AIPS - Einzelabfrage

Protamin^® Ipex

MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Protaminhydrochlorid in wässriger Lösung, standardisiert in Internationalen Einheiten (I.E.).

Hilfsstoffe

Natriumchlorid (nur in Protamin Ipex 1000 zur i.v. Injektion; Natriumgehalt pro Ampulle: 0,016 g); Natriumhydroxid (1 mol/ml) und Salzsäure (1 mol/ml) zur pH-Einstellung, Wasser zu Injektionszwecken.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Protamin Ipex 1000 zur langsamen i.v.-Injektion

Injektionslösung 1000 I.E./ml; 1 ml neutralisiert 1000 I.E. Heparin.

Pro Ampulle: 5000 I.E. = 5 ml

Protamin Ipex 5000 zur i.m.-Injektion

Injektionslösung 5000 I.E./ml; 1 ml neutralisiert 5000 I.E. Heparin.

Pro Ampulle: 25'000 I.E. = 5 ml

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Inaktivierung von Heparin bei stärkeren Blutungen nach massiver i.v.- oder s.c.-Überdosierung von Heparin sowie Inaktivierung von Heparin nach Anwendung des extrakorporalen Kreislaufs und der künstlichen Niere.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Neutralisierung von unfraktioniertem Heparin

Das effektiv benötigte Quantum Protamin Ipex hängt von der im Blut kreisenden Heparinmenge und -art ab: Wegen der kurzen Halbwertzeit von Heparin verringert sich auch die für eine Neutralisation erforderliche Menge Protamin mit der Zeit, die seit der Injektion verstrichen ist.

Erfahrungsgemäss antagonisieren, 1000 I.E. Protaminhydrochlorid ca. 1000 I.E. unfraktioniertes Heparin, bzw. 5000 I.E. Protaminhydrochlorid ca. 5000 I.E. unfraktioniertes Heparin.

Als allgemeine Dosierungsrichtlinie für die selten notwendige Behandlung heparinbedingter Blutungen kann für Protamin Ipex die Menge gelten, die 50% der letzten applizierten Heparindosis (in I.E.) entspricht. Nach i.v.-Verabreichung von Heparin wird die ganze Dosis in Form von Protamin Ipex 1000 langsam, d.h. innerhalb von 2-5 Minuten i.v., bei subkutaner Heparingabe ein kleiner Teil langsam i.v. und der grössere Teil in Form von Protamin Ipex 5000 i.m. verabreicht.

Bei unbekannter Heparinkonzentration wird empfohlen, anfänglich nicht mehr als 1 ml Protamin Ipex 1000 langsam i.v. zu verabreichen.

Neutralisierung von niedermolekularen Heparinen

Bei der Antagonisierung von niedermolekularen Heparinen ist zu berücksichtigen, dass die Anti-Faktor IIa-Aktivitäten von niedermolekularen Heparinen durch Protaminhydrochlorid rasch und praktisch vollständig aufgehoben werden können. Bei der Anti-Faktor Xa-Aktivität bleibt ein Restanteil erhalten, der von der Art des niedermolekularen Heparins abhängig ist und zwischen 40 und 80 % betragen kann. Die für die Antagonisierung verschiedener niedermolekularer Heparine erforderlichen Protaminhydrochlorid-Dosen gehen aus der folgenden Tabelle hervor:

Die Gabe von Protamin Ipex soll nur in schweren Fällen erwogen werden, da ein Überschuss von Protaminhydrochlorid selbst einen gerinnungshemmenden Effekt ausübt sowie anaphylaktische Reaktionen bewirken kann. Protamin Ipex ist nur so lange zu verabreichen, bis die Thrombinzeit wieder normalisiert ist, um einen Überschuss an Protamin zu vermeiden.

Inaktivierung von Heparin nach Anwendung des extrakorporalen Kreislaufs

Zur Inaktivierung von Heparin nach Anwendung des extrakorporalen Kreislaufs kann je nach der notwendigen Menge Protamin Ipex 1000 beziehungsweise Protamin Ipex 5000 verwendet werden, wobei man sich in der Dosierung je nach dem Ausfall der wiederholten Gerinnungsbestimmungen (z.B. Thrombinzeit, aktivierte partielle Thromboplastinzeit) richtet.

Erfahrungsgemäss antagonisieren, 1000 I.E. Protaminhydrochlorid ca. 1000 I.E. unfraktioniertes Heparin, bzw. 5000 I.E. Protaminhydrochlorid ca. 5000 I.E. unfraktioniertes Heparin.

