AIPS - Einzelabfrage

Ancotil^®

MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Flucytosinum (5-FC).

Hilfsstoffe

Natrii chloridum corresp. 3,17 mg natrium, trometamolum, acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung zur intravenösen Anwendung.

1 Flasche zu 250 ml enthält 2500 mg Flucytosin entsprechend 10 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Aufgrund des Risikos einer Resistenzentwicklung sollte Flucytosin nicht als Monotherapie, sondern nur in Kombination mit Amphotericin B eingesetzt werden. Bei der Entscheidung, Flucytosin anzuwenden, sollte ein Infektiologe zugezogen werden.

·Generalisierte Candidiasis

·Kryptokokkose

·Chromoblastomykose

·Aspergillose (ausschliesslich in Kombination mit Amphotericin B)

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Kombinationstherapie mit Amphotericin B

Flucytosin und Amphotericin B haben einen synergistischen Effekt, wodurch möglicherweise die Dosis reduziert werden kann.

Erwachsene

Generalisierte Candidiasis: 100-150 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Tagesdosis wird in vier Einzeldosen aufgeteilt und in Intervallen von 6 Stunden als Kurzinfusion (über 20-40 Minuten) appliziert.

Kryptokokkose, Chromoblastomykose, Aspergillose: Flucytosin 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Zur Dosierung von Amphotericin B siehe Fachinformation des entsprechenden Präparates. Zu den erforderlichen Vorsichtsmassnahmen im Falle einer solchen Kombination siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Die Behandlung mit Flucytosin sollte idealerweise durch Messung der Serumspiegel überwacht werden (sogenanntes TDM = Therapeutic Drug Monitoring). Dabei sollten die entsprechenden Blutproben möglichst jeweils vor Applikation der nächsten Dosis entnommen werden, da Proben, welche unmittelbar nach Verabreichung der Infusion entnommen werden, keine zuverlässige Aussage über die zu erwartende Exposition erlauben.

Um eine adäquate Wirksamkeit zu gewährleisten, sollte der Steady State-Spiegel von Flucytosin zwischen 30 und 80 µg/ml liegen. Eine Serumkonzentration von 25 µg/ml sollte aufgrund des erhöhten Risikos einer Resistenzentwicklung nicht unterschritten werden. Serumspiegel >100 µg/ml sollten aufgrund eines erhöhten Risikos für (insbesondere hämatologische) Nebenwirkungen ebenfalls vermieden (d.h. höchstens kurzfristig überschritten) werden.

Behandlungsdauer

Die Behandlungsdauer hängt von Art und Schweregrad der Infektion und dem klinischen bzw. mikrobiologischen Verlauf ab. Bei akuten Infektionen wie einer Candida-Sepsis beträgt sie in der Regel zwei bis vier Wochen. Subakut und chronisch verlaufende Infektionen müssen meist länger behandelt werden.

International anerkannte Richtlinien zur Behandlung von Infektionskrankheiten sind bei der Anwendung von Ancotil zu beachten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Bezüglich der Anwendung von Flucytosin und Amphoterin B in der pädiatrischen Population liegen nur limitierte Daten vor, welche keine evidenzbasierten Dosierungsempfehlungen ermöglichen. Die nachfolgenden Dosierungsempfehlungen für diese Altersgruppe sind daher aus Erwachsenendaten extrapoliert. Ancotil sollte bei pädiatrischen Patienten nicht als Erstlinien- oder Monotherapie eingesetzt werden, und es sollten auch die jeweils geltenden Therapie-Guidelines berücksichtigt werden.

Kinder ab 2 Jahren und Jugendliche

Die empfohlene Dosis beträgt 100-150 mg/kg pro Tag aufgeteilt in 4 Einzeldosen. Jedoch kann bei Kindern eine adäquate Wirkung häufig bereits mit niedrigeren Dosierungen erreicht werden (z.B. 12.5 mg/kg alle 6 Stunden). Die Anwendung sollte möglichst unter TDM erfolgen.

Kinder unter 2 Jahren einschliesslich Frühgeborener

In dieser Altersgruppe darf Flucytosin nur unter Überwachung der Serumspiegel (TDM) angewendet werden. Die empfohlene Dosis beträgt 50-100 mg/kg pro Tag aufgeteilt in 4 Einzeldosen.

