AIPS - Einzelabfrage

Angeliq^®

Bayer (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Estradiolum, Drospirenonum.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Lactosum monohydricum 48,2 mg, Maydis amylum, Amylum pregelificatum, Povidonum 25 000, Magnesii stearas.

Tablettenhülle: Hypromellosum, Macrogolum 6000, Talcum, Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxydatum rubrum (E172), Aqua purificata.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Rote, runde, bikonvexe Filmtablette; auf einer Seite sind die Buchstaben DL in einem regelmässigen Sechseck eingeprägt.

Jede Filmtablette enthält: Estradiol 1,0 mg, Drospirenon 2,0 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hormonersatztherapie (HRT) für die Behandlung von Störungen und Symptomen eines Östrogenmangels bei nicht-hysterektomierten Frauen, bei welchen die letzte Menstruation mindestens 1 Jahr zurückliegt.

Prophylaxe oder Verzögerung einer durch Östrogenmangel induzierten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimitteln nicht in Frage kommt, oder bei Frauen, die gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Östrogenmangels leiden.

Dosierung/Anwendung

Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz wie möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.

Beginn der Einnahme

Frauen, die von einem kontinuierlichen oder zyklischen sequentiellen Präparat zu Angeliq wechseln, sollten den laufenden Zyklus beenden, bevor sie die Behandlung mit Angeliq beginnen.

Frauen, die keine Östrogene anwenden und keine Monatsblutungen mehr haben, oder Frauen, die von einem kontinuierlich kombinierten HRT-Präparat zu Angeliq wechseln, können die Behandlung jederzeit beginnen.

Dosierung

Täglich wird eine Filmtablette eingenommen.

Wenn Angeliq zur Osteoporoseprophylaxe eingesetzt wird, soll eine ausreichende Kalzium-Zufuhr gewährleistet sein.

Jede Blisterpackung reicht für 28 Behandlungstage. Die Behandlung erfolgt kontinuierlich, d.h. mit der Einnahme der nächsten Packung wird ohne Pause fortgefahren. Die Filmtabletten sind unzerkaut mit etwas Flüssigkeit einzunehmen. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die Filmtabletten sollten vorzugsweise jeweils zur gleichen Tageszeit eingenommen werden.

Vergessene Einnahme

Falls eine Filmtablette vergessen wird, sollte sie eingenommen werden, sobald das Vergessen bemerkt wird. Wenn mehr als 24 Stunden seit der letzten Tabletteneinnahme vergangen sind, muss keine zusätzliche Tablette eingenommen werden, sondern es sollte zum üblichen Einnahmezeitpunkt mit der Einnahme fortgefahren werden. Werden mehrere Filmtabletten vergessen, können Blutungen auftreten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Angeliq ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.

Ältere Patientinnen

Es liegen keine Daten vor, die darauf hindeuten, dass bei älteren Patientinnen eine Anpassung der Dosis erforderlich ist.

Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen

Bei leicht- bis mässiggradig eingeschränkter Leberfunktion sollte eine engmaschige Überwachung erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei schwerer Lebererkrankung darf Angeliq wie alle Sexualhormonpräparate nicht angewendet werden (siehe auch «Pharmakokinetik» und «Kontraindikationen»).

Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patientinnen mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei schweren Nierenerkrankungen ist Angeliq kontraindiziert.

Kontraindikationen

·bekanntes oder vermutetes Mammakarzinom;

·bekannte oder vermutete Sexualhormon-abhängige prämaligne oder maligne Erkrankungen;

·unbehandelte Endometriumshyperplasie;

·nicht abgeklärte abnormale genitale Blutung;

·bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumore;

·schwere Lebererkrankungen (auch in der Anamnese), solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben;

·bestehende oder vorausgegangene schwere Nierenerkrankung, solange abnorme Nierenfunktionsparameter bestehen;

·vorausgegangene oder bestehende venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);

·akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall);

·Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung venöser oder arterieller Thrombosen wie z.B. bekannte Thrombophilie (z.B. Protein C-, Protein S- oder Antithrombin-Mangel);

·schwere Hypertriglyzeridämie;

·Porphyrie;

·Schwangerschaft oder Stillzeit;

·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem Inhaltsstoff von Angeliq.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Jeder Hormonersatztherapie soll eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Diese Untersuchungen beinhalten Messung des Blutdrucks, Untersuchung der Mammae, des Abdomens und der Beckenorgane, inkl. Zervixzytologie und relevanter Laboruntersuchungen.

