AIPS - Einzelabfrage

Digoxin-Juvisé^®

Medius AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Digoxinum.

Hilfsstoffe

Tabletten zu 0.125 mg: Acidum stearicum, gelatina, talcum, maydis amylum, lactosum monohydricum 69.8 mg, E 172 (rubrum).

Tabletten zu 0.25 mg: Acidum stearicum, gelatina, talcum, maydis amylum, lactosum monohydricum 82.3 mg.

Injektionslösung oder Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Dinatrii phosphas (corresp. 2.4 mg Natrium), acidum citricum, ethanolum 118.6 mg (8 % v/v), propylenglycolum (E 1520) 829.4 mg, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 2 ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 0.125 mg und 0.25 mg.

Injektionslösung oder Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Eine Ampulle zu 2 ml enthält 0.5 mg Digoxin (= 0.25 mg/ml) zur intravenösen Verabreichung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akute und chronische Herzinsuffizienz.

Supraventrikuläre Tachyarrhythmien wie Vorhofflimmern und –flattern.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen über 40 kg (> 10 Jahre).

Bei Kindern und Jugendlichen über 10 Jahren kann die gleiche Dosierung, wie bei Erwachsenen angewendet werden.

Orale Applikation

Langsame Sättigung: Tägliche Gabe der Erhaltungsdosis von durchschnittlich 1x/Tag 0.25 mg, Bereich 0.125-0.5 mg/Tag. Ein Steady-state-Blutspiegel wird nach 7-10 Tagen erreicht (3-4 Halbwertszeiten).

Schnelle Sättigung: Im Allgemeinen sollte die Gabe einer Sättigungsdosis nur bei Patienten in der Akutversorgung erwogen werden, wenn eine engmaschige Überwachung möglich ist.

Die übliche totale Sättigungsdosis beträgt je nach Alter und Körpergewicht 0.75 bis 1.25 mg an Tag 1. Die totale Sättigungsdosis sollte in drei Teildosen in Abständen von 6-8 Stunden unter sorgfältiger Beurteilung der klinischen Antwort vor jeder weiteren Gabe verabreicht werden. Von Tag 2 an sollte die Erhaltungsdosis verabreicht werden (mittlere Dosis: 0.25 mg einmal täglich, Spannweite 0.125–0.5 mg/Tag).

Digoxin-Tabletten können vor oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden, wobei die Absorptionsgeschwindigkeit des Wirkstoffes nach einer Mahlzeit langsamer ist.

Parenterale Applikation

Die parenterale Verabreichung von Digoxin sollte vorzugsweise in Form einer kurzen intravenösen Infusion durchgeführt werden. Zubereitung s. «Sonstige Hinweise».

Die übliche totale Sättigungsdosis beträgt je nach Alter und Körpergewicht 0.5 bis 1.0 mg an Tag 1. Die totale Sättigungsdosis sollte in zwei bis drei Teildosen in Abständen von 6-8 Stunden unter EKG-Überwachung und sorgfältiger Beurteilung der klinischen Antwort vor jeder weiteren Gabe verabreicht werden. Von Tag 2 an sollte die Erhaltungsdosis von 0.1 bis 0.4 mg verabreicht werden.

Die intravenöse Verabreichung von Digoxin sollte wegen des vermehrten und stärkeren Auftretens von unerwünschten Wirkungen auf Notfallsituationen (wenn ein schneller Wirkungseintritt erwünscht ist) oder auf Fälle beschränkt bleiben, in denen eine orale Gabe nicht möglich ist.

Spezielle Dosierungsanweisungen für orale und parenterale Applikation

Ältere Patienten und Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Digoxin-Dosis der renalen Clearance anzupassen.

Die renale Kreatinin-Clearance lässt sich mit Hilfe der von Cockcroft und Gault entwickelten Formel einfach und hinreichend genau berechnen:

Kreatinin-Clearance = (140-Alter [Jahre]) x Gewicht (kg)/72 x Serumkreatinin (mg/100 ml).

Richtlinien zur Dosisreduktion:

Kreatinin-Clearance Erhaltungsdosis

>100 ml/min = Standard-Erhaltungsdosis

50 bis 100 ml/min = 50-75 % der Standard-Erhaltungsdosis.

