METVIX®
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Methyl-Aminolevulinat (als Hydrochlorid).
Hilfsstoffe
Wasser, weisses Vaselin, Glycerol monostearat, Glycerol, Cetylstearylalkohol (40 mg/g), Isopropylmyristat, Polyethylenglykol monostearat, Erdnussöl (30 mg/g), Mandelöl, Dinatriumedetat, Cholesterol, Oleylalkohol, Methylparahydroxybenzoat (E218) (2 mg/g), Propylparahydroxybenzoat (E216) (1 mg/g)
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Crème: 160 mg Methyl-Aminolevulinat pro 1 g.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Behandlung von dünnen oder nicht-hyperkeratotischen aktinischen Keratosen auf Gesicht oder Kopfhaut, wenn andere Therapien als weniger geeignet angesehen werden.
Behandlung von oberflächlichen Basaliomen, wenn Operation oder andere Behandlungen versagt haben oder nicht in Frage kommen.
Behandlung von M. Bowen.
Metvix wird nicht für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren empfohlen.
Dosierung/Anwendung
Übliche Dosierung
Erwachsene (einschliesslich älterer Personen)
Aktinische Keratose, oberflächliche Basaliome und M. Bowen unter Verwendung roter Strahlung
Bei der aktinischen Keratose sollte die Behandlung in einer Sitzung durchgeführt werden.
Für die Behandlung der oberflächlichen Basaliome und bei M. Bowen sollten zwei aufeinander folgende Sitzungen im Abstand von einer Woche durchgeführt werden.
Während einer Behandlungssitzung können mehrere Läsionen zugleich behandelt werden. Die Läsionsreaktion sollte normalerweise nach drei Monaten beurteilt werden. Läsionen, die unvollständige Ansprechreaktionen zeigen, können gegebenenfalls erneut behandelt werden. Anschließend wird eine nahezu lückenlose klinische Langzeitüberwachung der Basaliome und M.Bowen empfohlen, gegebenenfalls mit einer histologischen Untersuchung.
Vor der Anwendung von Metvix Crème muss die Oberfläche der Läsionen vorbereitet werden, indem Schuppen und Krusten entfernt werden und die Oberfläche der Läsionen angeraut wird.
Noduläre Basalzellkarzinomläsionen werden oft von einer intakten epidermalen Keratinschicht bedeckt, welche vor der Behandlung entfernt werden sollte.
Aktinische Keratose unter Verwendung von Tageslicht
Die Behandlung sollte in einer Sitzung erfolgen. Die Läsionsreaktion sollte normalerweise nach drei Monaten beurteilt werden. Läsionen, die unvollständige Ansprechreaktionen zeigen, können gegebenenfalls erneut behandelt werden.
Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirksamkeit von Metvix bei der Behandlung von Patienten unter 18 Jahren sind bis jetzt noch nicht nachgewiesen worden.
Art der Anwendung
Behandlung von Läsionen von aktinischer Keratose und/oder Feldkanzerisierung, oberflächliche Basaliome und M. Bowen mit einer Rotlichtlampe:
a) Vorbereitung der Läsionen: Schuppen und Krusten sollten entfernt und die Hautoberfläche vor dem Auftragen einer dünnen Schicht Metvix auf die Läsion(en) aufgeraut werden. Mit Hilfe eines Spatels wird eine etwa 1 mm dicke Schicht Metvix auf den Läsionsbereich für Feldkanzerisierung bis zu ungefähr 20 cm2) und in etwa 5–10 mm darüber hinaus aufgebracht. Dann wird der behandelte Bereich für 3 Stunden mit einem fest schliessenden Verband bedeckt.