Bei einer Kryptokokken-Meningitis können höhere Dosen bis 150 mg/kg pro Tag erforderlich sein.

Die hohe Wahrscheinlichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion sollte berücksichtigt werden. Im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion muss das Dosierungsintervall wie bei Erwachsenen verlängert werden (siehe unten «eingeschränkte Nierenfunktion»).

Die Flucytosin-Serumspiegel müssen engmaschig überwacht und die Dosierung entsprechend angepasst werden. Je höher die Dosis, desto enger sollten die Kontrollintervalle sein. Falls (bei normaler Nierenfunktion) höhere als die empfohlenen Serumspiegel vorliegen, sollte die Dosis reduziert, aber das Dosierungsintervall beibehalten werden.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist vermutlich nicht erforderlich. Die mit dem Alter abnehmende Nierenfunktion muss jedoch beachtet werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss das Dosierungsintervall entsprechend folgendem Dosierungsschema verlängert werden:

Patienten unter Nierenersatztherapie

Flucytosin wird während einer Hämodialyse filtriert und ausgeschieden. Daher muss nach der Hämodialyse die angepasste Dosis von Ancotil wiederholt werden. Der Umfang des eliminierten Flucytosin variiert bei den verschiedenen Nierenersatztherapien. Eine Anwendung von Flucytosin sollte daher nur unter TDM mit entsprechender Dosisanpassung erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Falls der Wirkstoffspiegel im Serum nicht sofort erhältlich ist oder nicht abgewartet werden kann, sollte die Dosierung sich an klinischen Kriterien (z.B. häufige Blutbild-Bestimmungen) orientieren. Im Allgemeinen entspricht die Clearance von Flucytosin unter einer Nierenersatztherapie der Kreatinin-Clearance. Bei Hämodialysepatienten mit Anurie oder Nephrektomie darf die ursprüngliche Einzeldosis (max. 50 mg pro kg) unter keinen Umständen wiederholt werden, bevor die nächste Dialyse stattgefunden hat.

Eingeschränkte Leberfunktion

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion können mit Flucytosin in den oben genannten Dosierungen behandelt werden, bedürfen aber einer besonders sorgfältigen Überwachung.

Kontraindikationen

Bekannter, vollständiger Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel.

Gleichzeitige Anwendung von Brivudin, Sorivudin und deren Analoga (irreversiblen Inhibitoren des Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase). Zwischen einer Behandlung mit Brivudin und dem Beginn einer Therapie mit Flucytosin muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Gleichzeitige Anwendung zusammen mit der onkologischen Wirkstoffkombination Tegafur/Gimeracil/Oteracil (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Interaktionen).

Überempfindlichkeit gegenüber Flucytosin oder einem der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Flucytosin hat eine enge therapeutische Breite. Die nachfolgenden Warnhinweise müssen daher sorgfältig beachtet werden, insbesondere bei der Behandlung pädiatrischer Patienten.

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel

5-Fluorouracil ist ein Metabolit von Flucytosin. DPD ist ein Schlüsselenzym, das an der Metabolisierung und Eliminierung von Fluorouracil beteiligt ist. Eine Inhibierung, ein Mangel oder eine verringerte Aktivität dieses Enzyms können daher zu einer Akkumulation und einer Zunahme der Toxizität von Ancotil führen.

Eine Bestimmung der DPD-Aktivität kann in Betracht gezogen werden, wenn eine Arzneimitteltoxizität bestätigt wurde oder vermutet wird. Bei Verdacht auf eine Arzneimitteltoxizität sollte ein Abbruch der Behandlung mit Ancotil in Betracht gezogen werden.

Irreversible Inhibitoren des Enzyms DPD können zu einer starken Erhöhung der Plasmakonzentration von 5-Fluorouracil führen mit der Folge toxischer Reaktionen (Leukopenie, Thrombocytopenie, etc.) mit potentiell letalem Ausgang. Beispiele für potente irreversible DPD-Inhibitoren sind Nukleosidanaloga wie z.B. Brivudin, Sorivudin und ihre Analoga. Zwischen einer Behandlung mit Brivudin oder vergleichbaren Arzneimitteln und dem Beginn einer Therapie mit Ancotil muss daher ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden (siehe «Kontraindikationen»).

