Nexavar®
Bayer (Schweiz) AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Sorafenibum ut Sorafenibi tosilas.
Hilfsstoffe
Carmellosum natricum conexum, Cellulosum microcristallinum, Hypromellosum, Natrii laurilsulfas, Magnesii stearas, Macrogolum 3350; Farbstoffe: Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxydatum rubrum (E172).
Eine Filmtablette enthält 0,275 mg Natrium.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Filmtabletten zu 200 mg.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Zur Behandlung von Patienten mit Leberzellkarzinom.
Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach Nephrektomie und palliativer oder adjuvanter Vortherapie mit Cytokinen (IL-2, IFN).
Behandlung von Patienten mit progredientem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, Radiojod-refraktärem, differenziertem Schilddrüsenkarzinom.
Dosierung/Anwendung
Die empfohlene Dosierung beträgt 400 mg (2 Tabletten à 200 mg) 2× täglich (entsprechend einer Tagesdosis von 800 mg).
Nexavar Filmtabletten können auf nüchternen Magen oder zusammen mit einer leichten, fettarmen Mahlzeit eingenommen werden. Die Filmtabletten sollten mit einem Glas Wasser eingenommen und unzerkaut geschluckt werden.
Wenn kein weiterer klinischer Nutzen erwartet wird oder bei Auftreten nicht tolerierbarer Nebenwirkungen sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Dosisreduktion bei Nierenzellkarzinom und Leberzellkarzinom
Das Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen kann eine vorübergehende Reduktion der Dosis und/oder einen Unterbruch der Behandlung mit Nexavar notwendig machen. Im Bedarfsfall wird eine Dosisreduktion auf 200 mg (1 Tablette) 2× täglich (entsprechend einer Tagesdosis von 400 mg) empfohlen.
Dosisreduktion bei differenziertem Schilddrüsenkarzinom
Im Bedarfsfall sollte die Dosis auf 600 mg täglich bei geteilter Gabe (zwei Tabletten zu 200 mg und eine Tablette zu 200 mg im Abstand von zwölf Stunden) verringert werden.
Ist eine weitere Dosisreduktion erforderlich, kann Nexavar auf eine Tagesdosis von 400 mg (1 Tablette zu 200 mg 2× täglich), in einem weiteren Dosisreduktionsschritt auf 200 mg pro Tag, reduziert werden. Nach Besserung von nicht-hämatologischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen kann die Nexavar-Dosis wieder gesteigert werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen vor. Die Einnahme von Nexavar bei Kindern und Jugendlichen ist nicht vorgesehen.
Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Anpassung der Dosierung notwendig.
Geschlecht, Körpergewicht
Eine Anpassung der Dosierung auf Grund des Geschlechts oder des Körpergewichtes des Patienten ist nicht notwendig.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Patienten mit einer milden, mässigen oder schweren (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) Niereninsuffizienz benötigen keine Anpassung der Dosierung. Es liegen keine Erfahrungen bei Dialysepatienten vor.
Ein Monitoring des Wasser- und Elektrolythaushalts bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wird empfohlen.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Patienten mit einer leichten bis mässig-gradigen Leberinsuffizienz (Child-Pugh A oder B) benötigen keine Anpassung der Dosierung. Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) vor.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Hand-Fuss-Haut-Reaktion und Rash sind die häufigsten Hautreaktionen. Im Allgemeinen sind sie leicht bis mittelschwer und treten in den ersten 6 Wochen der Behandlung mit Nexavar auf. Je nach Schweregrad ist eine topische Behandlung, eine Unterbrechung der Behandlung und/oder eine Dosisreduktion erforderlich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). In schwerwiegenden oder persistierenden Fällen muss die Behandlung mit Nexavar abgebrochen werden.