Anschliessend wird der Verband entfernt und der Bereich mit physiologischer Kochsalzlösung gereinigt.
b) Beleuchtung: sofort nach Reinigen der Läsionen wird der gesamte Behandlungsbereich mit einer Rotlichtquelle beleuchtet, entweder mit einem engen Spektrum um 630 nm und einer Lichtdosis von ungefähr 37J/cm2 oder einem breiteren und kontinuierlichen Spektrum von 570 - 670 nm mit einer Lichtdosis von ungefähr 75 J/cm2. Die Lichtintensität an der Läsionsoberfläche darf 200 mW/cm² nicht übersteigen. Nur CE-markierte Lampen sollten verwendet werden, die mit notwendigen Filtern und/oder reflektierenden Spiegeln ausgestattet sind, damit möglichst verhindert wird, dass der Patient der Hitze, blauem Licht und UV-Strahlung ausgesetzt ist. Es ist wichtig sicherzustellen, dass die korrekte Lichtdosis eingesetzt wird. Die Lichtdosis wird bestimmt durch Faktoren wie die Grösse des Lichtfeldes, die Distanz zwischen Lichtquelle und Hautoberfläche und Lichteinwirkungszeit. Diese Faktoren variieren innerhalb der Lampentypen. Die Lampe sollte gemäss der Gebrauchsanleitung verwendet und gewartet werden. Die abgegebene Lichtdosis sollte mittels eines geeigneten, auf Photodiode-Technik basierenden Dosimeters aufgezeichnet werden. Aktilite® Lampen (Modell CL 16 und CL 128) wurden speziell für die Anwendung mit Metvix entwickelt und erfordern keine Aufzeichnung der Lichtdosis mit einem Dosimeter. Kalibrierung und Aufzeichnung der Lichtdosis erfolgen über Mikroprozessor-gestützte Kontroll- und Aufzeichnungsfunktionen der Lampe. Diese Lampen sollten bevorzugt verwendet werden. Patient wie medizinisches Personal müssen die Sicherheitsvorschriften im Zusammenhang mit der Lichtquelle einhalten. Während der Lichtbehandlung sind Schutzbrillen zu tragen.
Es ist nicht notwendig, gesunde Haut, die die Läsion umgibt, während der Illumination zu schützen.
Beim Auftragen von Metvix Crème sollten Schutzhandschuhe getragen werden.
Behandlung von aktinischer Keratose Läsionen und/oder Feldkanzerieierung unter Verwendung von natürlichem Tageslicht
a) Überlegungen vor der Behandlung:
Die Behandlung mit Metvix unter natürlichem Tageslicht kann durchgeführt werden, wenn die Aussentemperatur (mindestens 10°C) einen angenehmen zweistündigen Aufenthalt im Freien gestattet. Bei Regen oder Regenaussichten ist von einer Behandlung mit Metvix unter natürlichem Tageslicht abzusehen.
b) Vorbereitung der Läsionen:
Alle exponierten Flächen, einschliesslich der zu behandelnden Stellen, sollten vor der Läsionsvorbereitung mit Sonnenschutz eingestrichen werden. Der Sonnenschutz sollte ausreichenden Schutz bieten (Sonnenschutzfaktor 30 oder höher) und darf keine physikalischen Filter, wie z.B. Titandioxid, Zinkoxid oder Eisenoxid, enthalten, da diese sichtbares Licht teilweise blockieren und daher die Wirksamkeit der Behandlung beeinträchtigen können. Bei der Behandlung unter Tageslicht sollte ausschliesslich Sonnenschutz mit chemischen Filtern verwendet werden.
Nach Eintrocknen des Sonnenschutzes sollten vor dem Aufbringen einer dünnen Schicht Metvix auf die Läsion(en) oder die Feldkanzerisierung Schuppen und Krusten entfernt und die Oberfläche der Läsionen angeraut werden. Eine Abdeckung ist nicht notwendig.
