AIPS - Einzelabfrage

Mysoline^® 250 mg Tabletten

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Primidonum.

Hilfsstoffe

Povidonum, Gelatina, Carmellosum calcicum, Magnesii stearas, Acidum stearicum.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten (teilbar) zu 250 mg Primidon.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Grand Mal, psychomotorische Epilepsie, fokale Anfälle, Petit Mal, myoklonische und akinetische Anfälle.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss individuell angepasst werden. Bei gewissen Patienten genügt eine Monotherapie und bei anderen führt nur eine Kombinationsbehandlung zum Ziel.

Aufgrund des Risikos von schweren unerwünschten Wirkungen zu Behandlungsbeginn, wird empfohlen die Initialtherapie mit der niedrigsten möglichen Dosis, welche abends verabreicht werden soll, zu beginnen und dann schrittweise anzupassen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Initialdosis

Die Behandlung soll mit einer halben Tablette (125 mg) am Abend begonnen werden. In einem Intervall von 3 Tagen soll die Dosis um jeweils ½ Tablette bis auf 2 Tabletten (500 mg) pro Tag erhöht werden.

Abhängig von der individuellen Verträglichkeit und Wirksamkeit, kann die Dosis anschliessend, ebenfalls in Dreitagesintervallen, bei Erwachsenen um 1 Tablette und bei Kindern um ½ Tablette erhöht werden, bis Anfallsfreiheit oder die empfohlenen täglichen Maximaldosen erreicht sind (maximale Tagesdosierungen für Erwachsene und Kinder siehe unten).

Tabelle 1 - Durchschnittliche Initialdosen

Erhaltungsdosis

Die durchschnittlichen Tagesdosen betragen:

Erwachsene und Kinder ab 10 Jahren

3-6 Tabletten (750 – 1500 mg), verteilt auf zwei Dosen

Kinder

Bis 2 Jahre: 5-20 mg Primidon pro kg Körpergewicht, die maximale Tagesdosis soll nicht höher als 500 mg sein;

2–5 Jahre: 2–3 Tabletten (total 500–max. 750 mg);

6–9 Jahre: 3–4 Tabletten (total 750–max. 1000 mg).

Die Tagesdosis ist in der Regel in zwei gleich grossen Einzeldosen (morgens und abends) zu verabreichen.

Tabelle 2 - Maximaldosierungen

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei Patienten mit erhöhter Anfallshäufigkeit zu bestimmten Tageszeiten oder in bestimmten Situationen, kann die Dosierung entsprechend angepasst werden; zum Beispiel kann bei nächtlichen Anfällen, ein grösserer Teil oder die ganze Tagesdosis am Abend verabreicht werden oder, wenn gehäufte Anfälle an gewisse Ereignisse, wie Menstruation, gebunden sind, kann es von Vorteil sein, die Tagesdosis vorübergehend leicht zu erhöhen.

Bei mit anderen Präparaten vorbehandelten Patienten

Bei Patienten deren Behandlung mit einem anderen Antiepileptikum wegen Nebenwirkungen oder ungenügender Wirkung geändert oder ergänzt werden muss, soll Mysoline wie zu Therapiebeginn dosiert werden, bis zum gewünschten Effekt oder mindestens bis zur halben, durchschnittlich empfohlenen Tagesdosis. Im Falle einer Medikamentenumstellung ist die vorbestehende Behandlung vorerst beizubehalten. Anschliessend kann über einen Zeitraum von etwa zwei Wochen die alte Therapie schrittweise abgebaut und Mysoline bis zur durchschnittlichen Tagesdosis aufgebaut werden. Falls mit Phenobarbital vorbehandelt wurde, sollte ein Wechsel schneller erfolgen, um übermässiger Schläfrigkeit vorzubeugen, die die Beurteilung der optimalen Mysoline-Dosis erschwert.

Bei Schwierigkeiten der optimalen Dosisfestlegung kann die Blutspiegelbestimmung zu Hilfe genommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit Lebererkrankungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann es zu Veränderungen in der Metabolisierung von Mysoline kommen und die Elimination aktiver Metaboliten kann sich verringern. Eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden. Es wird empfohlen, während der Dosisanpassung die Serumspiegel von Mysoline zu bestimmen.

Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist Primidon kontraindiziert.

