Androcur®-10
Bayer (Schweiz) AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Cyproteroni acetas (CPA).
Hilfsstoffe
Lactosum monohydricum 62,45 mg, Magnesii stearas, Maydis amylum, Povidonum K 25, Silica colloidalis anhydrica.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
1 Tablette enthält 10 mg Cyproteronacetat.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Bei Frauen mit mittelschweren Androgenisierungserscheinungen, wie:
路mittelschwerem Hirsutismus;
路mittelschwerer androgenetischer Alopezie;
路mittelschwerer und schwerer androgenbedingter Akne und Seborrhoe.
Bei mittelschweren Formen von Akne und Seborrhoe kommt die zusätzliche Gabe von Androcur-10 dann in Betracht, wenn das Krankheitsbild auf andere Behandlungsversuche nicht anspricht und mit einem kombinierten oralen, kontrazeptiv wirkenden, CPA-haltigen Präparat allein kein befriedigender Erfolg erzielt wurde.
Dosierung/Anwendung
Cyproteronacetat darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden. Vor Beginn der Therapie ist daher eine Schwangerschaft auszuschliessen.
Androcur-10 ist in Kombination mit einem kombinierten oralen, kontrazeptiv wirkenden, CPA-haltigen Präparat anzuwenden, um die erforderliche Kontrazeption zu bewirken und unregelmässige Blutungen zu verhindern.
Mit der Einnahme beider Präparate muss am 1. Tag einer Monatsblutung (1. Zyklustag) begonnen werden.
Nur Frauen, die amenorrhoisch sind, fangen mit der vom Arzt verordneten Therapie sofort an; in diesem Fall ist der 1. Einnahmetag mit dem 1. Zyklustag gleichzustellen und entsprechend den folgenden Empfehlungen weiter vorzugehen.
Täglich wird 1 Tablette Androcur-10 vom 1.-15. Tag (= 15 Tage) eines Behandlungszyklus zusätzlich zu 1 Dragee eines kontrazeptiv wirkenden, CPA-haltigen Präparates eingenommen, dessen Einnahme vom 1.-21. Tag (= 21 Tage) erfolgt.
14 Tabletten der Kalenderpackung von Androcur-10 sind mit den Wochentagen beschriftet. Am ersten Tag der Einnahme wird jene Tablette entnommen, welche dem aktuellen Wochentag entspricht. Danach wird täglich in Pfeilrichtung eine weitere Tablette entnommen. Als letzte und 15. Tablette wird die auf dem Blister mit «15» beschriftete Tablette eingenommen. Die Einnahme des kontrazeptiv wirkenden, CPA-haltigen Präparates aus der 21-Tage-Kalenderpackung ist nach weiteren 6 Tagen beendet.
In der sich anschliessenden 7-tägigen Einnahmepause kommt es zur Entzugsblutung. 28 Tage nach Einnahmebeginn, d.h. am gleichen Wochentag, fängt man mit der nächsten kombinierten Behandlung an, unabhängig davon, ob die Blutung schon beendet ist oder noch anhält.
Dauer der Anwendung
Die Behandlung richtet sich nach Art, Schweregrad und individuellem Ansprechen der Androgenisierungserscheinungen. Akne und Seborrhoe bessern sich oder verschwinden meist schon nach wenigen Behandlungszyklen; Hirsutismus und Alopezie erfordern eine längerdauernde Antiandrogengabe. Wenn ein ausreichender Erfolg erreicht ist, soll versucht werden, ausschliesslich mit dem kontrazeptiv wirkenden, CPA-haltigen Präparat weiterzubehandeln und auf eine zusätzliche Cyproteronacetat-Gabe zu verzichten.
Ausbleiben der Entzugsblutung
Das Ausbleiben der Entzugsblutung innerhalb der 7tägigen Einnahmepause kann ein Zeichen für eine eingetretene Gravidität sein. Deshalb darf in einem solchen Fall die Kombinationsbehandlung erst dann wieder aufgenommen werden, wenn eine Schwangerschaft sicher ausgeschlossen ist.