c) Beleuchtung mit Tageslicht zur Behandlung von aktinischer Keratose:
Zur Verhinderung einer übermässigen Akkumulation von Protoporphyrin IX, die grössere Schmerzen bei Lichtexposition verursachen würde, sollten Patienten nach dem Aufbringen von Metvix oder spätestens 30 Minuten danach ins Freie gehen. Um Schmerzen zu minimieren und eine maximale Wirksamkeit sicherzustellen, sollte der Patient/die Patientin sich dann während 2 Stunden ununterbrochen bei vollem natürlichem Tageslicht im Freien aufhalten und nicht in Innenräume begeben. Sollte sich der Patient/die Patientin an sonnigen Tagen im direkten Sonnenlicht unwohl fühlen, kann er/sie einen schattigen Ort aufsuchen. Nach der zweistündigen Expositionsdauer sollte Metvix abgewaschen werden.
Multiple Läsionen können in derselben Behandlungssitzung behandelt werden.
Die behandelten Läsionen sollten nach drei Monaten beurteilt werden und im Falle einer unvollständigen Ansprechreaktion kann eine zweite Behandlung erfolgen.
Behandlung von AK Läsionen und/oder Feldkanzerisierung unter Verwendung einer künstlichen Tageslichtlampe
a) Vorbereitung der Läsionen:
Schuppen und Krusten sollten entfernt und die Hautoberfläche vor dem Auftragen einer dünnen Schicht Metvix auf die Behandlungsbereiche aufgeraut werden. Ein Okklusivverband ist nicht erforderlich. Es wird kein Sonnenschutzmittel benötigt, da die Patienten keinem ultravioletten Licht ausgesetzt werden.
b) Beleuchtung mit künstlichem Tageslicht zur Behandlung von aktinischen Keratosen:
Die Läsionen sollen nach dem Auftragen von Metvix oder maximal 30 Minuten später mit künstlichem Tageslicht behandelt werden, um eine exzessive Porphyrin-IX-Akkumulation zu vermeiden, die zu stärkeren Schmerzen bei Lichtexposition führen würde. Der Patient sollte in bequemer Position 2 Stunden lang ununterbrochen mit dem Licht der Tageslichtlampe bestrahlt werden, um die maximale Effektivität zu erreichen. Nach der 2- stündigen Expositionsphase wird Metvix abgewaschen. Als Tageslichtlampen sollten nur Medizinprodukte mit CE-Kennzeichen eingesetzt werden. Sie sollten ein kontinuierliches Lichtspektrum von ~ 400 - 750 nm und eine Beleuchtungsstärke größer als 12.000 Lux auf der Oberfläche der Läsion aufweisen. Es ist wichtig sicherzustellen, dass die korrekte Lichtdosis angewendet wird. Die Lichtdosis wird von Faktoren wie der Beleuchtungsstärke, der Größe des Lichtfelds, dem Abstand zwischen Lampe und Hautoberfläche und der Dauer der Beleuchtung bestimmt. Diese Faktoren sind vom Lampentyp abhängig, die Tageslichtlampe sollte entsprechend der Gebrauchsanweisung angewendet werden. Patient und Bediener sollten sich an die Sicherheitsbestimmungen der Lichtquelle halten. Gesunde unbehandelte Haut, die die Läsion umgibt, muss während der Beleuchtung nicht geschützt werden. Multiple Läsionen können in derselben Behandlungssitzung behandelt werden.
Das Ansprechen der Läsionen soll nach drei Monaten überprüft werden. Bei dieser Überprüfung können Läsionen, die ein unvollständiges Ansprechen zeigen, erneut behandelt werden.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Methyl-Aminolevulinat oder einem der Hilfsstoffe.
Morphaeaformes Basaliom.
Porphyrie
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Die Anwendung von Metvix erfordert spezielle Kenntnisse in der photodynamischen Therapie, da sie den Einsatz einer Rotlichtlampe oder einer künstlichen Tageslichtlampe notwendig machen kann. Demzufolge sollte Metvix nur in Anwesenheit eines Arztes oder anderen medizinischen Fachpersonals angewendet werden, welche in der Anwendung von photodynamischer Therapie mit Metvix geschult sind.