20 bis 50 ml/min = 30-50 % der Standard-Erhaltungsdosis.

kleiner als 20 ml/min = 20-30 % der Standard-Erhaltungsdosis.

Wenn der klinische Zustand die Verabreichung einer Sättigungsdosis an Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung erfordert, beträgt die empfohlene totale orale Sättigungsdosis je nach Alter, Körpergewicht und Nierenfunktion 0.5 bis 1.0 mg an Tag 1, sie sollte jedoch 10 µg/kg Körpergewicht nicht überschreiten, insbesondere bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung. Die Sättigungsdosis sollte in drei Teildosen in Abständen von 6-8 Stunden unter sorgfältiger Beurteilung der klinischen Antwort vor jeder weiteren Gabe verabreicht werden. Intravenöse Dosierungen sollten zirka 25 % niedriger als die oralen Dosierungen sein. Von Tag 2 an sollte die angepasste Erhaltungsdosis verabreicht werden.

Die Dosierung muss an die individuellen Erfordernisse angepasst werden. Je nach Ausmass der Nierenfunktionsstörung werden die Steady-State-Blutspiegel erst nach 10-20 Tagen durch mehrfache, tägliche Einnahme erreicht.

Ältere Patienten

Die Dosierung soll individuell an die Nierenfunktion angepasst und je nach Antwort und Plasmakonzentration verändert werden (s. «Warnhinweise und Vorsichstmassnahmen»). Bei älteren Patienten (> 65 Jahren) sollte die Erhaltungsdosis 0.25 mg/Tag nicht überschreiten.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Begrenzte Daten zur Anwendung von Digoxin bei Patienten mit Lebererkrankungen deuten darauf hin, dass die mittleren Digoxin-Plasmakonzentrationen bei Patienten mit Lebererkrankungen im Allgemeinen innerhalb des Bereichs der Plasmakonzentrationen liegen, die bei gesunden Probanden ermittelt wurden.

Zur Anwendung von Digoxin bei Patienten mit Lebererkrankungen liegen nur begrenzt Daten vor. Diese Daten zeigen, dass die durchschnittliche Konzentration an Digoxin im Plasma im Allgemeinen im Bereich der entsprechenden Plasmakonzentration von gesunden Probanden entspricht. Aus diesem Grund ist keine Dosisanpassung bei lebererkrankten Patienten erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Dosierung soll individuell an die Nierenfunktion angepasst und je nach Antwort und Plasmakonzentration verändert werden (s. Warnhinweise und Vorsichstmassnahmen).

Kinder und Jugendliche bis 40 kg (<10 Jahren)

Bei Kindern und Jugendlichen wird Digoxin nach Alter und Körpergewicht dosiert (Tabelle 1 und 2). Eine Schnelldigitalisierung ist besonders bei Säuglingen mit der Gefahr von Intoxikationserscheinungen verbunden und sollte daher nur im Notfall durchgeführt werden.

Da bei Früh- und Neugeborenen die erforderlichen Digoxin-Dosen stark schwanken können, sind vor allem hier Digoxin-Spiegelbestimmungen zu empfehlen.

Bei leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz perorale Sättigung in 3 Teildosen innert 24-48 Stunden.

Bei sehr leichter Herzinsuffizienz (ambulante Patienten) kann auf eine Sättigungsdosis verzichtet werden. Man beginnt direkt mit der Erhaltungsdosis, innert 5-7 Tagen ist meistens der gewünschte Spiegel erreicht.

Die Erhaltungstagesdosis ist auf 2 Teildosen (morgens und abends) zu verteilen.

Der bei Kindern und Jugendlichen angestrebte Digoxin-Spiegel im Plasma liegt zwischen 1.5 und 2.5 ng/ml.

Tabelle 1: Orale Applikation

* Totale Sättigungsdosis 1.0-1.5 mg p.o. nicht überschreiten

Tabelle 2: Parenterale Applikation

* Totale Sättigungsdosis 0.5-1.0 mg i.v. nicht überschreiten

Kontraindikationen

·Verdacht auf Digitalisintoxikation,

·Kammertachykardie oder Kammerflimmern,

·AV-Block II. oder III. Grades, pathologische Sinusknotenfunktion (ausgenommen bei Schrittmacher-Therapie),

·Vermutete oder nachgewiesene akzessorische atrio-ventrikuläre Leitungsbahnen (z.B. WPW-Syndrom),

·Hypokaliämie, Hyperkalzämie, Hypomagnesiämie,

·Hypoxie,

·hypertrophe Kardiomyopathie mit Obstruktion,

·thorakales Aortenaneurysma,

·gleichzeitige intravenöse Gabe von Calciumsalzen (s. «Interaktionen»).