Patienten mit Nierenerkrankungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu einer Akkumulation von Mysoline und seinen Metaboliten kommen. Eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden. Es wird empfohlen, während der Dosisanpassung die Serumspiegel von Mysoline zu bestimmen.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist Primidon kontraindiziert.

Kontraindikationen

Bei akuter hepatischer Porphyrie, bei schweren Leber- und Nierenfunktionsstörungen, bei Herzmuskelschäden sowie bei Überempfindlichkeit oder allergischen Reaktionen gegenüber Primidon, einem anderen Bestandteil des Präparates oder Phenobarbital ist Mysoline kontraindiziert.

Die gleichzeitige Einnahme/Verabreichung von folgenden Substanzen ist kontraindiziert: Cholic acid, Johanniskraut, Voriconazol, Cobicistat, Daclatasvir, Dasabuvir, Delamanid, Isavuconazol, Ledipasvir, Lurasidon, Nelfinavir, Ombtasvir und Paritaprevir, Rilpivirin, Telaprevir, Sofosbuvir (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3 - Gleichzeitige Verabreichung von Substanzen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Behandlungsbeginn

Zu Behandlungsbeginn kann es zu schweren unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Unwohlsein, Benommenheit, Schwindel, Vertigo und Ataxie kommen. Die Initialtherapie soll deshalb mit der niedrigst möglichen Dosis, welche spätabends verabreicht wird, beginnen und im Anschluss schrittweise angepasst werden.

Allgemeiner Hinweis zum Behandlungsbeginn

Der Beginn einer Behandlung mit Antiepileptika kann selten begleitet sein von Aufflackern von Krisen oder gelegentlich Auftreten von neuen Formen von Krisen unabhängig von beobachteten Schwankungen in einigen Epilepsieformen.

Für Primidon können folgende Gründe für solche Verschärfungen sein:

-eine nicht adäquate Behandlungswahl für die Krisen oder für das epileptische Syndrom vom entsprechenden Patienten,

-ein Wechsel von einem gleichzeitig verabreichten Antiepileptika,

-pharmakokinetische Interaktion, Toxizität oder Überdosierung

Es ist davon auszugehen, dass es sich um eine paradoxe Reaktion handelt.

Absetzen der Medikation

Bei abruptem Absetzen können Entzugssymptome und zerebrale Krampfanfälle auftreten. Falls Primidon abgesetzt werden muss, sollte dies in Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis ausschleichend erfolgen.

Risikopopulationen

Ältere Patienten, Kinder, geschwächte Patienten sowie solche mit verminderter Leber- oder Nierenfunktion, ZNS-Schädigungen oder Atemfunktionsstörungen sollten gut überwacht werden. Gegebenenfalls ist die erforderliche Dosis zu reduzieren. Wie bei Phenobarbital soll Primidon an Patienten mit akuten und chronischen Schmerzen nur mit Vorsicht abgegeben werden, da paradoxe Erregungszustände auftreten oder wichtige Symptome maskiert werden können.

Bislang gibt es keine klinischen Daten über die Anwendung von Mysoline Tabletten in Neugeborenen und Säuglingen. Aufgrund einer ausgeprägten interindividuellen Variabilität der Pharmakokinetik muss eine Anwendung von Mysoline Tabletten bei Neugeborenen und Säuglingen unter engmaschiger Kontrolle der Plasmakonzentrationen erfolgen.

Toleranzentwicklung und Abhängigkeit

Bei regelmässiger Verabreichung von Mysoline besteht das Risiko einer Toleranz- und Abhängigkeitsentwicklung.

Primidon wird zum Teil zu Phenobarbital metabolisiert. Bei längerer Anwendung kommt es zu einer Induktion mikrosomaler Leberenzyme (Enzyminduktion), d.h. die Biotransformation von Phenobarbital – aber auch anderer Arzneistoffe, die Substrate dieser Leberenzyme sind – kann um den Faktor 2–3 beschleunigt werden (weiteres siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Störungen im Vitamin-D-Stoffwechsel

Primidon kann den Vitamin-D-Metabolismus beeinflussen und somit zu einer Entwicklung von Knochenerkrankungen führen. Eine prophylaktische Gabe von Vitamin D kann erforderlich sein.