Es liegen keine Erfahrungen über die Behandlung von pigmentierten oder stark infiltrierenden Läsionen oder Gorlin-Syndrom mit Metvix Crème vor. Dicke (hyperkeratotische) aktinische Keratosen dürfen nicht mit Metvix behandelt werden.
Es gibt begrenzte Information nach erteilter Zulassung bereffend einer Behandlung aktinischer Keratose und Bowen’s Krankheit bei Transplantationspatienten, die unter einer immunsuppressiven Therapie stehen. Eine engmaschige Überwachung dieser Patienten mit einer wiederholten Behandlung, falls nötig, ist empfehlenswert. Es liegt keine Erfahrung einer Behandlung der Bowen’s Krankheit bei Patienten vor, welche in der Vergangenheit Arsen ausgesetzt waren.
UV-Therapien sind vor der Behandlung einzustellen. Als generelle Vorsichtsmassnahme sollten die behandelten Läsionen einige Tage nach der Behandlung möglichst nicht dem Sonnenlicht ausgesetzt werden.
Direkter Augenkontakt mit Metvix ist zu vermeiden. Metvix-Creme sollte nicht auf die Augenlider und Schleimhäute aufgetragen werden.
Methyl-Aminolevulinat kann bei Hautkontakt an der Applikationsstelle eine Sensibilisierung verursachen, die sich als Angioödem, Ekzem oder allergische Kontaktdermatitis manifestiert.
Schmerzen während der Beleuchtung mit Rotlicht können erhöhten Blutdruck induzieren. Deshalb wird empfohlen, vor der Behandlung mit Rotlicht bei allen Patienten den Blutdruck zu messen. Wenn während der Behandlung mit Rotlicht starke Schmerzen auftreten, sollte der Blutdruck überprüft werden. Bei schwerer Hypertonie sollten die Beleuchtung mit Rotlicht unterbrochen und geeignete symptomatische Massnahmen ergriffen werden.
Die konventionelle photodynamische Therapie (PDT) mit einer Rotlichtlampe kann in sehr seltenen Fällen ein auslösender Faktor für transiente globale Amnesie sein. Obwohl der genaue Mechanismus nicht bekannt ist, können Stress und Schmerzen, die mit der Behandlung mit der Lampe im Zusammenhang stehen, das Risiko für die Entwicklung einer transienten Amnesie erhöhen. Wenn Anzeichen von Verwirrung oder Orientierungslosigkeit beobachtet werden, muss die photodynamische Therapie (PDT) sofort abgebrochen werden.
Metvix enthält Erdnussöl. Es darf nicht angewendet werden, wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Erdnuss sind.
Metvix enthält Cetylstearylalkohol. Cetylstearylalkohol kann lokal begrenzt Hautreizungen (z.B. Kontaktdermatitis) hervorrufen.
Metvix enthält die Hilfsstoffe Methylparahydroxybenzoat (E218) und Propylparahydroxybenzoat (E216), diese können allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.
Interaktionen
Es wurden keine spezifischen Studien hinsichtlich der Wechselwirkungen durchgeführt.
Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaft
Die Anwendung von Metvix in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Für Methyl-Aminolevulinat sind klinische Daten über exponierte Schwangere nicht oder nur begrenzt verfügbar. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“). Methyl-Aminolevulinat soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Methyl-Aminolevulinat und Metabolite nach topischer Anwendung von Metvix Crème in die Muttermilch übergehen. Für Neugeborene und Säuglinge kann ein Risiko nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Metvix verzichtet werden soll / die Behandlung mit Metvix zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Nicht zutreffend.
Unerwünschte Wirkungen
Metvix unter roter Strahlung bei aktinischer Keratose, oberflächlichen Basaliomen und M. Bowen
a) Zusammenfassendes Sicherheitsprofil: Etwa 60% der Patienten zeigen lokale Reaktionen am Behandlungsort, die auf toxische Effekte der photodynamischen Therapie selbst (Phototoxizität) oder auf die Vorbereitung zur Behandlung der Läsion zurückgeführt werden.
