AIPS - Einzelabfrage

Progynova^®/Progynova^® mite

Bayer (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Estradioli valeras.

Progynova

Hilfsstoffe

Lactosum monohydricum 46 mg, Maydis amylum, Povidonum K 25, Talcum, Magnesii stearas, Saccharum 34 mg, Povidonum K 90, Macrogolum 6000, Calcii carbonas, Cera montanglycoli pro compresso obducto.

Progynova mite

Hilfsstoffe

Lactosum monohydricum 47 mg, Maydis amylum, Povidonum K 25, Talcum, Magnesii stearas, Saccharum 34 mg, Povidonum K 90, Macrogolum 6000, Calcii carbonas, Glycerolum 85%, Titanii dioxidum (E 171), Ferrum oxydatum flavum (E172), Cera montanglycoli pro compresso obducto.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Progynova

Jedes weisse Dragee enthält 2 mg Estradiolvalerat.

Progynova mite

Jedes beige Dragee enthält 1 mg Estradiolvalerat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Östrogen-Mangelerscheinungen als Folge der natürlichen oder künstlichen Menopause.

Bei nicht-hysterektomierten Patientinnen muss die Östrogensubstitution stets durch eine Gestagentherapie ergänzt werden.

Bei Patientinnen, bei welchen ausschliesslich urogenitale Beschwerden ohne gleichzeitige andere behandlungsbedürftige Östrogenmangelerscheinungen vorliegen, sollte eine topische Östrogentherapie durchgeführt und auf eine systemische HRT verzichtet werden.

Dosierung/Anwendung

Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz als möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.

Normalerweise wird die Behandlung mit der Einnahme von täglich 1 Dragee Progynova (2 mg) nach dem Essen begonnen. Die Dragee-Einnahme erfolgt kontinuierlich, d.h. die nächste Packung von Progynova folgt sofort ohne Unterbrechung. Im Verlauf der weiteren Behandlung kann die Dosis auf 1 Dragee Progynova mite (1 mg) täglich reduziert werden. Auch bei der reduzierten Dosis erfolgt die Einnahme kontinuierlich.

Das für nicht-hysterektomierte Patientinnen erforderliche Gestagen sollte jeweils an mindestens 12-14 Tagen pro Behandlungszyklus eingenommen werden. Es wird auf die Fachinformation der entsprechenden Gestagenpräparate verwiesen.

Vergessene Einnahme

Falls ein Dragee zum üblichen Zeitpunkt nicht eingenommen wurde, sollte dies unverzüglich nachgeholt werden. Falls mehr als 24 Stunden vergangen sind, muss kein zusätzliches Dragee eingenommen werden. Es kann zu unregelmässigen Blutungen kommen, falls die Einnahme mehrerer Dragees vergessen wurde.Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen besteht keine Indikation.

Ältere Patientinnen

Es liegen keine Daten vor, die darauf hindeuten, dass bei älteren Patientinnen eine Anpassung der Dosis erforderlich ist.

Leberfunktionsstörungen

Progynova/Progynova mite wurde bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Progynova/Progynova mite ist kontraindiziert bei schweren Lebererkrankungen (siehe «Kontraindikationen»). Bei Frauen mit leicht- bis mässiggradig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Patientinnen sollten jedoch engmaschige überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nierenfunktionsstörungen

Progynova/Progynova mite wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.

Kontraindikationen

·bestehendes oder Verdacht auf ein Mammakarzinom,

·bestehende oder Verdacht auf Sexualhormon-abhängige prämaligne oder maligne Erkrankung,

·unbehandelte Endometriumhyperplasie,

·nicht abgeklärte abnormale genitale Blutung,

·bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumore,

·schwere Lebererkrankungen (auch in der Anamnese), solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben,

·bestehende oder vorausgegangene venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie),

·akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignisse (Hirninfarkt, Myokardinfarkt),

·Vorliegen von Risikofaktoren für arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Mangel an Antithrombin, Protein S oder Protein C),

·schwere Hypertriglyzeridämie,

·Porphyrie,

·Schwangerschaft und Stillzeit,

·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einer Komponente von Progynova/Progynova mite.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Jeder Hormonersatztherapie (HRT) soll eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungdauer gewählt werden.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Falls während einer HRT-Behandlung eine der oben genannten Kontraindikationen auftritt oder bei einer der folgenden Situationen, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden:

·Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses bzw. bei Verdacht hierauf; hierzu gehören auch:

·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;

·plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust

·plötzliche Hörstörungen;

