AIPS - Einzelabfrage

Primovist^® 0,25 mmol/ml

Bayer (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Dinatrii gadoxetas (Gd-EOB-DTPA).

Hilfsstoffe

Calcii trinatrii caloxetas (Ca-EOB-DTPA), Trometamolum, Acidum hydrochloridum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.

Gesamtmenge an Natrium: 11.8 mg Natrium pro ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 ml Injektionslösung zur i.v. Injektion enthält 0,25 mmol Dinatriumgadoxetat (äquivalent 181,43 mg Dinatriumgadoxetat).

Physikalisch-chemische Eigenschaften

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nur für diagnostische Zwecke.

Primovist ist ein Gadolinium-basiertes Kontrastmittel für die T₁-gewichtete Magnetresonanztomographie (MRT) der Leber.

Primovist sollte nur dann angewendet werden, wenn die diagnostische Information notwendig ist und mit einer Magnetresonanztomographie (MRT) ohne Kontrastmittelverstärkung nicht erhoben werden kann und eine Bildgebung der Spätphase erforderlich ist.

Dosierung/Anwendung

Nur zur intravenösen Verabreichung.

Es ist die geringstmögliche Dosis zu verwenden, mit der eine für diagnostische Zwecke

ausreichende Kontrastverstärkung erzielt wird.

Erwachsene

0,1 ml Primovist pro kg Körpergewicht (entsprechend 25 µmol pro kg Körpergewicht).

Primovist ist eine gebrauchsfertige wässrige Lösung zur unverdünnten Verabreichung als intravenöse Bolusinjektion mit einer Geschwindigkeit von ca. 2 ml/sec über eine grosslumige Nadel oder einen Katheter (Kaliber 18–20 wird empfohlen). Nach der Injektion des Kontrastmittels sollte die intravenöse Kanüle mit physiologischer Kochsalzlösung gespült werden.

Nausea und Erbrechen sind bekannte Nebenwirkungen, die mit der Verabreichung von Kontrastmitteln assoziiert sind. Die Patienten dürfen daher 2 Stunden vor der Untersuchung nichts mehr essen, um das Risiko einer Aspiration zu vermindern.

Wenn immer möglich sollte das Kontrastmittel dem liegenden Patienten verabreicht werden.

Nach Beendigung der Injektion soll der Patient mindestens eine halbe Stunde überwacht werden, da aufgrund der Erfahrung mit Kontrastmitteln die meisten unerwünschten Wirkungen innerhalb dieser Zeitspanne auftreten.

Nach der Bolusinjektion von Primovist, werden mit der dynamischen Kontrastuntersuchung während der arteriellen, portalvenösen und der Equilibrierungsphase die unterschiedlichen zeitlichen Kontrastierungsmuster der verschiedenen Leberläsionstypen ausgenutzt, um Informationen zu ihrer Klassifikation (benigne/maligne) und die spezifische Charakterisierung zu erhalten. Weiter wird die Visualisierung von hypervaskulären Leberläsionen verbessert.

Die verzögerte hepatozelluläre Phase beginnt etwa 10 Minuten nach der Injektion (in klinischen Studien wurden die meisten Daten 20 Minuten nach der Injektion erhalten), das diagnostische Fenster dauert mindestens 120 Minuten. Bei Hämodialysepatienten und Patienten mit erhöhten Bilirubinwerten (>3 mg/dl), bei letzteren kann der hepatozytäre Kontrast vermindert sein, wird das diagnostische Fenster auf 60 Minuten reduziert (siehe auch «Interaktionen»).

Die Kontrastverstärkung des Leberparenchyms während der hepatozellulären Phase hilft bei der Identifizierung der Anzahl, der Segmentzuordnung, sowie der Visualisierung und Abgrenzbarkeit der Leberläsionen und verbessert demzufolge die Detektion der Läsionen. Die unterschiedlichen Kontrastverstärkungs-/Washout-Muster der Leberläsionen tragen zu den Informationen der dynamischen Phase bei. Die hepatische Ausscheidung von Primovist führt zu einer Kontrastverstärkung der biliären Strukturen.