Eigen- und Familienanamnese sollten zur Erkennung möglicher Risikofaktoren ebenfalls berücksichtigt werden. Eine Schwangerschaft muss ausgeschlossen werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden.

Gründe für ein sofortiges Absetzen

Während der Hormonersatztherapie soll die Behandlung sofort abgesetzt werden, wenn eine Kontraindikation festgestellt wird oder in den folgenden Situationen:

·Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses bzw. bei Verdacht hierauf; hierzu gehören auch:

·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen

·plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust

·plötzliche Hörstörungen

·klinisch relevante Blutdruckerhöhung

·Ikterus, Hepatitis oder Verschlechterung der Leberfunktion

·erkennbares Wachstum von Myomen

·Zunahme epileptischer Anfälle

·Schwangerschaft

Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern

Während einer HRT wurde über das Auftreten oder die Verschlechterung der nachfolgenden Erkrankungen berichtet. Obwohl ein kausaler Zusammenhang mit einer HRT nicht eindeutig ist, sollten Frauen mit diesen Erkrankungen speziell überwacht werden:

Risikofaktoren für hormonabhängige Tumoren (z.B. Mammakarzinome bei Verwandten 1. Grades);

Endometriumshyperplasie in der Anamnese;

benigne Brustveränderungen;

Leiomyome oder Endometriose;

Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe auch Abschnitt «Thromboembolische Erkrankungen» unten);

Migräne;

Hypertonie;

Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung;

Hypertriglyzeridämie;

Erkrankungen der Leber (z.B. Leberadenom) oder der Gallenblase;

Asthma;

Epilepsie;

systemischer Lupus erythematodes;

Chorea minor;

Otosklerose.

Im Falle eines Neuauftretens oder einer Verschlechterung der folgenden Zustände oder Risikofaktoren, sollte erneut eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse durchgeführt werden. Dabei sollte gegebenenfalls auch ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Tumorerkrankungen

Brustkrebs

Randomisierte kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwendeten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Das Risiko ist insbesondere bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren erhöht. In einer Metaanalyse von epidemiologischen Studien lag das relative Risiko bei Frauen, welche eine HRT während 5 oder mehr Jahren anwandten, bei 1.35 (95% CI 1.21-1.49). In einzelnen Studien wurde eine Risikoerhöhung aber auch bereits nach kürzerer Therapiedauer (1-4 Jahre) beobachtet. Dabei war im allgemeinen die Risikoerhöhung unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie höher als unter einer Östrogen-Monotherapie.

Bei allen Frauen sollten daher vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt / ihrer Ärztin mitteilen müssen.

Zwei grosse Metaanalysen epidemiologischer Studien zeigten, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko ist dabei von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig. Bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren kann das Risiko nach dem Absetzen noch für 10 oder mehr Jahre erhöht sein.

Die Women's Health Initiative (WHI)-Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).

Die Million Woman Study, eine nicht randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66 [95% CI 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (1,22 [95% CI 1,00–1,48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% CI 1,88–2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 (95% CI 1,21–1,40). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung.

Eine HRT erhöht die Dichte der mammographischen Bilder, was die radiologische Detektion von Mammakarzinomen in einigen Fällen beeinträchtigen kann.

Endometriumkarzinom

Die länger dauernde Einnahme von Östrogenen erhöht das Risiko für die Entwicklung von Hyperplasien und Karzinomen des Endometriums. Studien deuten darauf hin, dass dieser Risikoerhöhung durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens (wie Drospirenon im Falle von Angeliq) weitgehend entgegengewirkt werden kann.

Ovarialkarzinom

Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.

In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten WHl-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0. 75-2.66).

Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.

Lebertumoren

In seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie Angeliq enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Thromboembolische Erkrankungen

Koronare Herzkrankheit, Schlaganfall und andere arterielle Thromboembolien.

Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.

Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.

Die WHI-Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50–79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (relatives Risiko [RR] 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,81 [95% CI 1,09–3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0,89; Menopause 10–19 Jahre: RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1,71).

Ebenso war in der WHI-Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie erhöht (RR 1,31 [95% CI 1,02-1,68]).

Im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0,91 [95% CI 0,75–1,12]). Hingegen war das Risiko für zerebrovaskuläre Insulte erhöht (RR 1,39 [95% CI 1,10–1,77]).

Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,52 [95% CI 1,01–2,29]).

Obwohl unklar ist, in wie weit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen (wie z.B. Angeliq) extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.

Venöse Thromboembolie

Eine Hormonersatztherapie (HRT) ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) verbunden.

Zwei kontrollierte randomisierte Studien (HERS und WHI) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2–3fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten. Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39–3,25).

Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei Frauen, die früher eine HRT angewendet hatten. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.

Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren für die Altersgruppe 50–59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60–69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen 2–6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50–59 Jahre und 5–15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre auf.

Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese, Rauchen, erhebliches Übergewicht, systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Darüber hinaus nimmt das Risiko für VTE mit dem Alter zu. Zur möglichen Bedeutung variköser Venen bei VTE ist die Datenlage unklar.

Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.

Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine Hormonersatztherapie ergeben.

Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Erwägung gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies 4-6 Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.

Demenz

In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden mehr als 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.

Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer Hirnleistungsstörung (wahrscheinliche Demenz) war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% Cl 1,21–3,48]. Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.

Obschon unklar ist, inwieweit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.

Andere Erkrankungen

Bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz kann die Kaliumausscheidung eingeschränkt sein. In einer klinischen Studie zeigte die Einnahme von Drospirenon bei Patientinnen mit leicht oder mittelstark eingeschränkter Nierenfunktion keinen Effekt auf die Kaliumkonzentration im Serum. Ein theoretisches Risiko für eine Hyperkaliämie muss nur für Patientinnen angenommen werden, deren Kaliumkonzentration im Serum sich vor der Behandlung im oberen Referenzbereich befunden hat und die zusätzlich kaliumsparende Wirkstoffe anwenden.

Es gibt keinen gesicherten Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie. Obwohl unter der Anwendung von HRT über geringfügige Blutdruckanstiege berichtet wird, sind klinisch relevant erhöhte Blutdruckwerte selten. Kommt es unter einer HRT zu einer klinisch relevanten Blutdruckerhöhung (bei wiederholter Messung), sollte die HRT abgesetzt werden.

Angeliq hat das Potential, den Blutdruck bei Frauen mit erhöhtem Blutdruck zu senken (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Dies sollte bei Patientinnen, welche unter einer Therapie mit Antihypertensiva stehen, berücksichtigt werden. Bei normotensiven Frauen sind keine klinisch relevanten Änderungen des Blutdruckes zu erwarten.

Bei Frauen mit Diabetes mellitus sollten insbesondere zu Beginn der Therapie die Blutzuckerwerte engmaschig kontrolliert werden. Obwohl eine HRT einen Einfluss auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz haben kann, ist eine Änderung des Therapieschemas im Allgemeinen jedoch nicht erforderlich.

Bei Frauen mit vorbestehender (insbesondere familiärer) Hypertriglyzeridämie kann das Pankreatitis-Risiko erhöht sein.

Die Leberfunktion sollte regelmässig überprüft werden. Im Falle von Leberfunktionsstörungen einschliesslich Hyperbilirubinämie, Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom ist eine engmaschige Überwachung erforderlich. Im Falle einer Verschlechterung der Leberparameter sollte die Hormonersatztherapie abgebrochen werden (vgl. auch «Kontraindikationen»).

Östrogene können die Lithogenizität der Galle erhöhen. Mehrere epidemiologische Studien fanden unter einer HRT eine geringe, aber statistisch signifikante Risikoerhöhung für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) bzw. eine erhöhte Inzidenz von Cholezystektomien. Dies sollte insbesondere bei Patientinnen beachtet werden, welche zusätzlich weitere Risikofaktoren für eine Cholelithiasis aufweisen (wie z.B. Adipositas, Hyperlipidämie).

Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.

Einige Patientinnen können unter einer HRT unerwünschte Manifestationen der östrogenen Stimulation, wie abnorme uterine Blutungen, entwickeln. Häufige oder persistierende abnorme uterine Blutungen während einer HRT erfordern eine diagnostische Abklärung zum Ausschluss maligner Veränderungen (ggf. einschliesslich einer Endometriumsbiopsie).

Uterine Myome können unter dem Einfluss von Östrogenen an Grösse zunehmen. Wenn dies der Fall ist, sollte die HRT abgebrochen werden.

Sollte unter der HRT eine Endometriose reaktiviert werden, so wird der Abbruch der Therapie empfohlen.

Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit einer Tendenz zu Chloasmata sollten sich während der HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.

Bei Frauen mit einem hereditären Angiödem können exogene Östrogene die Symptome induzieren oder verschlimmern.

Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Erfahrungen auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.

Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung in der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.

Angeliq ist kein Kontrazeptivum.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Um potentielle Interaktionen zu erkennen, sollte auch die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.

Pharmakokinetische Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf Angeliq

Enzyminduktoren

Eine erhöhte Clearance der Sexualhormone infolge einer Induktion hepatischer Enzyme kann zu reduzierten Plasmakonzentrationen von Östrogenen und/oder Gestagenen führen und dadurch die klinische Wirksamkeit vermindern und eventuell Blutungsunregelmässigkeiten verursachen. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen beobachtet werden und kann während mindestens 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern.

Enzyminhibitoren

Starke und moderate CYP3A4 Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (z.B. Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft können die Plasmakonzentrationen von Östrogenen und/oder Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.

In einer Mehrfachdosis-Studie mit einer Kombination von Drospirenon (3 mg/Tag) und Estradiol (1.5 mg/Tag) erhöhte die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-Hemmers Ketoconazol während 10 Tagen die AUC(0-24 h) von Drospirenon um das 2.30-Fache (90% KI: 2.08, 2.54). Für Estradiol wurde keine Veränderung festgestellt, allerdings war die AUC(0-24 h) des Metaboliten Estron um das 1.39-Fache erhöht (90% KI: 1.27, 1.52).

Wirkstoffe mit unterschiedlichem Einfluss auf die Clearance von Sexualhormonen

Verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease und der Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase können die Plasmakonzentrationen von Östrogen oder Gestagenen erhöhen oder erniedrigen, wenn sie gleichzeitig mit einer HRT angewendet werden. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.

Wirkung von Angeliq auf andere Arzneimittel

In vitro zeigte Drospirenon eine schwache bis mässige Hemmung der Cytochrom-P450-Enzyme CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4. Gemäss der Resultate klinischer Interaktionsstudien mit Omeprazol, Simvastatin oder Midazolam als Marker-Substrat sind klinisch relevante Interaktionen von Drospirenon mit dem Cytochrom P450-abhängigen Metabolismus anderer Arzneimittel jedoch unwahrscheinlich.

Sexualhormone können auch die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflussen. Entsprechend können deren Plasmakonzentrationen entweder erhöht (z.B. Cyclosporin) oder reduziert (z.B. Lamotrigin, siehe unten) werden.

Eine lnteraktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 μg Ethinylestradiol/150 μg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein.

Andere hormonale Kontrazeptiva oder HRT-Präparate wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares lnteraktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Angeliq neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.

Beim Absetzen von Angeliq können die Lamotriginspiegel wieder ansteigen, sodass die Patientin auch in dieser Phase überwacht und ggf. die Lamotrigindosis reduziert werden sollte.

Pharmakodynamische Interaktionen

Antihypertensiva und nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAID): Frauen mit erhöhtem Blutdruck, die Angeliq gleichzeitig mit einer antihypertensiven Behandlung, wie z.B. ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten oder Hydrochlorothiazid, erhalten, können eventuell eine zusätzliche Abnahme des Blutdrucks zeigen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Angeliq und Antihypertensiva oder nicht-steroidalen Antiphlogistika ist eine Erhöhung des Serum-Kaliums unwahrscheinlich.

Werden hingegen alle diese drei Medikationen gleichzeitig eingenommen, kann es zu einem leicht erhöhten Serum-Kalium-Wert kommen, insbesondere bei Diabetikerinnen.

Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus

In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit bestimmten in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombinationen (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir; Glecaprevir/Pibrentasvir; Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir) gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen grundsätzlich Vorsicht geboten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Angeliq darf während einer Schwangerschaft und in der Stillzeit nicht angewendet werden. Tritt eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Angeliq ein, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Zur Anwendung von Angeliq während einer Schwangerschaft liegen keine Humandaten vor. Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen während Schwangerschaft und Stillzeit gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Resultate epidemiologischer Studien haben jedoch keine teratogenen Effekte gezeigt, wenn schwangere Frauen unbeabsichtigt Östrogen/Gestagen-Kombinationen ausgesetzt waren.

