AIPS - Einzelabfrage

Primolut^® N

Bayer (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Norethisteronum.

Hilfsstoffe

Lactosum monohydricum 70,2 mg, Maydis amylum, Magnesii stearas.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Tablette enthält: Norethisteronum 5 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dysfunktionelle Blutungen, primäre und sekundäre Amenorrhoe, Menstruationsverlegung.

Dosierung/Anwendung

Die Tabletten sind ganz mit etwas Flüssigkeit zu schlucken.

Wenn eine Empfängnisverhütung gewünscht ist, muss zusätzlich eine nichthormonelle (Barriere-)Methode eingesetzt werden.

Dysfunktionelle Blutungen

1 Tablette Primolut N soll 3-mal täglich während 10 Tagen eingenommen werden. In der Mehrheit der Fälle wird eine Blutung, die nicht durch organische Läsionen bedingt ist, innerhalb von 1 bis 3 Tagen zum Stehen gebracht. Um den Erfolg der Behandlung sicherzustellen, muss Primolut N jedoch über die volle Dauer von 10 Tagen eingenommen werden.

Gelegentlich kommt es nach anfänglichem Sistieren der Blutung zu leichten Schmierblutungen. Auch in diesen Fällen sollte die Einnahme nicht unterbrochen werden.

Etwa 2-4 Tage nach Beendigung der Einnahme kommt es zu einer Entzugsblutung, die in Stärke und Dauer einer normalen Menstruation entspricht.

Wenn die Blutung trotz regelmässiger Einnahme der Tabletten nicht sistiert, ist eine organische Ursache (z.B. Myom, Polypen, Zervix- oder Endometriumkarzinom, Extrauteringravidität, Abortreste) oder eine Koagulationsstörung anzunehmen. Das gleiche gilt für den Fall, dass es nach anfänglicher Blutstillung noch während der Tabletteneinnahme erneut zu stärkeren Blutungen kommt.

Um bei Patientinnen mit anovulatorischen Zyklen ein Rezidiv der dysfunktionellen Blutungen zu vermeiden, kann Primolut N prophylaktisch gegeben werden. Dosierung: 1-2-mal täglich 1 Tablette vom 16. bis 25. Tag des Zyklus (1. Zyklustag = 1. Tag der letzten Blutung). Die Entzugsblutung setzt wenige Tage nach Einnahme der letzten Tablette ein.

Primäre und sekundäre Amenorrhoe

Eine hormonale Behandlung der sekundären Amenorrhoe darf erst vorgenommen werden, nachdem eine Schwangerschaft ausgeschlossen wurde.

Vor Beginn der Behandlung mit Primolut N muss eine Vorbereitung des Endometriums mit Östrogen durchgeführt werden (z.B. während 14 Tagen). Danach wird 1-2-mal täglich eine Tablette Primolut N während 10 Tagen gegeben. Die Entzugsblutung setzt wenige Tage nach Einnahme der letzten Tablette ein.

Bei Patientinnen, bei denen eine ausreichende endogene Östrogenproduktion erreicht wurde, kann versucht werden, das Östrogen abzusetzen und eine Zyklusblutung durch die Gabe von 2-mal täglich einer Tablette Primolut N vom 16. bis 25. Zyklustag herbeizuführen.

Menstruationsverlegung

Die monatliche Blutung kann mit der Anwendung von Primolut N hinausgeschoben werden. Diese Methode sollte jedoch auf Fälle beschränkt werden, bei denen kein Risiko einer Schwangerschaft während des Behandlungszyklus besteht.

Dosierung: 1 Tablette 2-3-mal täglich für nicht länger als 10-14 Tage, beginnend etwa 3 Tage vor der erwarteten Menstruation. Die Blutung tritt 2-3 Tage nach Absetzen der Tabletten ein.

Vergessene Einnahme

Die Wirksamkeit von Primolut N kann vermindert sein, wenn die vorschriftsgemässe Einnahme vergessen wurde. Die Patientin sollte nur die letzte vergessene Tablette einnehmen, sobald sie die vergessene Einnahme bemerkt hat, und dann die Einnahme von Primolut N am darauf folgenden Tag zur gewohnten Zeit fortsetzen.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Kinder/Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Primolut N Tabletten wurde bei Frauen ab einem Alter von 18 Jahren untersucht. Bei Mädchen vor der Menarche besteht keine Indikation. Die vorhandenen Erfahrungen deuten nicht darauf hin, dass bei der Anwendung von Primolut N bei Jugendlichen eine Dosierungsanpassung erforderlich wäre.