Die häufigsten Symptome sind schmerzhafte und brennende Hautempfindungen. Typischerweise beginnen sie während der Rotlichtbestrahlung oder kurz danach und dauern wenige Stunden an, im Allgemeinen klingen sie noch am Tag der Behandlung ab. Die Symptome sind üblicherweise mild oder mässig stark und erfordern selten einen vorzeitigen Abbruch der Rotlichtbestrahlung. Die häufigsten Phototoxizitätssymptome sind Erytheme und Krustenbildung. Die meisten dieser Symptome sind von leichter oder mässiger Intensität und persistieren für 1 bis 2 Wochen, gelegentlich auch länger.
Bei wiederholter Behandlung mit Metvix nimmt die Häufigkeit und Ausprägung der lokalen phototoxischen Reaktionen ab.
b) Liste unerwünschter Wirkungen: Die nachfolgend aufgeführten unerwünschten Wirkungen stammen aus klinischen Studien mit 932 Patienten, die mit dem Standardregime unter roter Strahlung behandelt wurden.
Die Angaben sind geordnet nach Organklassen (MedDRA) und mit Angabe der Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 <1/10), gelegentlich (≥1/1’000 <1/100), selten (≥1/10‘000 <1/1‘000), sehr selten (<1/10‘000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden).
Erkrankungen des Nervensystem
Häufig: Parästhesie, Kopfschmerzen
Unbekannt: Transiente globale Amnesie (einschließlich Verwirrtheit und Desorientierung)
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Schwellung des Auges, Augenschmerzen, Augenlidödem
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Blutungen im Bereich der Wunden
Einzelfälle: Hypertonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Übelkeit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Hautschmerzen (22%), Gefühl von Hautbrennen (29%), Krustenbildung (11%), Erythem (21%)
Häufig: Hautinfektion, Hautulzeration, Hautödem, Hautschwellung, Blasen, Hautblutungen, Pruritus, Hautabschälung, Hauterwärmung
Gelegentlich: Urtikaria, Exanthem, Hautreizung, Photosensibilisierung, Hypo-/Hyperpigmentierung, Hitzeausschlag, störendes Hautgefühl, Angioödem, Gesichtsödem (geschwollenes Gesicht), Ekzem an der Applikationsstelle, allergische Kontaktdermatitis, pustulöser Ausschlag (Eiterbläschen an der Applikationsstelle)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Nässen an der Behandlungsstelle, Hautüberwärmung
Gelegentlich: Müdigkeit
Metvix unter Tageslicht bei aktinischer Keratose
Es liegen keine neuen Berichte über lokale unerwünschte Wirkungen aus den zwei Phase III Tageslichtstudien mit Metvix im Vergleich zu den bereits bekannten lokalen unerwünschten Wirkungen mit Metvix unter roter Strahlung. In der europäischen und in der Australischen klinischen Studie wurde der Schmerz anhand einer 11-Punkte Skala von 0 (kein Schmerz) bis 10 (extremer Schmerz) evaluiert. Resultate der beiden Studien zeigten einen Wert von 0.8 respektive 0.7 mit Metvix unter Tageslicht im Vergleich zu einem Wert von 5.7 respektive 4.4 mit Metvix c-PDT.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Der Schweregrad von lokalen Phototoxizitätsreaktionen wie Erythem, Schmerz und brennendes Gefühl kann im Falle von verlängerter Anwendungszeit und/oder sehr hoher roter Strahlungsintensität zunehmen.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
L01XD03
Wirkungsmechanismus
Metvix unter roter Strahlung bei aktinischer Keratose, oberflächlichen Basaliomen und M. Bowen
Nach topischer Anwendung von Methyl-Aminolevulinat akkumulieren photoaktive Porphyrine intrazellulär in den behandelten Hautläsionen. Methyl-Aminolevulinat ist ein Ester der Aminolevulinsäure (ALA), einem endogenen frühen Vorläufer in der Biosynthese von Häm. Bei exogener Zufuhr von ALA oder Methyl-Aminolevulinat wird die Häm-kontrollierte Synthese von ALA aus Succinyl-CoA und Glycin, katalysiert durch die ALA-Synthetase, umgangen. Dies führt zur intrazellulären Akkumulation von Porphyrin-Zwischenprodukten, einschliesslich Protoporphyrin IX.