Für weitere Angaben zum Gebrauch von Primovist wird auf «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung» verwiesen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Es liegen bisher keine klinischen Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren vor, die Anwendung von Primovist wird bei diesen Patienten deshalb nicht empfohlen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Exposition mit Dinatriumgadoxetat ist bei Patienten mit mässiggradigen Nierenfunktionsstörungen um etwa 50% erhöht. Es wird aber keine Dosisanpassung empfohlen.

Vor einer erneuten Anwendung sollte bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung eine genügend lange Zeitperiode für die Elimination des Kontrastmittels aus dem Körper eingehalten werden (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko Bewertung vorgenommen werden, da die Kontrastmittelelimination in solchen Fällen deutlich verzögert ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es wird bei Patienten mit leichter und mässiggradiger Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, insbesondere bei Patienten mit abnorm hohem Serum-Bilirubinspiegel (>3 mg/dl) ist die Plasmakonzentration und Halbwertszeit erhöht und geht mit einer deutlich verringerten hepatobiliären Exkretion und reduzierten hepatischen Signalverstärkung einher.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die für die Magnetresonanztomographie (MRT) üblichen Sicherheitsregeln müssen beachtet werden, z.B. Ausschluss von Herzschrittmachern und ferromagnetischen Implantaten.

Überempfindlichkeit

Wie bei anderen intravenösen Kontrastmitteln kann es unter Primovist zu anaphylaktoiden/Überempfindlichkeits- oder anderen idiosynkratischen Reaktionen kommen, die sich kardiovaskulär, respiratorisch und kutan äussern können und bis hin zu schweren Reaktionen inklusive Schock reichen.

Patienten mit allergischen/allergoiden Reaktionen in der Anamnese und Patienten mit Bronchialasthma haben ein erhöhtes Risiko für schwere Reaktionen (lebensbedrohende Zustände und/oder Todesfälle wurden berichtet).

Bei Patienten mit einer allergischen Disposition darf der Entscheid, Primovist anzuwenden nur nach besonders sorgfältiger Evaluation von Nutzen und Risiko gefällt werden.

Die meisten dieser Überempfindlichkeitsreaktionen treten innert einer halben Stunde nach Verabreichung des Kontrastmittels auf, deshalb wird eine sorgfältige Überwachung des Patienten nach dem Verfahren empfohlen.

Für die Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen müssen entsprechende Medikation und Material bereitgehalten und Vorbereitungen für allfällige Notfallmassnahmen getroffen werden. In seltenen Fällen können verzögerte Reaktionen (nach Stunden bis zu einigen Tagen) auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten, die während der Einnahme von Betablockern solche Reaktionen erleiden, können resistent gegen die Wirkungen von Beta-Agonisten werden.

Nierenfunktionsstörungen

Bei gesunden Patienten wird Dinatriumgadoxetat zu gleichen Teilen über renale und hepatobiliäre Wege eliminiert.

Alle Patienten sollten vor der Verabreichung von Primovist durch die Abklärung der Anamnese und/oder die Durchführung von Labortests auf das Vorliegen einer Nierenfunktionsstörung überprüft werden.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko Bewertung vorgenommen werden, da die Kontrastmittelelimination in solchen Fällen verzögert ist. Vor einer erneuten Anwendung sollte bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung eine genügend lange Zeitperiode für die Elimination des Kontrastmittels aus dem Körper eingehalten werden.

Dinatriumgadoxetat kann aus dem Körper durch Hämodialyse entfernt werden.

Etwa 30% der verabreichten Dosis werden durch eine einzelne Dialysesitzung von 3 Stunden, beginnend eine Stunde nach der Injektion, aus dem Körper eliminiert. Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung im Endstadium wurde Dinatriumgadoxetat durch Dialyse und biliäre Ausscheidung innerhalb der Beobachtungszeit von 6 Tagen fast vollständig eliminiert, der Grossteil davon innerhalb von drei Tagen.

Bei Dialysepatienten sollte eine Hämodialyse unmittelbar nach der Verabreichung von Primovist in Erwägung gezogen werden, um die Elimination des Kontrastmittels zu steigern.