Die Wirkung der Antikoagulantien vom Cumarintyp wird durch Protamin Ipex nicht aufgehoben.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Es liegen keine Anhaltspunkte zur Anpassung der empfohlenen Dosierung für ältere Patienten vor.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Protaminhydrochlorid bei Kindern ist nicht gezeigt.

Art der Anwendung

Art und Dauer der Anwendung

Protamin Ipex darf nur sehr langsam i.v. als auch i.m. appliziert werden.

Dosierungsanpassungen

Intravenöse Injektion

Bei prädisponierten Patienten sollte Protamin Ipex 1000 zur Vermeidung anaphylaktischer Reaktionen am besten als Tropfinfusion in 100 bis 200 ml physiologischer Kochsalzlösung verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Infusionslösung ist nach der Zubereitung (Verdünnung) sofort zu verwenden.

Intramuskuläre Injektion

Nach intravenöser Injektion einer Ampulle Protamin Ipex 1000, kann eine Ampulle Protamin Ipex 5000 intramuskulär angewendet werden, wenn ein Depot für eine langsame Freisetzung zur Neutralisierung von Heparin, das intramuskulär oder subkutan gegeben wurde, benötigt wird. Falls notwendig, kann die Anwendung einer weiteren Ampulle Protamin Ipex 5000 nach einigen Stunden wiederholt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Verabreichung von Protamin Ipex ist mit dem Risiko anaphylaktischer und anaphylaktoider Reaktionen verbunden, die bis zum Bronchospasmus, Kreislaufkollaps und Herzstillstand gehen können. Deshalb ist eine engmaschige Überwachung des Herz-Kreislauf-Systems während der Anwendung von Protamin zwingend erforderlich. Ausserdem müssen alle für die Behandlung solcher Reaktionen notwendigen allgemeinen und medikamentösen Vorkehrungen getroffen sein.

Patienten, die bereits mit Protamin oder mit protaminhaltigem Insulin behandelt wurden, Patienten mit bekannter Fischeiweissallergie, sowie Patienten, die sich einer Vasektomie unterzogen haben (z.B. zur Sterilisation), haben ein höheres Risiko, anaphylaktische Reaktionen zu entwickeln.

Um diese Reaktionen bei besonders prädisponierten Patienten zu vermeiden, sollte Protamin Ipex 1000 langsam, am besten als Tropfinfusion in physiologischer Kochsalzlösung, verabreicht werden (s. a. «Dosierung/Anwendung»).

Ist eine allergische Reaktion auf Protaminhydrochlorid wahrscheinlich, sollte eine Testdosis eines geeigneten, gängigen Antiallergikums vor der Behandlung mit Protamin gegeben werden.

Die Gabe von Protaminhydrochlorid kann ausserdem kardiovaskuläre Komplikationen auslösen. Klinische und experimentelle Beobachtungen haben gezeigt, dass eine Neutralisierung von Heparin durch Protamin zu einem Anstieg des pulmonalen arteriellen Drucks und zur Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks, des myokardialen Sauerstoffverbrauchs, der Herzauswurfrate, der Herzfrequenz und des systemischen Gefässwiderstandes führen kann.

Protaminhdrochlorid kann, insbesondere in höheren Dosen, ebenfalls einen gerinnungshemmenden Effekt ausüben, so dass es infolge einer Überdosierung zu verstärkten Blutungen kommen kann. Deshalb sollte, sobald die Wirkung des Heparins neutralisiert wurde, kein überschüssiges Protamin Ipex gegeben werden. Die Neutralisierung von Heparin kann durch Messung der Thrombinzeit überwacht werden.

Protamin Ipex darf nicht zusammen mit Cefazolin über denselben intravenösen Zugang gegeben werden, da Ausfällungsreaktionen beobachtet wurden (s. «Interaktionen» und «Sonstige Hinweise: Inkompatibilitäten»).