Verhalten bei Zwischenblutungen
Beim Auftreten von Blutungen während der Einnahmewochen soll die Behandlung nicht unterbrochen werden. Schmierblutungen sistieren oft von selbst. Bei stärkeren oder sich wiederholenden leichten Blutungen ist eine gynäkologische Kontrolle zum Ausschluss eines organischen Leidens erforderlich.
Vergessene Tabletteneinnahme
Vergessene Androcur-10 Tabletten können die therapeutische Wirksamkeit herabsetzen und zu Zwischenblutungen führen. Sie sollten jedoch nicht nachträglich eingenommen werden. Die tägliche Einnahme ist zur gewohnten Zeit fortzusetzen.
Bei der zyklischen kombinierten Behandlung sollten die Tabletten stets zur gleichen Tageszeit eingenommen werden. Wird der vorgesehene Einnahme-Zeitpunkt des kontrazeptiv wirkenden, CPA-haltigen Präparates um mehr als 12 Stunden überschritten, ist die kontrazeptive Wirksamkeit für den betreffenden Zyklus in Frage gestellt. Für spezifische Angaben zur kontrazeptiven Zuverlässigkeit und zum Vorgehen bei vergessener Pilleneinnahme wird auf die Fach- und Patienteninformation des kombinierten oralen, kontrazeptiv wirkenden, CPA-haltigen Präparates verwiesen. Kommt es nach einer vergessenen Einnahme in der nächsten Einnahmepause nicht zu einer Entzugsblutung, muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bevor mit dem nächsten kombinierten Behandlungszyklus begonnen wird.
Art der Anwendung
Die Tabletten sind nach den Mahlzeiten mit Flüssigkeit einzunehmen. Falls notwendig können die Tablette an der Bruchrille zur erleichterten Einnahme geteilt werden, aber nicht zur Dosierung einer Teildosis.
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirksamkeit von Androcur-10 wurden an Frauen ab einem Alter von 18 Jahren untersucht. Bei Kindern vor der Pubertät besteht keine Indikation. Bei Jugendlichen nach Abschluss der Pubertät wird, falls indiziert, die gleiche Dosierung wie bei Erwachsenen empfohlen.
Ältere Patientinnen
Androcur-10 ist nur bei Frauen im gebärfähigen Alter indiziert.
Leberfunktionsstörungen
Die Anwendung von Androcur-10 ist bei Patientinnen mit Lebererkrankungen kontraindiziert, solange sich die Leberlaborwerte noch nicht wieder normalisiert haben.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Daten zur Anwendung von Cyproteronacetat bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz liegen nicht vor. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
Kontraindikationen
路Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe,
路vorausgegangene oder bestehende thromboembolische Prozesse,
路Lebererkrankungen,
路Dubin-Johnson-Syndrom,
路Rotor-Syndrom,
路Ikterus in der Anamnese,
路persistierender Pruritus während einer früheren Schwangerschaft,
路vorausgegangene oder bestehende Lebertumore,
路schwerer Diabetes mit Gefässveränderungen,
路schwere chronische Depressionen,
路konsumierende Krankheiten,
路Sichelzellanämie,
路Schwangerschaftsherpes in der Anamnese,
路Schwangerschaft,
路Stillzeit.
Für Androcur-10 müssen wegen der gleichzeitigen Anwendung eines kombinierten oralen, kontrazeptiv wirkenden, CPA-haltigen Präparates auch alle Kontraindikationen zu diesem Präparat beachtet werden.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Vor Beginn der Therapie sollte zur differentialdiagnostischen Abklärung der Androgenisierungserscheinungen sowie zur Erkennung von Risikozuständen eine gründliche allgemeinärztliche (u.a. Bestimmung der Uringlukose) und gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden, in deren Rahmen auch eine Schwangerschaft auszuschliessen ist. Spätestens nach 12 Behandlungszyklen ist eine endokrinologische Abklärung durchzuführen.
Vor Behandlungsbeginn, in regelmässigen Abständen während der Behandlung sowie beim Auftreten möglicher Hinweise auf eine Lebertoxizität sollte die Leberfunktion überprüft werden. Bestätigt sich der Verdacht auf Lebertoxizität, sollte Androcur-10 abgesetzt werden.