Ältere Patientinnen: Primolut N besitzt nach der Menopause keine Indikation.

Niereninsuffizienz: Zur Anwendung von Primolut N bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine Daten vor. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Leberinsuffizienz: Primolut N wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Primolut N ist jedoch wie alle Sexualhormone bei schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert.

Kontraindikationen

·hypogonadotrope Amenorrhoe

·bestehende oder vermutete maligne Erkrankungen der Genitalorgane oder der Mammae, wenn diese sexualhormonabhängig sind

·vaginale Blutungen ungeklärter Ursache

·venöse oder arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt, Schlaganfall) oder deren Prodromi (z.B. Angina pectoris, transitorische ischämische Attacke) aktuell oder in der Anamnese

·erbliche oder erworbene Prädisposition für venöse oder arterielle thromboembolische Ereignisse wie APC-Resistenz, Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel, Protein-S-Mangel, Hyperhomozysteinämie und Antiphospholipid-Antikörper (Antikardiolipin-Antikörper, Lupusantikoagulans)

·das Vorliegen eines schwerwiegenden Risikofaktors oder das Aufeinandertreffen mehrerer Risikofaktoren für venöse oder arterielle Thrombosen kann ebenfalls als Kontraindikation gewertet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

·Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen

·Diabetes mellitus mit vaskulärer Beteiligung

·bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange die Leberfunktionswerte sich nicht normalisiert haben

·gleichzeitige Anwendung zusammen mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (Arzneimittel zur Therapie der Hepatitis C). Frühestens 2 Wochen nach Absetzen dieser Arzneimittel kann wieder mit der Anwendung begonnen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»)

·vorausgegangene oder bestehende (benigne oder maligne) Lebertumoren

·vermutete oder bestehende Schwangerschaft; Stillzeit

·Überempfindlichkeit gegenüber einer der Komponenten von Primolut N

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Medizinische Untersuchung

Eine komplette Erhebung der Anamnese und eine gründliche allgemeine und gynäkologische Untersuchung sollten, unter Berücksichtigung der Kontraindikationen und Vorsichtsmassnahmen, vor Beginn oder Wiederaufnahme einer Behandlung mit Primolut N durchgeführt werden. Die Untersuchung ist während der Behandlung regelmässig zu wiederholen, wobei Art und Häufigkeit der Untersuchungen der einzelnen Patientin anzupassen sind und im Allgemeinen insbesondere die Kontrolle von Blutdruck, Brüsten, Abdomen und Beckenorganen sowie eine Zervix-Zytologie einschliessen sollten.

Gründe für das sofortige Absetzen der Medikation:

·erste Anzeichen thromboembolischer Ereignisse (z.B. schmerzhafte Schwellung eines Beines, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Dyspnoe)

·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen

·plötzliche Seh-, Hör-, Sprach- oder sonstige sensorische Störungen

·Zunahme epileptischer Anfälle

·stärkerer Blutdruckanstieg (bei wiederholter Messung)

·Lebervergrösserung mit Verdacht auf Entwicklung eines Lebertumors

·Auftreten von Ikterus, Hepatitis oder generalisiertem Pruritus

·Schwangerschaft

·mindestens 4 Wochen vor einer geplanten Operation sowie während einer Immobilisation (z.B. nach Unfall)

Norethisteron wird bei oraler Verabreichung teilweise zu Ethinylestradiol metabolisiert (siehe «Pharmakokinetik»). Aufgrund dieser partiellen Konversion von Norethisteron zu Ethinylestradiol ist zu erwarten, dass die Verabreichung von Primolut N zu ähnlichen pharmakologischen Effekten führt, wie sie bei kombinierten hormonalen Kontrazeptiva (CHC) gesehen werden. Hieraus ergibt sich, dass bei der Anwendung von Primolut N (insbesondere bei Verordnung in Kombination mit einem Östrogen zur Therapie der Amenorrhoe) auch die potentiellen Risiken einer Östrogenbehandlung (bzw. der Anwendung eines CHC) berücksichtigt werden müssen.

Liegt einer der nachfolgend aufgeführten Risikofaktoren bzw. eine der nachfolgend aufgeführten Situationen vor oder verschlechtert sich, ist eine individuelle Nutzen/Risiko-Analyse durchzuführen, bevor die Behandlung mit Primolut N begonnen oder fortgesetzt wird.