Im Zusammenhang mit der Anwendung einiger gadoliniumhaltiger Kontrastmittel sind bei Patienten mit akuter oder chronischer schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min/1,73 m²) und akuter Nierenfunktionsstörung jeglichen Schweregrades ausgelöst durch ein hepatorenales Syndrom oder in der perioperativen Periode einer Lebertransplantation Fälle von nephrogener systemischer Fibrose (NSF) beobachtet worden. Obwohl wegen des dualen Eliminationswegs (renal und hepatobiliär) die systemische Exposition des Körpers gegenüber Gadolinium geringer ist als bei anderen, ausschliesslich renal ausgeschiedenen Kontrastmitteln, besteht die Möglichkeit, dass NSF auch unter Primovist auftreten kann. Deshalb ist das Arzneimittel bei dieser Patientengruppe nur nach sorgfältiger Abwägung einzusetzen.

Kardiale Sicherheit

Vorsicht ist geboten, wenn Primovist Patienten mit schweren kardiovaskulären Beschwerden verabreicht wird, da bisher nur wenige Daten dazu vorhanden sind.

Die präklinischen Daten ergaben keine besonderen Sicherheitssignale. Während der Verabreichung anderer Gadolinium-Komplexe für die MRI wurden jedoch EKG-Veränderungen bzw. vorübergehende QTc-Verlängerungen unklarer klinischer Relevanz beobachtet. Solche Untersuchungen liegen für Primovist nicht vor. Sicherheitshalber ist bei der Anwendung von Primovist besondere Vorsicht geboten:

·Bei Patienten mit angeborenem QT-Syndrom oder entsprechender Familienanamnese,

·Bei Patienten, die bereits mit Rhythmusstörungen auf repolarisationsverlängernde Medikamente reagiert haben,

·Bei Patienten, die mit einem repolarisationsverlängernden Arzneimittel behandelt werden, wie z.B. Klasse III-Antiarrhytmika (z.B. Amiodaron, Sotalol),

·Bei Patienten mit unbehandelter Hypokaliämie.

Lokale Unverträglichkeit

Die versehentliche intramuskuläre Verabreichung kann lokale Unverträglichkeitsreaktionen wie fokale Nekrose verursachen und muss deshalb unbedingt vermieden werden (siehe «Präklinische Daten»).

Anreicherung im Körper

Nach Verabreichung von Dinatriumgadoxetat kann es zu einer Anreicherung von Gadolinium im Gehirn und in anderen Körpergeweben (Knochen, Leber, Nieren, Haut) kommen. Dies kann zu dosisabhängigen Verstärkungen der T1-gewichteten Signalintensität im Gehirn führen, vor allem im Nucleus dentatus, Globus pallidus und Thalamus. Die klinischen Folgen sind nicht bekannt. Der mögliche diagnostische Nutzen der Anwendung von Dinatriumgadoxetat bei Patienten, bei denen wiederholte Untersuchungen erforderlich sind, ist gegen die mögliche Ablagerung von Gadolinium im Gehirn und anderen Geweben abzuwägen.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 11.8 mg Natrium pro Fertigspritze, entsprechend 5,9% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Dies sollte bei Patienten, die eine kontrollierte Natriumdiät erhalten, berücksichtigt werden.

Interaktionen

Interferenz mit OATP-Inhibitoren (Organische Anionen Transport-Polypeptid-Inhibitoren)

Präklinische Studien zeigten, dass Substanzen, die zur Klasse der anionischen Arzneimittel gehören, z.B. Rifampicin, die hepatische Aufnahme von Primovist verhindern und damit den hepatischen Kontrasteffekt vermindern.

Eine Interaktionsstudie bei gesunden Probanden zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung des OATP-Inhibitors Erythromycin weder Wirksamkeit noch pharmakokinetische Eigenschaften von Primovist beeinflusste. Es wurden keine weiteren klinischen Interaktionsstudien mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Einfluss von erhöhten Bilirubin- oder Ferritinspiegeln bei Patienten

Erhöhte Bilirubin- (>3 mg/dl) oder Ferritinspiegel können die hepatische Kontrastwirkung von Primovist vermindern. Wenn Primovist bei solchen Patienten verwendet wird, ist die Magnetresonanztomographie spätestens 60 Minuten nach Verabreichung von Primovist zu beenden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor.

Tierstudien mit klinisch relevanten Dosen haben keine Hinweise auf Reproduktionstoxizität nach wiederholter Verabreichung ergeben (siehe «Präklinische Daten»).