Diese Porphyrin-Zwischenprodukte sind Photosensitizer, welche nach Lichtaktivierung in Gegenwart von Sauerstoff zur Bildung von reaktivem Sauerstoff führen und dadurch zur Phototoxizität für die lichtexponierten Zielzellen. Die Behandlung von Krankheiten mit Photosensitizern und Lichtaktivierung wird als photodynamische Therapie (PDT) bezeichnet.
Metvix unter Tageslicht bei aktinischer Keratose
Nach topischer Anwendung von Methyl-Aminolevulinat werden Porphyrine, einschliesslich Protoporphyrin IX, intrazellulär in den behandelten Hautläsionen erzeugt. Die intrazellulären Porphyrine sind photoaktive, fluoreszierende Substanzen, die bei Tageslichtaktivierung in Gegenwart von Sauerstoff zur Bildung von reaktivem Sauerstoff führen, der Zellkammern beschädigt, insbesondere die Mitochondrien.
Bei Anwendung von Metvix unter Tageslicht wird Protoporphyrin IX fortlaufend erzeugt und innerhalb der Zielzellen während der zweistündigen Tageslichtexposition aktiviert, wodurch ein gleichbleibender Mikro-phototoxischer Effekt entsteht.
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Aktinische Keratose (photodynamische Therapie)
Die photodynamische Therapie (PDT) mit Metvix zur Behandlung von aktinischer Keratose wurde in 2 klinischen Studien mit der Kryotherapie verglichen. An einer kontrollierten Studie nahmen 193 Patienten mit dünner, mässig dicker oder dicker aktinischer Keratose teil. In der Gesamtpopulation betrug die «response rate» 55% bei Patienten mit Metvix und 72% bei Patienten mit Kryotherapie. Eine einmalige Behandlung einer oder mehrerer dünner aktinischer Keratosen an Gesicht oder Kopfhaut ergab eine «excellent response rate» bei 72% der Patienten mit Metvix und bei 72% der Patienten mit Kryotherapie («excellent response rate» ist der Anteil der Patienten, die bei mindestens 75% der Läsionen eine «complete response» 3 Monate nach der Behandlung aufweisen).
In einer weiteren kontrollierten Studie, in der 204 Patienten mit nur dünner oder mässig dicker aktinischer Keratose an Gesicht oder Kopfhaut in eventuell zwei Sitzungen im Abstand von einer Woche mit Metvix behandelt wurden, ergab die entsprechende Analyse eine Wirksamkeit bei 88% der mit Metvix behandelten Patienten gegenüber 67% der mit Kryotherapie behandelten Patienten. Die Wirksamkeit und Sicherheit bei der Behandlung von aktinischen Keratosen konnte für bis zu 3–6 Monate gezeigt werden; überwiegend wurde 1× behandelt.
Die Erfahrungen mit einer längerfristigen Wirksamkeit sind begrenzt.
Oberflächliches Basaliom (photodynamische Therapie)
Im Vergleich zu Kryotherapie (Studie T304/99 n= 110) zeigte sich eine äquivalente Wirkung nach 3 Monaten mit einer Ansprechrate von 95% vs. 91% (Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls 5,7%). Bei beiden Behandlungen war eine Zweitbehandlung bei etwa 30% der Patienten notwendig.