Protamin Ipex enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Ampulle, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Protamin Ipex neutralisiert Heparin durch Komplexbildung. Protamin Ipex sollte nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt verabreicht werden, insbesondere nicht mit Antibiotika (z.B. Cefazolin) oder Röntgenkontrastmitteln, da es zu Ausfällungen kommen kann.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Protamin Ipex in der Schwangerschaft vor. Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Während der Schwangerschaft sollte das Arzneimittel daher nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Stillzeit

Weiterhin ist nicht bekannt, ob Protamin in die Muttermilch übergeht. Sollte eine Verabreichung während der Stillzeit indiziert sein, sollte vorsichtshalber abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Besonders bei zu rascher i.v.-Verabreichung können Übelkeit, Erbrechen, Wärmegefühl, Flush, Bradykardie, Dyspnoe, schwere Hypotonie, aber auch Hypertonie auftreten. In seltenen Fällen wurden allergische Reaktionen (Angioödem, anaphylaktischer oder anaphylaktoider Schock) beobachtet. Besonders prädisponiert scheinen Patienten zu sein mit Fischallergie, vorangegangener Vasektomie, Therapie mit Protamin-Zink-Insulin oder Protaminexposition zur Inaktivierung von Heparin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:

«sehr häufig» (≥1/10)

«häufig» (≥1/100, <1/10)

«gelegentlich» (≥1/1000, <1/100)

«selten» (≥1/10'000, <1/1000)

«sehr selten» (<1/10'000)

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen (z.B. mit Urticaria).

Selten: Angioödem, anaphylaktischer Schock.

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie.

Selten: Rechtsherz- bzw. globales Herzversagen infolge pulmonaler Hypertonie.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie, Vasodilatation, Flush.

Selten: schwere Hypotonie und Hypertonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Bronchospasmus, Dyspnoe.

Selten: Pulmonal-arterielle Hypertonie, Lungenödem.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Wärmegefühl.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Es ist nicht geklärt, ob ein nicht-kardiogenes eiweissreiches Lungenödem, das bei Verwendung von Protamin bei kardiopulmonalen Bypass-Operationen beobachtet wurde, ein von den anaphylaktischen Reaktionen verschiedenes klinisches Bild darstellt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Bei Überdosierung von Protamin Ipex kann es infolge des protamineigenen gerinnungshemmenden Effektes zu Blutungen kommen.

Behandlung

Durch die kontrollierte Gabe von Heparin bis zur Normalisierung der Thrombinzeit können diese Blutungen zum Stillstand gebracht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

V03AB14

Wirkungsmechanismus

Die Protamine sind stark basische niedermolekulare Proteine mit hohem Argininanteil und werden aus Testikeln von Salmenarten gewonnen. Protamine wirken in vitro und in vivo als Heparinantagonisten, indem sie mit dem stark sauren Heparin inaktive Komplexe bilden, die keine blutgerinnungshemmende Wirkung ausüben.

1 ml Protamin 1000 neutralisiert 1000 I.E. Heparin in vitro.

1 ml Protamin 5000 neutralisiert 5000 I.E. Heparin in vitro.

In vivo werden geringere Mengen benötigt, da der Organismus selbst Heparin inaktiviert.

Die Wirkung von Protaminhydrochlorid tritt 1-2 Minuten nach i.v.-Injektion ein.

Protaminhydrochlorid kann, allein verabreicht, gerinnungshemmend wirken.

Protaminhydrochlorid antagonisiert nur zum Teil die Wirkung von fraktionierten, niedermolekularen Heparinpräparaten.

Pharmakodynamik

Siehe Wirkungsmechanismus.

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Absorption

Keine Angaben.

Distribution

Nach i.v.-Applikation am Tier fanden sich die höchsten Organkonzentrationen in Leber und Nieren.

Metabolismus

Protamin wird im Plasma enzymatisch inaktiviert, wobei die Plasmaenzyme teilweise wahrscheinlich auch den Protamin-Heparin-Komplex spalten und so Heparin freigesetzt wird.

Elimination

Protamin wird hauptsächlich über die Nieren, zu einem geringeren Teil auch über Leber und Galle ausgeschieden. Es bildet mit Heparin einen inaktiven Komplex. Für diese Komplexe wurde beim Tier eine Halbwertzeit von 24 Minuten gefunden.

Präklinische Daten

Es wurden keine Studien zur Bestimmung des mutagenen, karzinogenen und reproduktionstoxischen Potentials mit Protamin Ipex durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da Protamin Ipex Komplexe bildet, sollte es nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt verabreicht werden, insbesondere nicht mit Antibiotika (z.B. Cefazolin) oder Röntgenkontrastmitteln, da es zu Ausfällungen kommen kann.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

15160 (Swissmedic)

Packungen

Protamin Ipex Inj Lös i.v. 1000 I.E. Amp 5 ml. (B)

Protamin Ipex Inj Lös i.m. 5000 I.E. Amp 5 ml. (B)

Zulassungsinhaberin

MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, CH-8602 Wangen-Brüttisellen.

Stand der Information

Oktober 2022

[Version 101 D]