·bekannte Überempfindlichkeit auf Digoxin, andere Herzglykoside oder auf einen der Hilfsstoffe

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Therapeutisch relevante Plasmaspiegel liegen bei Erwachsenen zwischen 0.5 und 2.0 ng/ml. Bei Spiegeln über 2.5 ng/ml muss mit Intoxikationen gerechnet werden. Nebenwirkungen sind allerdings bereits im therapeutischen Bereich möglich. Während der Behandlung mit Digoxin (v.a. bei Verdacht auf Über- und Unterdosierung) kann die Bestimmung der Plasmakonzentration hilfreich sein. Allerdings sollte bedacht werden, dass der Assay auch auf andere Glykoside anspricht und somit falsch positive Messergebnisse liefern kann. Eine Beobachtung des Patienten während eines vorübergehenden Absetzens von Digoxin könnte daher geeigneter sein.

Pulmonale und renale Beeinträchtigung

Bei akuter Myokarditis (wie rheumatische Karditis), Cor pulmonale oder Hypoxämie infolge schwerer Atemwegserkrankungen besteht eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Digitalis-Glykosiden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Digoxin-Dosis der renalen Clearance anzupassen. Wegen der erhöhten Glykosid-Empfindlichkeit und der verminderten Nierenfunktion im Alter ist auch bei älteren Patienten eine Dosis-Anpassung notwendig (s. «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten, die Digoxin erhalten, sollten die Serumelektrolyte und die Nierenfunktion (Serumkreatinin-Konzentration) regelmässig untersucht werden, die Häufigkeit dieser Untersuchungen sollte vom klinischen Zustand abhängig gemacht werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kann der Serumkreatinin-Spiegel aufgrund verminderter Muskelmasse und tiefer Kreatinin-Produktion normal sein.

Elektrolytungleichgewicht und Funktionsstörung der Schilddrüse

Vorsicht ist geboten bei Säure-Basen- und Elektrolytstörungen. Dosisanpassung sollte je nach dem klinischen Zustand vorgenommen werden.

Hypokaliämie, Hyperkalzämie und eine Hypomagnesiämie können die Digoxin-Toxizität erhöhen. Hypokalzämie und/oder Hyperkaliämie können die Wirkung von Digoxin vermindern, eine schwere Hyperkaliämie kann auch das Auftreten von Rhythmusstörungen begünstigen. Wegen der Gefahr von Arrhythmien sollte Calcium nicht gleichzeitig parenteral verabreicht werden. Im Allgemeinen sollten schnelle Änderungen der Serum-Kalium-Konzentration oder anderer Elektrolyte (z.B. Magnesium, Calcium) vermieden werden. Ein Kaliummangel kann z.B. auftreten durch Dialyse, Absaugen von Magen-Darm-Sekret, Unterernährung, Durchfall, längeres Erbrechen sowie bei hohem Alter oder bei langfristig bestehender Herzinsuffizienz.

Bei Hypothyreose besteht eine erhöhte Digoxin-Empfindlichkeit und die Digoxin-Dosis (Sättigungs- und Erhaltungsdosis) ist zu reduzieren. Bei einer Hyperthyreose kann eine Dosiserhöhung erforderlich sein.

Malabsorption

Höhere Dosen an Digoxin können notwendig sein, wenn Digoxin bei Patienten mit Malabsorption (z.B. chronischer Durchfall) oder nach einer gastrointestinalen Operation oral verabreicht wird. Die Anpassung der Dosis sollte je nach dem klinischen Zustand vorgenommen werden.