Es wurde eine erhöhte Inzidenz von arterieller Hypertonie festgestellt. Diese war in der Regel mild bis mässig, trat in einer frühen Phase der Behandlung auf und sprach auf Standardtherapien an. Der Blutdruck sollte unter der Behandlung mit Nexavar regelmässig überprüft und im Bedarfsfalle behandelt werden. Im Falle einer schweren oder persistierenden Hypertonie oder falls eine hypertensive Krise nicht abklingt, muss ein Abbruch der Behandlung mit Nexavar in Betracht gezogen werden. Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Nexavar sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
Während der Behandlung mit Sorafenib wurden Absenkungen des Blutzuckers berichtet, die in einigen Fällen klinisch symptomatisch waren und einen Krankenhausaufenthalt aufgrund von Bewusstseinsverlust erforderlich machten. Im Falle einer symptomatischen Hypoglykämie sollte die Behandlung mit Sorafenib vorübergehend unterbrochen werden. Bei Patienten mit Diabetes sollten die Blutzuckerspiegel regelmässig kontrolliert werden, um abschätzen zu können, ob die Dosierung der antidiabetischen Medikation angepasst werden muss.
Die Inzidenz von Herzmuskelischämie bzw. Myokardinfarkt war in einer klinischen Studie unter Nexavar höher als unter Placebo, bei Patienten mit Nierenzellkarzinom 4.9% vs. 0.4% und bei Patienten mit Leberzellkarzinom 2.7% vs. 1.3%.
Patienten mit instabiler Erkrankung der Koronarien oder einem kürzlich erfolgten Myokardinfarkt waren von der Teilnahme an diesen Studien ausgeschlossen. Bei Patienten, welche während der Behandlung mit Nexavar eine Herzmuskelischämie und/oder einen Myokardinfarkt entwickeln, sollte der Unterbruch bzw. Abbruch der Behandlung mit Nexavar erwogen werden.
Es wurde gezeigt, dass Nexavar das QT/QTc-Intervall verlängert, was zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien führen kann. Wenden Sie Sorafenib mit Vorsicht bei Patienten an, bei denen eine QTc-Verlängerung besteht oder die eine QTc-Verlängerung entwickeln könnten, wie beispielsweise Patienten mit einem kongenitalen Long-QT-Syndrom, Patienten, die mit einer hohen kumulativen Anthrazyklin-Dosis behandelt werden, Patienten, die bestimmte antiarrhythmische Medikamente oder andere Arzneimittel einnehmen die zu QT-Verlängerungen führen, sowie Patienten mit Elektrolytstörungen wie beispielsweise Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie. Wenn Nexavar von diesen Patienten eingenommen wird, sollten eine regelmässige Überwachung mittels Elektrokardiogramm während der Behandlung sowie Elektrolyte (Magnesium, Kalium, Calcium) in Erwägung gezogen werden.
Die Einnahme von Nexavar kann das Risiko von Blutungen erhöhen. Sollte eine Blutung einen ärztlichen Eingriff erfordern, ist der Abbruch der Behandlung mit Nexavar in Betracht zu ziehen. Aufgrund des potenziellen Risikos für Blutungen sollten tracheale, bronchiale und ösophageale Infiltrationen bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom vor einer Behandlung mit Nexavar lokal behandelt werden.
Es wurde in seltenen Fällen über Blutungen oder verlängerte Thromboplastinzeit (erhöhte INR) bei Patienten berichtet, welche gleichzeitig mit Warfarin und Nexavar behandelt wurden. Bei Patienten, welche gleichzeitig ein Coumarin-Derivat und Nexavar erhalten, sollten Gerinnung und das Auftreten von Blutungen besonders beobachtet werden.
Obwohl keine Untersuchungen zum Einfluss von Sorafenib auf die Wundheilung durchgeführt worden sind, wird empfohlen, als Vorsichtsmassnahme die Behandlung mit Nexavar vor grösseren chirurgischen Eingriffen zu unterbrechen. Gegenwärtig verfügt man nur über eine beschränkte Erfahrung, wann eine Behandlung mit Nexavar nach einem grösseren chirurgischen Eingriff wieder aufgenommen werden kann. Die Entscheidung über die Wiederaufnahme einer Nexavarbehandlung nach einem grösseren chirurgischen Eingriff sollte auf Grund der individuellen Beurteilung des Fortschrittes der Wundheilung erfolgen.
