AIPS - Einzelabfrage

Ventavis^®

Bayer (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Iloprostum ut Iloprosti trometamolum.

Hilfsstoffe

Trometamolum, Ethanolum 0.75 mg/ml, Natrii chloridum, Acidum hydrochloricum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lösung für einen Vernebler: Ampullen zu 20 µg Iloprost/2 ml (entsprechend 26,8 µg Iloprost-Trometamol/2 ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mittel- und schwergradige primäre pulmonale Hypertonie (NYHA-Klasse III-IV):

·idiopathische pulmonale arterielle Hypertonie (IPAH);

·hereditäre pulmonale arterielle Hypertonie.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie mit Ventavis sollte nur von Ärztinnen und Ärzten verordnet und überwacht werden, die Erfahrung in der Behandlung der pulmonalen Hypertonie haben.

Ventavis wird mit einem geeigneten Inhalationsgerät (Vernebler) verabreicht, wobei die Einzeldosis individuell anhand der hämodynamischen und klinischen Wirkung titriert werden muss.

Anwendung/Verabreichung der Lösung: siehe Rubrik «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Eine bisherige Therapie sollte den individuellen Bedürfnissen angepasst werden (siehe dazu Rubrik «Interaktionen»).

Erwachsene

Die Behandlung sollte mit 2.5 µg inhaliertem Iloprost (freigesetzte Dosis am Mundstück des Verneblers) pro Einzelinhalation begonnen werden und je nach individuellem Bedarf und Verträglichkeit auf 5 µg als Erhaltungsdosis pro Einzelinhalation gesteigert werden.

Bei schlechter Verträglichkeit sollte die Erhaltungsdosis auf 2.5 µg reduziert werden.

Je nach Gerät werden erfahrungsgemäss 5-20 µg Iloprost in die Verneblerkammer gegeben.

Pro Tag werden üblicherweise 5-6 Einzeldosen verabreicht, je nach individuellem Bedarf und Verträglichkeit.

Die Dauer einer Inhalationssitzung ist abhängig von der gewünschten Dosis am Mundstück und vom für die Inhalation von Iloprost geeigneten Vernebler.

Therapiedauer

Die Wirkung und die Verträglichkeit von Ventavis sollten regelmässig durch den behandelnden Arzt überwacht und die Behandlungsdauer entsprechend festgelegt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Elimination von Iloprost ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörung eingeschränkt (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Um eine unerwünschte Akkumulation über den Tag hinweg zu vermeiden, sollte bei diesen Patienten spezielle Vorsicht bei der initialen Dosistitration angewendet werden. Es wird empfohlen, die Initialdosis von 2.5 µg mit Dosierungsintervallen von mindestens 3 Stunden vorsichtig aufzutitrieren (dies entspricht maximal 6 Anwendungen pro Tag). Anschliessend können die Dosierungsintervalle basierend auf der individuellen Verträglichkeit vorsichtig verkürzt werden. Falls eine weitere Erhöhung der Dosis auf 5 µg angezeigt ist, sollten zu Beginn wiederum Dosierungsintervalle von mindestens 3 Stunden eingehalten und anschliessend nach individueller Verträglichkeit verkürzt werden. Eine weitere unerwünschte Akkumulation des Arzneimittels nach Behandlung über mehrere Tage ist unwahrscheinlich aufgrund der nächtlichen Unterbrechung der Therapie.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 30 ml/min ist eine Anpassung der Dosis nicht nötig. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min wurden nicht untersucht in klinischen Studien mit Ventavis. Basierend auf Daten bei intravenös appliziertem Iloprost ist die Elimination bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz eingeschränkt (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Dosierungsempfehlungen entsprechen denen für Patienten mit einer Leberfunktionsstörung.