Vaskuläre Risikofaktoren und Komplikationen

Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass bei Frauen, die CHC anwenden, ein erhöhtes Risiko venöser und arterieller thromboembolischer Ereignisse besteht, wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Insult. Diese Ereignisse treten selten auf, können aber letal verlaufen. Äusserst selten wurde darüber hinaus unter CHC auch über Thrombosen in anderen Blutgefässen, wie z.B. hepatischen, mesenterialen, renalen oder retinalen Venen und Arterien sowie über Sinusvenenthrombosen berichtet. Dieses Risiko sollte auch bei der Verordnung von Primolut N berücksichtigt werden, insbesondere bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren (siehe unten).

Bei der Nutzen-Risiko-Abwägung bezüglich vaskulärer Risiken sollte beachtet werden, dass durch angemessene Behandlung bestehender Erkrankungen das damit verbundene Thromboserisiko verringert werden kann.

Risiko für venöse Thromboembolien (VTE)

Das Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) ist bei Anwenderinnen von CHC mit niedriger Östrogendosis (<50 µg Ethinylestradiol) 2-3mal höher als bei Frauen, die keine Sexualhormone anwenden und die nicht schwanger sind.

Das Risiko für VTE ist während des ersten Anwendungsjahres (insbesondere während der ersten 3 Monate) eines CHC am höchsten. Die vorhandenen Daten deuten darauf hin, dass dieses erhöhte Risiko sowohl bei der erstmaligen Einnahme eines CHC als auch bei der erneuten Einnahme des gleichen oder eines anderen CHC besteht (nach einem mindestens 4-wöchigen einnahmefreien Intervall).

Risikofaktoren für VTE

Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen unter der Anwendung von Östrogenen kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, vor allem wenn mehrere Risikofaktoren gleichzeitig vorliegen. Insbesondere ist bei der Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen, dass das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Primolut N ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die sie insgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen.

Risikofaktoren für VTE sind:

·Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m², v.a. bei gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren)

·positive Familienanamnese (jede venöse Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, z.B. jünger als 50 Jahre)

·maligne Erkrankungen, chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa), systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syndrom, Sichelzellanämie

·höheres Alter (>35 Jahre)

·längere Immobilisierung, grössere chirurgische Eingriffe, jeder Eingriff an Beinen oder Hüfte, neurochirurgischer Eingriff oder schweres Trauma. ln diesen Fällen sollte Primolut N abgesetzt (bei geplanten chirurgischen Eingriffen mind. 4 Wochen vorher) und die Einnahme frühestens 2 Wochen nach vollständiger Mobilisierung wieder aufgenommen werden.

Eine vorübergehende Immobilisierung wie beispielsweise eine Flugreise von >4 Stunden Dauer kann ebenfalls einen Risikofaktor für eine VTE darstellen, insbesondere bei Patientinnen mit Vorliegen weiterer Risikofaktoren.

Es muss ausserdem beachtet werden, dass das Risiko thromboembolischer Ereignisse in der postpartalen Phase erhöht ist. Es gibt Daten, die darauf hindeuten, dass das Thromboserisiko bis 12 Wochen nach der Entbindung erhöht sein kann.

Über eine mögliche Rolle von Varizen und oberflächlichen Thrombophlebitiden für die Entstehung venöser Thromboembolien besteht kein Konsens.

Symptome einer VTE (tiefe Venenthrombose und Lungenembolie)

Symptome einer tiefen Venenthrombose können sein: Unilaterale Schwellung in einem Bein oder entlang einer Vene im Bein; Spannungsgefühl oder Schmerzen in einem Bein, auch wenn sie nur beim Stehen oder Laufen spürbar sind; Überwärmung, Rötung oder Verfärbung der Haut am betroffenen Bein.

Symptome einer Lungenembolie können sein: plötzliche unerklärliche Kurzatmigkeit, schnelles Atmen oder Atemnot; Anstrengungsintoleranz; plötzliches Auftreten von Husten, eventuell mit blutigem Sputum; plötzlicher starker Schmerz im Brustkorb, welcher sich bei tiefer Atmung verstärken kann; starke Benommenheit, Schwindel, oder Angstgefühl; Tachykardie oder Arrhythmien.

Einige dieser Symptome (z.B. Kurzatmigkeit oder Husten) sind nicht spezifisch und können als häufige oder weniger schwere Ereignisse (z.B. Atemwegsinfektionen) missgedeutet werden.

