Zomig® nasal
Grünenthal Pharma AG
Zusammensetzung
Wirkstoff: Zolmitriptanum.
Hilfsstoffe: Acidum citricum, dinatrii phosphas , aqua purificata.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Nasenspray.
1 Einzeldosis à 0.1 ml enthält 2.5 mg bzw. 5 mg Zolmitriptan.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Akutbehandlung von Migräneanfällen mit oder ohne Aura und Cluster-Kopfschmerz.
Dosierung/Anwendung
Erwachsene
Zomig nasal wird als Einzeldosis in eine Nasenöffnung verabreicht.
Behandlung der Migräne
Die empfohlene Dosis von Zomig nasal zur Behandlung eines Migräneanfalls ist 2.5 mg oder 5 mg (= 1 Einzeldosis). Bei den Patienten, die mit einer Dosis von 2.5 mg keine zufriedenstellende Wirkung haben, kann eine Dosis von 5 mg wirksam sein.
Der Zomig Nasenspray stellt eine alternative, nicht orale Formulierung zu Zolmitriptan Filmtabletten resp. Zomig oro (Schmelztabletten) dar, wenn eine nicht orale Behandlung notwendig oder gewünscht ist.
Falls die Symptome persistieren oder innerhalb von 24 Stunden wieder auftreten, kann eine zweite Dosis verabreicht werden. Diese darf frühestens 2 Stunden nach der Initialdosis angewendet werden.
Zomig nasal gewährleistet ein Einsetzen der Migränelinderung innerhalb 15 min nach Verabreichung.
Die Wirkung von Zomig nasal ist grundsätzlich unabhängig vom Anwendungszeitpunkt während des Anfalls. Es ist jedoch ratsam, Zomig nasal so früh wie möglich nach dem Auftreten der Migränekopfschmerzen zu verabreichen.
Behandlung von Cluster-Kopfschmerz
Patienten, die an Cluster-Kopfschmerzen leiden, können unter Umständen ein verstopftes Nasenloch auf der Seite ihres Kopfschmerzes haben. In diesen Fällen empfiehlt sich die Verabreichung von Zomig nasal in das von der Schmerzseite abgewandte Nasenloch.
Die empfohlene Dosis von Zomig nasal für die Behandlung eines Anfalls von Cluster-Kopfschmerz beträgt 5 oder 10 mg. Bei Patienten, bei denen keine ausreichende Wirkung mit der 5-mg-Dosis erreicht wird, kann eine Dosis von 10 mg bei nachfolgenden Anfällen wirksam sein. Es wird empfohlen, Zomig nasal so früh wie möglich nach dem Auftreten des Cluster-Kopfschmerzes anzuwenden.
Innerhalb von 24 Stunden dürfen nicht mehr als 10 mg (= maximal 2 Einzeldosen von Zomig nasal 5 mg) appliziert werden.
Zomig nasal wirkt auch bei Migräneanfällen im Zusammenhang mit hormonellen Veränderungen während der Menstruation.
Zomig nasal ist für die Prophylaxe von Migräne oder von Cluster-Kopfschmerz nicht indiziert.
Die Wirksamkeit von Zomig nasal wird nicht von Geschlecht, Alter (siehe nachfolgend «Kinder» und «Ältere Patienten»), Anfallsdauer, Nausea, welche vor der Behandlung vorliegt, oder von zusätzlichen Migräneprophylaktika beeinträchtigt. Die Wirkung von Zomig nasal wird durch gleichzeitige lokale Anwendung von Vasokonstriktoren zur Abschwellung der Nasenschleimhaut nicht beeinflusst (siehe «Interaktionen»).
Kinder (<12 Jahre)
Es sind keine Daten zur Anwendung von Zolmitriptan bei Kindern verfügbar. Zomig nasal soll in dieser Altersgruppe nicht angewendet werden.