Herzkreislaufsystem

Bei akutem Myokardinfarkt ist Vorsicht geboten (Patienten mit akutem Myokardinfarkt sind häufig hypokaliämisch und/oder neigen zu Herzrhythmusstörungen und sind wahrscheinlich hämodynamisch instabil). Die Digoxin-Gabe unmittelbar nach einem Herzinfarkt ist nicht kontraindiziert. Jedoch kann unter diesen Bedingungen bei Anwendung von inotropen Arzneimitteln bei einigen Patienten sowohl eine unerwünschte Zunahme des myokardialen Sauerstoffbedarfs als auch eine Ischämie hervorgerufen werden. Bei einigen retrospektiven Studien wird Digoxin in Verbindung mit einer erhöhten Sterblichkeit gebracht. Die Einschränkungen bei einer eventuell später notwendigen Elektrokardioversion sollten ebenfalls bedacht werden.

Im Falle von Koronarinsuffizienz sollte die Dosis reduziert werden.

Digoxin-Juvisé kann bei Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen, das Auftreten von Arrhythmien verstärken. Digoxin sollte, falls möglich, 1 bis 2 Tage vor einer geplanten Kardioversion abgesetzt werden. Das Risiko, gefährliche Arrhythmien durch die Kardioversion auszulösen, ist bei vorliegender Digitalistoxizität stark erhöht und ist ebenfalls von der Kardioversionsenergie abhängig. In Notfällen, wie z.B. bei Defibrillation, soll die geringste noch wirksame Energie angewendet werden.

Von jeglicher Herzrhythmusstörung oder Veränderung am kardialen Zustand bei einem Kind, das Digoxin nimmt, sollte zunächst angenommen werden, dass es sich um eine Folge von Digoxinvergiftung handelt. Da erwachsene Patienten mit Herzinsuffizienz einige Symptome mit Digoxin-Toxizität gemeinsam haben, kann es schwierig sein, Digoxin-Toxizität von Herzinsuffizienz zu unterscheiden. Wenn die Ätiologie dieser Anzeichen und Symptome nicht klar ist, messen Sie den Digoxinspiegel im Serum.

AV-Block I. Grades: Die therapeutische Wirkung von Digoxin bei Arrhythmien beruht auf einer teilweisen Blockade der AV-Überleitung. Bei schon vorhandenen teilweisen kardialen Block muss bei Digoxin-Gabe mit einer raschen Progression des Blocks gerechnet werden. Bei vollständigem Block kann der Kammerersatzrhythmus unterdrückt werden.

Bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz ist eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung erforderlich.

Bei Bradykardie infolge von Erregungsbildungs- und/oder -leitungsstörungen ist eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung erforderlich.

Eine Digoxin-Toxizität kann sich durch das Auftreten von Arrhythmien äussern, von denen einige solchen Arrhythmien ähneln können, für die das Arzneimittel therapeutisch angezeigt sein könnte. Z. B. ist besondere Vorsicht erforderlich bei Vorhoftachykardie mit wechselndem AV-Block, da der Rhythmus klinisch einem Vorhofflimmern entspricht. Für die Beurteilung, ob ein unerwünschtes Ereignis auf Digoxin zurückzuführen ist, sollte der klinische Zustand des Patienten zusammen mit den Serum-Kalium-Spiegeln sowie der Nieren- und Schilddrüsenfunktion als wichtigste Faktoren herangezogen werden. Eine Nierenfunktionsstörung ist der häufigste Grund für die Auslösung einer Digitalisintoxikation. Die Anwendung von therapeutischen Digoxin-Dosierungen kann eine Verlängerung des PR-Intervalls und eine Senkung der ST-Strecke im Elektrokardiogramm verursachen. Digoxin kann während des Belastungs-EKGs falsch positive ST-T-Veränderungen im Elektrokardiogramm hervorrufen. Diese elektrophysiologischen Auswirkungen sind bei Digoxin zu erwarten und weisen nicht auf eine Toxizität hin.

Obwohl viele Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz von einer kurzzeitigen Verabreichung von Digoxin profitieren, werden hingegen bei einigen keine konstanten, ausgeprägten oder anhaltenden Verbesserungen der hämodynamischen Parameter erzielt. Es ist daher wichtig, die Reaktion jedes einzelnen Patienten zu beurteilen, wenn Digoxin-Juvisé in der Langzeittherapie angewendet wird. Digoxin verbessert die Belastbarkeit bei Patienten mit linksventrikulärer systolischer Funktionsstörung und normalem Sinusrhythmus, was mit oder ohne Verbesserung hämodynamischer Parameter einhergehen kann. Der Nutzen einer Therapie mit Digoxin ist bei Patienten mit supraventrikulären Arrhythmien in Ruhe am grössten, weniger gross unter Belastung. Bei Patienten, die Diuretika und einen ACE-Hemmer oder ein Diuretikum allein erhalten, hat das Absetzen von Digoxin zur klinischen Verschlechterung geführt.