Risiko für arterielle Thromboembolien (ATE)

Epidemiologische Studien haben ausserdem die Anwendung CHC mit einem erhöhten Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (wie Myokardinfarkt, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacken) in Verbindung gebracht. Bevor die Entscheidung getroffen wird, Primolut N zu verordnen, ist die Patientin über dieses Risiko sowie insbesondere auch darüber aufzuklären, wie eventuell vorbestehende individuelle Risikofaktoren dieses Risiko zusätzlich erhöhen können.

Risikofaktoren für ATE

Ein erhöhtes Risiko für einen zerebrovaskulären Insult oder andere arterielle thromboembolische Komplikationen unter Anwendung von Östrogenen besteht v.a. bei Frauen, die bereits Risikofaktoren für solche Erkrankungen aufweisen. Insbesondere muss bei der Nutzen-Risiko-Abwägung beachtet werden, dass das Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine ATE betrachtet werden. Bei Patientinnen, die aufgrund eines schwerwiegenden oder des Vorliegens mehrerer Risikofaktoren ein hohes Risiko für eine ATE aufweisen, ist Primolut N kontraindiziert.

Risikofaktoren für ATE sind:

·höheres Alter (>35 Jahre)

·Rauchen. Frauen ist anzuraten, nicht zu rauchen, wenn sie Primolut N einnehmen.

·arterielle Hypertonie

·Diabetes mellitus (siehe auch «Kontraindikationen»)

·Dyslipoproteinämie

·Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m²; v.a. bei gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren)

·positive Familienanamnese (jede arterielle Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, d.h. jünger als 50 Jahre).

·Migräne. Ein Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrads einer Migräne während der Anwendung von Primolut N kann ein Prodromalsymptom eines zerebrovaskulären Ereignisses darstellen und Grund für ein sofortiges Absetzen sein.

·Vorhofflimmern, Herzklappenerkrankungen

·maligne Erkrankungen, systemischer Lupus erythematodes, Hyperhomocysteinämie, Sichelzellanämie

Symptome einer ATE

Symptome eines zerebrovaskulären Insults können sein: plötzliche Taubheit oder Kraftlosigkeit des Gesichtes, eines Armes oder Beines, vor allem einer Körperhälfte; plötzliche Verwirrtheit; undeutliche Aussprache oder Verständnisprobleme; plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen; plötzliche Gehstörungen; Schwindel; Gleichgewichts- oder Koordinationsstörungen; plötzliche schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache; Bewusstseinsverlust oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.

Symptome eines Myokardinfarktes können sein: Schmerzen, Unwohlsein, Druckgefühl, Schweregefühl, Enge- oder Spannungsgefühl in der Brust, im Arm oder hinter dem Brustbein; Beschwerden, welche in Rücken, Kiefer, Hals, Arm oder Magen ausstrahlen; Völlegefühl, Magenbeschwerden oder Würgereiz; Schwitzen, Nausea, Erbrechen oder Schwindel; extremes Schwäche- oder Angstgefühl; Kurzatmigkeit; Tachykardie oder Arrhythmien.

Andere Symptome eines vaskulären Verschlusses können sein: plötzlicher Schmerz, Schwellung oder leichte Cyanase einer Extremität; akutes Abdomen.

Verdacht auf hereditäre oder erworbene Prädisposition für thromboembolische Komplikationen

Bei Verdacht auf eine hereditäre oder erworbene Prädisposition für thromboembolische Komplikationen ist eine gerinnungs-physiologische Abklärung durch einen Spezialisten angezeigt, welcher ggf. eine Bestimmung bestimmter hämostatischer Parameter veranlassen wird.

Tumorerkrankungen

In einigen epidemiologischen Untersuchungen wurde über ein erhöhtes Zervixkarzinom-Risiko bei Langzeitanwendung von CHC (>5 Jahre) berichtet. Es wird jedoch nach wie vor kontrovers diskutiert, in wie weit dieses Ergebnis durch andere Faktoren wie eine Infektion durch humane Papillomaviren (HPV) (stärkster Risikofaktor), die Frequenz der Teilnahme am Zervix-Screening oder das Sexualverhalten beeinflusst wird. Es ist nicht bekannt, in wieweit diese Beobachtungen auch auf die Therapie mit Primolut N zutreffen.

Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien ergab, dass das relative Risiko (RR) für die Diagnose eines Mammakarzinomes bei Frauen, die CHC anwenden, geringfügig erhöht ist (RR = 1,24). Nach Absetzen des CHC sinkt das erhöhte Risiko kontinuierlich ab und ist nach 10 Jahren nicht mehr nachweisbar. Da Mammakarzinome vor dem 40. Lebensjahr selten sind, ist bei Frauen, die ein CHC anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, die zusätzlich diagnostizierte Anzahl an Mammakarzinomen im Verhältnis zum Mammakarzinom-Gesamtrisiko gering. Diese Studien liefern keine Hinweise auf eine Kausalität. Die beobachtete Risikoerhöhung kann sowohl auf eine bei Anwenderinnen von CHC frühzeitigere Erkennung als auch auf biologische Wirkungen von CHC oder auf beide Faktoren gemeinsam zurückzuführen sein. Mammakarzinome bei Frauen, die ein CHC angewendet haben, waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung tendenziell weniger weit fortgeschritten als bei Frauen, die nie ein CHC angewendet hatten.

Ob das erhöhte Brustkrebsrisiko auch auf Primolut N zutrifft, ist nicht bekannt.

ln seltenen Fällen wurden unter Anwendung von Sexualhormonen, wie sie Primolut N enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, zu deren möglichen Komplikationen lebensbedrohliche intraabdominale Blutungen gehören. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Hinweise auf eine intraabdominale Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

·Flüssigkeitsretention: Gestagene können eine Flüssigkeitsretention begünstigen. Patientinnen mit vorbestehenden Erkrankungen, die dadurch verschlimmert werden können (wie Asthma, Epilepsie, Migräne, Herz- oder Niereninsuffizienz), sollten sorgfältig überwacht werden.

·Depressionen: Patientinnen mit einer depressiven Erkrankung in der Anamnese sind sorgfältig zu überwachen. Bei Wiederauftreten einer schweren depressiven Symptomatik sollte das Präparat abgesetzt werden.

·Leberfunktion: Patientinnen mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich einer Hyperbilirubinämie wie Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom, müssen engmaschig überwacht werden. Die Leberfunktion sollte regelmässig überprüft werden. Falls sich die Leberwerte verschlechtern, sollte die Therapie mit Primolut N abgebrochen werden.

·Neu auftretende akute oder chronische Störungen der Leberfunktion können das Absetzen von Primolut N erforderlich machen, bis sich die Leberfunktionswerte normalisiert haben. Das Wiederauftreten eines cholestatischen Ikterus, welcher erstmals während einer Schwangerschaft oder bei vorgängiger Anwendung von Sexualsteroiden aufgetreten ist, erfordert das dauerhafte Absetzen von Primolut N.

·Bei Patientinnen mit Hepatitis C, welche gleichzeitig ein Ethinylestradiol-haltiges CHC anwendeten, wurde unter Anwendung der bei HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir signifikant häufiger ein Anstieg der ALT (einschliesslich Fällen einer Erhöhung auf über das Fünffache, in Einzelfällen auf über das 20-Fache der Obergrenze des Normbereiches) beobachtet als bei Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden (siehe «Interaktionen»). Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass es bei gleichzeitiger Anwendung von Primolut N zusammen mit dieser Wirkstoffkombination zu vergleichbaren Veränderungen kommen könnte. Primolut N muss daher vor Beginn einer Therapie mit dieser Kombination abgesetzt werden. Falls normale Leberwerte vorliegen, kann Primolut N frühestens 2 Wochen, besser jedoch 4 Wochen nach Absetzen der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir wieder angewendet werden.

Ähnliche Berichte liegen auch für die Wirkstoffkombination Glecaprevir/Pibrentasvir vor. Dort ist die Datenlage jedoch weniger klar.

·Blutdruck: Obwohl bei manchen Patientinnen unter der Einnahme von Sexualhormonen leichte Blutdruckerhöhungen beobachtet wurden, sind klinisch relevante Erhöhungen selten. Falls es jedoch zu einer anhaltenden, klinisch relevanten Blutdruckerhöhung kommt, sollte Primolut N abgesetzt und die Hypertonie behandelt werden. Falls notwendig kann das Arzneimittel wieder angesetzt werden, wenn unter der antihypertensiven Therapie normotensive Werte erreicht wurden.

·Glukosetoleranz: Sexualhormone beeinflussen die Glukosetoleranz. Bei Dosierungen, wie sie in Primolut N enthalten sind, gibt es allerdings keine Hinweise, dass eine Änderung des Therapieschemas erforderlich wäre. Dennoch sollten Diabetikerinnen während der Therapie mit Primolut N sorgfältig überwacht werden.