Auch bei Anwendung reversibler DPD-Inhibitoren wie Gimeracil ist Vorsicht geboten. Zwischen einer Behandlung mit der onkologischen Wirkstoffkombination Tegafur/Gimeracil/Oteracil und einer nachfolgenden Anwendung von Flucytosin sollte daher ein zeitlicher Abstand von mindestens 7 Tagen eingehalten werden.

Gegebenenfalls ist die Bestimmung der DPD-Enzymaktivität vor Beginn einer Behandlung mit Ancotil indiziert, da Patienten mit einer genetisch reduzierten DPD-Aktivität (vollständiger DPD-Mangel 0,01-0,5%; partieller DPD-Mangel ca. 3,0-9,0% der kaukasischen Bevölkerung) bezüglich einer solchen Interaktion stärker gefährdet sind.

Im Falle einer versehentlichen Komedikation muss die Behandlung mit Ancotil abgebrochen und geeignete Massnahmen zur Reduktion der Flucytosin-Toxizität ergriffen werden.

Monitoring des Flucytosinsserumspiegels (sogenanntes TDM, therapeutic drug monitoring)

Der Steady-state-Serumspiegel sollte durchschnittlich bei 30 bis 80 μg/ml liegen.

Eine Serumkonzentration von 25 µg/ml sollte aufgrund des erhöhten Risikos einer Resistenzentwicklung nicht unterschritten werden.

Da die hämatologischen Nebenwirkungen in Zusammenhang mit erhöhten 5-FC Serumkonzentrationen über 100 μg/ml auftreten, sollte diese Konzentration nicht überschritten und ein entsprechendes Monitoring durchgeführt werden, um ggf. die Dosierung anpassen zu können.

Zur Bestimmung der Wirkstoffspiegel im Serum sollten die entsprechenden Blutproben möglichst vor Applikation der jeweils nächsten Dosis entnommen werden, da Proben, welche unmittelbar nach Verabreichung der Infusion entnommen werden, keine zuverlässige Aussage über die zu erwartende Exposition erlauben.

Nierenfunktion und Hämodialyse

Die Elimination von Flucytosin erfolgt nahezu vollständig über die Nieren. Ancotil sollte daher bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder gleichzeitiger Anwendung nephrotoxischer Arzneimittel (siehe auch «Interaktionen») nur dann angewendet werden, wenn ein ausreichendes Monitoring des Serumspiegels gewährleistet ist (s. auch «Sonstige Hinweise», «Beeinflussung diagnostischer Methoden»). Vor Therapiebeginn und während der Behandlung mit Ancotil sollte die Nierenfunktion (einschliesslich Kreatinin-Clearance) untersucht werden. Diese Kontrollen sollten während der 1. Behandlungswoche täglich, später zweimal wöchentlich erfolgen. Falls notwendig ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen, Eingeschränkte Nierenfunktion»). Die üblichen für die Therapie mit Amphotericin B geltenden Vorsichtsmassnahmen beziehungsweise Richtlinien sind ebenfalls zu beachten.

Während einer Hämodialyse werden 65-75% der verabreichten Dosis eliminiert. Deshalb sollte Ancotil nach einer Hämodialyse in der entsprechenden Dosierung erneut verabreicht werden.

Hämatologischer Status

Der hämatologische Status (einschliesslich grossem Blutbild) sollte vor Beginn bestimmt und während der Behandlung regelmässig überwacht werden (täglich während der ersten Woche, danach zweimal wöchentlich). Dies gilt insbesondere unter einer Kombinationstherapie mit Amphotericin B, da diese zu einer Reduktion der Kreatinin-Clearance und dadurch zu einer verzögerten Elimination von Flucytosin führen kann.

Bei Patienten mit Knochenmarksuppression oder Störungen der Hämatopoese sollte Ancotil nur mit grosser Vorsicht eingesetzt werden. Bei Patienten unter zytostatischer oder immunsuppressiver Therapie müssen wegen des hohen Risikos hämatologischer unerwünschter Wirkungen engmaschigere Blutbild-Kontrollen erfolgen.