Digoxin-Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit seltener hereditärer Galaktoseintoleranz, schwerem Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Digoxin-Tabletten nicht einnehmen.

Die Injektionslösung enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Ampulle zu 2 ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Die Injektionslösung enthält 118.6 mg Alkohol (Ethanol) pro Ampulle zu 2 ml entsprechend 59.3 mg/ml (8% v/v). Die Menge in einer Ampulle zu 2 ml dieses Arzneimittels entspricht weniger als 4 ml Bier oder 2 ml Wein.

Die geringe Alkoholmenge in der Injektionslösung hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Die Injektionslösung enthält 829.4 mg Propylenglycol pro Ampulle zu 2 ml entsprechend 414.75 mg/ml.

Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase - wie Ethanol - kann schwerwiegende Nebenwirkungen bei Neugeborenen hervorrufen.

Bei Umstellung der Therapie auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.

Interaktionen

Interaktionen können aus einer Beeinflussung der renalen Ausscheidung, der Bindung an Körpergewebe, der Verteilung, der Resorptionskapazität des Darmes und der Empfindlichkeit gegenüber Digoxin resultieren.

Als Vorsichtsmassnahme sollte bei jeglicher zusätzlicher Therapie die Möglichkeit einer Interaktion berücksichtigt werden. Im Zweifelsfall sollten die Digoxin-Serumspiegel überprüft werden.

Eine Übersicht von Interaktionen gibt die nachstehende Tabelle.

Wirkungs- und Toxizitätsverstärkung

Wirkungsabschwächung

Patienten, die Digoxin-Juvisé einnehmen, sind empfindlicher gegenüber einer durch Suxamethonium aggravierten Hyperkaliämie.

Interferenz von endogenen und exogenen, Digoxin-ähnlichen Substanzen auf Schätzungen von Digoxin-Konzentrationen im Serum oder Plasma

Endogene und exogene Substanzen (zum Beispiel Chan Su, sibirischer und asiatischer Ginseng, Ashwagandha, Danshen, Spironolacton, Canrenon und Kaliumcanrenoat) können mit herkömmlichen Immun-Assay-Techniken verwendet werden, um die Digoxin-Konzentrationen im Plasma/Serum zu messen. Die Überwachung von freien Digoxin-Konzentrationen anstelle des Gesamtdigoxins kann die Interferenz von endogenen Digoxin-ähnlichen Substanzen abschwächen. Die Verwendung der LC-MS/MS (Flüssigkeitschromatographie – Tandem-Massenspektrometrie)-Methode wird empfohlen, um die Interferenz sowohl von endogenen wie exogenen Substanzen zu vermeiden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es existieren kaum Daten über die Anwendung von Digoxin-Juvisé bei Schwangeren. Digoxin passiert die Plazenta.

Es wurde kein Häufigkeitsanstieg von Missbildungen bei den Jungen von Ratten oder Kaninchen beobachtet, deren Muttertiere während der Trächtigkeit mit Herzglykosiden in Dosen verabreicht wurden, die mehrere hundert Mal höher lagen als diejenigen für den Menschen. Das Risiko für den Fötus und die Mutter ist unbekannt. Digoxin-Juvisé soll Schwangeren nur verschrieben werden, wenn der Nutzen der Behandlung den potentiellen Risiken klar überwiegt.

Stillzeit

Digoxin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Bislang liegen jedoch keinerlei Berichte über Folgeerscheinungen vor, denn die vom Säugling aufgenommene Tagesdosis ist sehr gering (ca. 1/1'000 der Erhaltungsdosis). Wenn die Anwendung klinisch indiziert wird kann Digoxin während der Stillzeit angewendet werden. Aufgrund höherer Plasmaspiegel sollte allerdings bis zu 2 Stunden nach der intravenösen maternalen Gabe von Digoxin nicht gestillt werden.