Kinder und Jugendliche

Derzeit liegen nur vereinzelte Berichte über die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen vor. Solange kein Datenmaterial verfügbar ist, sollte Ventavis nicht bei Patienten unter 18 Jahren zum Einsatz kommen.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber Iloprost oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung

·Situationen mit erhöhtem Blutungsrisiko (z.B. floride Ulkuskrankheit, Trauma, intrakranielle Blutungen)

·schwere koronare Herzkrankheit oder instabile Angina pectoris

·Myokardinfarkt innerhalb der letzten sechs Monate; dekompensierte Herzinsuffizienz, wenn diese nicht unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle steht

·schwere Arrhythmien

·vermutete Lungenstauung

·zerebrovaskuläre Ereignisse (z.B. transiente ischämische Attacke, Schlaganfall) innerhalb der letzten 3 Monate

·pulmonale Hypertonie aufgrund einer Obstruktion der venösen Strombahn oder als Folge einer chronisch obstruktiven Lungenkrankheit

·angeborene oder erworbene Klappendefekte mit klinisch relevanten myokardialen Funktionsstörungen, die nicht mit einer pulmonalen Hypertonie assoziiert sind

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Risiko von Synkopen

Ärzte sollten aufmerksam auf Begleitumstände oder gleichzeitig verabreichte Arzneimittel achten, die das Risiko von Synkopen erhöhen könnten (s. Rubrik «Interaktionen»).

Synkopen sind auch ein häufiges Symptom der Erkrankung selbst. Patienten, die Synkopen in Verbindung mit einer pulmonalen Hypertonie erleiden, sollten jede ausserordentliche Beanspruchung vermeiden, z.B. bei körperlicher Betätigung. Vor körperlicher Betätigung kann es sinnvoll sein zu inhalieren. Der pulmonale vasodilatatorische Effekt von inhaliertem Iloprost auf die Lunge ist von kurzer Dauer (1-2 Stunden). Das vermehrte Auftreten von Synkopen kann auf therapeutische Lücken und/oder Verschlimmerung der Erkrankung hinweisen. Die Notwendigkeit, die Therapie anzupassen oder zu ändern sollte in diesem Fall erwogen werden.

Risiko von Hypotonie

Vitalzeichen sollten bei Therapiebeginn mit Ventavis überwacht werden.

Bei Patienten mit niedrigem systemischem Blutdruck sollte darauf geachtet werden, dass der Blutdruck nicht weiter gesenkt wird. Ventavis darf bei Patienten mit einem systolischen Blutdruck von unter 85 mmHg nicht angewendet werden.

Bronchospasmen

Bei der Inhalation von Ventavis besteht die Gefahr, Bronchospasmen zu induzieren, speziell bei Patienten mit bronchialer Hyperreagibilität.

Der Nutzen von Ventavis bei Patienten, die unter chronisch obstruktiver Lungenkrankheit (COPD) und schwerem Asthma leiden, wurde nicht untersucht. Patienten mit begleitenden akuten Lungeninfektionen, COPD und schwerem Asthma sollten sorgfältig überwacht werden.

Pulmonale venöse Hypertonie

Zeigen sich bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie unter der Inhalation von Iloprost Anzeichen eines Lungenödems, ist die Möglichkeit einer assoziierten pulmonalen Venenverschluss-Krankheit zu bedenken. In diesem Fall ist die Behandlung abzubrechen.

Schwangerschaft

Frauen mit pulmonaler Hypertonie müssen eine Schwangerschaft vermeiden, da diese zu einer lebensbedrohenden Verschlimmerung der Erkrankung führen kann.

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Ventavis in der Schwangerschaft vor. Daher sollten gebärfähige Frauen während der Behandlung mit Ventavis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Falls dennoch eine Schwangerschaft eintritt, sollte Ventavis nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung weiter verwendet werden (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Haut- und Augenkontakt

Ventavis-Lösung darf nicht in Kontakt mit der Haut oder in die Augen gelangen. Eine orale Aufnahme ist unbedingt zu vermeiden. Während der Verneblersitzung sollten Gesichtsmasken vermieden und lediglich ein Mundstück verwendet werden (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise»).

Rebound-Effekt

Falls die Behandlung mit Ventavis abgebrochen wird, kann das Risiko eines Rebound-Effektes nicht völlig ausgeschlossen werden. Wenn die Behandlung mit inhaliertem Iloprost abgesetzt wird, ist der Patient sorgfältig zu überwachen und bei kritisch erkrankten Patienten ist eine alternative Behandlung in Betracht zu ziehen.