Leberfunktion

Die Leberfunktion (ALT, AST und alkalische Phosphatase) sollte vor Beginn und während der Behandlung regelmässig überwacht werden (täglich während der ersten Woche der Behandlung, danach zweimal wöchentlich).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion können mit Flucytosin behandelt werden, bedürfen aber einer besonders sorgfältigen Überwachung.

Potentielle Teratogenität

Flucytosin wird teilweise zu 5-Fluorouracil (5-FU) metabolisiert, das genotoxisch und für den Menschen potentiell teratogen ist. Da dieser Metabolismus überwiegend durch Darmbakterien erfolgt, ist nicht bekannt, in wie weit er auch bei der intravenösen Anwendung von Flucytosin relevant ist.

Darüber hinaus kann 5-FU in der Infusionslösung als Verunreinigung vorhanden sein.

Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen daher während der Behandlung mit Ancotil und bis 6 Monate nach Behandlungsende eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden. Im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion sollte die Dauer der Empfängnisverhütung um weitere 2 Monate verlängert werden.

Männliche Patienten (bzw. ihre Partnerinnen im gebärfähigen Alter) sollten ebenfalls während und bis drei Monate nach Behandlung mit Ancotil eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden. Im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion sollte die Dauer der Empfängnisverhütung um weitere 2 Monate verlängert werden.

Pädiatrische Population

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Flucytosin bei Kindern und Jugendlichen liegen nur limitierte Daten vor. Falls eine Anwendung von Flucytosin indiziert ist, wird auf die jeweils aktuellen Therapie-Guidelines verwiesen. Aufgrund der in dieser Altersgruppe, vor allem bei Früh- und Neugeborenen, verzögerten Elimination von Flucytosin kann die Behandlung mit erhöhten Serumspiegeln einhergehen. In dieser Altersgruppe wird daher grundsätzlich ein TDM empfohlen. Ausserdem sollten Nierenfunktion und Blutbild regelmässig überwacht werden.

Sensibilitätsbestimmung

Eine Sensibilitätsbestimmung vor Therapiebeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung wird empfohlen. Dabei sind Flucytosinantagonisten-freie Medien zu verwenden. Zu empfehlen ist die Durchführung von 5-FC-Disktests.

Weitere Vorsichtsmassnahmen

Flucytosin und Amphotericin B haben einen synergistischen Effekt. Dadurch wird die Wirksamkeit verbessert, aber auch das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöht.

Bei Patienten unter einer Phenytoin-Therapie können die Phenytoin-Plasmakonzentrationen während einer Behandlung mit Flucytosin erhöht sein (siehe «Interaktionen»). Eine regelmässige Überwachung der Phenytoin-Spiegel ist daher erforderlich. Insbesondere sollte auch beachtet werden, dass nach Absetzen einer Flucytosin-Therapie die Phenytoin-Spiegel unter den therapeutischen Bereich abfallen können.

Ancotil enthält 34,5 mmol (0,8 g) Natrium in 250 ml Infusionslösung. Bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg entspricht dies bei einer maximalen Tagesdosis von 150 mg/kg einer Natriummenge von 145 mmol (3,3 g), entsprechend 166% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Flucytosin

Irreversible Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Inhibitoren (DPD): Fluorouracil, ein wesentlicher Metabolit von Flucytosin, wird überwiegend durch das Enzym DPD metabolisiert. Dieses Enzym wird durch antivirale Nukleosid-Analoga, wie z.B. Brivudin und/oder Sorivudin (und analoge Wirkstoffe) bzw. deren Metaboliten irreversibel gehemmt. Die Kombination von Flucytosin mit einem solchen irreversiblen Inhibitor der DPD kann dadurch zu einer Akkumulation und verstärkten Toxizität von Flucytosin führen. Die gleichzeitige Anwendung von Flucytosin mit einem irreversiblen DPD-Inhibitor ist daher kontraindiziert. Zwischen einer Therapie mit Brivudin oder einem vergleichbaren Arzneimittel und dem Beginn einer Behandlung mit Flucytosin muss ein Zeitintervall von mindestens 4 Wochen eingehalten werden (siehe «Kontraindikationen»).