Gastrointestinale Perforationen wurden gelegentlich (Inzidenz <1%) bei Patienten unter Nexavar beobachtet. Im Falle einer gastrointestinalen Perforation sollte die Behandlung mit Nexavar abgebrochen werden.
Fälle von Tumorlysesyndrom (TLS), einige mit tödlichem Ausgang, wurden nach der Markteinführung bei mit Sorafenib behandelten Patienten berichtet. Zu den Risikofaktoren für TLS gehören eine hohe Tumorlast, bereits bestehende chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und saurer Urin. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und bei klinischer Indikation umgehend behandelt werden. Eine prophylaktische Hydratation sollte in Erwägung gezogen werden.
Während der Einnahme von Nexavar bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom wird eine engmaschige Überwachung des Blutkalziumspiegels empfohlen. In klinischen Studien traten Hypokalzämien bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom, insbesondere bei Vorliegen eines anamnestisch bekannten Hypoparathyreoidismus, häufiger auf und waren schwerwiegender als bei Patienten mit Nieren- oder Leberzellkarzinom.
Nexavar beeinträchtigt die exogene Schilddrüsensuppression. In der Phase-III Studie zum differenzierten Schilddrüsenkrebs lag der Ausgangsspiegel des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH) bei 99% der Patienten unter 0.5 mU/L. Eine Erhöhung der TSH - Spiegel auf über 0.5 mU/L (beeinträchtigte TSH-Suppression) wurde in 41% der mit Nexavar behandelten Patienten und in 16% der mit Placebo behandelten Patienten gemessen. Bei diesen Patienten betrug der mediane TSH – Wert unter Nexavar – Behandlung 1.6 mU/L und 25% dieser Patienten zeigten TSH-Spiegel über 4.4 mU/L. Die TSH-Werte sollten monatlich überwacht werden und wenn nötig sollte die Schilddrüsenhormonersatztherapie bei Patienten mit Schilddrüsenkrebs angepasst werden.
Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
Thrombotische Mikroangiopathie (TMA), einschliesslich thrombotischthrombozytopenischer Purpura (TTP), wurden mit der Anwendung von Sorafenib in Verbindung gebracht (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Diagnose einer TMA sollte bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Müdigkeit, fluktuierender neurologischer Manifestation eingeschränkter Nierenfunktion und Fieber in Betracht gezogen werden. Die Sorafenib-Therapie sollte bei Patienten, die eine TMA entwickeln abgesetzt werden und es ist eine sofortige Behandlung erforderlich. Die TMA war nach Absetzen der Behandlung reversibel.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Zur Einnahme bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) liegen keine Daten vor. Da Sorafenib hauptsächlich über die Leber eliminiert wird, könnte die Exposition bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz erhöht sein (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Falls bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz eine Therapie mit Nexavar durchgeführt wird, sollten regelmässig Elektrolyte, Leberwerte einschliesslich Blutammoniak und Blutparameter kontrolliert werden.
Auf Grund der Resultate aus präklinischen Studien muss davon ausgegangen werden, dass Sorafenib die weibliche und männliche Fertilität einschränken kann (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Interaktionen
Enzyminhibitoren
In-vitro Untersuchungen zeigen, dass Sorafenib die Glukuronidierung über UGT 1A1 und UGT 1A9 hemmt. Die gleichzeitige klinische Verabreichung von Sorafenib und Irinotecan, dessen aktiver Metabolit SN-38 weiter durch UGT 1A1 metabolisiert wird, führte zu einem Anstieg der AUC von SN-38 um 67-120%.
Die gleichzeitige Gabe von Sorafenib mit Substraten von UGT 1A1 und UGT 1A9 könnte somit zu erhöhten Spiegeln dieser Substrate führen. Bei der gleichzeitigen Einnahme von Nexavar mit Arzneimitteln, welche hauptsächlich glukuronidiert werden (z.B. Barbiturate, Irinotecan, Paclitaxel, Estradiol, Propofol), ist deshalb Vorsicht geboten.