·Bei Frauen mit bestehender oder familiärer Hypertriglyzeridämie ist unter der Anwendung von CHC möglicherweise mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko zu rechnen.

·Prolaktinom: Vor Beginn einer Behandlung mit Primolut N sollte ein Prolaktin-produzierender Hypophysentumor ausgeschlossen werden, da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.

·Die folgenden Krankheitsbilder können sowohl während einer Schwangerschaft als auch unter einer Therapie mit Sexualhormonen auftreten, wobei die verfügbaren Daten keine eindeutigen Schlüsse auf einen Kausalzusammenhang zulassen: cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom; Chorea minor; Herpes gestationis; Otosklerose-bedingter Hörverlust.

·Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Über eine Cholelithiasis und andere Erkrankungen der Gallenblase (z.B. Cholezystitis) wurde im Zusammenhang mit der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva berichtet.

·Die Anwendung von CHC wurde ausserdem mit dem Auftreten einer Colitis ulcerosa oder eines Morbus Crohn in Zusammenhang gebracht.

·Angioödem: Exogene Östrogene können bei Frauen mit hereditärem Angioödem entsprechende Symptome verursachen oder verschlimmern.

·Chloasma: Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen, die zu Chloasmata neigen, sollten Sonnenlicht und andere UV-Strahlung meiden, wenn sie Primolut N einnehmen.

·Patientinnen mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

In der Literatur wurde über die folgenden Interaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von CHC berichtet, welche auch für Primolut N relevant sein könnten. Um potentielle Interaktionen zu erkennen, sollte auch die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Norethisteron

Enzyminduktoren

Eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen infolge einer Induktion mikrosomaler Enzyme kann die klinische Wirksamkeit reduzieren und/oder zu Blutungsunregelmässigkeiten führen. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen beobachtet werden. Die maximale Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach 2 bis 3 Wochen erreicht und kann über bis zu 4 Wochen nach Absetzen dieser Arzneimittel andauern.

Darüber hinaus ist bekannt, dass verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease und der Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase zu einer Erniedrigung oder einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Östrogenen oder Gestagenen führen können. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein. Dies gilt insbesondere für den als Booster eingesetzten CYP3A-Inhibitor Cobicistat.

Enzyminhibitoren

Starke und moderate CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft können die Plasmaspiegel von Östrogenen und/oder Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.

Etoricoxib-Dosen von 60 bis 120 mg/Tag bewirkten bei gleichzeitiger Einnahme eines CHC mit 0.035 mg Ethinylestradiol eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol auf das 1.4- beziehungsweise auf das 1.6-Fache. Die klinische Relevanz dieser Veränderung ist nicht bekannt.

Einfluss von Norethisteron auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Die Plasma- und Gewebekonzentrationen anderer Arzneimittel können entweder erhöht (z.B. Cyclosporin) oder erniedrigt (z.B. Lamotrigin, siehe unten) werden.

Ethinylestradiol, ein Metabolit von Primolut N, zeigte in vitro eine Hemmung von CYP1A1, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2C8 and CYP2J2. In klinischen Studien führte die Anwendung eines hormonalen Ethinylestradiol-haltigen Kontrazeptivums zu einer mässigen (z.B. Melatonin und Tizanidin) bzw. geringfügigen (z.B. Theophyllin) Erhöhung der Plasmakonzentrationen von CYP1A2-Substraten sowie zu einer geringen oder fehlenden Erhöhung der Exposition von CYP3A4-Substraten (z.B. Midazolam).

Lamotrigin: Eine Interaktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen.

Studien zum möglichen Interaktionspotential von Gestagen-Monopräparaten (wie Primolut N) und Lamotrigin liegen nicht vor. Es ist jedoch nicht auszuschliessen, dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Primolut N (in Kombination mit einem Östrogen) neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.

Andererseits kann es zu einem deutlichen Anstieg des Lamotriginspiegels (unter Umständen in den toxischen Bereich) kommen, wenn die Patientin Primolut N absetzt oder die Behandlung für einige Zeit unterbricht (sowie unter Umständen in den Einnahmepausen). Daher sollte die Patientin auch in dieser Phase überwacht und ggf. die Lamotrigindosis reduziert werden.

Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus

In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Anwendung Ethinylestradiol-haltiger CHC zusammen mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einem Anstieg der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache, in Einzelfällen auf über das 20-Fache der oberen Grenze des Normbereiches [ULN]). Primolut N muss daher vor Beginn einer Therapie mit einer solchen antiviralen Kombination abgesetzt werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Auch bei gleichzeitiger Anwendung Ethinylestradiol-haltiger CHC zusammen mit der Wirkstoffkombination Glecaprevir/Pibrentasvir wurden bei einigen Frauen ALT-Erhöhungen beobachtet. Primolut N sollte daher nicht zusammen mit dieser Anti-HCV-Kombination verabreicht werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Die Einnahme von Primolut N ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert.

Vor Beginn der Anwendung des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt/die Ärztin zu konsultieren.

Epidemiologische Daten haben gezeigt, dass Norethisteron in hohen Dosen zu einer Virilisierung weiblicher Feten führen kann. Auch im Tierexperiment zeigte sich bei Verabreichung hoher Dosen eine Maskulinisierung (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Norethisteron tritt in die Muttermilch über. Basierend auf einem durchschnittlichen Maximalgehalt an Norethisteron von 16 ng/ml im mütterlichen Plasma und einer geschätzten täglichen Milchaufnahme von 600 ml durch den Säugling können maximal 1 µg (0.02% der Dosis der Mutter) den Säugling erreichen. Primolut N sollte daher während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine diesbezüglichen Studien durchgeführt.

Für Primolut N wurde kein Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beobachtet.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen treten in der Regel in den ersten Monaten nach Behandlungsbeginn häufiger auf und lassen mit zunehmender Behandlungsdauer nach.

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Arzneimitteln, welche Sexualsteroide enthalten, sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Systemklassen (MedDRA) und Häufigkeit aufgeführt, welche in Anwendungsbeobachtungen mit Primolut N, während der Marktüberwachung und/oder in der Literatur beschrieben wurden.

Häufigkeitsangaben

Sehr häufig: ≥1/10; Häufig: ≥1/100 bis <1/10; Gelegentlich: ≥1/1'000 bis <1/100, Selten ≥1/10'000 bis <1/1'000; Sehr selten: <1/10'000; nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Selten: Beeinträchtigung der Glukosetoleranz.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Migräne, depressive Verstimmungen.

Augenerkrankungen

Sehr selten: Sehstörungen.

Nicht bekannt: Kontaktlinsenunverträglichkeit.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Nicht bekannt: Hörstörungen.

Herzerkrankungen

Selten: Blutdruckanstieg.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Erbrechen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Leberfunktionsstörungen, Störungen der Gallesekretion, cholestatischer Ikterus, Cholestase.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Selten: Urtikaria, Ausschlag, Pruritus.

Nicht bekannt: Akne, Chloasma (teilweise nach Absetzen persistierend), Melasma.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Uterus-/Vaginalblutung.

Nicht bekannt: Spannungsgefühl in der Brust.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Flüssigkeitsretention (Ödeme).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Wegen der geringen Toxizität von Norethisteron sind akute toxische Wirkungen bei einer Überdosierung nicht zu erwarten. Sollten bei einer Überdosierung eine oder mehrere der oben beschriebenen unerwünschten Wirkungen verstärkt auftreten, kann eine symptomatische Behandlung angezeigt sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

G03DC02

Wirkungsmechanismus

Norethisteron ist ein starkes synthetisches Gestagen. Eine vollständige Transformation des Endometriums von einem proliferativen zu einem sekretorischen Stadium kann bei mit einem Östrogen vorbehandelten Frauen mit oral verabreichten Dosen von 100–150 mg Norethisteron während einer angemessenen Zeitdauer pro Zyklus erreicht werden. Die Behandlung von dysfunktionellen Blutungen und primärer und sekundärer Amenorrhoe basiert auf den gestagenen Effekten von Norethisteron auf das Endometrium.

Eine Hemmung der Gonadotropinsekretion und Anovulation können mit der täglichen Einnahme von 0,5 mg Norethisteron erreicht werden.

Aufgrund des stabilisierenden Effekts von Norethisteron auf das Endometrium kann Primolut N für eine zeitliche Verlegung der Menstruation eingesetzt werden.

Wie Progesteron ist Norethisteron thermogen und ändert die basale Körpertemperatur.

Pharmakodynamik

Siehe «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Siehe «Wirkungsmechanismus».