Jugendliche (12-17 Jahre)
Es gibt keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Zolmitriptan bei Jugendlichen und Erwachsenen. Jedoch ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Zomig nasal bei Jugendlichen nicht nachgewiesen. Die Anwendung in dieser Altersgruppe wird deshalb nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zomig nasal bei Patienten über 65 Jahren ist nicht systematisch untersucht worden.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird eine maximale Dosis von 5 mg innerhalb von 24 Stunden empfohlen.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit einer Kreatinin Clearance >15 ml/min (siehe «Pharmakokinetik») ist keine Dosisanpassung notwendig.
Kontraindikationen
Zomig nasal ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung des Medikamentes kontraindiziert.
Zomig nasal soll nicht zur Behandlung von hemiplegischer oder Basiliaris-Migräne verwendet werden.
Zomig nasal ist bei Patienten mit folgender Anamnese kontraindiziert:
Bei ischämischen Herzerkrankungen, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, koronaren Vasospasmen (Prinzmetal-Angina), oder unzureichend eingestellter Hypertonie und zerebrovaskulären Ereignissen (CVA) oder transitorischen ischämischen Attacken (TIA) in der Vorgeschichte.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Zomig nasal soll nur bei klar diagnostizierter Migräne oder Cluster-Kopfschmerz eingesetzt werden.
Wie auch bei anderen Akutbehandlungen von Kopfschmerzen sollte vor der Behandlung bei Patienten, bei denen die Diagnose Migräne oder Cluster-Kopfschmerz noch nicht gestellt wurde, und bei Patienten, die atypische Symptome aufweisen, sichergestellt werden, dass andere potenziell ernste neurologische Erkrankungen ausgeschlossen werden. Es gibt Berichte von Patienten, denen ein 5HT1B/1D-Agonist zur Behandlung von schweren Kopfschmerzen verabreicht wurde, die sich später als Begleiterscheinung einer sich entwickelnden neurologischen Schädigung (Hirndurchblutungsstörungen, Subarachnoidalblutung) erwiesen. Diesbezüglich sollte beachtet werden, dass bei Migränikern ein erhöhtes Risiko für gewisse zerebrovaskuläre Erkrankungen wie z.B. Hirndurchblutungsstörungen, CVA (Cerebrovascular accident), TIA (transitorische ischämische Attacke), zerebrale oder subarachnoidale Blutungen bestehen kann.
Wenn der Patient auf die erste Behandlung mit der Normaldosierung nicht anspricht, sollte die Diagnose erneut überprüft werden bevor eine 2. Dosis verabreicht wird.
Wie andere 5HT1B/1D-Agonisten sollte Zomig nasal nur mit Vorsicht an Patienten verabreicht werden, welche in ihrer Anamnese Epilepsie oder strukturelle Hirnschädigungen aufweisen, die ihre Konvulsionsschwelle herabsetzen.
Wie andere 5HT1B/1D-Agonisten sollte Zomig nasal nicht an Patienten verabreicht werden, bei denen ohne vorherige Abklärung die Möglichkeit einer nicht diagnostizierten Herzkrankheit besteht. Dies gilt insbesondere für Frauen in der Postmenopause, Männer über 40 Jahre und Patienten mit Risikofaktoren für eine koronare Herzkrankheit.
Nach der Verabreichung von Zolmitriptan wurde ein Schwere-, Druck- oder Engegefühl im Brustraum beobachtet. In klinischen Studien wurden diese Symptome jedoch nicht von Arrhythmien oder ischämischen Veränderungen im EKG begleitet.
Treten unter der Behandlung Symptome auf, die auf eine ischämische Herzkrankheit hindeuten, sollten vor der Fortsetzung der Therapie entsprechende Untersuchungen durchgeführt werden.
5HT1B/1D-Agonisten sollten nicht an Patienten mit symptomatischem Wolff-Parkinson-White-Syndrom oder mit Arrhythmien infolge anderer akzessorischer Erregungsleitungsstörungen verabreicht werden.
Wie mit anderen 5HT1B/1D-Agonisten wurde über vorübergehenden Blutdruckanstieg bei Patienten mit oder ohne Hypertonie berichtet; sehr selten trat dieser Blutdruckanstieg in Zusammenhang mit signifikanten klinischen Ereignissen auf.