·klinisch relevanter Blutdruckanstieg

·Verschlechterung der Leberfunktion oder Auftreten von Ikterus oder Hepatitis

·erkennbares Wachstum von Myomen

·Zunahme epileptischer Anfälle

·Schwangerschaft

Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern

Wenn folgende Beschwerden bestehen, vor kurzem aufgetreten sind und/oder sich während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Hormonbehandlung verschlechtert haben, sollte die Patientin sorgfältig überwacht werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass diese Beschwerden während der Behandlung mit Progynova/Progynova mite wieder auftreten bzw. sich verschlechtern können:

·Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumoren (z.B. Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades)

·benigne Brustveränderungen

·Endometriumhyperplasie (auch in der Anamnese)

·Leiomyome oder Endometriose

·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen

·Migräne

·Hypertonie

·Diabetes mellitus

·Hypertriglyzeridämie

·Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase

·Asthma

·Epilepsie

·systemischer Lupus erythematodes

·Chorea minor

·Otosklerose

Im Falle einer Verschlechterung oder bei erstmaligem Auftreten der nachfolgend aufgeführten Bedingungen oder Risikofaktoren sollte die individuelle Nutzen-Risiko-Analyse überprüft und gegebenenfalls die Therapie beendet werden.

Tumorerkrankungen

Brustkrebs

Randomisierte kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwendeten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Das Risiko ist insbesondere bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren erhöht. In einer Metaanalyse epidemiologischer Studien lag das relative Risiko (RR) bei Frauen, welche eine HRT während 5 oder mehr Jahren anwandten, bei 1.35 (95% CI 1.21-1.49). In einzelnen Studien wurde eine Risikoerhöhung aber auch bereits nach kürzerer Therapiedauer (1-4 Jahre) beobachtet. Dabei war im allgemeinen die Risikoerhöhung unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie höher als unter einer Östrogen-Monotherapie.

Bei allen Frauen sollten daher vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt I ihrer Ärztin mitteilen müssen.

Zwei grosse Metaanalysen epidemiologischer Studien zeigten, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko ist dabei von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig. Bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren kann das Risiko nach dem Absetzen noch für 10 oder mehr Jahre erhöht sein.

Die Women's Health Initiative (WHI)-Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50–79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre) im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen-Gestagen-Gruppe (RR 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).

Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf die Morbidität (RR 1,66 [95% CI 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (RR 1,22 [95% CI 1,00–1,48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (RR 2,00 [95% CI 1,88–2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 (95% CI 1,21–1,40). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung.

Eine HRT erhöht die Dichte der mammographischen Bilder, was die radiologische Detektion von Mammakarzinomen in einigen Fällen beeinträchtigen kann.

Endometriumkarzinom

Die länger dauernde Einnahme von Östrogen erhöht das Risiko für die Entwicklung einer Endometriumhyperplasie oder eines Karzinoms. Nach Absetzen der Therapie könnte das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben. Studien deuten darauf hin, dass der Anstieg dieses Risikos durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens für mindestens 12 Tage pro Behandlungszyklus weitgehend reduziert wird.

Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist erforderlich. Alle Fälle abnormaler Blutungen (unregelmässige, starke oder persistierende Blutungen, einschliesslich Schmierblutungen) müssen mittels geeigneter diagnostischer Massnahmen (ggf. einschliesslich einer histologischen Untersuchung des Endometriums) abgeklärt werden, um eine organische Ursache bzw. einen malignen Befund auszuschliessen.

Ovarialkarzinom

Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.

In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten WHl-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0. 75-2.66).

Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.

Lebertumoren

In seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie Progynova/Progynova mite enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen Blutungen in der Bauchhöhle geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall

Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.

Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.

Die WHI-Studie zeigte bei postmenopausalen Frauen, welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (RR 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,81 [95% CI 1,09–3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0,89; Menopause 10–19 Jahre: RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1,71).

Ebenso war in der WHI-Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie erhöht (RR 1,31 [95% CI 1,02–1,68]).

Im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0,91 [95% CI 0,75–1,12]). Hingegen war das Risiko für zerebrovaskuläre Insulte erhöht (RR 1,39 [95% CI 1,10–1,77]).

Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,52 [95% CI 1,01–2,29]).

Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass die Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein könnte als in der in den o. g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population. Dies gilt jedoch nicht für zerebrovaskuläre Ereignisse.

Das relative Risiko für zerebrovaskuläre Insulte ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.

Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.

Venöse Thromboembolien (VTE)

Eine HRT ist mit einem erhöhten Risiko für VTE (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) verbunden.

Zwei kontrollierte randomisierte Studien (HERS und WHI) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2–3fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten. Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39–3,25).

Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei Frauen, die früher eine HRT angewendet hatten. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.

Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren für die Altersgruppe 50–59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60–69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen 2–6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50–59 Jahre und 5–15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre auf.

Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.

Zu den bekannten Risikofaktoren für das Auftreten von VTE gehören eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese (das Auftreten von VTE bei einem nahen Verwandten in einem relativ frühen Alter kann auf eine genetische Veranlagung hindeuten), Rauchen, erhebliches Übergewicht, systemischer Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen.

Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine HRT ergeben.

Das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist grösste Beachtung auf prophylaktische Massnahmen zu legen, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT erwogen werden, im Falle elektiver Eingriffe möglichst 4-6 Wochen vor dem Eingriff. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.

Demenz

In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden mehr als 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.

Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer Hirnleistungsstörung (wahrscheinliche Demenz) war für die kombinierte HRT sogar erhöht (RR 2,05 [95% Cl 1,21–3,48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.

Obschon unklar ist, inwieweit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Patientinnen mit Erkrankungen, welche sich dadurch verschlimmern können (wie Herz- oder Nierenfunktionsstörungen, Asthma, Epilepsie oder Migräne), sollten daher sorgfältig überwacht werden.

Bei Patientinnen mit vorbestehender (insbesondere familiärer) Hypertriglyzeridämie kann es zu einem weiteren Anstieg der Triglyzeride kommen, wodurch das Risiko für eine Pankreatitis erhöht ist.

Ein definitiver Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Wenn es während der HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der HRT in Erwägung gezogen werden.

Bei Patientinnen, die neben Progynova/Progynova mite gleichzeitig blutdrucksenkende Arzneimittel einnehmen, sollte der Blutdruck regelmässig kontrolliert werden.

Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollten aber die Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.

Bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen (einschliesslich Hyperbilirubinämie, Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom) ist eine engmaschige Kontrolle der Leberparameter erforderlich. Im Falle einer Verschlechterung der Leberwerte sollte die HRT abgebrochen werden.

Nach Abklingen einer Virushepatitis sollten etwa 6 Monate vergehen, bevor man Sexualhormone anwendet. Auch hier sind die Leberenzyme zu kontrollieren.

Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Mehrere epidemiologische Studien fanden unter einer HRT eine geringe, aber statistisch signifikante Risikoerhöhung für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) bzw. eine erhöhte Inzidenz von Cholezystektomien. Dies sollte insbesondere bei Patientinnen beachtet werden, welche zusätzlich weitere Risikofaktoren für eine Cholelithiasis aufweisen (wie z.B. Adipositas, Hyperlipidämie).

Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.

Bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz oder mit metabolischen Knochenerkrankungen, die von einer Hyperkalziämie begleitet sind, sollte Progynova/Progynova mite wie alle östrogenhaltigen Präparate nur nach sorgfältiger Abschätzung von Nutzen und Risiko angewendet werden.

Während einer HRT können bei einigen Patientinnen infolge der Östrogenstimulation unerwünschte Wirkungen auftreten, wie ungewöhnlich starke Blutungen. Häufige und anhaltende irreguläre Blutungen sind Zeichen einer endometrialen Aktivität und müssen durch geeignete diagnostische Massnahmen abgeklärt werden, um organische Erkrankungen auszuschliessen.

Uterine Myome können unter einer Östrogen-Therapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen, die Therapie abzubrechen.

Eine Exposition gegenüber einer Östrogen-Monotherapie kann in Restherden einer Endometriose zur prämalignen oder malignen Veränderungen führen. Bei Patientinnen, bei welchen eine Hysterektomie aufgrund einer Endometriose erfolgte und bei denen Restherde der Endometriose vermutet werden, sollte daher die Kombination der Östrogentherapie mit einem Gestagen erwogen werden.

Bei Frauen mit hereditärem und/oder erworbenem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verschlimmern.

Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit einer Tendenz zu Chloasmata sollten sich während der HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.

Progynova/Progynova mite hat keine kontrazeptive Wirkung. Ggf. sind nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden einzusetzen.

Progynova/Progynova mite enthält Lactose und Saccharose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Um potentielle Interaktionen zu erkennen, sollte auch die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.

Pharmakokinetische Interaktionen

Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Estradiolvalerat

Enzyminduktoren

Eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen infolge einer Induktion hepatischer Enzyme kann zu reduzierten Plasmakonzentrationen von Östrogenen führen und dadurch die klinische Wirksamkeit vermindern sowie eventuell Blutungsunregelmässigkeiten verursachen. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat, sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen beobachtet werden und kann während mindestens 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern. Die maximale Enzyminduktion zeigt sich im Allgemeinen nach wenigen Wochen.