CYP Substrate
Sorafenib hemmt in vitro CYP 2C19, CYP 2D6 und CYP 3A4. Nach 4-wöchiger Behandlung mit Sorafenib änderte die gleichzeitige klinische Verabreichung von Sorafenib und Midazolam (Substrat von CYP 3A4), Dextromethorphan (Substrat von CYP 2D6) oder Omeprazol (Substrat von CYP 2C19) die Kinetik dieser Substrate jedoch nicht. Aus diesem Grunde erscheint eine klinische pharmakokinetische Interaktion mit Substraten der genannten CYP-Isoformen wenig wahrscheinlich.
Weiterhin hemmt Sorafenib in vitro CYP 2B6, CYP 2C8 und CYP 2C9. In einer klinischen Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Sorafenib mit Paclitaxel zu einer Erhöhung statt einer Abnahme in der Exposition von 6-OH-Paclitaxel, dem aktiven Metaboliten von Paclitaxel, der durch CYP 2C8 entsteht. Daten mit anderen CYP 2C8 Substraten wie Rosiglitazon oder Repaglinid liegen nicht vor.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Sorafenib und Cyclophosphamid wurde eine geringe Abnahme der Cyclophosphamid-Exposition, aber keine Abnahme der systemischen Exposition von 4-OH Cyclophosphamid, dem aktiven Metaboliten von Cyclophosphamid, der hauptsächlich durch CYP 2B6 gebildet wird, beobachtet. Diese Daten weisen darauf hin, dass Sorafenib in vivo kein Inhibitor von CYP 2B6 ist.
Die gleichzeitige Verabreichung von Sorafenib mit Substraten dieser CYP-Isoenzyme könnte zu einer erhöhten systemischen Exposition dieser Substrate führen. Bei Kombination mit Coumarin-Derivaten (CYP 2C9) ist Vorsicht geboten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
CYP 3A4 Inhibitoren
Die Einnahme des starken CYP 3A4-Inhibitors Ketoconazol (1× täglich während 7 Tagen) hatte keinen Einfluss auf die AUC bei Einnahme einer Einzeldosis von 50 mg Sorafenib. Eine pharmakokinetische Interaktion zwischen Sorafenib und CYP 3A4-Inhibitoren erscheint deshalb unwahrscheinlich.
CYP 3A4 Induktoren
Die kontinuierliche gleichzeitige klinische Verabreichung von Rifampicin und Sorafenib führte zu einer Reduktion der AUC von Sorafenib um 37%. Die gleichzeitige Einnahme mit anderen CYP 3A4-Induktoren wie Johanniskraut (Hypericum perforatum), Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Dexamethason kann den Metabolismus von Sorafenib ebenfalls erhöhen und dadurch die Sorafenib-Konzentrationen senken.
Docetaxel
Die gleichzeitige Einnahme von Docetaxel (75 oder 100 mg/m2, verabreicht einmal alle 21 Tage) und Sorafenib (200 mg zweimal täglich oder 400 mg zweimal täglich, verabreicht an den Tagen 2 bis 19 eines 21-tägigen Zyklus), mit einer dreitägigen Dosierungspause rund um die Verabreichung von Docetaxel, führte zu einem 36-80%igen Anstieg des AUC-Wertes von Docetaxel und zu einem 16-32%igen Anstieg des Cmax-Wertes von Docetaxel. Klinische Erfahrungen zur Komedikation von Docetaxel und Sorafenib liegen nicht vor. Daher sollte diese Kombination nicht verabreicht werden.
Kombination mit Antibiotika
Die gleichzeitige Verabreichung von Neomycin interferiert mit dem enterohepatischen Kreislauf von Sorafenib, was zu einer verminderten Bioverfügbarkeit von Sorafenib führt. Bei gesunden Freiwilligen nahm nach fünftägiger Behandlung mit Neomycin die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von Sorafenib um 54% ab (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Kombination mit Protonenpumpenhemmern
Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sorafenib. Es ist keine Dosisanpassung für Sorafenib notwendig. Daten mit anderen Protonenpumpeninhibitoren liegen nicht vor.
Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten über die Verwendung von Sorafenib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Nexavar sollte während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, es sei denn, dies ist klar erforderlich.
Frauen im gebärfähigen Alter, die Nexavar erhalten, müssen während der gesamten Dauer der Behandlung wirksame Kontrazeptionsmethoden anwenden. Wenn Nexavar während der Schwangerschaft eingenommen wird oder wenn eine Patientin unter Nexavar schwanger wird, muss sie über ein mögliches Risiko für den Fötus informiert werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Sorafenib und/oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Beim Tier werden Sorafenib und/oder seine Metaboliten in die Milch sezerniert. Frauen sollen während der Behandlung mit Sorafenib nicht stillen.
Fertilität
Es liegen keine hinreichende klinische Daten vor. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien lassen jedoch darauf schließen, dass Sorafenib die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Patienten sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung mit Nexavar unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit, Erbrechen und Übelkeit auftreten können.
Unerwünschte Wirkungen
Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 bis <1/10, gelegentlich ≥1/1000 bis <1/100, selten ≥1/10'000 bis <1/1000, sehr selten <1/10'000, ohne Angabe (kann anhand der vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden)) wurden im Rahmen der klinischen Studien mit Nexavar beobachtet:
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen (33%).
Häufig: Follikulitis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Lymphopenie (23%).
Häufig: Anämie (davon Fälle mit Grad 3 oder 4: 2.7%), Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.
Selten: Thrombotische Mikroangiopathie.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Hypersensitivitätsreaktionen (z.B. Hautreaktionen und Urtikaria), anaphylaktische Reaktion.
Ohne Angabe: Angioödem.
Endokrine Erkrankungen
Häufig: Hypothyreose.
Gelegentlich: Hyperthyreose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypophosphatämie (45%, Fälle mit Grad 3: 11%), Gewichtsverlust (28%), Anorexie (25%).
Häufig: Hypokalziämie, Hyponaträmie, Hypokaliämie, Hypoglykämie.
Gelegentlich: Dehydrierung.
Ohne Angabe: Tumorlysesyndrom.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Depression.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Periphere sensorische Neuropathien (wie z.B. Dysästhesie, Hypoästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie), Dysgeusie.
Gelegentlich: reversible posteriore Leukoenzephalopathie*.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Tinnitus.
Herzerkrankungen
Häufig: kongestive Herzinsuffizienz*, Herzmuskelischämie*, Myokardinfarkt*.
Selten: QT-Zeit-Verlängerung.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonie (22%); Blutungen (alle Formen 20%) inklusive gastrointestinale Blutungen*, Blutungen der Atemwege* und Hirnblutungen*.
Häufig: Hitzewallungen, Flush (Gesichtsrötung, Wärmegefühl).
Gelegentlich: Hypertensive Krise*.
Ohne Angabe: Aneurysmen und Arteriendissektionen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Stimmstörungen, Dyspnoe, Rhinorrhoe.
Gelegentlich: interstitielle Lungenkrankheit*.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (55%), Übelkeit (23%), Erbrechen (16%), Verstopfung (15%).
Häufig: Dyspepsie, Dysphagie, Stomatitis (inkl. Mundtrockenheit, Glossodynie), gastroösophagealer Reflux.
Gelegentlich: Gastritis, Pankreatitis, gastrointestinale Perforationen*.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Hyperbilirubinämie (Ikterus), Cholecystitis, Cholangitis.
Selten: Toxische Hepatitis*.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Alopezie (33%), Hand-Fuss-Haut-Reaktion (31%), Rash (30%), Pruritus (17%), Erythem (15%), trockene Haut (12%).
Häufig: Keratoakanthome/Plattenepithelkarzinom, Akne, exfoliative Dermatitis, Schuppung, Hyperkeratose.
Gelegentlich: Ekzeme, Erythema multiforme.