Reversible DPD-Inhibitoren: Gimeracil ist ein reversibler DPD-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung der onkologischen Wirkstoffkombination Tegafur (einem Prodrug von 5-FU) / Gimeracil / Oteracil und Flucytosin ist daher ebenfalls kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Nephrotoxische Arzneimittel: Alle die glomeruläre Filtration herabsetzenden Arzneimittel führen wegen der fast ausschliesslich renalen Elimination zu einer verlängerten biologischen Halbwertszeit von Flucytosin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Komedikation mit nephrotoxischen Arzneimitteln muss daher mit einer verlängerten Halbwertszeit von Flucytosin gerechnet werden. Im Falle einer solchen Komedikation ist daher eine regelmässige Überwachung der Nierenfunktion (einschliesslich Kreatininclearance) und ggf. eine entsprechende Dosisanpassung unerlässlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Einfluss von Flucytosin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Die Kombination von Flucytosin mit Phenytoin kann zu einer Erhöhung der Phenytoin-Plasmakonzentration mit entsprechender Verstärkung der Phenytoin-Toxizität führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pharmakodynamische Interaktionen

Myelotoxische Arzneimittel: Vorsicht ist geboten, wenn gleichzeitig myelosuppressive Substanzen verabreicht werden, aufgrund des potentiellen Risikos einer erhöhten Hämatotoxizität. Da unter der Behandlung mit Flucytosin eine Leukopenie (insbesondere eine Neutropenie, oft mit Thrombozytopenie) auftreten kann, müssen bei gleichzeitiger Verabreichung von Zytostatika unter Umständen tägliche Blutbildkontrollen vorgenommen werden.

Zu möglichen Interaktionen zwischen Flucytosin und Cytarabin liegen widersprüchliche Berichte vor. Die antimykotische Wirksamkeit von Ancotil könnte durch Cytarabin beeinträchtigt werden. Wenn die beiden Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden, sind engmaschige Kontrollen der Blutspiegel erforderlich.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Flucytosin wird teilweise zu 5-Fluorouracil metabolisiert, das genotoxisch und im Tierversuch teratogen ist (siehe «Präklinische Daten»). Für Fluorouracil gibt es auch beim Menschen klare Hinweise auf Risiken für den Foeten.

Flucytosin passiert die Plazentaschranke. Über die Anwendung von Flucytosin bei Schwangeren liegen nur sehr limitierte Daten vor. Schädigende Auswirkung auf den Embryo bzw. Foeten können daher nicht ausgeschlossen werden, insbesondere im Falle einer Anwendung während des ersten Trimenons.

Ancotil darf deshalb während der Schwangerschaft nur bei lebensbedrohlichen Infektionen und Fehlen geeigneter Behandlungsalternativen angewendet werden.

Falls Ancotil während einer Schwangerschaft verabreicht wird, muss die Patientin über das teratogene Risiko informiert und eine sorgfältige prä- und postnatale Überwachung des Kindes durchgeführt werden.

Wird Ancotil bis zur Geburt verabreicht, sollte beim Neugeborenen eine Überwachung der hämatologischen und hepatischen Parameter erfolgen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Flucytosin in die Muttermilch übertritt. Während der Anwendung von Ancotil darf daher nicht gestillt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Ancotil und bis 6 Monate nach Behandlungsende eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden. Im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion sollte die Dauer der Empfängnisverhütung um weitere 2 Monate verlängert werden.

Männliche Patienten (oder ihre Partnerinnen im gebärfähigen Alter) müssen während und bis 3 Monate nach Behandlung mit Ancotil eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden. Im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion sollte die Dauer der Empfängnisverhütung um weitere 2 Monate verlängert werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Bei systemischer Anwendung von Ancotil sind Beeinträchtigungen der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen möglich, wegen der in der Regel stationären Therapie jedoch meist irrelevant.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen von Flucytosin betreffen hauptsächlich den Gastrointestinaltrakt, die Leber und das Knochenmark. Schwere unerwünschte Wirkungen können bei erhöhten Flucytosin-Serumkonzentrationen auftreten (z.B. wenn bei Niereninsuffizienz keine adäquate Dosisanpassung erfolgt).