Dieses Arzneimittel enthält 0.375 mg Alkohol (Ethanol) pro Einzeldosis, entsprechend 0.005 mg/kg Körpergewicht. Die Menge in 3 ml dieses Arzneimittels entspricht weniger als 0.1 ml Bier oder 0.02 ml Wein. Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Interaktionen

Iloprost kann die blutdrucksenkende Wirkung von gefässerweiternden und blutdrucksenkenden Wirkstoffen verstärken (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Ventavis und gefässerweiternden oder blutdrucksenkenden Arzneimitteln ist Vorsicht geboten, da eine Dosisanpassung erforderlich werden könnte.

Da Iloprost die Thrombozytenfunktion hemmt, kann die Anwendung zusammen mit Antikoagulanzien (wie Heparin, Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ) oder sonstigen Inhibitoren der Thrombozytenaggregation (wie Acetylsalicylsäure, nicht-steroidale Antiphlogistika, Clopidrogel, Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten, nichtselektive Phosphodiesterase-Inhibitoren [wie Theophyllin, Pentoxifyllin, Dipyridamol, Trapidil (in der Schweiz nicht zugelassen), Ibudilast (in der Schweiz nicht zugelassen)], selektive Phosphodiesterase-3-Inhibitoren [wie Amrinon (in der Schweiz nicht zugelassen), Enoximon (in der Schweiz nicht zugelassen), Milrinon, Cilostazol (in der Schweiz nicht zugelassen), Anagrelid] und Nitro-Vasodilatatoren) die Iloprost-vermittelte Thrombozyteninhibition steigern und dadurch das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, die Antikoagulantien oder sonstige Inhibitoren der Thrombozytenaggregation einnehmen, sollten nach allgemein anerkannter ärztlicher Praxis sorgfältig überwacht werden.

Das Potential für Wechselwirkungen zwischen Iloprost und Digoxin bzw. Gewebeplasminogenaktivator (t-PA) wurde nach intravenöser Infusion untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass Iloprost-Infusionen beim Menschen weder die Pharmakokinetik von Digoxin nach multipler oraler Gabe noch die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichtem t-PA beeinflussen. In Untersuchungen am Tier wurde festgestellt, dass Iloprost zu einer Senkung der Plasmakonzentration von t-PA im Steady-state führen kann.

In tierexperimentellen Untersuchungen wird die vasodilatatorische Wirkung von Iloprost abgeschwächt, wenn die Tiere mit Glukokortikoiden vorbehandelt werden, wohingegen die inhibitorische Wirkung auf die Thrombozytenaggregation unbeeinflusst bleibt. Welche Bedeutung diese Erkenntnisse für die Anwendung von Ventavis beim Menschen haben, ist noch nicht geklärt.

In-vitro-Studien

In-vitro-Studien zur Untersuchung des Zytochrom-P450-Enzyme hemmenden Potenzials von Iloprost ergaben, dass keine relevante Hemmung des Wirkstoffmetabolismus über dieses Enzymsystem durch Iloprost zu erwarten ist. Entsprechende klinische Studien wurden nicht durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.

In tierexperimentelle Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (nähere Angaben unter dem Kapitel «Präklinische Daten»).

Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Während der Schwangerschaft darf das Arzneimittel nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen deshalb während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Falls dennoch eine Schwangerschaft eintritt, sollte Ventavis nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung weiter verwendet werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Iloprost oder seine Metabolite in die humane Muttermilch übergehen. Der Übergang in die Milch wurde bei der Ratte unter intravenöser Applikation nachgewiesen. Ventavis soll während der Stillzeit nicht angewendet werden. Ist die Verabreichung des Präparates unabdingbar, sollte abgestillt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Ventavis hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Während der Einleitung der Therapie ist Vorsicht geboten, bis abschätzbar ist, wie die Einzelperson darauf reagiert. Bei Patienten mit Symptomen einer Hypotonie wie z.B. Schwindel oder Kopfschmerzen kann die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen stark eingeschränkt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Neben lokalen Wirkungen, die wie z.B. Husten auf die inhalative Anwendung von Iloprost zurückzuführen sind, hängen Nebenwirkungen von Iloprost mit den pharmakologischen Eigenschaften von Prostacyclinen zusammen. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20%), die in klinischen Prüfungen beobachtet werden, sind Vasodilatation, Kopfschmerzen und Husten. Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen waren Hypotension, Blutungskomplikationen und Bronchospasmen.