Das Arzneimittel darf nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein können und geringe Wirkstoffmengen in die Muttermilch übertreten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Für Angeliq ist kein Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, bekannt (vgl. jedoch mit der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Schwere unerwünschte Wirkungen in Verbindung mit der Anwendung einer Hormonsubstitutionstherapie werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» erwähnt.

Die Angaben zur Sicherheit von Angeliq beruhen auf den Daten von insgesamt 2842 Patientinnen aus 13 klinischen Phase II/III-Studien, in welchen eine Kombination aus 1 mg Estradiol mit 0.5, 1, 2 oder 3 mg Drospirenon untersucht wurde. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen unter Angeliq waren Brustschmerzen und genitale Blutungen, welche jeweils bei ≥10% der Anwenderinnen beobachtet wurden.

Die Häufigkeit von Blutungsstörungen nimmt im Laufe der Behandlung ab. Die meisten Patientinnen werden unter kontinuierlicher Behandlung innerhalb von 24 Monaten amenorrhöisch (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen, Drospirenon»).

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MEDDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung beobachtet wurden. Die Häufigkeiten werden dabei definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: vaginale Candidasis, Harnwegsinfekt.

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Mammakarzinom.

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Rash, Urtikaria).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: verminderter oder gesteigerter Appetit, Gewichtszunahme oder –abnahme.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Emotionale Labilität, Nervosität, Depression.

Gelegentlich: Veränderungen der Libido, Ängstlichkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen (einschliesslich Migräne).

Gelegentlich: Schlafstörungen.

Selten: Schwindel.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypertonie, venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Insult).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit.

Gelegentlich: Blähungen, Erbrechen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Veränderungen der Leberwerte.

Selten: Cholelithiasis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus, Akne, Alopezie, Hirsutismus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Brustschmerzen bzw. Spannungsgefühl in der Brust (17%), genitale Blutungen (14%; einschliesslich Schmierblutungen).

Häufig: Fluor vaginalis, Vergrösserung der Brust, Grössenzunahme von Uterusmyomen, Zervixpolypen.

Gelegentlich: vulvovaginale Beschwerden (z.B. Trockenheit der Vagina), Unterleibsschmerzen, fibrozystische Veränderungen der Brust, Endometriumshyperplasie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, lokalisierte Ödeme.

Gelegentlich: Malaise, Thoraxschmerz.

Andere unerwünschte Wirkungen, über die im Zusammenhang einer Östrogen/Gestagen-Behandlung berichtet wurde, sind: Sexualhormon-abhängige prämaligne oder maligne Erkrankungen, Hypertriglyzeridämie, Chloasma, Induktion oder Verschlechterung eines hereditären Angioödems, Erythema nodosum, Erythema multiforme, chlostatischer Ikterus (bzw. cholestatischer Pruritus).

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien beobachtet, in welchen Angeliq bei Patientinnen mit erhöhtem Blutdruck untersucht wurde. Über einen möglichen Kausalzusammenhang sind keine Aussagen möglich.

Hypokaliämie, Erhöhung des Aldosterons im Serum, Vorhofflimmern, Kardiomegalie, Herzinsuffizienz, QT-Verlängerung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Aufgrund der geringen akuten Toxizität der Wirkstoffe Estradiol und Drospirenon ist auch bei versehentlicher Einnahme eines Mehrfachen der therapeutischen Dosis nicht mit einem akuten Vergiftungsrisiko zu rechnen. Eine akute Überdosierung kann mit Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Spannungsgefühl in den Brüsten und uterinen Blutungen einhergehen.

Bei einer chronischen Überdosierung ist mit einer Zunahme der unerwünschten Wirkungen und einer Erhöhung der unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschriebenen Risiken zu rechnen.

Es gibt kein spezifisches Antidot und eine allfällige Behandlung muss symptomatisch erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

G03FA17

Wirkungsmechanismus

Angeliq enthält 17β-Estradiol, welches chemisch und biologisch identisch zum endogenen humanen Estradiol ist, sowie das synthetische Gestagen Drospirenon (DRSP).

Estradiol

Estradiol besitzt die höchste Affinität zum Östrogen-Rezeptor und ist das aktivste unter den natürlichen Östrogenen. Die Östrogen-Zielorgane sind im speziellen Uterus, Vagina, Brust, Hypothalamus, Hypophyse und Knochen (Osteoklasten).