Megaloblastische Anämie

Es wird angenommen, dass eine durch Mysoline verursachte Enzyminduktion (CYP 450) den Folsäuremetabolismus verstärkt und sich dadurch in seltenen Fällen eine megaloblastische Anämie entwickeln kann, welche einen Therapieabbruch mit Primidon erfordert.

Folsäuremangel bei Langzeitbehandlung

Eine Langzeitbehandlung mit Antikonvulsiva kann zu verminderten Folsäurespiegeln führen. Risikopatienten sollten regelmässig kontrolliert werden und eine Behandlung mit Folsäure und Vitamin K₁ in Betracht gezogen werden (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen

Über suizidale Gedanken und Verhaltensweisen wurde bei Patienten berichtet, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden. Eine Metaanalyse randomisierter Placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte ein leicht erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und suizidales Verhalten. Der Mechanismus dieses Risikos ist nicht bekannt und die vorhandenen Daten können die Möglichkeit eines erhöhten Risikos für Primidon nicht ausschliessen.

Patienten sollten deshalb auf Anzeichen für Suizidgedanken und suizidales Verhalten überwacht werden und eine entsprechende Behandlung sollte erwogen werden. Patienten und deren Betreuungspersonen sollten angewiesen werden, bei Auftreten von Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen.

Lebensbedrohliche Hautreaktionen (Steven Johnson Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse, DRESS-Syndrom)

Über lebensbedrohende Hautreaktionen wie Stevens-Johnson Syndrome (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) wurde berichtet unter Anwendung von Primidon. Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome aufmerksam gemacht werden, damit sie ihre Haut engmaschig überwachen. Das grösste Risiko für das Auftreten von SJS, TEN oder eines DRESS-Syndroms ist in den ersten Wochen der Behandlung. Wenn Symptome oder Anzeichen für ein SJS, eine TEN oder ein DRESS-Syndrom auftreten (z.B. zunehmende Hautrötung oft mit Blasen oder Schleimhautläsionen), muss die Primidon-Behandlung abgesetzt werden. Der Verlauf von SJS, TEN und des DRESS-Syndroms wird massgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt; d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. Wenn ein Patient SJS,TEN oder ein DRESS-Syndrom unter der Einnahme von Primidon (oder Phenobarbital) entwickelt hat darf der Patient nie wieder mit Primidon behandelt werden (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“).

Alkoholkonsum

Während der Behandlung mit Mysoline sollte grundsätzlich auf die Einnahme alkoholhaltiger Getränke verzichtet werden.

Kombination mit anderen Antiepileptika und Therapiewechsel

Bei Ausbleiben der Wirkung von anderen antiepiletischen Behandlungen oder bei auftretenden unerwünschter Wirkungen durch diese anderen Antiepiletika kann Primidon eingesetzt werden um die Wirkung von der zugrundeliegenden Therapie zu steigern oder die bisherige Behandlung zu ersetzen. Dabei sollte Primidon zuerst zur bisherigen Therapie dazu gefügt werden mit einer dosissteigernden Zunahme wie unter „Dosierung/Anwendung“ beschrieben. Sobald eine akzeptable Wirkung erreicht ist und die Primidon-Dosierung mindestens die halbe der vorherigen Dosis erreicht hat kann das Zurückfahren der vorherigen Therapie versucht werden. Diese absetzende Dosisanpassung muss während einer Periode von 2 Wochen erfolgen während welcher die Primidon-Dosierung eventuell erhöht werden muss um den guten Wirkungslevel zu halten.

Frauen im gebärfähigen Alter

Primidon wird weitgehend zu Phenobarbital metabolisiert. Daher müssen Informationen über Phenobarbital berücksichtigt werden.

Phenobarbital kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Die pränatale Exposition gegenüber Phenobarbital kann das Risiko für kongenitale Fehlbildungen um das ca. 2-bis 3-fache erhöhen (siehe Abschnitt „Schwangerschaft, Stillzeit“).