Lebensbedrohende Zustände und/oder Todesfälle wurden berichtet.

Nachstehend sind die unerwünschten Wirkungen, die bei der Anwendung von Ventavis beobachtet worden sind, nach Systemorganklassen laut MedDRA aufgeführt. Um eine Reaktion zu beschreiben, wird jeweils der am besten passende MedDRA-Begriff gewählt, welcher auch die Synonyme und verwandten Reaktionen beinhaltet.

Die aufgeführten unerwünschten Wirkungen basieren auf gepoolten Daten aus klinischen Studien der Phasen II und III mit insgesamt 131 Patienten und auf Daten nach Markteinführung.

Meldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien sind bezüglich ihrer Häufigkeit klassiert. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird wie folgt angegeben:

sehr häufig (>1/10);

häufig (>1/100, <1/10);

gelegentlich (>1/1'000, <1/100);

selten (>1/10'000, < 1/1'000);

sehr selten (< 1/10'000).

Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Unerwünschte Wirkungen, die nach Markteinführung beobachtet wurden und für die keine Häufigkeitsangaben aus Studiendaten abgeleitet werden konnten, sind nicht bekannt aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Blutungskomplikationen (15%).

Blutungskomplikationen (vorwiegend Epistaxis und Hämoptyse) waren, wie zu erwarten in dieser Patientenpopulation mit einem hohen Anteil an Co-Medikation mit Antikoagulantien, sehr häufig. Das Risiko von Blutungen kann erhöht sein bei Patienten, die gleichzeitig mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulantien behandelt werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Nicht bekannt: Tödliche Fälle zerebraler und intrakranieller Hämorrhagien, Thrombozytopenien.

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (26%).

Häufig: Schwindelanfälle.

Herzerkrankungen/Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Vasodilatation (27%), periphere Ödeme (12.2%).

In klinischen Studien wurde über periphere Ödeme bei 12.2% der mit Iloprost behandelten Patienten und bei 16.2% der Patienten in der Placebogruppe berichtet. Periphere Ödeme sind ein sehr häufiges Symptom der Grunderkrankung, sie können aber auch mit der Therapie in Zusammenhang stehen.

Häufig: Hypotension, Synkopen, Tachykardie, Palpitationen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (36%), Schmerzen in der Brust (13%).

Häufig: Dyspnoe, pharyngolaryngeale Schmerzen/Reizungen im Hals

Nicht bekannt: Bronchospasmus, keuchende Atmung, nasale Kongestion.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (13%).

Häufig: Erbrechen, Durchfall, Reizung/Schmerzen im Bereich von Mund und Zunge.

Nicht bekannt: Dysgeusie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Exanthem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Schmerzen im Kiefer/Trismus (12%).

Häufig: Rückenschmerzen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Es wurde über Fälle von Überdosierung berichtet.

Häufig beobachtete Symptome nach Überdosierung sind Schwindel, Kopfschmerzen, Gesichtsrötung, Übelkeit, Kiefer- oder Rückenschmerzen. Möglicherweise kommt es auch zu einer Hypotension, Blutdruckanstieg, Bradykardie oder Tachykardie, Erbrechen, Diarrhö und Gliederschmerzen.

Behandlung

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Bei Überdosierungserscheinungen wird empfohlen, die Inhalation abzubrechen, den Patienten zu beobachten und symptomatische Massnahmen zu ergreifen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

B01AC11

Wirkungsmechanismus

Iloprost, der in Ventavis enthaltene Wirkstoff, ist ein synthetisches Prostacyclin-Analogon. Es wurden die folgenden pharmakologischen Wirkungen beobachtet:

·Hemmung der Aggregation, Adhäsion und Freisetzungsreaktion von Thrombozyten

·Dilatation von Arteriolen und Venolen

·Erhöhung der Kapillardichte und Reduktion einer erhöhten Gefässpermeabilität durch Mediatoren wie Serotonin oder Histamin in der Mikrozirkulation