Über lang andauernde Gefässspasmen wurde bei Ergotaminen berichtet. Da diese Effekte additiv sein können, wird eine gleichzeitige Anwendung von Ergotaminen und 5HT1B/1D-Agonisten nicht empfohlen.
Bei der gleichzeitigen Einnahme von Triptanen mit anderen Arzneimitteln mit serotonerger Wirkung kann es in seltenen Fällen zu einem Serotonin-Syndrom als lebensbedrohliche unerwünschte Arzneimittelwirkung kommen. Das Serotonin-Syndrom ist charakterisiert durch unterschiedliche Kombinationen einzelner Symptome, die typischerweise folgende Symptome umfassen können: Hyperreflexie, Tremor, Myoklonie, mentale Veränderungen wie Unruhe, Angst, Halluzinationen, Reizbarkeit bis zu Delirium und Koma, sowie Tachykardie, Blutdruckschwankungen, Hyperthermie, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Körpertemperatur > 38 °C und induzierbarer oder okulärer Klonus.
Das Serotonin-Syndrom kann auftreten, wenn zwei oder mehrere Arzneimittel mit serotonerger Wirkung gleichzeitig eingenommen werden oder eine Dosis erhöht wird (vgl. Rubrik «Interaktionen»).
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Zomig und einem SSRI oder SNRI erforderlich ist, wird eine sorgfältige Überwachung des Patienten empfohlen, insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei Dosissteigerungen.
Nach Absetzen der serotonergen Arzneimittel tritt gewöhnlich eine rasche Besserung ein. Die Behandlung des Serotonin-Syndroms hängt von Art und Schweregrad der Symptome ab.
Die längere Anwendung jeglicher Art von Schmerzmitteln gegen Kopfschmerzen kann diese verschlimmern. Wenn dies der Fall ist oder vermutet wird, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Die Diagnose von Kopfschmerz bei Medikamentenübergebrauch (Medication Overuse Headache) sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die an häufigen oder täglichen Kopfschmerzen leiden, obwohl (oder gerade weil) sie regelmässig Arzneimittel gegen Kopfschmerzen einnehmen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Moclobemid, einem selektiven MAO-A-Hemmer, führt zu einem 3-fachen Anstieg der AUC des aktiven Metaboliten und zu einer 26%igen Erhöhung der AUC von Zolmitriptan (siehe auch «Interaktionen»). Für Patienten, die einen selektiven MAO-A-Hemmer oder einen nicht selektiven MAO-Hemmer erhalten, wird deshalb als maximale Dosis 5 mg innerhalb von 24 Stunden empfohlen.
Interaktionen
Bei der gleichzeitigen Einnahme von Triptanen mit anderen Arzneimitteln mit mehr oder weniger ausgeprägter serotonerger Wirkung wie «Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer» (SSRI's), (z.B. Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin) «Selektive Serotonin/Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer» (SNRI's) (z.B. Venlafaxin, Duloxetin), MAO-Hemmer, L-Tryptophan, Lithium, trizyklische Antidepressiva u.a. kann es in seltenen Fällen zu einem Serotonin-Syndrom als lebensbedrohliche unerwünschte Arzneimittelwirkung kommen (vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es gibt keine Anzeichen für pharmakokinetische Interaktionen mit Coffein, Metoclopramid, Selegilin, Fluoxetin (20 mg/24 h), Ergotamin, Dihydroergotamin, Paracetamol oder Pizotifen. Ausser Fluoxetin wurden keine anderen SSRI's untersucht.
Nebenwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von Triptanen und pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, häufiger auftreten.
Es bestehen geringe pharmakokinetische Interaktionen mit Rifampicin und Propranolol, die jedoch klinisch nicht signifikant sind. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Propranolol (160 mg/Tag) über 1 Woche können Cmax und AUC von Zolmitriptan um das 1,5fache erhöht sein. Cmax und AUC des N-desmethyl-Metaboliten können um 30% resp. 15% vermindert sein. Nach gleichzeitiger Verabreichung von Propranolol mit Zolmitriptan wurden keine interaktiven Wirkungen auf den Blutdruck oder auf die Pulsfrequenz festgestellt.
Zolmitriptan wird durch das Cytochrom-P 450-System, vor allem durch CYP1A2, metabolisiert.