Die bisher verfügbaren Langzeitdaten bis zu 12 Monaten zeigen eine Rezidivrate von 15% bzw. 16% bei den jeweiligen Behandlungsmodalitäten. Die Grösse der Studie mit je 50 Patienten pro Arm erlaubt nur beschränkt eine Subgruppenanalyse nach Grösse und Lokalisation. Allerdings scheinen die Rezidivraten bei Lokalisation an Hals und Rumpf geringer zu sein als an Gesicht und Extremitäten. Die Behandlung mit Metvix im ersten Zyklus bestand im Unterschied zu den anderen Studien zunächst nur in einer Behandlung im ersten Zyklus, erst beim zweiten Zyklus wurden (falls dieser erforderlich war) zwei Behandlungen durchgeführt. Es sind relativ wenige Patienten mit Basaliomen im Gesichtsbereich in die Studie aufgenommen worden. Die lokalen Nebenwirkungen waren bei Kryotherapie deutlich höher, allerdings auch hier bei maximal mässiggradigen Symptomen nicht sehr problematisch. Das kosmetische Ergebnis war bei Metvix deutlich besser. Die Rezidivrate ist bei einem Verlauf von 24 Monaten noch nicht beurteilbar.
Plattenepithelkarzinom (M. Bowen) (photodynamische Therapie)
Die photodynamische Therapie (PDT) mit Metvix zur Behandlung des Plattenepithelkarzinoms (M. Bowen) wurde bei 225 Patienten vergleichend gegen Placebo, Kryotherapie und 5-Fluorouracil (5-FU) geprüft. Nach 3 Monaten waren die Patienten-Ansprechraten, die mit Metvix-PDT behandelt wurden, höher als diejenigen unter Placebo, womit seine Wirksamkeit gezeigt ist. Die Ansprechraten für Metvix-PDT (91%), Kryotherapie (88%) und 5-FU (81%) waren nach 3 Monaten vergleichbar.
Die zurzeit verfügbaren Langzeitdaten bis zu 24 Monaten zeigen Patienten-Rückfallraten von 23% für Metvix-PDT, 25% für Kryotherapie bzw. 24% für 5-FU. Die entsprechenden Läsionen-Rückfallraten betragen 18%, 23% bzw. 21%.
Metvix unter Tageslicht bei aktinischer Keratose
Die photodynamische Therapie mit Metvix unter Tageslicht (DL-PDT) wurde bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit mit der konventionellen photodynamischen Therapie mit Metvix (c-PDT) in zwei randomisierten, Prüfer verblindeten, vergleichenden, intraindividuellen klinischen Studien, die in Australien und Europa mit insgesamt 231 Patienten durchgeführt wurden, verglichen. Dabei wurden die Patienten auf der einen Seite des Gesichts oder der Kopfhaut mit Metvix DL-PDT und auf der Gegenseite mit Metvix c-PDT behandelt.
Die Ergebnisse der beiden Phase III Studien zeigten anhand der prozentuellen Änderung vom Ausgangszustand der Anzahl behandelter Läsionen pro Seite nach 12 Wochen aufgrund einer einzigen Behandlung auf, dass Mevitx DL-PDT in der Behandlung von aktinischer Keratose mit Metvix c-PDT vergleichbar (nicht unterlegen) und deutlich weniger schmerzhaft ist.
In den beiden Phase III Studien mit insgesamt 231 Patienten traten in Zusammenhang mit der Behandlung lokale unerwünschte Wirkungen weniger häufig an Stellen auf, die mit Metvix DL-PDT behandelt wurden, als an solchen, die mit Metvix c-PDT behandelt wurden (bei 45,0% bzw. bei 60,1% der Patienten).