Primovist soll bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden, es sei denn, dies sei eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Gadolinium-haltige Kontrastmittel werden in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. In klinischen Dosen sind wegen der geringen in die Milch ausgeschiedenen Menge und der schwachen Resorption aus dem Darmtrakt keine Auswirkungen auf den Säugling zu erwarten.

Ob das Stillen fortgesetzt oder nach der Verabreichung von Primovist für 24 Stunden unterbrochen wird, sollten der Arzt und die stillende Mutter entscheiden.

Gadolinium-haltige Kontrastmittel können die Plazentaschranke passieren und zu einer Exposition des Fötus führen. Im Menschen liegen nur unzureichende klinische Daten vor, so dass keine abschliessende Beurteilung des Zusammenhangs von Gadolinium-haltigen Kontrastmittel und schädlichen fetalen Folgen möglich ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht bekannt.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Primovist basiert auf der Erfahrung mit über 1'900 Patienten in klinischen Studien und auf Daten nach der Markzulassung. Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen (≥0,5%) sind Übelkeit, Kopfschmerzen, Hitzegefühl, Anstieg des Blutdruckes und Benommenheit. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von schwacher bis mässiger Intensität. Die schwerwiegendste Reaktion ist ein anaphylaktoider Schock. In seltenen Fällen wurden mit Verzögerung auftretende allergische Reaktionen (Stunden oder mehrere Tage später) beobachtet.

Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert:

Häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000).

Unerwünschte Wirkungen, die nach Markteinführung beobachtet wurden und für die keine Häufigkeitsangaben abgeleitet werden konnten, sind ohne Angaben zur Häufigkeit aufgeführt.

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit/anaphylaktoide Reaktionen (lebensbedrohende Zustände und/oder Todesfälle wurden berichtet, z.B. anaphylaktoider Schock), Hypotonie, pharyngolaryngeale Schwellung, Urticaria, Gesichtsödem, Rhinitis, Konjunktivitis, Abdominalschmerz, Hypoästhesie, Niesen, Husten, Blässe.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindel, Benommenheit, Dysgeusie, Parästhesie, Geruchsstörung.

Selten: Tremor, Akathisie.

Unruhe wurde beobachtet.

Herzerkrankungen

Selten: Schenkelblock, Palpitation.

Tachykardie wurde beobachtet.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: erhöhter Blutdruck, Flush.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Störungen der Atmung (Dyspnoe [lebensbedrohende Zustände und/oder Todesfälle wurden berichtet], Respiratory Distress).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Nausea.

Gelegentlich: Erbrechen, trockener Mund.

Selten: Beschwerden im Mund, Hypersekretion von Speichel.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Rötung, Pruritus.

Selten: makulopapulöses Exanthem, Hyperhidrose.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Rückenschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Brustschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle (dazu gehören: Extravasation, Brennen, Kälteempfindung, Reizung, Schmerzen), Hitzegefühl, Frösteln, Müdigkeit, Befindlichkeitsstörung.

Selten: Unwohlsein, Malaise.

Fälle von nephrogener systemischer Fibrose (NSF) wurden für einige Gadoliniumhaltige Kontrastmittel berichtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei weniger als 1% der Patienten wurden nach der Verabreichung von Primovist leicht erhöhte Serumeisenspiegel und Serumbilirubinwerte festgestellt. Jedoch stiegen die Werte nicht über das 2- bis 3-fache des Grundwertes und innert 1–4 Tagen fielen sie ohne jegliche Symptome auf die ursprünglichen Werte zurück.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Einzeldosen von Dinatriumgadoxetat von 0,4 ml/kg (100 µmol/kg) Körpergewicht wurden gut vertragen.

In einer beschränkten Anzahl von Patienten war in klinischen Studien eine Dosis von 2,0 ml/kg (500 µmol/kg) Körpergewicht verwendet worden. Bei diesen Patienten kam es zu häufigerem Auftreten von Nebenwirkungen, aber es wurden keine neuen unerwünschten Wirkungen festgestellt.