Anschliessend an die Verabreichung von Cimetidin, einem generalisierten Inhibitor des System P450 wurde die Halbwertszeit und die AUC von Zolmitriptan und seines aktiven Metaboliten etwa verdoppelt. Bei Patienten, die Cimetidin einnehmen, wird deshalb eine Tagesmaximaldosis von 5 mg Zolmitriptan empfohlen.
Basierend auf dem allgemeinen Interaktionsprofil von Zolmitriptan kann eine Interaktion mit spezifischen Hemmstoffen des P450 Isoenzyms CYP 1A2 nicht ausgeschlossen werden. Deshalb wird auch bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen dieser Klasse (z.B. Fluvoxamin und Chinolone) die gleiche Tagesmaximaldosis empfohlen.
Der inaktive Hauptmetabolit von Zolmitriptan, das Indolessigsäure-Derivat (2161W92), entsteht aus dem aktiven N-Desmethyl-Metaboliten (N-Desmethyl-Zolmitriptan) durch die Aktivität der MAO-A. Dies wurde nachgewiesen durch gleichzeitige Gabe von Moclobemid, einem selektiven Hemmstoff der MAO-A, die zu einer Verdreifachung der AUC des aktiven Metaboliten N-Desmethyl-Zolmitriptan führte, während die Zolmitriptanspiegel nur minimal (Erhöhung der AUC um 26%) beeinflusst wurden. Deshalb sollte bei gleichzeitiger Einnahme eines MAO-A-Hemmers nicht mehr als 5 mg Zolmitriptan in 24 h verabreicht werden.
Die Untersuchungen an Probanden mit Zomig und Ergotaminen haben keinen Hinweis auf wesentliche pharmakokinetische oder klinisch signifikante Interaktionen ergeben. Im Hinblick auf die Möglichkeit einer additiven vasokonstriktorischen Wirkung, sollte die gleichzeitige Behandlung mit Ergotamin-Derivaten jedoch vermieden werden. Deshalb sollte während eines Zeitraumes von 24 Stunden vor bis 6 Stunden nach Gabe eines 5HT1B/1D-Agonisten kein ergotaminhaltiges Präparat eingenommen werden.
Andere 5HT1B/1D-Agonisten sollten nicht innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung von Zomig nasal angewendet werden.
Absorption und Pharmakokinetik von Zomig nasal werden durch vorgängige Anwendung des sympathomimetischen Vasokonstriktors Xylometazolin nicht beeinträchtigt.
Schwangerschaft, Stillzeit
Zomig nasal sollte in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter die möglichen Risiken für den Fetus rechtfertigt. Im Tierversuch sind keine teratogenen Wirkungen festgestellt worden man verfügt jedoch über keine Studien bei schwangeren Frauen.
Tierstudien haben gezeigt, dass Zolmitriptan sich auch in die Muttermilch verteilt. Da es keine Erfahrungen mit humaner Muttermilch gibt, sollte Zomig nasal bei stillenden Frauen nur nach sorgfältigem Abwägen des Nutzen-/Risiko-Verhältnisses eingesetzt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Zomig nasal kann die Fähigkeit der Patienten, ein Fahrzeug zu lenken oder eine Maschine zu bedienen, herabsetzen. Es sollte berücksichtigt werden, dass Schläfrigkeit auftreten kann.
Unerwünschte Wirkungen
Unerwünschte Wirkungen sind typischerweise leicht bis mässig stark, vorübergehend und gehen ohne zusätzliche Behandlung spontan zurück. Mögliche unerwünschte Wirkungen treten oft in den ersten vier Stunden auf und sind auch nach mehrmaliger Gabe nicht gehäuft feststellbar.
Diese unerwünschten Wirkungen können sehr häufig (<1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1'000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000) auftreten.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, inklusive Anaphylaxie und anaphylaktoide Reaktionen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Wärmegefühl, Parästhesie und Hyperästhesie.
Herzerkrankungen/Gefässerkrankungen
Häufig: Herzklopfen.
Gelegentlich: Tachykardie, vorübergehender Blutdruckanstieg.