Primidon darf bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt nach sorgfältiger Abwägung alternativer geeigneter Behandlungsmöglichkeiten die Risiken. Frauen im gebärfähigen Alter sollten umfassend über das mögliche Risiko für den Fötus bei einer Behandlung mit Primidon während der Schwangerschaft aufgeklärt werden.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn einer Behandlung mit Primidon ein Schwangerschaftstest zum Ausschluss einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und bis zu 2 Monate nach der letzten Dosis eine hoch wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Aufgrund der Enzyminduktion kann Primidon (und sein Hauptmetabolit Phenobarbital) zu einem Versagen der therapeutischen Wirkung von oralen Kontrazeptiva führen, die Östrogen und/oder Progesteron enthalten. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, andere Verhütungsmethoden anzuwenden (siehe Abschnitte „Interaktionen“ und „Schwangerschaft, Stillzeit“).

Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollte geraten werden, im Vorfeld ihren Arzt zu konsultieren, damit eine angemessene Beratung erfolgen kann und geeignete andere Behandlungsmöglichkeiten vor der Empfängnis und vor dem Absetzen der Empfängnisverhütung besprochen werden können.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, umgehend den Arzt zu kontaktieren, wenn sie schwanger werden oder glauben schwanger zu sein, während sie mit Primidon behandelt werden.

Interaktionen

Siehe auch unter „Kontraindikationen“.

Primidon, wie auch der Hauptmetabolit Phenobarbital, steigert die Aktivität von Leberenzymen, insbesondere CYP450 Isoenzymen (CYP1A2, CYP2C9, CYP2019, CYP3A4) und kann dadurch die Metabolisierung zahlreicher Arzneimittel beschleunigen. Substanzen die CYP3A4 hemmen, können zu erhöhten Serumspiegeln von Primidon und seinem Hauptmetaboliten Phenobarbital führen; einige Substanzen sind deshalb kontraindiziert (siehe Tabelle 3 und 4).

Tabelle 4 - Gleichzeitige Medikation

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption

Primidon wird weitgehend zu Phenobarbital metabolisiert. Phenobarbital sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter oder während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen überwiegt die Risiken nach sorgfältiger Abwägung alternativer geeigneter Behandlungsmethoden.

Vor Beginn der Behandlung mit Primidon bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte ein Schwangerschaftstest in Betracht gezogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und bis zu 2 Monate nach Beendigung der Behandlung eine wirksame Kontrazeption verwenden. Aufgrund der enzyminduzierenden Eigenschaften kann die Behandlung mit Primidon zu einem Versagen der therapeutischen Wirkung von oralen Kontrazeptiva führen, die Östrogen und/oder Progesteron enthalten. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Primidon andere Verhütungsmethoden anzuwenden, z. B. zwei sich ergänzende Formen der Empfängnisverhütung, einschliesslich einer Barrieremethode, eines oralen Kontrazeptivums, das höhere Dosen von Östrogen enthält, oder eines nicht-hormonellen Intrauterinpessars (siehe Abschnitt „Interaktionen“).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten umfassend über das mögliche Risiko einer Schädigung des Fötus bei einer Behandlung mit Primidon während der Schwangerschaft, sowie über die Notwendigkeit einer entsprechenden Planung einer Schwangerschaft aufgeklärt werden.

Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollte geraten werden, im Vorfeld ihren Arzt zu konsultieren, damit eine fachärztliche Beratung erfolgen kann und geeignete andere Behandlungsmöglichkeiten vor der Empfängnis und vor dem Absetzen der Empfängnisverhütung besprochen werden können.

Die Behandlung mit Antiepileptika sollte regelmässig überprüft werden, insbesondere wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, umgehend den Arzt zu kontaktieren, wenn sie schwanger werden oder glauben schwanger zu sein, während sie mit Primidon behandelt werden.

Schwangerschaft

Risiko in Bezug auf Epilepsie und antiepileptische Arzneimittel

Frauen im gebärfähigen Alter, die eine antiepileptische Behandlung erhalten, und insbesondere Frauen, die eine Schwangerschaft planen, und Schwangere sollten fachärztlichen Rat erhalten bezüglich der möglichen Risiken für den Fötus, die sowohl durch Krampfanfälle als auch durch die Behandlung mit Antiepileptika verursacht werden

Ein plötzliches Absetzen der Behandlung mit Antiepileptika sollte vermieden werden, da dies zu Krampfanfällen führen kann, die schwerwiegende Folgen für die Frau und das ungeborene Kind haben können.