In Anbetracht des geringen Volumens (max. 10 ml) und der sehr geringen gastrointestinalen Absorption sowie basierend auf den Daten der akuten Toxizität, ist eine Intoxikation aufgrund von versehentlicher oraler Einnahme des Kontrastmittels äusserst unwahrscheinlich. Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Im Falle einer versehentlichen Überdosierung kann Primovist durch Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden. Es gibt jedoch keine Hinweise dafür, dass eine Hämodialyse zur Prävention einer nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) geeignet ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Als Vorsichtsmassnahme wird im Falle einer Überdosierung ein Monitoring der Herzfunktion (einschliesslich EKG) empfohlen. Sicherheitshalber soll die Nierenfunktion überwacht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

V08CA10

Wirkungsmechanismus

Dinatriumgadoxetat (Komplex aus Gadolinium(III) und dem Liganden Ethoxybenzyl-diethylentriamin-pentaessigsäure (EOB-DTPA) ist ein paramagnetisches Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie (MRT). Ethoxybenzyl-diethylentriamin-pentaacetat bildet einen stabilen Komplex mit dem paramagnetischen Gadoliniumion mit grosser in-vivo- und in-vitro-Stabilität (thermodynamische Stabilitätskonstante: log K_GdL = 23,46). Dinatriumgadoxetat ist eine sehr gut wasserlösliche, hydrophile Verbindung mit einem Verteilungskoeffizienten zwischen n-Butanol und Puffer bei pH 7,6 von ca. 0,011.

In der frühen dynamischen Bildgebung wie auch in der späteren hepato-zellulären Phase verbessert Primovist die Detektion von Leberläsionen (z.B. Anzahl, Grösse, segmentale Verteilung und Visualisierung) und ergibt zusätzliche Informationen betreffend der Klassifikation und Charakterisierung von fokalen Leberläsionen. Damit wird die diagnostische Sicherheit erhöht.

Die durch das Gadoliniumion verkürzte Spin-Gitter-Relaxationszeit angeregter Atomkerne führt in der Protonen-Kernspintomographie bei Verwendung von T₁-gewichteten Scanningsequenzen zu einer Erhöhung der Signalintensität und damit zu einer Bildkontrasterhöhung in bestimmten Geweben.

Dinatriumgadoxetat führt selbst bei niedriger Konzentration infolge der ausgeprägten Relaxivität zu einer deutlichen Verkürzung der Relaxationszeiten. Die Relaxivität von Dinatriumgadoxetat, die in vitro unter physiologischen Bedingungen und klinisch relevanten Feldstärken (1,5 und 3,0 T) untersucht wurde, liegt im Bereich von 5,4-7,3 l/(mmol·sec) (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Bereich der T1-Relaxivität l/(mmol·sec) von GBCAs, in vitro untersucht unter physiologischen Bedingungen bei 1,5 und 3 T

Die Komplexstabilität verschiedener GBCAs wurde in vitro unter physiologischen Bedingungen untersucht. Die Mengen an freien Gadolinium-Ionen bei Gadoxetat ist tief, was auf die hohe Komplexstabilität der GBCAs unter physiologischen Bedingungen hinweist (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Freisetzung von Gadolinium (Gd) nach 15 Tagen bei zuvor unbehandeltem Humanserum (bei pH 7,4 und 37 °C) und initiale Geschwindigkeit der Gd-Freisetzung, ermittelt anhand HPLC-ICP-MS-Analyse (95%-Konfidenzintervall in Klammern)

Pharmakodynamik

Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Keine Daten vorhanden.

Pharmakokinetik

Dinatriumgadoxetat verhält sich im Organismus wie andere sehr hydrophile, biologisch inerte, über die Nieren und hepatobiliär ausgeschiedene Verbindungen.

Absorption

Nach intravenöser Verabreichung ist das Plasmakonzentration-Zeit-Profil von Dinatriumgadoxetat durch bi-exponentiellen Abfall charakterisiert. Dinatriumgadoxetat verteilt sich im Extrazellulärraum (Verteilungsvolumen im Steady-State ca. 0,21 l/kg). Die Substanz hat nur eine geringe Plasmaproteinbindung (weniger als 10%).

Untersuchungen an Tieren

Bei Ratten wurde gezeigt, dass die Blut-Liquor-Schranke ein möglicher Einstiegspunkt für GBCAs ist. Alle GBCAs können in ähnlichem und sehr geringem Ausmass via die Blut-Liquor-Schranke in das Gehirn gelangen. Dies wurde bewertet und in der neueren Literatur veröffentlicht.