In seltenen Fällen wurde, wie auch bei anderen Sexualsteroiden, über gutartige, noch seltener über bösartige Lebertumoren berichtet, die in Einzelfällen zu lebensbedrohlichen Blutungen geführt haben. Wenn schwere Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, ist bei der Diffentialdiagnose die Möglichkeit eines Lebertumors zu bedenken. Gegebenenfalls sollte das Präparat abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Bei Diabetikerinnen ist eine engmaschige Überwachung erforderlich.
Depressive Störungen bzw. Depressionen sind als mögliche unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Sexualhormonen bekannt (s. a. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Solche Störungen können bereits kurz nach Beginn der Behandlung auftreten. Eine Depression kann schwerwiegend verlaufen und stellt einen Risikofaktor für Suizide bzw. suizidales Verhalten dar. Die Patientin sollte daher über mögliche Symptome depressiver Störungen (wie Niedergeschlagenheit, Stimmungsschwankungen oder Antriebslosigkeit) informiert werden. Es soll ihr geraten werden, sich umgehend an einen Arzt / eine Ärztin zu wenden, falls sie unter der Behandlung mit Androcur-10 entsprechende Symptome bemerkt.
Androcur-10 allein kann, bedingt durch seine gestagene Partialwirkung, Zyklusstörungen (Zwischenblutungen, Änderung der Blutungsdauer) hervorrufen. Dies wird durch die gleichzeitige Anwendung eines kontrazeptiv wirkenden, CPA-haltigen Präparates vermieden.
Wenn unter der Kombinationstherapie während der 3 Wochen der Tabletteneinnahme Schmierblutungen auftreten, ist die Tabletteneinnahme wie gewohnt fortzusetzen. Falls jedoch anhaltende oder rezidivierende Blutungen in unregelmässigen Abständen auftreten, muss eine gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden, um eine organische Erkrankung auszuschliessen.
Wegen der gleichzeitigen Anwendung eines kombinierten oralen, kontrazeptiv wirkenden, CPA-haltigen Präparates wird auch auf die Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» in der Fachinformation dieses Arzneimittels verwiesen.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Interaktionen
Um potentielle Interaktionen zu erkennen, sollte auch die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Cyproteronacetat
Enzyminduktoren
Eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen infolge einer Induktion mikrosomaler Enzyme kann die klinische Wirksamkeit reduzieren und/oder zu Blutungsunregelmässigkeiten führen. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen beobachtet werden. Die maximale Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach 2 bis 3 Wochen erreicht und kann über bis zu 4 Wochen nach Absetzen dieser Arzneimittel andauern.
Darüber hinaus ist bekannt, dass verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease und der Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase zu einer Erniedrigung oder einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Gestagenen führen können. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein. Dies gilt insbesondere für den als Booster eingesetzten CYP3A-Inhibitor Cobicistat.
Enzyminhibitoren
Starke und moderate CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft können die Plasmaspiegel von Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.
Auch die HMG-CoA-Reduktasehemmer Atorvastatin und Rosuvastatin können die Plasmakonzentrationen der Sexualhormone erhöhen (um etwa 20-30%) und dadurch unter Umständen zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.
Einfluss von Cyproteronacetat auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Bei Verabreichung von Dosen, wie sie in Androcur-10 enthalten sind, ist eine klinisch relevante Induktion oder Inhibition von CYP-Enzymen durch Cyproteronacetat nicht zu erwarten.
Pharmakodynamische Interaktionen
Der Bedarf an oralen Antidiabetika oder Insulin kann sich durch Verschlechterung der Glukosetoleranz ändern.
Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaft
Die Einnahme von Androcur-10 während der Schwangerschaft ist kontraindiziert. Die Behandlung mit Androcur-10 bei Frauen im reproduktionsfähigen Alter ist immer mit gleichzeitigem Konzeptionsschutz mit einem CPA-haltigen Präparat durchzuführen.
Stillzeit
Die Einnahme von Androcur-10 während der Stillzeit ist kontraindiziert.