Bei der Behandlung von Epilepsie in der Schwangerschaft wird, wann immer möglich, eine Monotherapie bevorzugt, da eine Behandlung mit mehreren Antiepileptika in Abhängigkeit von den jeweiligen Antiepileptika mit einem höheren Risiko für kongenitale Fehlbildungen verbunden sein könnte als eine Monotherapie.

Risiko in Bezug auf Primidon und seinen Hauptmetaboliten Phenobarbital

Primidon wird weitgehend zu Phenobarbital metabolisiert. Phenobarbital passiert die Plazentaschranke. Tierexperimentelle Studien (Literaturdaten) haben Reproduktionstoxizität bei Nagetieren gezeigt (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“).

Daten aus Metaanalysen und Beobachtungsstudien zeigten ein etwa 2- bis 3-mal höheres Risiko für schwere Fehlbildungen als das Grundrisiko für schwere Fehlbildungen in der Allgemeinbevölkerung (2-3 %). Das Risiko ist dosisabhängig; es wurde jedoch keine Dosis gefunden, bei der kein Risiko besteht. Die Monotherapie mit Phenobarbital ist mit einem erhöhten Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen, einschliesslich Lippen-Kiefer-Gaumenspalten und kardiovaskulären Fehlbildungen, verbunden. Es wurden auch andere Fehlbildungen berichtet, die verschiedene Körpersysteme betreffen, einschliesslich Fälle von Hypospadie, dysmorphen Gesichtsmerkmalen, Neuralrohreffekten, kraniofazialer Dysmorphie (Mikrozephalie) und digitalen Anomalien.

Daten aus einer Registerstudie deuten auf ein erhöhtes Risiko für Säuglinge hin, die im Vergleich zur Lamotrigin-Monotherapie zu klein für das Gestationsalter oder mit reduzierter Körperlänge geboren werden.

Bei Kindern mit Exposition gegenüber Phenobarbital während der Schwangerschaft wurde über neurologische Entwicklungsstörungen berichtet. Studien zum Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern mit Exposition gegenüber Phenobarbital während der Schwangerschaft erbrachten widersprüchliche Ergebnisse. Ein entsprechendes Risiko kann nicht ausgeschlossen werden. In präklinischen Studien wurden auch unerwünschte Wirkungen in der neurologischen Entwicklung berichtet (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“).

Primidon sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen überwiegt die Risiken nach sorgfältiger Abwägung alternativer geeigneter Behandlungsmethoden.

Wenn nach sorgfältiger Abwägung der Risiken und des Nutzens keine alternative Behandlungsmöglichkeit in Frage kommt, ist die niedrigste wirksame Dosis Primidon anzuwenden.

Die Frau ist umfassend über die Risiken im Zusammenhang mit der Anwendung von Primidon während der Schwangerschaft aufzuklären und sie muss die Risiken verstehen.

Bei Anwendung im dritten Trimester der Schwangerschaft können beim Neugeborenen Entzugserscheinungen auftreten, einschliesslich Sedierung, Hypotonie und Saugstörung.

Patientinnen, die Primidon einnehmen, sollten vor der Empfängnis und während der Schwangerschaft ergänzend und ausreichend Folsäurepräparate einnehmen. Unter einer Therapie mit Primidon kann ein Folsäuremangel eintreten, der auch an möglichen Fehlbildungen beteiligt sein kann.

Vitamin-D-Gaben zur Vermeidung von Osteomalazie können erforderlich sein.

Im Verlauf der gesamten Gravidität, aber auch postpartal, muss die Therapie sorgfältig überwacht werden (Kontrollen von Serumspiegel und EEG).

Neugeborene

Insbesondere nach Einnahme von Phenobarbital (aktiver Metabolit von Primidon) in der zweiten Schwangerschaftshälfte wurden Gerinnungsstörungen sowie hämorrhagische Komplikationen beim Neugeborenen in den ersten 24 Lebensstunden beschrieben. Zur Vermeidung von Blutungskomplikationen ist die prophylaktische Gabe von Vitamin K (10-20 mg/24 Std. während 1 Monat vor der Geburt) an die Mutter bzw. post partum an das Neugeborene (1-10 mg in einer iv Injektion) nötig.

Die Verabreichung von Barbituraten kurz vor oder während der Geburt kann insbesondere zu Atemdepression, Sedierung, Hypotonie, schlechtes Saugen beim Neugeborenen führen. Eine regelmässige Phenobarbital-Medikation der Mutter kann Entzugserscheinungen (abnormale Bewegungen, ungenügendes Saugen) beim Neugeborenen zur Folge haben.