Es wurde nachgewiesen, dass Gadolinium basierende Kontrastmittel (GBCAs) einschliesslich Gadoxetatsäure bei der Ratte die intakte Blut-Hirn-Schranke nicht passieren und auch nur in geringem Ausmass durch die Plazenta-Schranke dringen.

Anwesenheit von Gadolinium in Gehirn und Körper:

Dinatriumgadoxetat ist ein lineares Gadolinium-haltiges Kontrastmittel. Studien haben ergeben, dass Gadolinium nach Gabe von Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln im Körper angereichert wird. Dies schließt eine Anreicherung im Gehirn und in anderen Geweben und Organen ein.

Bei linearen Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln kann dies – dosisabhängig – zu erhöhten Signalintensitäten in T1-gewichteten MR Bildern des Gehirns führen, vor allem im Nucleus dentatus, Globus pallidus und Thalamus. Nicht-klinische Daten legen nahe, dass geringe, aber signifikante Mengen von Gadolinium aus linearen Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln freigesetzt werden und an endogene Moleküle binden können. Publizierte Daten konnten in der nativen Bildgebung eine sichtbar erhöhte Signalintensität auch nach Gabe von Dinatriumgadoxetat bei normaler Nieren- und Leberfunktion sowie intakter Blut-Hirnschranke nachweisen.

In einigen zum Teil postmortalen Gewebeuntersuchungen konnten Spuren von Gadolinium nach Gabe verschiedener Gadolinium-haltiger Kontrastmittel (inkl. linearer und makrozyklischer Kontrastmittel) über einen längeren Zeitraum hinweg gemessen werden (in Gehirn, Knochen, Haut, Leber, weiteren Organen und Geweben).Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt.

Distribution

Siehe auch unter «Absorption».

Metabolismus

Dinatriumgadoxetat wird nicht metabolisiert.

Elimination

Dinatriumgadoxetat wird vollständig ausgeschieden, zu gleichen Teilen renal und hepatobiliär.

Sieben Tage nach der intravenösen Injektion von Gd-EOB-DTPA wurde in den Körpern von Ratten und Affen deutlich weniger als 1% der verabreichten Dosis gefunden. Die höchsten Konzentrationen wurden in den Nieren und der Leber gefunden.

Beim Menschen beträgt die Halbwertszeit von Dinatriumgadoxetat bei Dosen von 0,01 bis 0,1 mmol/kg etwa 1 Stunde. Es wurde eine Gesamtclearance im Serum (Cl_tot) von ca. 250 ml/min nachgewiesen, die renale Clearance (Cl_r) entspricht hingegen ca. 120 ml/min. Dieser Wert entspricht auch in etwa der glomerulären Filtrationsrate bei gesunden Probanden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurde ein Anstieg der Fläche unter der Kurve (AUC) auf 237 µmol × h/l beobachtet (bei gesunden Probanden lag der Wert bei 160 µmol × h/l). Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz war die Halbwertszeit deutlich verlängert (ca. 20 Stunden) und die Fläche unter der Kurve (AUC) auf etwa 903 µmol × h/l erhöht. Innerhalb der Beobachtungszeit von 6 Tagen wurden ca. 55% der applizierten Dosis in den Fäces wiedergefunden, davon der Hauptanteil innerhalb von 3 Tagen.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung wurde ein leichter bis mittlerer Anstieg der Plasmakonzentration, Halbwertszeit und Exkretion durch den Urin sowie eine Abnahme der hepatobiliären Exkretion im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion beobachtet.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, insbesondere bei Patienten mit abnorm hohem Serum-Bilirubinspiegel (>3 mg/dl) ist die Plasmakonzentration und Halbwertszeit erhöht und geht mit einer deutlich verringerten hepatobiliären Exkretion und reduzierten hepatischen Signalverstärkung einher.

Dinatriumgadoxetat kann durch Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden. Bei einer durchschnittlichen Dialysedauer von ca. 3 Stunden, beginnend 1 Stunde nach Applikation, wurden etwa 30% der Dinatriumgadoxetat-Dosis durch Hämodialyse eliminiert.