Der Verlust der Ovarialfunktion wird begleitet von einer Verringerung der Östrogen- und Progesteronproduktion und führt zu den charakteristischen vasomotorisch-vegetativen und organischen menopausalen Symptomen. Eine Hormonsubstitutionstherapie ist indiziert zur Behandlung dieser Beschwerden.

Drospirenon

DRSP ist ein starkes Gestagen mit einem zentral inhibierenden Effekt auf die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse. Es besitzt zusätzlich antimineralokortikoide und antiandrogene Eigenschaften.

Pharmakodynamik

Endometriumssicherheit: Eine Östrogen-Monotherapie übt einen dosisabhängigen stimulierenden Effekt auf die Mitose und die Proliferation des Endometriums aus und erhöht damit die Häufigkeit von endometrialen Hyperplasien und das Risiko eines Endometriumkarzinoms. Um das Risiko einer endometrialen Hyperplasie zu vermindern, ist die Kombination mit einem Gestagen notwendig.

Antimineralokortikoide Aktivität: Drospirenon (DRSP) hat kompetitive aldosteronantagonistische Eigenschaften.

Aufgrund dieser Eigenschaften kann Drospirenon die Kaliumspiegel im Serum beeinflussen. Ein Risiko für eine Hyperkaliämie besteht jedoch vermutlich nur bei Patientinnen, deren Kaliumkonzentration sich vor Beginn der Behandlung im oberen Referenzbereich befand und die zusätzlich kaliumsparende Wirkstoffe anwenden.

Bei Patientinnen mit leicht- oder mässiggradig eingeschränkter Nierenfunktion fand sich kein Einfluss auf den Kaliumspiegel im Serum. Auch bei mässiggradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh B) wurden trotz der in diesen Fällen erhöhten Drospirenon-Exposition keine klinisch relevanten Veränderungen der Kaliumkonzentration gegenüber gesunden Probandinnen beobachtet. Auch bei Vorliegen eines Diabetes mellitus und gleichzeitiger Behandlung mit Spironolacton (zwei Faktoren, die für eine Hyperkaliämie prädisponieren können) wurde keine Erhöhung der Serum-Kalium-Konzentrationen oberhalb der oberen Grenze des Normbereiches beobachtet.

Lipidstoffwechsel:

Angeliq scheint den durch die Behandlung mit Estradiol alleine (1 mg) verursachten Anstieg der Triglyzeridspiegel abzuschwächen. Nach der Behandlung mit 1 mg Estradiol während eines Jahres waren die Triglyzeridspiegel der Patientinnen im Durchschnitt gegen 18% oberhalb der Basislinie, im Vergleich zu einem mittleren Anstieg von 5% unter Angeliq.

Klinische Wirksamkeit

Die Behandlung mit Angeliq während zwei Jahren führte zu einer durchschnittlichen Zunahme der Knochenmineraldichte von 3–5%, wohingegen nach Placebo-Behandlung eine mittlere Abnahme von ca. 0,5% beobachtet wurde. Sowohl bei osteopenischen wie bei nicht-osteopenischen Patientinnen wurde zwischen Aktivbehandlung und Placebo ein statistisch signifikanter Unterschied in der Mineraldichte des Hüftknochens gefunden. Ein Anstieg der Knochenmineraldichte in der Gruppe unter Aktivbehandlung wurde auch an der Lendenwirbelsäule und am Gesamtkörper gefunden.

Daten zur Langzeitbehandlung mit einer Hormonsubstitutionstherapie zeigten bei nicht-osteoporotischen postmenopausalen Frauen eine Reduktion des Risikos peripherer Frakturen.

Angeliq wird als kontinuierlich kombinierte Hormonsubstitutionstherapie verabreicht mit der Absicht, die üblichen Abbruchblutungen zu umgehen, wie sie mit zyklischen oder sequentiell kombinierten Hormonersatzpräparaten auftreten. Während der ersten Behandlungsmonate sind Blutungen und Schmierblutungen ziemlich häufig, nehmen aber mit der Zeit ab. Mit Angeliq stieg die Amenorrhoe-Rate bereits im 6. Zyklus rasch auf 81%, im 12. Zyklus auf 86% und im 24. Zyklus auf 91% an.

Das in Angeliq enthaltene Drospirenon wirkt der Entwicklung einer Östrogen-induzierten Endometriumshyperplasie effektiv entgegen. Nach 12 Monaten Behandlung mit Angeliq wurde bei 71–77% der Frauen ein atrophisches/inaktives Endometrium erreicht.