In der australischen Studie betrug die prozentuelle Änderung vom Ausgangszustand der Anzahl schonend behandelter Läsionen 89,2% bzw. 92,8% für DL-PDT bzw. c-PDT (bei einem Vertrauensintervall von 95% für die mittlere Differenz nach Behandlung: [-6,8;-0,3], PP (per protocol) Population gemäss Protokoll; [-6.6;-0.4], ITT (intent to treat) Population). In der europäischen Studie betrug die prozentuelle Änderung vom Ausgangszustand der Anzahl schonend und moderat behandelter Läsion 70,1% bzw. 73,6% für DL-PDT bzw. c-PDT (bei einem Vertrauensintervall von 95% für die mittlere Differenz nach Behandlung: [-9,5; 2,4], PP Population gemäss Protokoll, [-8.6;2.4], ITT Population).
Der Schmerz wurde anhand einer 11-Punkte-Skala, von 0 bis 10 gemessen, wobei der Schmerzscore in der australischen Studie bei 0,8 mit Metvix DL-PDT bzw. 5,7 mit Metvix c-PDT und in der europäischen Studie bei 0,7 bzw. 4,4 lag.
Mit beiden Studien konnte witterungsunabhängig, bei Sonne und bei Bewölkung, Wirksamkeit nachgewiesen werden.
Die aus der australischen Studie ermittelte Ansprechrate (response rate) der bestehenden Läsionen war bei Patienten, die in der 24. Woche kontrolliert wurden, mit beiden Behandlungsmethoden hoch (96% für DL-PDT und 96,6% für c-PDT).
Pharmakokinetik
Absorption
Methyl-Aminolevulinat ist lipophiler als Aminolevulinsäure und penetriert daher besser in die Hautzellen. In den Läsionen fand sich 1,5–2-mal mehr Penetration als im Normalgewebe. Die Penetration durch die Haut hindurch ist gering.
Distribution
In vitro wurde die dermale Penetration von markiertem, auf die menschliche Haut aufgebrachtem Methyl-Aminolevulinat untersucht. Über den Zeitraum von 24 Stunden betrug die mittlere kumulative Penetration durch die menschliche Haut 0,26% der Dosis. Aus der Haut konnten 4,9% der Dosis extrahiert werden.
Metabolismus
Ohne Rotlichtexposition bleibt die Fluoreszenz von Protoporphyrin IX und anderen photoaktiven Porphyrinen über 28 Stunden konstant. Die Ausbleichung nach Rotlichtexposition beträgt 1 Stunde.
Systemisch verfügbares Methyl-Aminolevulinat wird schnell zu Aminolevulinsäure hydrolysiert.
Bei Exposition mit Dosen, die im Rahmen der Behandlung eingesetzt werden, wurden die physiologischen Werte von Aminolevulinsäure nicht überschritten.
Elimination
Präklinische Daten
Präklinische Studien mit wiederholter lokaler Applikation von Metvix weisen nicht auf eine systemische Toxizität hin.
Studien mit grossflächigen, wiederholten Applikationen von Metvix wurden nicht durchgeführt. In Standard-Genotoxizitätsstudien mit und ohne Photoaktivierung wurde kein mutagenes Potential von Metvix beobachtet.
Methyl-Aminolevulinat hat nach intravenöser Verabreichung von Dosen bis 500 mg/kg/Tag an männlichen und an weiblichen Ratten keine Auswirkungen auf die Fertilität. In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an Kaninchen mit intravenösen Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag wurde eine fötale inkomplette Ossifikation beobachtet. In einer Studie zur peri/postnatalen Entwicklung an Ratten war bei einer intravenösen Dosis von 250 mg/kg/Tag die Gestationsdauer verlängert. Studien zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt.
In einem Hauttest verursachte Metvix keine Hautreaktionen, die auf eine Kontaktüberempfindlichkeit oder Photoallergie hinweisen.
In einem Standard-Sensibilisierungstest zeigte Metvix ein kontaktallergenes Potenzial.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach dem Öffnen 3 Monate haltbar.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer
56134 (Swissmedic)
Packungen
Tube zu 2 g Crème. [B]
Zulassungsinhaberin
Galderma SA, CH-6300 Zug
Stand der Information
September 2022