Präklinische Daten

Präklinische Ergebnisse zeigten, basierend auf konventionellen Untersuchungen der systemischen Toxizität, Genotoxizität und Kontaktsensibilisierungspotential, keine speziellen Gefahren für Menschen.

Systemische Verträglichkeit

Systemische Verträglichkeitsstudien mit wiederholter täglicher intravenöser Verabreichung zeigten keine Befunde, die der einmaligen diagnostischen Verabreichung von Primovist beim Menschen entgegenstehen.

Tierstudien zur akuten Toxizität zeigten kein Risiko einer akuten Toxizität bei der Verabreichung von Primovist.

Genotoxizität, Kanzerogenität

Studien zur Genotoxizität (Gen-, Chromosomen- und Genom-Mutationstests) mit Primovist ergaben weder in vivo noch in vitro ein mutagenes Potential.

Studien zur Evaluation des kanzerogenen Potentials von Primovist wurden nicht durchgeführt. Aufgrund der Tatsache, dass Primovist einem Patienten zu diagnostischen Zwecken gewöhnlich nur einmal verabreicht und Primovist weder genotoxische Eigenschaften noch toxische Wirkungen auf schnell wachsendes Gewebe zeigt, wurden diese Studien als nicht notwendig erachtet.

Reproduktionstoxizität

Wiederholte intravenöse Verabreichung höherer Dosen (80-fache Dosis im Vergleich zur Humandosis, berechnet auf das Körpergewicht) von Primovist in Studien zur embryofetalen Entwicklung, führte bei Kaninchen zu Embryotoxizität (erhöhte Anzahl von Postimplantationsverlusten).

Lokale Verträglichkeit und kontaktsensibilisierendes Potential

Experimentelle lokale Verträglichkeitsstudien mit Primovist nach intravaskulärer (intravenös und intraarteriell) und paravenöser Verabreichung zeigten eine gute lokale Verträglichkeit. Die intramuskuläre Verabreichung verursachte jedoch lokale Unverträglichkeitsreaktionen, einschliesslich interstitieller Hämorrhagie, Ödemen und fokaler Muskelfasernekrose, und muss deshalb beim Menschen unbedingt vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Studien zu antigenen und kontaktsensibilisierenden Wirkungen wurden keine Hinweise auf ein sensibilisierendes Potential von Primovist gefunden

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Serumeisen-Bestimmungen mit komplexometrischen Methoden (z.B. komplexometrische Titration mit Ferrozine) können aufgrund des in der Kontrastmittellösung enthaltenen freien Komplexmittels Trinatriumcaloxetat bis zu 24 Stunden nach der Untersuchung mit Primovist falsche Werte (zu hoch oder zu tief) ergeben.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Primovist ist chemisch und physikalisch stabil. Aus mikrobiologischen Gründen soll Primovist jedoch unmittelbar nach dem Öffnen verbraucht werden. Kontrastmittellösung, die bei einer Untersuchung nicht verbraucht wird, muss verworfen werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern und nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Visuelle Kontrolle der Lösung

Dieses Arzneimittel sollte vor Gebrauch visuell kontrolliert werden.

Primovist ist eine gebrauchsfertige, klare, farblose bis hell gelbliche Lösung.

Das Kontrastmittel soll bei starker Farbabweichung, beim Auftreten von Schwebeteilchen oder defektem Behälter nicht verwendet werden.

Handhabung der Injektionsflaschen

Injektionsflaschen mit Kontrastmittel sind nicht für den mehrmaligen Gebrauch bestimmt. Der Gummistopfen darf nicht mehr als einmal durchstochen werden. Dieses Produkt soll erst unmittelbar vor Gebrauch in die Spritze aufgezogen werden.

Kontrastmittellösung, die bei einer Untersuchung nicht verbraucht wird, muss verworfen werden.

Handhabung der Fertigspritzen

Die Fertigspritze ist erst unmittelbar vor der Untersuchung aus der Verpackung zu nehmen und für die Injektion vorzubereiten.

Kontrastmittellösung, die bei einer Untersuchung nicht verbraucht wird, muss verworfen werden.

Zulassungsnummer

56936 (Swissmedic).

Packungen

1× 10 ml (in 10 ml Fertigspritze) (B)

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

November 2022.