Pharmakokinetik

Drospirenon

Absorption

DRSP wird nach oraler Gabe rasch resorbiert; die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 76–85%. Maximale Serumspiegel werden etwa 1 Stunde nach Verabreichung erreicht und liegen nach einer Einzeldosis bei 21,9 ng/ml, im Steady State bei 35,9 ng/ml. Die AUC liegt nach einer Einzeldosis bei 161 ng/ml und erhöht sich im Steady State auf 408 ng/ml.

Die Bioverfügbarkeit von DRSP wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

DRSP weist im Dosisbereich von 1–4 mg eine lineare Absorptionskinetik auf.

Das Steady State wird unter Angeliq nach etwa 10 Behandlungstagen erreicht. Im Vergleich zur Einzeldosis waren die Serumspiegel im Steady-State aufgrund der langen Halbwertszeit um das 2–3fache erhöht.

Distribution

DRSP wird an Serumalbumin und nicht an SHBG (Steroidhormon-bindendes Globulin) oder CBG (Kortikoidbindendes Globulin) gebunden. Nur 3–5% der Gesamtkonzentration im Serum liegen als freies Steroid vor. Das Verteilungsvolumen von DRSP beträgt 3,7 ± 4,2 l/kg.

Metabolismus

DRSP wird fast vollständig metabolisiert. Die Hauptmetaboliten im Plasma sind die Säureform von DRSP, die durch die Öffnung des Lactonringes entsteht, und 4,5-Dihydro-drospirenon-3-sulfat, welches durch Reduktion und anschliessende Sulfatierung gebildet wird. DRSP unterliegt auch einer CYP3A4-katalisierten oxidativen Umwandlung.

Elimination

Nach oraler Gabe nehmen die Serumspiegel von DRSP biphasisch ab.

Die totale Clearancerate von DRSP aus dem Serum beträgt 1,2–1,5 ml/min/kg. DRSP wird nur in Spuren unverändert ausgeschieden. Seine Metaboliten werden mit Faeces und Urin im Verhältnis 1,2 zu 1,4 ausgeschieden, die Eliminationshalbwertszeit beträgt 35–40 Stunden.

Estradiol

Absorption

Nach oraler Gabe wird Estradiol rasch und vollständig resorbiert. Während der Absorptionsphase und der ersten Leberpassage unterliegt Estradiol einem extensiven Metabolismus, was die absolute Bioverfügbarkeit des Östrogens nach oraler Gabe auf etwa 5% der Dosis reduziert. Maximale Konzentrationen von ca. 22 pg/ml werden 6–8 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von Angeliq erreicht. Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung hat im Vergleich zur Nüchterneinnahme keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Estradiol.

Bei täglicher oraler Gabe von Angeliq erreichen die Estradiolkonzentrationen nach etwa fünf Tagen den Steady-State. Die Serumspiegel von Estradiol steigen um etwa das Zweifache an. Bei einem Dosierungsintervall von 24 Stunden fluktuieren die durchschnittlichen Steady-State Serumspiegel von Estradiol im Bereich von 20–43 pg/ml.

Distribution

Estradiol ist nicht-spezifisch an Serumalbumin und spezifisch an SHBG gebunden. Nur etwa 1–2% des zirkulierenden Estradiols liegt als freies Steroid vor, 40–45% sind an SHBG gebunden. Oral verabreichtes Estradiol induziert die Bildung von SHBG, was die Verteilung hinsichtlich der Serumproteine beeinflusst, indem es zu einer Erhöhung der SHBG-gebundenen Fraktion und einer Verminderung der Albumin-gebundenen Fraktion kommt. Dies weist auf eine nicht-lineare Pharmakokinetik von Estradiol nach der Einnahme von Angeliq hin.

Das Verteilungsvolumen von Estradiol nach einer intravenösen Einzeldosis beträgt ca. 1 l/kg.

Metabolismus

Estradiol wird rasch metabolisiert; neben Estron und Estronsulfat wird eine grosse Zahl weiterer Metaboliten und Konjugate gebildet. Estron und Estriol sind als pharmakologisch aktive Metaboliten von Estradiol bekannt. Nur Estron erscheint in relevanten Konzentrationen im Plasma, es erreicht etwa 6-mal höhere Serumspiegel als Estradiol, ist jedoch weniger aktiv. Die Serumspiegel von Estronkonjugaten sind etwa 26-mal höher als die entsprechenden Konzentrationen von freiem Estron.