Die unerwünschten Wirkungen manifestieren sich meist in den ersten 2-3 Therapiewochen.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen angegeben, welche unter Anwendung von Flucytosin in klinischen Studien oder während der Marktüberwachung beobachtet wurden. Bei den Häufigkeitsangaben werden dabei folgende Kategorien zugrunde gelegt:

sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Bei einer Kombinationstherapie mit Amphotericin B können die unerwünschten Wirkungen häufiger auftreten.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Blutbildveränderungen wie Anämie (einschliesslich seltener Fälle einer aplastischen Anämie), Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie.

Selten: Eosinophilie, Agranulozytose, (irreversible) Knochenmarktoxizität mit Panzytopenie und Knochenmarksuppression mit letalem Ausgang bei immunsupprimierten Patienten.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria).

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt: Hypoglykämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Hypokaliämie.

Nicht bekannt: Anorexie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Verwirrtheit.

Selten: Halluzinationen.

Nicht bekannt: Konzentrationsschwierigkeiten, Psychosen.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Schwindel, Sedierung.

Selten: Parästhesien, periphere Neuropathie, Krampfanfälle.

Nicht bekannt: Ataxie, Parkinsonismus.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Nicht bekannt: Hörverlust.

Herzerkrankungen

Selten: Arrhythmien, ventrikuläre Funktionsstörungen, Kardiotoxizität (z.B. kardiale Ischämie).

Nicht bekannt: Tachykardie, Herzstillstand.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe, Brustschmerzen, Atemstillstand.

Selten: akute respiratorische Insuffizienz.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe.

Gelegentlich: Bauchschmerzen.

Selten: Colitis ulcerosa.

Nicht bekannt: Mundtrockenheit, Ulcus duodeni, gastrointestinale Blutungen, Darmperforation.

Leber und Gallenerkrankungen

Häufig: reversibler Anstieg der Serum-Transaminasen, Leberfunktionsstörungen.

Selten: Hepatitis, Leberzellnekrosen mit letalem Ausgang.

Nicht bekannt: erhöhte Bilirubinwerte, Ikterus, Hepatomegalie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag.

Nicht bekannt: Photosensivitität, toxische epidermale Nekrolyse.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Niereninsuffizienz.

Nicht bekannt: erhöhte Kreatinin-, Harnstoff- und/oder Stickstoffwerte, Kristallbildung im Urin.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Nicht bekannt: Müdigkeit, Schwäche, Pyrexie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Serumkonzentrationen von mehr als 100 mg/l über längere Zeit können mit einer erhöhten Inzidenz unerwünschter Wirkungen einhergehen.

Symptome

Bei Überdosierung sind ausgeprägte Manifestationen der oben beschriebenen unerwünschten Wirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») zu erwarten, insbesondere Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Blutbildveränderungen (vor allem Leukopenie und Thrombozytopenie) und Transaminasenanstieg.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot.

Leichtere Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe sowie Knochenmarkschädigung und Transaminasenanstieg sind nach Absetzen der Therapie gewöhnlich vollständig reversibel.

Eine angemessene Flüssigkeitszufuhr ist sicherzustellen (ggf. auch intravenös), da Flucytosin unverändert über die Nieren ausgeschieden wird. Eine möglichst frühzeitige forcierte Diurese ist angezeigt.

Die hämatologischen Parameter müssen engmaschig überprüft und die Leber- und Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden. Sollten hierbei Abweichungen von der Norm auftreten, müssen geeignete therapeutische Massnahmen ergriffen werden. Da eine Hämodialyse die Serumkonzentrationen bei anurischen Patienten nachweislich herabsetzt, kann diese Methode bei der Behandlung einer Überdosierung in Betracht gezogen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J02AX01

Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik

Flucytosin, ein Pyrimidinderivat, ist ein Antimykotikum, dessen fungistatische und fungizide Wirkungen auf Störungen der Protein- und DNA-Synthese der Pilze zurückzuführen sind.