Sehr selten: Myokardinfarkt, Angina pectoris, Schwere kardiale Ereignisse bei Patienten, ohne zugrundeliegende Herzerkrankung, koronare Vasospasmen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Nasenbluten (nur Zomig nasal, Nasenspray), unangenehmes Gefühl in der Nasenhöhle (nur Zomig nasal, Nasenspray).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Geschmackstörungen (nur Zomig nasal, Nasenspray).
Häufig: Bauchschmerzen, Nausea, Erbrechen, Mundtrockenheit, Dysphagie.
Sehr selten: blutige Diarrhöe, gastrointestinaler Infarkt oder Nekrose, gastrointestinale ischämische Ereignisse inklusive ischämischer Kolitis, Milzinfarkt.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: Urtikaria, Angioödem.
Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelschwäche, Myalgie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Polyurie, erhöhte Harnfrequenz.
Sehr selten: vermehrter Harndrang.
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Asthenie, Schwere-, Enge-, Schmerz- oder Druckgefühl in Hals, Nacken, Kiefer, Extremitäten und Thorax.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Bei Freiwilligen, welche eine orale Dosis von 50 mg Zolmitriptan erhalten hatten, wurde gewöhnlich eine Sedierung festgestellt.
Die Eliminationshalbwertszeit von Zolmitriptan beträgt 2,5 bis 3 Stunden (siehe «Pharmakokinetik»). Aus diesem Grund sollten Patienten, welche eine Überdosis eingenommen haben, während mindestens 15 Stunden oder solange die Symptome und Anzeichen andauern, überwacht werden.
Es gibt kein spezifisches Antidot für Zolmitriptan. Bei schweren Fällen einer Intoxikation werden Intensivmassnahmen empfohlen. Dies schliesst ein Öffnen der Atemwege, die Sicherstellung einer ausreichenden Sauerstoffzufuhr und die Ventilation sowie die Überwachung und Unterstützung des Herzkreislaufsystems ein.
Der Einfluss einer Hämo- oder Peritoneal-Dialyse auf die Serumkonzentrationen von Zolmitriptan ist nicht bekannt.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
N02CC03
Pharmakodynamik
In präklinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Zolmitriptan ein selektiver Agonist der rekombinierten 5HT1D und 5HT1B Rezeptorsubtypen an humanen Gefässen ist. Zolmitriptan ist ein hochaffiner 5HT1B/1D Rezeptoragonist mit bescheidener Affinität zu den 5HT1A-Rezeptoren. Zolmitriptan besitzt weder eine signifikante Affinität (aufgrund von Radioligand-Studien) noch eine pharmakologische Aktivität auf folgende Rezeptoren: 5HT2, 5HT3, 5HT4, alpha1-, alpha2-, beta1- adrenergen, H1-, H2-histaminischen, muskarinischen, dopaminergen1, dopaminergen2 - Rezeptoren.
Die schmerzempfindlichen Strukturen des menschlichen Gehirns sind die Blutgefässe und das Gefässsystem der Dura mater, welche von den afferenten Trigeminusfasern innerviert werden. Im Tiermodell bewirkt die Verabreichung von Zolmitriptan aufgrund seiner agonistischen Aktivität auf die vaskulären 5HT1 -Rezeptoren eine Vasokonstriktion verbunden mit einer blockierten Freisetzung des Calcitonin-Gene-Related-Peptids (CGRP), des vasoaktiven, intestinalen Peptids (VIP) sowie der Substanz P. Diese zwei Mechanismen, Vasokonstriktion und Hemmung der Neuropeptid-Freisetzung, führen zur Abschwächung des Migräneanfalls, was sich in einer Schmerzlinderung und in einer Besserung der Migränebegleitsymptome wie Nausea, Erbrechen, Photo- und Phonophobie zeigt.