Da Primidon die Plazenta passiert, muss mit postpartalen Entzugserscheinungen gerechnet werden.

Stillzeit

Primidon und Phenobarbital gehen in die Muttermilch über und erreichen dort etwa 40% bzw. 75% der Konzentration im mütterlichen Plasma. Bei der höheren Sensibilität des kindlichen Organismus können die mit der Muttermilch aufgenommenen Mengen zu Somnolenz beim Säugling führen und dadurch kann es zu einer unzureichenden Gewichtszunahme in der neonatalen Zeit kommen. Deshalb wird das Stillen nicht empfohlen. Chronische Medikation der Mutter mit Primidon kann zu Abhängigkeit des Neugeborenen führen. Im Fall eines raschen Abstillens bedarf der Säugling einer besonderen Überwachung. Es können Entzugserscheinungen auftreten.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Primidon auf die Fertilität beim Menschen vor. Bei Tieren wurden Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe „Präklinische Daten“).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Wie Phenobarbital und die meisten anderen Antikonvulsiva kann Mysoline das Reaktionsvermögen so weit beeinträchtigen, dass z.B. die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, eingeschränkt sind.

Unerwünschte Wirkungen

Folgende Häufigkeitsangaben nach Markteinführung werden verwendet:

Sehr häufig (≥10 %), häufig (≥1 % und <10 %), gelegentlich (≥0,1 % und <1 %), selten (≥0,01 % und <0,1 %), sehr selten (<0,01 %), nicht bekannt (kann anhand der Datenlage nicht eingestuft werden).

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Therapiebeginn sind Schläfrigkeit, Schwindel und Ataxie und verschwinden während der fortführenden Therapie oder durch Dosisreduktion.

Gelegentlich können idiosynkratische Reaktionen auftreten welche sich in

Sehstörungen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Erbrechen, Nystagmus und Ataxie äussern. Diese Symptome sind in der Regel vorübergehend. Treten diese in einer akuten und schweren Form auf ist ein Behandlungsabbruch empfohlen.

Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems

Häufigkeit nicht bekannt: Es sind einzelne Berichte über Störungen des Blutbildes (aplastische und megaloblastische Anämie, Panzytopenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Lymphadénopathie, Agranulozytose und Hämorrhagien) erschienen, weshalb Veränderungen des Blutbildes, die während einer Mysoline-Behandlung auftreten, auf einen entsprechenden Zusammenhang hin abgeklärt werden müssen.

Eine Langzeitbehandlung mit Antikonvulsiva kann mit erniedrigten Folsäurekonzentrationen im Blut einhergehen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufigkeit nicht bekannt: Hypersensitives Syndrom: multisystemische Reaktionen oft mit Fieber, Rash, Hypereosinophilie und Leberverletzung.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Psychotische Reaktionen, Libidostörungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufigkeit nicht bekannt: Apathie, Ataxie, Sehstörungen, Nystagmus, Kopfweh, Schwindel.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Die atemdepressive Wirkung kann bei Atemwegsobstruktion und Hirnschädigung verstärkt auftreten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufigkeit nicht bekannt: Übelkeit, Erbrechen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Allergische Reaktionen, die insbesondere die Haut betreffen, können makulopapulöse, morbilliforme oder skarlatinöse Ausschläge, exfoliative Dermatitis, Lupus erythematodes einschliessen.

Sehr selten: Schwere Reaktionen: Steven-Johnson Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN).

Nicht bekannt: Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Arthralgien, Osteomalazie. Wie bei Phenobarbital wurde über Dupuytren-Kontraktur berichtet.

Verminderung der Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen können bei Langzeitbehandlung auftreten.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufigkeit nicht bekannt: Anorexie, Müdigkeit.

Untersuchungen

Erhöhungen der Leberenzymwerte insbesondere Gamma-Glutamyl Transferase (γ-GT) und alkaline Phosphatase.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Symptome der Barbituratintoxikation

Da Phenobarbital der Hauptmetabolit von Primidon ist, wird das Vergiftungsbild auch von ihm bestimmt.