Fertilität

Über den Einfluss von Digoxin auf die Fertilität stehen keine Daten zur Verfügung.

Es existieren keine speziellen Empfehlungen für Frauen im gebärfähigen Alter.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Digoxin-Juvisé kann zentral-nervöse Symptome und Augenstörungen hervorrufen (s. «Unerwünschte Wirkungen»), wodurch die Reaktionsfähigkeit des Patienten beeinträchtigt werden könnte. Die Patienten müssen daher auf die Möglichkeit des Auftretens von zentral-nervösen Symptomen und Sehstörungen hingewiesen werden. Bei Vorliegen solcher Symptome dürfen die Patienten weder ein Fahrzeug lenken noch eine Maschine bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Studie der Digitalis Investigation Group (DIG) war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Untersuchung der Auswirkungen von Digoxin auf die Gesamtmortalität (primärer Endpunkt) und auf die Hospitalisierung für Herzinsuffizienz (wichtiger sekundärer Endpunkt) bei Patienten mit Herzinsuffizienz und einer linksventrikulären Ejektionsfraktion ≤0.45 mit normalem Sinus-Rhythmus. 6800 Patienten wurden in die Hauptstudie aufgenommen. Die durchschnittliche Dauer der Nachbeobachtung betrug 37 Monate. Die Ergebnisse der Hauptstudie weisen darauf hin, dass Digoxin die Gesamtmortalität (primärer Endpunkt) nicht reduziert (34.8 % in der Digoxingruppe vs. 35.1 % in der Placebogruppe). Bei Digoxin-Patienten wurde ein signifikanter Rückgang bei der Anzahl an Spitaleinlieferungen (sekundäre Endpunkte) insgesamt (6 % weniger) und sich verschlechternder Herzinsuffizienzen (etwa 8 % weniger) festgestellt. Die Häufigkeit der Spitaleinlieferung wegen Verdacht auf Digoxin-Toxizität betrug 2 % bei Patienten, die Digoxin nahmen, verglichen mit 0.9 % bei Patienten, die Placebo nahmen.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden aus verschiedenen Quellen inklusive Postmarketing-Erfahrungen, von Patienten die mit Digoxin behandelt wurden, berichtet. Diese Nebenwirkungen wurden spontan von einer Patientengruppe ungewisser Grösse berichtet, sodass deren Häufigkeit nicht zuverlässig bestimmt werden kann. In jeder Organklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Häufigkeiten

Sehr häufig: >1/10, häufig: >1/100, <1/10, gelegentlich: >1/1'000, <1/100, selten: >1/10'000, <1/1'000, sehr selten: <1/10'000.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Thrombozytopenie, Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Überempfindlichkeit (Pruritus, Urtikaria, makulöser Ausschlag).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Verwirrtheit, Desorientierung, Albträume, Delirium, akute Psychosen, Wahrnehmungsstörungen, Depressionen, Halluzinationen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Somnolenz.

Selten: Aphasie.

Sehr selten: Konvulsion.

Augenerkrankungen

Selten: Sehstörung, Chromatopsie.

Herzerkrankungen

Häufig: Herzrhythmusstörungen, Benommenheit.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall.

Selten: Abdominale Schmerzen.

Häufigkeit nicht bekannt: Intestinale Ischämie/Nekrose.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten: Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Schmerzen im Gesicht, Müdigkeit, Asthenie.

Selten: Irritation an der Injektionsstelle.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Hautausschläge

Untersuchungen:

Häufig: EKG: ST-Senkung, T-Inversion.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Hauptmanifestationen der Digoxin-Intoxikation sind Herzrhythmusstörungen, gastrointestinale und zentralnervöse Symptome. Manifestationen einer lebensbedrohlichen Toxizität umfassen schwere ventrikuläre Arrhythmien wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, progressive Bradyarrhythmien oder Herzblock sowie Hyperkaliämien. Herzstillstand infolge Asystolen und Herzkammerflimmern kann tödlich enden.

Behandlung

Die Reihenfolge der therapeutischen Massnahmen richtet sich nach dem Schweregrad der Intoxikation. Bei nur leichter Digoxin-Überdosierung reichen Absetzen des Glykosids und sorgfältige Überwachung des Patienten aus. Einflüsse, die zur Veränderung der Digitalistoleranz führen, sind zu vermeiden oder zu korrigieren (Störungen im Elektrolyt-/Säure-Basen-Haushalt).