Zusätzlich zu diesen peripheren Wirkungen besitzt Zolmitriptan auch zentralnervöse Wirkungen, so dass sowohl die peripheren wie auch die Migränezentren im Hirnstamm erreicht werden. Dies könnte die stete Wirkung über mehrere Anfälle beim gleichen Patienten erklären. Die Vasodilatation wird durch die Aktivierung eines Reflexbogens erzeugt, was über trigeminale, orthodrome Fasern und über die parasympathische Innervation der zerebralen Zirkulation mit Hilfe der VIP-Freisetzung als wichtigsten Auslösetransmitter vermittelt wird. Zolmitriptan hemmt diesen Reflexbogen und die Freisetzung von VIP.
Klinische Studien haben gezeigt, dass der Anteil der Patienten, bei denen unerwünschte Wirkungen auftraten, mit zunehmender Dosierung anstieg.
Akute Behandlung von Migräne
In einer klinischen Studie mit Zomig nasal mit mehr als 1300 Migräne Patienten, bei denen bis zu 3 Migräneattacken behandelt wurden, wurde der Wirkungseintritt nach 15 Minuten für beide Dosen 2.5 mg und 5 mg beobachtet. Zwei Stunden nach der Verabreichung von Zomig nasal zeigte sich eine Verminderung der Migränekopfschmerzen (von schwer/mittelschwer zu leicht/keine) in 70% und Schmerzfreiheit in 36% für 5 mg verglichen mit 59% und 26% für 2.5 mg sowie 31% und 8% für Placebo.
Behandlung von Cluster-Kopfschmerz
In zwei kontrollierten klinischen Studien mit vergleichbarem Design wurden bis zu je 3 Cluster-Kopfschmerz-Anfälle bei insgesamt 121 Patienten behandelt. Gemäss der kombinierten Analyse dieser beiden Studien führte die Anwendung von Zomig nasal 5 mg nach 30 Minuten bei 48.3% der Patienten (gegenüber 29.5% nach Placebo-Gabe) zu einer statistisch signifikanten Abnahme des Kopfschmerzes von sehr stark/stark/mässig zu mild/keine. Schmerzfreiheit wurde bei 34.8% der Patienten (gegenüber 19.3% nach Placebo-Gabe) erreicht. Die Ergebnisse für die 10-mg-Dosis waren entsprechend 63.1% und 44% für das Anschlagen des Mittels auf den Kopfschmerz bzw. für Schmerzfreiheit.
Pharmakokinetik
Die Plasmakonzentrationen und die Pharmakokinetik von Zolmitriptan und den drei Hauptmetaboliten sind bei intranasaler Verabreichung annähernd gleich wie bei den konventionellen Zomig Tabletten.
Absorption
Zolmitriptan wird nach intranasaler Verabreichung schnell resorbiert, mit messbaren Plasmakonzentrationen innerhalb 5 min. Ein Teil der Dosis wird direkt über die Schleimhaut von Nase und Pharynx absorbiert. Ca. 40% vom Cmax werden innerhalb 15 min erreicht und die Plasmakonzentrationen bleiben während bis zu 4-6 Stunden bestehen.
Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit der Ausgangssubstanz beträgt bei oraler Verabreichung ungefähr 40%, bei Frauen ist sie etwas höher. Im Verhältnis zur oralen Form ist die Bioverfügbarkeit von intranasal verabreichtem Zolmitriptan 102%.
Distribution
Nach intravenöser Gabe ergibt sich ein Verteilungsvolumen von 2,4 l/kg. Die Plasmaproteinbindung ist gering und beträgt ungefähr 25%.
Metabolismus
Zolmitriptan unterliegt einer ausgedehnten hepatischen Biotransformation. Zolmitriptan wird durch das Cytochrom-P 450-System, vor allem durch CYP1A2, metabolisiert. Es entstehen vor allem drei Metaboliten des Zolmitriptans: ein Indolessigsäurederivat (der Hauptmetabolit im Plasma und im Urin), ein N-Oxid- und ein N-Desmethyl-Derivat. Nur der N-desmethyl-Metabolit (N-Desmethyl-Zolmitriptan) ist aktiv. Er wird über das Monoaminoxidase A (MAO-A) Enzymsystem abgebaut und hat sich im Tiermodell im Vergleich zu Zolmitriptan als 2-6 mal potenter erwiesen. Plasmakonzentrationen von N-Desmethyl-Zolmitriptan sind ungefähr halb so gross wie die der Ausgangssubstanz, weshalb eine Beteiligung dieses Metaboliten an der therapeutischen Wirkung von Zomig anzunehmen ist.