Die empfindlichen Erregerzellen haben die Fähigkeit, Flucytosin aufzunehmen und mit Hilfe einer spezifischen Cytosindesaminase zu 5-Fluorouracil zu desaminieren; dessen Einbau in die RNA der Erreger (mit nachfolgenden Fehlern in der Proteinsynthese) steht in einer quantitativen Beziehung zur fungistatischen Wirkung. Nach längerem Kontakt mit dem Wirkstoff tritt bei zahlreichen Erregern auch eine fungizide Wirkung ein.

Klinische Wirksamkeit

Antimykotische Aktivität

Flucytosin ist in vitro und in vivo gegen verschiedene Pilzspezies wirksam, insbesondere gegen Hefen wie Candida spp. und Cryptococcus neoformans sowie gegen die Erreger der Chromoblastomykose.

Auch gegenüber Aspergillen wirkt Flucytosin zumindest fungistatisch.

Eine in vitro Untersuchung der Empfindlichkeit von ca. 8800 klinischen Isolaten (Hefen und Fadenpilze) gegenüber Flucytosin nach NCCLS (The National Committee for Clinical Laboratory Standards) Richtlinien zeigte, dass die vier häufigsten Candida-Species extrem sensibel sind (die minimale Hemmkonzentration bei 90% der getesteten Stämme variierte bei Candida-Spezies zwischen 0,12 µg/ml und 1 µg/ml).

Resistenzentwicklung

Primäre Resistenzen werden bei einigen Pilzen beobachtet. Bei Candida spp. sind sie, mit Ausnahme von C. krusei (dort 28% resistent), jedoch sehr selten.

Sekundärresistenzen können insbesondere bei Flucytosin-Monotherapie auftreten. Aufgrund dieser Beobachtung wird eine Flucytosin-Monotherapie nicht empfohlen.

Eine Resistenztestung vor Therapiebeginn und während der Behandlung wird empfohlen.

Bei mehreren Erregerspezies konnte mit der Kombination von Flucytosin mit Amphotericin B in vitro und in vivo eine synergistische Wirkung gezeigt werden. Besonders ausgeprägt war diese bei Erregern mit geringer Empfindlichkeit gegen Flucytosin.

In vitro-Ergebnisse: Flucytosin in Kombination mit Amphotericin B.

Pädiatrische Population

Die Datenlage zur Anwendung von Flucytosin in der pädiatrischen Population ist limitiert. Die Empfehlungen stützen sich daher überwiegend auf eine Extrapolation von Erwachsenen-Daten.

Zur Anwendung von Flucytosin in Kombination mit Amphotericin B bei der Behandlung von Früh-/Neugeborenen mit ZNS-Candidiasis liegen einzelne Bericht vor, jedoch war die eingesetzte Dosis unterschiedlich.

Aufgrund der hohen Variabilität der Plasmaspiegel mit möglicher Akkumulation in dieser Altersgruppe und des Risikos schwerer unerwünschter Wirkungen sollte eine Behandlung mit Flucytosin in der pädiatrischen Population nur unter engmaschiger Überwachung der Serumspiegel erfolgen; dies gilt insbesondere für Kinder <2 Jahren. Grundsätzlich sind die jeweils geltenden Therapie-Richtlinien zu beachten.

Pharmakokinetik

Absorption

Nicht zutreffend.

Distribution

Flucytosin wird umfassend in die Körpergewebe und -flüssigkeiten (einschliesslich Liquor) verteilt. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 0,5 und 1,0 l/kg.

Die Plasmaproteinbindung ist minimal (<5%). Die Konzentrationen in Liquor und Peritonealflüssigkeit betragen etwa 75% der Serumkonzentrationen.

Flucytosin und sein Metabolit 5-Fluorouracil passieren die Plazentaschranke.

Metabolismus

Flucytosin wird vom Menschen nur in geringem Umfang metabolisiert. Unter anderem erfolgt zu einem geringen Anteil, vermutlich durch Darmbakterien, eine Umwandlung in 5-Fluorouracil (5-FU). 5-FU macht jedoch nur etwa 4% der Gesamtexposition aus.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion 2,4 bis 6 Stunden. Die Elimination erfolgt praktisch ausschliesslich mittels glomerulärer Filtration. 5-FC wird zu über 90% unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Zur Pharmakokinetik von Flucytosin bei Patienten <18 Jahre liegen nur limitierte Daten vor.