ZNS: Somnolenz, Dysarthrie, Ataxie, Nystagmus, Schwindel, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Sopor, Koma (mit progressiv abnehmenden Schmerzreaktionen), EEG-Veränderungen bis Nullinie, Hypothermie. Die Pupillen sind im Frühstadium eng, dann mydriatisch, in der Regel auf Licht reagierend.

Atmung: potentiell lebensgefährliche Atemdepressionen schon in frühen Komastadien.

Kreislauf: arterielle Hypotonie, Schock (kardiogen durch Verminderung der myokardialen Kontraktilität, hypovolämisch, neurogen).

Haut: charakteristische bullöse Hautläsionen (in 4–7% der Fälle) und Drucknekrosen bei komatösen Patienten (meist innerhalb von 24 Stunden).

Muskuloskelettal: Rhabdomyolyse.

Kristallurie kann bei Überdosierung auftreten und könnte bei Verdacht auf Primidon Überdosierung als hilfreiches diagnostisches Mittel verwendet werden.

Therapie der Intoxikation

In leichten Fällen während der Frühphase der Intoxikation (1–2 Stunden nach Einnahme) primäre Dekontamination durch einmalige Verabreichung von Aktivkohle (oral; Erwachsene 70 g, Kinder 1-2 g/kg als wässrige Suspension) und reichlich Flüssigkeitssubstitution. In schweren Fällen primäre Dekontamination mit Magenspülung innert 1 Stunde nach Ingestion. Bei Bewusstlosigkeit vorher Intubation. Anschliessend primäre Dekontamination mit Aktivkohle wie vorher beschrieben. Zusätzlich sekundäre Dekontamination durch repetitive Gabe von Aktivkohle (Erwachsene 35–50 g alle 4 Stunden, Kinder 0,5–1,0 g/kg) während 3 Tagen sowie forcierte Diurese. Die Kontraindikationen von Aktivkohle (Ileus usw.) und vermehrter Flüssigkeitssubstitution (kardiale Insuffizienz usw.) sowie Aspirationsschutz sind zu beachten. Eine alkalische Diurese mit Natriumbicarbonat (cave Hypokaliämie) beschleunigt die Ausscheidung des Hauptmetaboliten Phenobarbital (angestrebter pH_Urin 7,5–8,0) durch Verminderung der tubulären Resorption. Ebenfalls kann die Ausscheidung von Phenobarbital mittels Hämodialyse und Peritonealdialyse beschleunigt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N03AA03

Wirkungsmechanismus

Mysoline besitzt eine antiepileptische Wirksamkeit sowohl per se wie durch seine 2 Hauptmetaboliten Phenobarbital und Phenylaethylmalonamid.

Obwohl der genaue Wirkungsmechanismus von Primidon unbekannt ist, spielen wahrscheinlich, wie bei Barbituraten und Derivaten, Effekte an der neuronalen Membran insbesondere hinsichtlich der Änderung von Ionenströmen eine fundamentale Rolle.

-Verlängerung und Potenzierung von der Wirkung von Gamma-Aminobuttersäure (GABA), dem Hauptinhibitor-Neurotransmitter im ZNS: Barbiturate agieren als positive allosterische Modulatoren und in höheren Dosen als Agonist von GABA_A Rezeptoren.

-Inhibition der Wirkung von Glutamat, dem wichtigsten erregenden Neurotransmitter im ZNS: Barbiturate blockieren AMPA- und Kainat-Rezeptoren, welches Subtypen von Glutamat-Rezeptoren sind.

Die Kombination von diesen verschiedenen Mechanismen führt wahrscheinlich zu der antikonvulsiven Aktivität, wahrscheinlich aber auch zu den Nebenwirkungen.

Pharmakodynamik

Siehe unter Wirkungsmechanismus

Klinische Wirksamkeit

Siehe unter Wirkungsmechanismus

Pharmakokinetik

Absorption

Primidon wird zu etwa 70% aus dem Magen-Darmtrakt resorbiert.

Klinisch wirksame Blutspiegel von Primidon liegen zwischen 5 und 12 µg/ml (23–55 µmol/l). Die maximale Serumkonzentration ist nach ca. 3 Std. erreicht, die Plasmahalbwertszeit von Primidon beträgt ca. 10–12 Std.