Enzyminhibitoren

Starke und moderate CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (z.B. Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft können die Plasmakonzentrationen von Östrogenen erhöhen.

Wirkstoffe mit unterschiedlichem Einfluss auf die Clearance von Sexualhormonen

Verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease und der Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase sowie Kombinationen von beiden können die Plasmakonzentration von Östrogen erhöhen oder erniedrigen, wenn sie gleichzeitig mit einer HRT angewendet werden. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.

Enterohepatischer Kreislauf

Bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine Interaktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen. Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Borreliose oder Osteomyelitis) liegen keine ausreichenden Daten vor. Eine Reduktion der Wirkstoffspiegel infolge einer Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs ist hier nicht auszuschliessen.

Einfluss von Estradiolvalerat auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen

Sexualhormone können auch die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflussen. Entsprechend können deren Plasmakonzentrationen entweder erhöht (z.B. Cyclosporin) oder reduziert (z.B. Lamotrigin, siehe unten) werden.

Eine lnteraktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 μg Ethinylestradiol/150 μg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein.

Andere hormonale Kontrazeptiva und HRT-Präparate wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares lnteraktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Progynova/Progynova mite neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.

Beim Absetzen von Progynova/Progynova mite können die Lamotriginspiegel wieder ansteigen, sodass die Patientin auch in dieser Phase überwacht und ggf. die Lamotrigindosis reduziert werden sollte.

Sexualhormone können ausserdem die Wirkung oraler Antikoagulantien beeinflussen.

Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus

In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit bestimmten in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombinationen (Ombitasvir / Paritaprevir / Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir; Glecaprevir/Pibretasvir; Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir) gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen grundsätzlich Vorsicht geboten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Progynova/Progynova mite ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Sollte unter der Anwendung eine Schwangerschaft eintreten oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt zu konsultieren.

Es gibt Hinweise auf foetale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.

Stillzeit

Während der Stillzeit hat Progynova/Progynova mite keine Indikation.

Das Arzneimittel darf während der Stillzeit nicht angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann und geringe Konzentrationen der Substanz in der Milch gemessen werden können.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es wird nicht erwartet, dass Progynova/Progynova mite einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder Fähigkeit Maschinen zu bedienen hat, vgl. jedoch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, welche in den klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter Progynova bzw. Progynova mite beobachtet wurden, nach Organsystem und Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind dabei wie folgt definiert: häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme oder –abnahme.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.

Gelegentlich: Migräne.

Erkrankungen der Gefässe

Nicht bekannt: venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Blähungen, Übelkeit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, Pruritus.

Gelegentlich: Erythema nodosum, Urtikaria.

Selten: Hirsutismus, Akne.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Muskelkrämpfe.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Blutungsanomalien (einschliesslich Durchbruchblutungen und Spotting), Spannungsgefühl in den Brüsten, Unterleibsschmerzen.

Gelegentlich: Vergrösserung der Brüste.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Ödeme.

Unter anderen HRT-Präparaten wurde ausserdem über folgende unerwünschte Wirkungen berichtet:

Induktion oder Verschlechterung eines hereditären Angioödems, Hypertriglyzeridämie, Ängstlichkeit, Nervosität, Stimmungsschwankungen, Libidoveränderungen, Depression, Sehstörungen, Palpitationen, Blutdruckanstieg, Erbrechen, Dyspepsie, abnormale Leberfunktionstests, Cholelithiasis, cholestatischer Ikterus, Verschlechterung einer Porphyrie, Chloasma (eventuell persistierend), Alopezie, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura, Rückenschmerzen, Brustschmerzen, Fluor vaginalis, Grössenzunahme von Uterusmyomen, Endometriumhyperplasie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Wegen der geringen Toxizität von Estradiol ist selbst bei versehentlicher einmaliger Einnahme eines Vielfachen der therapeutischen Dosis nicht mit dem Auftreten einer akuten Vergiftung zu rechnen.

Eine akute Überdosierung kann mit Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Spannungsgefühl in den Brüsten und uterinen Blutungen einhergehen.

Bei einer chronischen Überdosierung ist mit einer Zunahme der unerwünschten Wirkungen und einer Erhöhung der unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschriebenen Risiken zu rechnen.

Es existiert kein spezifisches Antidot, die Behandlung muss ggf. symptomatisch erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

G03CA03

Wirkungsmechanismus

Progynova/ Progynova mite ist ein Östrogen-Monopräparat zur Behandlung von Östrogen-Mangelerscheinungen als Folge der natürlichen oder künstlichen Menopause.