Bei Früh- und Neugeborenen ist die Halbwertszeit von Flucytosin, bei vergleichbaren Spitzenkonzentrationen, aufgrund der noch nicht vollständig erreichten Nierenreife im Vergleich zu Erwachsenen verlängert (7 vs. 4 Stunden). Auch das Verteilungsvolumen ist höher als beim Erwachsenen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

In einer retrospektiven Studie an 391 pädiatrischen Patienten lagen abhängig von der Altersgruppe bis zu 65% der unmittelbar vor der nächsten Verabreichung bestimmten Flucytosin-Konzentrationen oberhalb des empfohlenen Konzentrationsbereiches.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit von Flucytosin je nach Grad der Nierenfunktionseinschränkung auf 30-250 Stunden verlängert. Es besteht eine lineare Beziehung zwischen der Eliminationskonstanten von Flucytosin und der endogenen Creatininclearance. Es ist daher streng auf eine entsprechende Dosisanpassung zu achten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Flucytosin ist aufgrund seiner geringen Proteinbindung gut dialysierbar. Die Clearance von Flucytosin bei der Hämodialyse entspricht dabei jener des Creatinins. Publizierte Daten nach einer Einzeldosis zeigen, dass durch eine Hämodialyse 65-75% der applizierten Dosis entfernt werden. Eine Peritnealdialyse ist ähnlich wirksam. Entsprechend muss nach einer Dialyse eine erneute Dosis appliziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «eingeschränkte Nierenfunktion», sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Auf der Grundlage der Ergebnisse toxikologischer Untersuchungen zur akuten und chronischen Toxizität ist bei Einhaltung des vorgeschriebenen Dosierungsbereiches kein Risiko für den Menschen zu erwarten.

In vitro-Untersuchungen zum mutagenen Potential von Flucytosinum verliefen negativ. Es liegen keine Untersuchungen zum kanzerogenen Potential von Ancotil vor.

Flucytosin zeigte bei Ratten eine teratogene und embryotoxische Wirkung nach oraler oder parenteraler Gabe von 40 mg/kg Körpergewicht pro Tag und mehr (240 mg/m² bzw. das 0,043-fache der humanen Tagesdosis).

Der Metabolit 5-Fluorouracil ist in vitro und in Mäusen als genotoxisch einzustufen. Embryotoxische und teratogene Eigenschaften wurden bei Mäusen und Ratten gezeigt.

5-Fluorouracil ist als potentiell teratogen für den Menschen eingestuft.

Bei verschiedenen Spezies (Ratten und syrische Goldhamster) traten Missbildungen an Gaumen, Skelett, Schwanz und Extremitäten sowie Defekte im Nervensystem auf.

Embryotoxische Effekte (kleine Föten, fötale Resorption) wurden bei Affen beobachtet, die mit 5-Fluorouracil behandelt wurden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Ancotil, Infusionslösung darf nicht mit anderen Medikamenten gemischt werden. Auch in der antimykotischen Kombinationstherapie ist auf eine getrennte Verabreichung zu achten. Insbesondere sind Ancotil, Infusionslösung und Amphotericin B nicht kompatibel. Die Ancotil-Infusionslösung darf daher nicht mit Amphotericin B gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Flucytosin kann die zweistufige enzymatische Messung des Kreatininspiegels beeinträchtigen und zum falsch-positiven Diagnoseergebnis einer Azotämie führen. Zur Kreatininmessung sind daher andere Methoden angezeigt.

Die Jaffe-Reaktion wird durch Flucytosin nicht beeinflusst.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Aufbewahrung: unbedingt zwischen 18 und 25 °C.

Aufbewahrung unter 18 °C kann Ausfällungen zur Folge haben.

Aufbewahrung über 25 °C kann Umwandlung in das Zytostatikum 5-Fluorouracil bewirken (nicht sichtbar).

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

40467 (Swissmedic)

Packungen

5 Infusionsflaschen à 250 ml. [B]

Zulassungsinhaberin

MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen

Stand der Information

Dezember 2022

[Version 104 D]