In einer Studie an sechs Frauen, die eine Einzeldosis von 50 mg Cyproteronacetat erhielten, wurden 0.2% dieser Dosis in der Muttermilch nachgewiesen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt.
Patientinnen, deren Tätigkeit erhöhte Konzentration erfordert (z.B. Teilnahme am Strassenverkehr, Bedienen von Maschinen), müssen berücksichtigen, dass Androcur-10 zu Kopfschmerzen und Schwindel führen und so das Konzentrationsvermögen beeinträchtigen kann.
Unerwünschte Wirkungen
Im Hinblick auf die notwendige zusätzliche Gabe eines kombinierten, oralen CPA-haltigen Kontrazeptivums wird auf die Hinweise zu unerwünschten Wirkungen in den Fach- und Patientenformationen dieser Präparate verwiesen.
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen angegeben, welche in klinischen Studien und während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Androcur-10 beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: Häufig: ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich: ≥1/1'000 bis <1/100; selten: ≥1/10'000 bis <1/1000; sehr selten: <1/10'000; nicht bekannt: basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht angegeben werden.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gewichtszunahme.
Selten: Gewichtsabnahme.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Niedergeschlagene Stimmung.
Gelegentlich: Verminderung der Libido.
Selten: gesteigerte Libido.
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Kopfschmerzen, Schwindel.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Blutdruckveränderungen.
Sehr selten: thromboembolische Ereignisse.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten: Lebertumore.
Nicht bekannt: abnormale Leberfunktion, Ikterus, Hepatitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: gastrointestinale Beschwerden (z.B. Bauchschmerzen, Übelkeit).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Hautausschlag.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Schmerzempfindlichkeit der Brust.
Gelegentlich: Zyklusstörungen, Galaktorrhoe.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Studien zur akuten Toxizität nach Einzeldosen haben ergeben, dass Cyproteronacetat, der wirksame Bestandteil von Androcur-10, als wenig toxisch einzustufen ist. Eine akute Intoxikation nach einmaliger versehentlicher Einnahme eines Vielfachen der für die Therapie erforderlichen Dosis ist kaum zu erwarten.
Es gibt kein spezifisches Antidot. Eine allfällige Behandlung hat symptomatisch zu erfolgen.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
G03HA01
Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik
Cyproteronacetat, der Wirkstoff von Androcur-10, hemmt kompetitiv den Einfluss der Androgene, die auch im weiblichen Organismus gebildet werden. Cyproteronacetat ist auch ein stark wirksames Gestagen und hemmt die Gonadotropinsekretion. Es hat ausserdem eine schwache glukokortikoide Wirkung.
Mit Androcur-10 lassen sich bei der Frau krankhafte Veränderungen behandeln, die auf einer vermehrten Bildung von Androgenen oder auf einer erhöhten Empfindlichkeit diesen gegenüber beruhen: Hirsutismus, androgenetische Alopezie sowie Seborrhoe und Akne, für deren Entstehung eine androgenabhängige vermehrte Talgdrüsenfunktion mitverantwortlich ist.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.
Pharmakokinetik
Absorption
Nach oraler Verabreichung wird Cyproteronacetat über ein weites Dosisspektrum hinweg vollständig absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Cyproteronacetat beträgt 88%.
Nach Einnahme von 10 mg Cyproteronacetat wird nach ca. 1,5 Stunden eine maximale Serumkonzentration von ca. 75 ng/ml erreicht. Danach sinkt der Wirkstoffspiegel im Serum in zwei Abbaustufen mit Halbwertszeiten von 0.8 Stunden und 2.3 Tagen.
Distribution
Cyproteronacetat bindet nahezu exklusiv an Serumalbumin. Nur rund 3,5–4% der gesamten Wirkstoffkonzentration liegen ungebunden vor. Da die Proteinbindung unspezifisch erfolgt, haben Veränderungen des SHBG-Spiegels (Sexualhormon bindendes Globulin) keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Cyproteronacetat.
Aufgrund der langen Halbwertszeit in der terminalen Verteilungsphase aus Plasma bzw. Serum kann bei einmal täglicher Einnahme eine Akkumulation von Cyproteronacetat im Serum um den Faktor 2–2,5 erwartet werden.