·Stimulation des endogenen fibrinolytischen Potentials

·Entzündungshemmende Wirkungen wie eine Hemmung der Leukozytenadhäsion nach Endothelläsionen und der Leukozytenakkumulation bei Gewebeverletzungen sowie eine verminderte Freisetzung von Tumornekrosefaktor

Pharmakodynamik

Die pharmakologischen Wirkungen nach der Inhalation von Ventavis sind:

Direkte Vasodilatation der arteriellen pulmonalen Strombahn mit anschliessender signifikanter Verbesserung des pulmonalarteriellen Druckes, Reduktion des pulmonalvaskulären Widerstandes, Vergrösserung des Herzzeitvolumens sowie einer Zunahme der gemischtvenösen Sauerstoffsättigung. Die Wirkungen auf den systemischen Gefässwiderstand und den systemischen arteriellen Blutdruck waren von untergeordneter Bedeutung.

Es bestehen keine Daten aus klinischen Studien, welche die Beobachtungen der akuten hämodynamischen Reaktion nach intravenöser Verabreichung von Iloprost mit derjenigen nach Inhalation direkt zwischen den Patienten vergleichen. Die beobachtete Hämodynamik nach Inhalation lässt auf eine akute Antwort mit präferentieller Wirkung auf die Lungengefässe schliessen. Die vasodilatatorische Wirkung in den Lungen lässt nach jeder einmaligen Inhalation innerhalb von 1-2 Stunden nach. Die Voraussagekraft dieser akuten hämodynamischen Daten gilt jedoch als beschränkt, da die akute Reaktion nicht in allen Fällen mit dem längerfristigen Nutzen der Behandlung mit inhaliertem Iloprost korreliert.

Klinische Wirksamkeit

203 männliche oder weibliche Patienten im Alter von 18-70 Jahren, die gemäss der NYHA-Klassifizierung der Klasse III (58,6%) oder IV (41,4%) angehörten, wurden in eine Placebo-kontrollierte Phase III Studie eingeschlossen. Die Patienten wurden prospektiv nach primärer pulmonaler Hypertonie (PPH) – idiopathische oder hereditäre Formen der pulmonalen arteriellen Hypertonie nach aktueller Klassifikation - oder sekundärer pulmonaler Hypertonie (SPH) und nach NYHA-Klasse III oder IV stratifiziert. Der primäre Endpunkt der Studie war ein kombiniertes Responder-Kriterium, welches aus folgenden Faktoren bestand: Verbesserung der körperlichen Leistungskapazität (6-Minuten-Geh-Test) nach 12 Wochen um mindestens 10% im Vergleich zum Ausgangswert und Verbesserung um mindestens 1 NYHA-Klasse nach 12 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert und keine Verschlechterung der pulmonalen Hypertonie (PHT) oder Tod zu irgendeinem Zeitpunkt während der 12 Wochen.

Die Behandlung mit Iloprost zeigte im Vergleich zu Placebo eine überlegene Wirkung. 16,8% der Iloprost-Patienten erreichten den kombinierten Endpunkt für Responder, während nur 4,9% der Placebo-Patienten den primären Endpunkt erreichten (two-sided Mantel-Haenszel-Test stratifiziert nach PHT-Diagnose und NYHA-Klasse: p = 0.007).

Der Anteil der Patienten, die den kombinierten Endpunkt für Responder erreichten, stieg in der Iloprost-Gruppe im Verlaufe der Zeit bis zur 12. Woche an, während er in der Placebo-Gruppe annähernd unverändert blieb.

Die Wirkung war bei PPH grösser als bei der heterogenen Gruppe mit SPH. Für PPH waren die Ergebnisse für die sekundären Endpunkte konsistent mit dem primären Studienresultat.

In der Gruppe mit SPH waren die sekundären Endpunkte jedoch nicht konsistent.

Pharmakokinetik

Absorption

Bei inhalativer Verabreichung von Iloprost bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie oder gesunden Probanden (Iloprostdosis am Mundstück: 5 µg; Inhalationszeit: 4.6 – 10.6 Min.), wurden mittlere maximale Serumkonzentrationen von ungefähr 100 bis 200 pg/ml am Ende der Inhalation beobachtet.