Elimination

Die metabolische Clearance beträgt ca. 30 ml/min/kg. Die Metaboliten von Estradiol werden via Urin und Galle ausgeschieden und unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit beträgt etwa einen Tag.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von 3 mg DRSP in Kombination mit 1 mg Östradiol wurde bei 10 Patientinnen mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh B) im Vergleich zu 10 gesunden Probandinnen untersucht. Die scheinbare orale Clearance war bei den Patientinnen mit Leberinsuffizienz gegenüber den Gesunden um ca. 50% reduziert, erkennbar an einem Anstieg der Exposition (AUC) auf das Doppelte und einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit um den Faktor 1,8. Die Spitzenkonzentrationen (C_max) waren hingegen zwischen den Gruppen vergleichbar.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Frauen mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CLcr] 50–80 ml/min) waren die Steady State-Serumspiegel von Drospirenon (3 mg pro Tag) jenen bei Frauen mit normaler Nierenfunktion (CLcr >80 ml/min) vergleichbar. Bei Frauen mit mässiggradiger Niereninsuffizienz (CLcr 30–50 ml/min) waren die Drospirenon-Serumspiegel (AUC_{0–24 h}) im Durchschnitt 37% höher als bei Frauen mit normaler Nierenfunktion.

Eine lineare Regressionsanalyse zeigte eine Zunahme der Drospirenon-AUC um 3.5% bei Abnahme der Kreatininclearance um 10 ml/min. Diese geringe Zunahme ist vermutlich klinisch nicht relevant.

Präklinische Daten

Präklinische Daten zeigen, basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxikologie, kein spezielles Risiko für den Menschen.

In Toxizitätsstudien an Tieren mit wiederholter Applikation wurden keine Effekte beobachtet, die auf ein unerwartetes Risiko bei Menschen hindeuten.

Mutagenität

Obwohl in in-vitro und in-vivo Studien an Ratten zwischen Drospirenon und DNA von Leberzellen Interaktionen gefunden wurden, die auf ein genotoxisches Potential hindeuten, konnte eine solche Beobachtung an menschlichen Leberzellen in-vitro nicht gemacht werden. Im Weiteren ergaben Mutagenitätstests keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential des Wirkstoffes. Gemäss aktuellem Wissensstand kann kein relevantes mutagenes Potential anhand dieser Informationen festgestellt werden.

Karzinogenität

Langzeitstudien zur Toxizität nach mehrmaliger Dosisapplikation ergaben keinen Hinweis auf ein tumorauslösendes Potential. Jedoch muss daran gedacht werden, dass Sexualsteroidhormone das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumore fördern können.

Embryotoxizität/Teratogenität

Studien zur Embryotoxizität und Teratogenität sowie die Auswertung von Effekten von Drospirenon alleine oder der Kombination von DRSP und Ethinylestradiol auf die Fertilität von Elterntieren, fetale Entwicklung, Laktation und Fortpflanzungsfähigkeit der Jungtiere ergaben keinen Hinweis auf ein relevantes Risiko. Die antiandrogenen Eigenschaften von Drospirenon führen zu einem feminisierenden Effekt bei männlichen Rattenfeten nach der Behandlung von trächtigen Tieren während der sensiblen Phase der fetalen Geschlechtsdifferenzierung, wobei dieser Effekt jedoch nur nach Drospirenon-Expositionen auftrat, die substantiell höher waren als jene, welche bei Angeliq-Anwenderinnen beobachtet wurden.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Die Anwendung von Sexualsteroiden kann die Resultate gewisser Labortests (einschliesslich biochemische Parameter der Leber, der Thyroidea, adrenaler und renaler Funktionen, Plasmaspiegel von (Carrier-) Proteinen, z.B. Sexualhormon-bindendes Globulin und Lipid/Lipoprotein Fraktionen, und Parameter von Koagulation und Fibrinolyse) beeinflussen. Die Veränderungen bleiben im Allgemeinen innerhalb des Referenzbereichs. Die Glukosetoleranz wird durch die Anwendung von Angeliq nicht beeinflusst.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

56275 (Swissmedic).

Packungen

Angeliq Filmtabl 1× 28 (Kalenderpackung). (B)

Angeliq Filmtabl 3× 28 (Kalenderpackung). (B)

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

Februar 2024