Elimination
Anschliessend an die hepatische Biotransformation werden die Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. Über 60% einer einzigen Dosis wird im Urin (vor allem als Indolacetat) und ungefähr 30% in den Fäzes (vor allem als unverändertes Zolmitriptan) eliminiert.
Nach i.v. Applikation beträgt die durchschnittliche Plasmaclearance ungefähr 10 ml/min/kg, wovon 1/3 auf die renale Clearance entfallen. Die renale Clearance ist grösser als die glomeruläre Filtration, weshalb eine renale tubuläre Sekretion angenommen werden kann.
Die Elimination von oral und intranasal verabreichtem Zolmitriptan und seinem aktiven Metaboliten N-Desmethyl-Zolmitriptan scheint annähernd gleich zu sein. Die durchschnittliche Halbwertszeit beträgt ungefähr 3 Stunden für beide Formen und N-Desmethyl-Zolmitriptan, was auf eine von der Bildungsrate limitierte Elimination schliessen lässt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz ist die renale Clearance von Zolmitriptan und seinen Metaboliten im Vergleich mit Gesunden 7-8 mal vermindert, obwohl die AUC der Ausgangssubstanz und des aktiven Metaboliten nur wenig erhöht ist (16% bzw. 35%). Eine Kumulation der unwirksamen Metaboliten bei wiederholter Gabe ist möglich. Die Halbwertszeit stieg um 1 Stunde auf 3–3,5 Stunden an. Diese Parameter lagen im Bereich, wie dies bei Gesunden beobachtet worden war.
Der Metabolismus von Zolmitriptan ist bei Leberinsuffizienz proportional zum Schweregrad der Insuffizienz eingeschränkt. Im Vergleich zu Gesunden waren AUC und Cmax von Zolmitriptan bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz um 94% bzw. 50% erhöht, bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz um 226% bzw. 47%. Die Plasmaspiegel der Metaboliten, inklusive des aktiven Metaboliten, waren reduziert. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz waren AUC und Cmax des aktiven Metaboliten N-Desmethyl-Zolmitriptan um 33% bzw. 44% erniedrigt und bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz um 82% bzw. 90%.
Die Halbwertszeit von Zolmitriptan beträgt bei gesunden Probanden 4,7 Stunden, bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz 7,3 Stunden und bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz 12 Stunden. Die Halbwertszeit des aktiven Metaboliten N-Desmethyl-Zolmitriptan beträgt bei gesunden Probanden 5,7 Stunden, bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz 7,5 Stunden und bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz 7,8 Stunden.
Die Pharmakokinetik von Zolmitriptan bei gesunden, älteren Menschen war mit derjenigen bei jungen Gesunden vergleichbar.
Präklinische Daten
In einer oral Teratogenitätsstudie an Ratten und Kaninchen, zeigten sich bei der maximal verträglichen Dosis von 1200 mg/kg/Tag bzw. 30 mg/kg/Tag keine Anzeichen von Teratogenität.
Aus den durchgeführten Untersuchungen zur Gentoxizität wurde geschlossen, dass ein genetisches Risiko für den Menschen unwahrscheinlich ist.
Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen, die mit den höchsten als sinnvoll erschienenen Dosen durchgeführt wurden, gaben keinen Hinweis auf Tumorigenität.
Reproduktionsstudien an Ratten mit Dosen limitiert durch Toxizität zeigten keinen Effekt auf die Fertilität.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Zomig nasal soll bei Raumtemperatur (15-25 °C) und für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.
Zulassungsnummer
56003 (Swissmedic).
Packungen
Zomig nasal 2.5 mg: 2 Einzeldosen Nasenspray [B]
Zomig nasal 5 mg: 2 Einzeldosen Nasenspray [B]
Zomig nasal 5 mg: 6 Einzeldosen Nasenspray [B]
Zulassungsinhaberin
Grünenthal Pharma AG, Glarus Süd.
Stand der Information
Juli 2023