Distribution

Zur Verteilung von Iloprost nach Inhalation wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

Nach intravenöser Infusion bei gesunden Probanden lag das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-state bei 0.6 bis 0.8 l/kg. Die Gesamtplasmaproteinbindung (vorwiegend an Albumin) von Iloprost beträgt im Konzentrationsbereich 0.03 – 3 ng/ml, ca. 60%.

Metabolismus

Zum Metabolismus von Iloprost nach Inhalation wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

Nach intravenöser Infusion wird Iloprost vollständig metabolisiert, vorwiegend in der Leber über die β-Oxidation der Carboxyl-Seitenkette. Es wird keine unveränderte Substanz ausgeschieden. Der Hauptmetabolit ist Tetranoriloprost, das im Urin in 4 Diastereoisomeren in freier und konjugierter Form nachweisbar ist. Tetranoriloprost ist pharmakologisch inaktiv, wie in tierexperimentellen Untersuchungen gezeigt wurde. In-vitro-Untersuchungen lassen vermuten, dass die Metabolisierung von Iloprost in den Lungen nach intravenöser Gabe und Inhalation ähnlich ist.

Elimination

Die Plasmaspiegel von Iloprost sinken nach intravenöser Infusion in den meisten Fällen zweiphasig mit mittleren Halbwertszeiten von 3 bis 5 Minuten und 15 bis 30 Minuten. Nach inhalativer Verabreichung sinken die Serumspiegel mit Halbwertszeiten zwischen ca. 5 und 25 Minuten. Innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Ende der Inhalation lässt sich Iloprost im zentralen Kompartiment nicht mehr nachweisen (Grenze der quantitativen Bestimmbarkeit: 25 pg/ml). Die Gesamt-Clearance von Iloprost liegt bei ca. 20 ml/min/kg. Die Elimination erfolgt in Form von Metaboliten vorwiegend renal. Eine Massenbilanzstudie wurde mit ³H-Iloprost bei Gesunden durchgeführt. Nach intravenöser Infusion betrug die Wiederfindungsrate der Gesamtradioaktivität 81% und die entsprechenden Wiederfindungsraten im Urin und Stuhl 68% und 12%.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

In einer Untersuchung zur intravenösen Infusion von Iloprost konnte gezeigt werden, dass Patienten mit terminalem Nierenversagen, die intermittierend dialysiert wurden, eine signifikant geringere Clearance (mittlere CL = 5 ± 2 ml/min/kg) aufwiesen als Patienten mit Niereninsuffizienz, die keine intermittierende Dialyse erhielten (mittlere CL = 18 ± 2 ml/min/kg).

Leberfunktionsstörungen

Da Iloprost überwiegend in der Leber metabolisiert wird, werden die Plasmaspiegel durch Veränderungen in der Leberfunktion beeinflusst. In einer Untersuchung zur intravenösen Verabreichung wurden Ergebnisse von 8 Patienten mit Leberzirrhose gewonnen. Die mittlere Clearance von Iloprost wird auf 10 ml/min/kg geschätzt.

Alter und Geschlecht

Das Geschlecht ist nicht von klinischer Relevanz für die Pharmakokinetik von Iloprost. Daten zur Pharmakokinetik bei Kindern, Jugendlichen und älteren Patienten liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur pharmakologischen Sicherheit, Toxizität bei wiederholter Anwendung, Genotoxizität und karzinogenem Potential wiesen präklinische Daten auf keine spezielle Gefährdung für den Menschen hin. Effekte wurden in präklinischen Studien nur bei massiv höheren Dosierungen als den beim Menschen angewandten Höchstdosen gesehen.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Intravenöse/subkutane Dauerinfusionen von Iloprost bis zu 26 Wochen bei Nagern und Nicht-Nagern in Dosen, die die therapeutische systemische Exposition beim Menschen um das 14-fache bis 47-fache überschritten (basierend auf den Plasmaspiegeln), hatten keine organtoxischen Wirkungen zur Folge. Es wurden lediglich zu erwartende pharmakologische Wirkungen wie Hypotonie, Hautrötung, Dyspnoe, gesteigerte intestinale Motilität beobachtet.

Untersuchungen an Ratten und Hunden ergaben nach enteraler, parenteraler und inhalativer Verabreichung (Ratten) keine Hinweise auf toxische Effekte.