Nach oraler Einnahme von Estradiolvalerat wird der Wirkstoff Estradiol rasch freigesetzt. Estradiol, das bei der Frau von der Menarche bis zur Menopause vorwiegend vom Ovarfollikel gebildet wird, ist auf Rezeptorebene (z.B. in Uterus, Vagina, Urethra, Brust, Hypothalamus, Hypophyse, Osteoblasten und Leber) das wirksamste Östrogen.

Der Ausfall des ovariellen Östrogens führt bei vielen Frauen zu vasomotorischer und thermoregulatorischer Instabilität (Hitzewallungen), Schlafstörungen, depressiven Verstimmungen sowie einer zunehmenden Atrophie des Urogenitalsystems. Diese Störungen können durch eine Östrogensubstitution grösstenteils behoben werden. Depressive Verstimmungen werden durch Progynova/ Progynova mite jedoch nur günstig beeinflusst, wenn sie im Zusammenhang mit vasomotorischen Symptomen auftreten.

Unabhängig vom Verabreichungsweg üben Östrogene in Dosierungen, die eine Besserung menopausaler Beschwerden bewirken, eine stark stimulierende Wirkung auf Mitose und Proliferation des Endometriums aus. Eine Monotherapie mit Östrogenen erhöht die Häufigkeit von Endometriumhyperplasien und das Risiko eines Endometriumkarzinoms. Eine Hyperplasie des Endometriums kann vermieden werden, wenn das Endometrium durch Zugabe eines Gestagens in genügender Dosis und für mindestens 12 Tage pro Monat geschützt wird.

Pharmakodynamik

Siehe «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Estradiolvalerat

Absorption

Estradiolvalerat wird nach oraler Gabe schnell und vollständig resorbiert. Bereits in der Darmwand sowie während der ersten Leberpassage erfolgt eine Spaltung des Steroidesters in Estradiol und Valeriansäure. Aufgrund des First pass-Metabolismus beträgt die Bioverfügbarkeit von Estradiol nur etwa 3%.

In der Regel werden die maximalen Estradiolkonzentrationen (ca. 30 pg/ml) im Plasma 4-9 Stunden nach Einnahme eines Dragees erreicht.

Steady State

Im Vergleich zur Einzeldosis werden nach mehrfacher Gabe etwa doppelt so hohe Estradiol-Serumspiegel beobachtet. Im Durchschnitt liegt die Konzentration von Estradiol zwischen 30 (minimaler Spiegel) und 60 pg/ml (maximaler Spiegel).

Distribution

Im Plasma sind rund 60% des Estradiols an Albumin und knapp 40% an SHBG gebunden. Nur 1-15% des Estradiols liegt im Plasma als freie Substanz vor.

Das apparente Verteilungsvolumen von Estradiol nach einmaliger intravenöser Verabreichung beträgt etwa 1 l/kg.

Estradiol ist placentagängig. Estradiol und seine Metaboliten treten nur zu einem geringen Anteil in die Muttermilch über.

Metabolismus

Nach der Ester-Spaltung von Estradiolvalerat erfolgt in Leber und Darmwand, unter Beteiligung von CYP3A4, ein ausgedehnter Metabolismus des Estradiols vor allem zu Estron, Estriol und Estronsulfat, welcher den Biotransformationswegen des endogenen Estradiols folgt. Der aktive Hauptmetabolit Estron erreicht etwa 8-mal, Estronsulfat etwa 150-mal höhere Plasmakonzentrationen als Estradiol.

Die metabolische Clearance von Estradiol liegt bei etwa 10-30 ml/min/kg.

Elimination

Die Estradiol-Metaboliten werden zu etwa 90% mit Glucuronid oder Sulfat konjugiert und mit einer Halbwertszeit von etwa einem Tag über den Urin ausgeschieden. Nur etwa 10% der Metaboliten werden über die Faeces eliminiert und unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.

Nach Beendigung der Therapie werden innerhalb von 2–3 Tagen Estradiolspiegel erreicht, welche jenen vor der Therapie entsprechen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Progynova/Progynova mite wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass der metabolische Abbau von Estradiol bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Progynova/Progynova mite wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht.

Präklinische Daten

Karzinogenität

Präklinische Untersuchungen mit Estradiol zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Risiken beim Menschen siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».

Mutagenität

In-vitro und in-vivo Studien mit 17β-Estradiol ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse. Die Veränderungen bleiben im Allgemeinen innerhalb des Referenzbereichs.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren..

Zulassungsnummer

33149 (Swissmedic).

Packungen

Progynova

1× 28 und 3× 28 Dragees [B]

Progynova mite

3× 28 Dragees [B]

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

Oktober 2022.