Metabolismus
Cyproteronacetat wird hauptsächlich in der Leber mittels verschiedener Mechanismen wie Hydroxylierung (hauptsächlich durch CYP3A4) und Konjugation metabolisiert. Hauptmetabolit ist 15β-Hydroxycyproteronacetat, dessen Exposition und anti-androgene Wirkung mit jenen von Cyproteronacetetat vergleichbar sind. 15β Hydroxycyproteronacetat besitzt jedoch keine nennenswerte gestagene Aktivität.
Elimination
Die Gesamt-Clearance von Cyproteronacetat beträgt 3,6 ml/min/kg. Der Grossteil der Dosis wird in Form der Metaboliten im Verhältnis 3:7 über Harn und Galle eliminiert. Ein kleinerer Teil wird unverändert mit der Galle ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit der Muttersubstanz beträgt 1,9 Tage, jene der Metaboliten ca. 1,7 Tage.
Präklinische Daten
Systemische Toxizität
Basierend auf den konventionellen Studien zur chronischen Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Embryotoxizität/Teratogenität
Untersuchungen zur Embryotoxizität und Teratogenität haben keine Hinweise auf teratogene Auswirkungen einer Behandlung während der Organogenese vor Entwicklung der äusseren Geschlechtsorgane ergeben. Die Verabreichung von Cyproteronacetat in höheren Dosen während der hormonsensiblen Differenzierungsphase der Geschlechtsorgane führt zu Anzeichen der Feminisierung beim männlichen Foeten. Die Beobachtung männlicher Neugeborener nach Cyproteronacetat-Exposition in utero ergab keine Anzeichen von Feminisierung. Dennoch stellt eine Schwangerschaft eine Kontraindikation für die Anwendung von Androcur-10 dar.
Genotoxizität und Karzinogenität
Die Ergebnisse anerkannter Erstlinientests zur Genotoxizität waren für Cyproteronacetat negativ. Weitere Tests an Leberzellen aus Ratten und Affen sowie an frisch isolierten humanen Hepatozyten haben jedoch ergeben, dass Cyproteronacetat mit DNA Addukte bilden (und zu einer Steigerung der DNA-Reparaturaktivität führen) kann. In kaninen Leberzellen war die DNA-Adduktkonzentration extrem niedrig.
Die Bildung von Addukten trat unter systemischen Expositionen auf, die für die für Cyproteronacetat empfohlenen Dosisschemata ebenfalls zu erwarten wären. In vivo wurde als Folgen der Cyproteronacetat-Exposition eine erhöhte Inzidenz fokaler, potenziell präneoplastischer Leberläsionen mit veränderten zellulären Enzymen bei weiblichen Ratten festgestellt, ausserdem eine erhöhte Mutationshäufigkeit bei transgenen Ratten mit einem Bakterien-Gen als Ziel der Mutationen.
Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist unbekannt.
Klinische Erfahrung und epidemiologische Studien sprechen nicht für eine Erhöhung der Inzidenz hepatischer Tumoren beim Menschen. Untersuchungen zur Karzinogenität von Cyproteronacetat an Nagetieren ergaben keine Hinweise auf ein spezifisches tumorigenes Potenzial. Dennoch ist zu bedenken, dass Sexualsteroide das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumoren fördern können.
Sonstige Hinweise
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Sexualsteroide können die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen wie die biochemischen Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion sowie die Plasmaspiegel von (Transport-) Proteinen, z.B. des Kortikosteroid-bindenden Globulins und der Lipid-/Lipoprotein-Fraktionen, die Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels und der Blutgerinnung und Fibrinolyse. Im Allgemeinen bleiben diese Veränderungen jedoch innerhalb des Normbereichs.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25°C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer
37482 (Swissmedic).
Packungen
Kalenderpackung mit Tabletten zu je 10 mg (mit Bruchrille/-kerbe): 3 x 15 (B)
Zulassungsinhaberin
Bayer (Schweiz) AG, Zürich.
Stand der Information
Juni 2022.