Distribution

Verteilungsvolumen ca. 0,6 l/kg; nur ca. 35% an Eiweiss gebunden. Gute Verteilung in alle Organe und Gewebe: Primidon durchdringt die Blut/Hirnschranke und die Plazentarschranke und geht in die Muttermilch über.

Metabolismus

Zwei Metaboliten von Primidon sind bekannt, beide mit unterschiedlicher antikonvulsiver Aktivität:

a)ca. 50–70% als Phenylaethylmalonamid (PEMA) mit einer Plasmahalbwertszeit von ca. 36 Std.

b)Phenobarbital (ca. 15–25% von Mysoline) mit einer Plasmahalbwertszeit von ca. 80 Std.

Elimination

Primidon hat eine Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 10 Stunden. Diese ist kürzer als jene der Hauptmetaboliten (16 Stunden bei Phenylaethylmalonamid (PEMA) und 70 Stunden bei Phenobarbital).

Ungefähr 40% der Substanz werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leber- und Nierenfunktionsstörungen können die Kinetik verändern, so dass die erforderliche Dosis niedriger ist als üblich. Mysoline kann, wie andere Antikonvulsiva, zu einer Induktion von Leberenzymen führen.

Präklinische Daten

Chronische Toxizität

In Studien über 14 Tage sowie 14 Wochen zeigten sich nephrotoxische Effekte bei der Ratte und hepatotoxische Effekte bei Ratte und Maus. Die nephrotoxischen Effekte dürften auf die Akkumulation nephrotoxischer Metaboliten, wie schon aus Tierstudien von Phenobarbital bekannt, beruhen. Das morphologische Erscheinungsbild der hepatozellulären Hypertrophie ist typisch für das Erscheinungsbild, das auch bei Tieren festgestellt wurde, die Phenobarbital erhalten hatten.

Mutagenes und kanzerogenes Potential

Bei 600, 1300 und 2500 ppm konnten für Primidon keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potential in weiblichen Ratten gefunden werden. Hingegen zeigte Primidon bei männlichen und weiblichen Mäusen deutliche Hinweise auf ein kanzerogenes Potential. Diese Hinweise basieren auf einer erhöhten Anzahl hepatozellulärer Neoplasmen und einer erhöhten Anzahl von Follikeladenomen der Schilddrüse bei männlichen Mäusen. Umfangreiches Datenmaterial zur Anwendung von Primidon und Phenobarbital bei Menschen weist nicht auf ein kanzerogenes Potential beim Menschen hin. Die oben genannten Daten zur Kanzerogenität beim Tier werden daher als spezifisch für die betroffene Spezies betrachtet. Diese Schlussfolgerung wird durch in-vitro- und in-vivo-Tests zum mutagenen Potential gestützt.

Aus der Gesamtheit der vorliegenden Tests zur genetischen Toxikologie ergeben sich keine relevanten Hinweise, dass Primidon unter den Bedingungen der klinischen Anwendung ein genotoxisches Potential aufweist.

Reproduktionstoxizität

In veröffentlichten Studien wurde über teratogene Wirkungen (morphologische Defekte) bei mit Phenobarbital (Hauptmetabolit von Primidon) exponierten Nagern berichtet. In allen präklinischen Studien wird durchgehend über Lippen-Kiefer-Gaumenspalte berichtet, aber auch andere Fehlbildungen (z. B. Nabelbruch, Spina bifida, Exenzephalie, Omphalozele und Rippenfusion) wurden in einzelnen Studien oder Spezies berichtet.

Obwohl die Daten aus den veröffentlichten Studien widersprüchlich sind, war die Verabreichung von Phenobarbital an Ratten/Mäuse während der Trächtigkeit oder in der frühen postnatalen Phase mit negativen Auswirkungen auf die neurologische Entwicklung verbunden, einschliesslich Veränderungen der Bewegungsaktivität, der Kognition und des Lernverhaltens.

Studien zur Reproduktionstoxikologie an Mäusen zeigten bis zu 1500 ppm nur minimale Effekte, wie eine signifikante Verlängerung des Zyklus und ein vermindertes Gewicht der Bläschendrüsen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Mysoline darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

17885 (Swissmedic)

Packungen

Mysoline Tabletten (teilbar) 100 (B)

Zulassungsinhaberin

Curatis AG, 4410 Liestal

Stand der Information

Juli 2022