Patienten mit bedrohlichen, digitalisinduzierten Herzrhythmusstörungen und/oder bedrohlichen Hyperkaliämien sollten unter Monitoring auf einer Intensivstation betreut werden.

In Abhängigkeit von der klinischen Situation können folgende Arzneimittel appliziert werden:

·Bei Hypokaliämie ist der Serumkaliumspiegel auf hochnormale Werte anzuheben (Kontraindikation: AV-Block). Ein niedriger Kaliumspiegel erhöht das Risiko für unerwünschte Nebenwirkungen.
Kaliumsalze können bei Patienten mit digoxinbedingter Bradykardie oder Herzblock und im Rahmen einer massiven Digitalis-Überdosierung mit einer Hyperkaliämie gefährlich sein.
Bevor Kalium bei einer Überdosis an Digoxin verabreicht wird, muss der Serum-Kaliumspiegel bekannt sein.

·Im Rahmen schwerer Intoxikationen treten initial oft bedrohliche Hyperkaliämien auf. Zur Therapie dieser Hyperkaliämien ist die intravenöse Infusion von hochprozentiger Glukose und Insulin indiziert.

·Bei komplexen ventrikulären Arrhythmien sollten Phenytoin, Lidocain oder Betablocker verabreicht werden.

·Bei bradykarden Rhythmusstörungen werden Parasympatholytika verabreicht, z.B. Atropin, Ipratropiumbromid, ggf. eine passagere transvenöse Schrittmachersonde gelegt.

·Bei kurz zurückliegender Einnahme extremer, möglicherweise lebensbedrohlicher Digoxin-Dosen, akzidentell oder in suizidaler Absicht, sind zum Verhindern der Absorption oder der entero-hepatischen Rezirkulation die Gabe von Aktivkohle, Colestyramin oder Colestipol in Betracht zu ziehen. Erbrechen oder Magenspülung sollten üblicherweise nur innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme einer lebensbedrohlichen Dosis erwogen werden. Das Auslösen von Erbrechen oder der Versuch, eine Magensonde zu legen, kann eine akute vagale Episode herbeiführen, die eine Digitalis-bedingte Arrhythmie verschlechtern kann.

·Therapie der Wahl einer schweren Digoxin-Intoxikation ist die Behandlung mit spezifischem Digoxin-Antikörperfragment (Digitalis Antidot BM), das freies Glykosid zu unwirksamen Antikörper-Glykosid-Komplexen im Extrazellulärraum bindet und über die Nieren ausscheidet. Digoxin-spezifische Antikörperfragmente werden auch empfohlen bei Hyperkaliämie verursacht durch eine massive Digitalis-Toxizität als Folge einer Kalium-Verlagerung vom intra- zum extrazellulären Raum.

·Vor allem durch die selektive Hämoperfusion mit trägergebundenen Digoxin-Antikörpern, aber in geringem Umfang auch durch die Hämoperfusion mit beschichteter Aktivkohle oder Plasmapherese kann der Körperbestand von Digoxin vermindert werden.

·Forcierte Diurese, Peritoneal- und Hämodialyse haben sich als unwirksam zur Digoxin-Elimination erwiesen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C01AA05

Wirkungsmechanismus

Digoxin ist ein Herzglykosid vom Cardenolidtyp und wird aus den Blättern von Digitalis lanata gewonnen. Es erhöht die Herzmuskelkontraktilität, vermindert die Herzfrequenz (negativ chronotrop am sinuatrialen Knoten durch Verlängerung der Refraktärperiode des AV-Knotens) und bessert oder behebt eine myokardiale Herzinsuffizienz. Die therapeutische Wirkung beginnt 5-30 min nach i.v. Injektion und 2 h nach oraler Verabreichung. Das Wirkungsmaximum wird bei i.v. Injektion nach 2 (-4) h, bei oraler Verabreichung nach 6 h erreicht.

Pharmakodynamik

Siehe «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

keine Angaben.