Pharmakokinetik

Absorption

Oral eingenommenes Norethisteron wird über einen grossen Dosisbereich hinweg rasch und vollständig absorbiert. Maximale Serumkonzentrationen von ca. 16 ng/ml werden innerhalb von 1,5 Stunden nach Verabreichung einer Tablette Primolut N erreicht. Aufgrund eines deutlichen First-pass Effektes beträgt die Bioverfügbarkeit von Norethisteron nach oraler Einnahme ca. 64%.

Distribution

Norethisteron wird zu ca. 61% an Serumalbumin und zu ca. 35% an Sexualhormon bindendes Globulin (SHBG) gebunden. Wenn SHBG-induzierende Substanzen wie Ethinylestradiol gleichzeitig verabreicht werden, kann es wegen der Bindung von Norethisteron an SHBG zu einem Anstieg des Norethisteronspiegels kommen. Nur etwa 3-4% der gesamten Serumkonzentration liegen als freies Steroid vor. Das Verteilungsvolumen von Norethisteron beträgt 4,4 ± 1,3 l/kg.

Norethisteron tritt in die Muttermilch über; die entsprechenden Werte in der Muttermilch betrugen unabhängig vom Applikationsweg etwa 10% der mütterlichen Plasmawerte.

Metabolismus

Norethisteron wird hauptsächlich durch Sättigung der Doppelbindung im Ring A und Reduktion der 3-keto-Gruppe zur Hydroxylgruppe, gefolgt von Konjugation, zu den entsprechenden Sulfaten und Glucuroniden abgebaut.

Norethisteron wird nach oraler Verabreichung teilweise zu Ethinylestradiol metabolisiert. Diese Konversion führt zu einer äquivalenten Dosis von ungefähr 4-6 µg Ethinylestradiol pro 1 mg oral verabreichtem Norethisteron/Norethisteronazetat.

Elimination

Die Norethisteron-Serumspiegel nehmen biphasisch mit einer terminalen Halbwertszeit von 5-13 Stunden ab. Norethisteron wird nur in kleinen Mengen unverändert ausgeschieden. Vorwiegend A-Ring-reduzierte und hydroxylierte Metaboliten und ihre Konjugate in Form von Glucuroniden und Sulfaten werden über Urin und Faeces im Verhältnis von ca. 7:3 ausgeschieden. Einige dieser Metaboliten werden mit einer Halbwertszeit von ca. 67 Stunden sehr langsam aus dem Plasma eliminiert und können daher während einer Langzeitbehandlung mit täglicher oraler Applikation von Norethisteron im Plasma akkumulieren.

Die Konjugate des unveränderten Norethisteron können über den enterohepatischen Kreislauf zur Wirkungsverlängerung von Norethisteron beitragen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder/Jugendliche: Die Pharmakokinetik von Norethisteron wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Norethisteron wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht.

Leberinsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Norethisteron wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Von anderen Gestagenen ist jedoch bekannt, dass ihr Metabolismus bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Die nicht-klinischen Daten aus den üblichen Studien zur chronischen Toxizität, zur Genotoxizität und zum kanzerogen Potential von Norethisteron und seinen Estern ergaben keine Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, die nicht bereits in anderen Abschnitten erwähnt sind.

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten bei weiblichen Feten nach Verabreichung hoher Dosen zum Zeitpunkt der Entwicklung der äusseren Genitalien ein Risiko der Maskulinisierung. Epidemiologische Studien haben ergeben, dass diese Wirkung beim Menschen nach hohen Dosen relevant ist, Primolut N kann deshalb bei weiblichen Feten Symptome der Virilisierung hervorrufen, wenn es während dem hormonempfindlichen Stadium der somatischen geschlechtlichen Differenzierung, d.h. ab Tag 45 der Schwangerschaft, verabreicht wird. Davon abgesehen ergaben die Studien keine Hinweise auf teratogene Wirkungen.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Bei einer Behandlung mit Norethisteron können die folgenden Bestimmungen gestört werden: Gonadotropine, Progesteron, Pregnandiol, Testosteron, Östrogene, Cortisol, Glukose, Schilddrüsenhormone, Folsäure, Blutgerinnungsfaktoren (erhöhter Prothrombinwert, erhöhte Faktoren VII, VIII, IX und X; verringertes Antithrombin III, erhöhte Norepinephrin-induzierte Thrombozytenaggregation). Des Weiteren können gewisse Leberfunktionstests und der Metyrapon-Test beeinflusst werden.

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

25167 (Swissmedic).

Packungen

Packung mit 30 Tabletten (B)

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

August 2020.