Die langfristige Verabreichung von oralem Iloprostclathrat bei Hunden während bis zu einem Jahr ergab leicht erhöhte Nüchtern-Glukosespiegel im Serum. Es ist nicht auszuschliessen, dass dies auch beim Menschen bei verlängerter Behandlung mit Ventavis zutrifft.

Genotoxisches Potential, Karzinogenität

Aus In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen ergaben sich keine Hinweise auf genotoxische Wirkungen.

In Untersuchungen zur Karzinogenität bei Ratten und Mäusen wurde für Iloprost kein kanzerogenes Potential nachgewiesen.

Reproduktionstoxizität

In Untersuchungen zur embryonalen und fetalen Toxizität bei Ratten hatte die intravenöse Dauerinfusion von Iloprost unabhängig von der verabreichten Dosis bei einigen wenigen Feten/Jungtieren Anomalien (Wachstumsverzögerung) an einzelnen Phalangen der Vorderpfoten zur Folge.

Diese Veränderungen sind höchstwahrscheinlich auf eine von Iloprost verursachte Wachstumsverzögerung in der späten Phase der Organogenese aufgrund hämodynamischer Veränderungen in der fetoplacentaren Einheit zurück zu führen.

In vergleichbaren Untersuchungen zur Embryotoxizität bei Kaninchen und Affen wurden solche Fingeranomalien oder sonstige makroskopische Auffälligkeiten bis zur höchsten getesteten Dosis nicht beobachtet.

Bei Ratten wurde ein minimaler Übergang von Iloprost und/oder Metaboliten in die Muttermilch beobachtet (weniger als 1% der intravenös verabreichten Dosis).

Bei gesäugten Tieren wurden keine Störungen in der postnatalen Entwicklung und im Reproduktionsverhalten beobachtet.

Lokale Verträglichkeit, Kontaktsensibilisierung und antigenes Potential

In Inhalationsstudien bei Ratten führte die Verabreichung eines Iloprost-Aerosols mit einer Konzentration von 20 µg/ml bis zu 26 Wochen zu keinerlei Unverträglichkeitsreaktionen an den oberen und unteren Atemwegen.

In Untersuchungen an Meerschweinchen wurden keine Hinweise auf sensibilisierende Eigenschaften beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Verneblerlösung, die in einer Inhalation nicht verbraucht wird, muss verworfen werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern. Nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Generell sind geeignete Vernebler, die bei der Inhalationstherapie mit Ventavis-Lösung für einen Vernebler verwendet werden, mit dem CE-Zeichen versehen und arbeiten mit Druckluft, Ultraschall oder vibrierender Membrantechnologie. Für die Inhalation von Iloprost geeignete Vernebler sollten in einem Zeitraum von ca. vier bis zehn Minuten etwa 2,5 µg oder 5 µg Iloprost am Mundstück abgeben. Der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (MMAD) des Aerosols beträgt 1-5 µm. Ein Wechsel auf einen anderen Verneblertyp sollte vom behandelnden Arzt überwacht werden.

Für jede Einzelinhalation sollte eine neue Ampulle Ventavis verwendet werden. Die Verneblerlösung muss unmittelbar vor der Anwendung in die Verneblerkammer gegeben werden. Ventavis-Lösung darf nicht in Kontakt mit der Haut oder in die Augen gelangen. Eine orale Aufnahme ist unbedingt zu vermeiden. Während der Verneblersitzung sollten Gesichtsmasken vermieden und lediglich ein Mundstück verwendet werden.

Um eine unbeabsichtigte Exposition zu minimieren, wird empfohlen, Ventavis mit Verneblern zu verabreichen, die über einen Filter oder Systeme mit Inhalationsauslöser verfügen, und den Raum ausreichend zu belüften.

Ausserdem müssen die Anweisungen des jeweiligen Geräteherstellers zur Hygiene und zur Reinigung beachtet werden.

Zulassungsnummer

56213 (Swissmedic).

Packungen

Ampullen zu 2 ml Lösung für einen Vernebler.

Packungen zu 30 Ampullen. (B)

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zürich.

Stand der Information

Juli 2020.