Pharmakokinetik

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit bei oraler Verabreichung beträgt 70-80 % und die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb etwa 1 h erreicht. Die therapeutische Plasmakonzentration beträgt 0.5-2.0 ng/ml. Nahrung oder eine verzögerte Magenentleerung können die Absorptionsgeschwindigkeit verlangsamen. Das Ausmass der Absorption bleibt aber unverändert.

Distribution

Das relative Verteilungsvolumen beträgt 5-7 l/kg und die Plasmaproteinbindung 20-30 %. Die Abklingquote beträgt 20 %/Tag.

Metabolismus

Digoxin ist ein Substrat von P-Glykoprotein und wird zu 5-10 % in der Leber zu Digoxigenin-mono- und -bi-digitoxosiden metabolisiert. Im Darm erfolgt wahrscheinlich durch Darmbakterien eine Hydrierung des Lactonringes zu Dihydrodigoxin.

Elimination

Digoxin wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, davon 60-80 % als unveränderte Substanz. Die Eliminations-Halbwertszeit beträgt etwa 40 h. Digoxin unterliegt auch einem enterohepatischen Kreislauf.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Störungen der Nierenfunktion verzögern die Elimination von Digoxin. Daher kann, je nach Ausmass der Clearance-Einschränkung, die Plasma-Halbwertszeit bis zu 100 h und mehr betragen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und mit Hypothyreoidismus kann das Verteilungsvolumen vermindert sein. Basierend auf dem Serumkonzentrationslevel können Dosisanpassungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz notwendig werden.

Leberfunktionsstörungen

Begrenzte Daten zur Anwendung von Digoxin bei Patienten mit Lebererkrankungen deuten darauf hin, dass die mittleren Digoxin-Plasmakonzentrationen bei Patienten mit Lebererkrankungen im Allgemeinen innerhalb des Bereichs der Plasmakonzentrationen liegen, die bei gesunden Probanden ermittelt wurden.

Hypo- und Hyperthyreodismus

Bei Patienten mit Hypothyreodismus kann das Verteilungsvolumen vermindert sein, bei Patienten mit Hyperthyreodismus kann es erhöht sein.

Ältere Patienten

Pharmakokinetische Daten von Digoxin bei älteren Patienten stehen nicht zur Verfügung. Um eine optimale Anwendung zu gewährleisten, sind genaue klinische Untersuchungen und Serumkonzentrations Messungen notwendig.

Kinder und Jugendliche

Im Vergleich mit Kindern ist bei Neugeborenen und Kleinkindern die Plasmakonzentration von Digoxin erhöht und die renale Elimination vermindert.

Präklinische Daten

Reproduktionstoxizität

Bei Neugeborenen Ratten und Kaninchen wurde keine erhöhte Häufigkeit von Malformationen beobachtet, wenn während der Schwangerschaft Herzglykoside in 100-fach höheren Dosen als die beim Menschen angewendete Maximaldosis verwendet wurden.

Es wurden keine Studien zur Beeinflussung der Fertilität beim Tier durchgeführt.

Mutagenität

Digoxin war in zwei in vitro Studien mit und ohne metabolische Aktivierung nicht genotoxisch.

Karzinogenität

Es existieren keine Langzeitstudien am Tier zur Einschätzung des karzinogenen Potenzials.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Digoxin-Juvisé, Injektionslösung oder Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Digoxin-Juvisé, Injektionslösung oder Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nur mit der unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Infusionslösung gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die verdünnte Infusionslösung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 7 Stunden insgesamt einschliesslich 1 Stunde Infusionsdauer bei Raumtemperatur gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Tabletten: Vor Feuchtigkeit geschützt und bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.

Digoxin-Juvisé, Injektionslösung oder Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Das 2 ml Digoxin-Juvisé, Konzentrat (0.5 mg/2 ml) kann in 48 ml Natriumchlorid 0.9 % verdünnt werden. In einem Volumen von 50 ml beträgt die Konzentration der Infusionslösung 0.01 mg/ml.

Zulassungsnummer

26728, 40039 (Swissmedic)

Packungen

Tabletten zu 0.25 mg: 100. [B]

Tabletten zu 0.125 mg: 100. [B]

Injektionslösung oder Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 5 Ampullen. [B]

Zulassungsinhaberin

Medius AG, 4132 Muttenz.

Stand der Information

Juni 2021.