Ohne Angabe: «Radiation Recall» Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, leukozytoklastische Vaskulitis, toxische epidermale Nekrolyse*.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (10%).
Häufig: Myalgie, Muskelkrämpfe.
Ohne Angabe: Rhabdomyolyse.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Nierenversagen, Proteinurie.
Selten: Nephrotisches Syndrom.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Erektile Dysfunktion.
Gelegentlich: Gynäkomastie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit (43%), Schmerzen (inkl. generalisierte Schmerzen, Schmerzen im Unterleibsbereich, Kopfschmerzen und Knochenschmerzen, Schmerzen im Mund und Tumorschmerzen (total 44%)), Fieber (10%).
Häufig: Influenzaartige Erkrankung, Asthenie, Schleimhautentzündung.
Untersuchungen
Sehr häufig: Lipasewerte erhöht (41%, Fälle mit Grad 3/4: 10%), Amylasewerte erhöht (30%).
Häufig: Vorübergehende Erhöhung der Transaminasewerte (ALT und/oder AST).
Gelegentlich: Vorübergehende Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Thromboplastinzeit (INR) erhöht.
* mit möglichem lebensbedrohlichem/tödlichem Verlauf
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Ein spezifisches Antidot für Sorafenib ist nicht bekannt. Im Falle einer vermuteten Überdosierung sollte die Behandlung unterbrochen werden, und, falls notwendig, unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
L01EX02
Wirkungsmechanismus
Sorafenib inhibiert die Aktivität der RAF-Kinasen (Serin-/Threoninkinase) und der Rezeptortyrosinkinasen KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 und PDGFR-β. Sorafenib weist in vivo und in vitro sowohl antiproliferative wie auch antiangiogene Eigenschaften auf. In athymischen Mäusen wurde durch Sorafenib die Entwicklung von Neoplasmen aus Renca-Zellen (einer Nierenzellkarzinomlinie der Maus) sowie das Wachstum eines breiten Spektrums von humanen Tumor-Xenotransplantaten unterdrückt. Die Inhibition des Wachstums dieser Modelltumoren war mit einer Reduktion der tumorassoziierten Angiogenese verbunden.
Sorafenib hemmte das Tumorwachstum humaner hepatozellulärer Karzinome und Tumor-Xenotransplantate mehrerer anderer menschlicher Tumoren in immundefizienten Mäusen.
In einem Modell des humanen hepatozellulären Karzinoms konnte eine Reduktion der Gefässneubildung und der Aktivität der Tumorzellsignale sowie eine Steigerung der Apoptose des Tumors festgestellt werden.
Pharmakodynamik
Siehe Angaben im Kapitel «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Nierenzellkarzinom
In einer doppelblinden Phase-III-Studie wurden Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, welche nephrektomiert wurden und bereits eine systemische Tumortherapie vorwiegend mit Zytokinen erhalten hatten, entweder auf Sorafenib 400 mg 2× täglich (n=384) oder auf Placebo (n=385) randomisiert. Bei 137 Patienten wurde die Vortherapie adjuvant oder neoadjuvant verabreicht und Sorafenib war die Ersttherapie der fortgeschrittenen metastasierten Erkrankung.
In einer Interimsanalyse wurde im Primärendpunkt progressionsfreies Überleben mit 167 vs. 84 Tagen ein signifikanter Vorteil bei Sorafenib beobachtet (HR 0.44, CI 0.35, 0.55; p <0.0001). Bei Patienten, welche Sorafenib als Ersttherapie der metastasierten Erkrankung erhielten, betrug das progressionsfreie Überleben 172 Tage unter Sorafenib verglichen mit 85 Tagen unter Placebo (HR 0.56, CI 0.33, 0.93). Die Ansprechrate betrug nach Auswertung durch ein unabhängiges radiologisches Komitee (gemäss Recist-Kriterien) 2.1% vs. 0.0%.
In einer kleineren Phase-II-Studie bei 202 vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom war das progressionsfreie Überleben 163 vs. 41 Tage (HR 0.29, p=0.0001).
Leberzellkarzinom
In einer doppelblinden Placebo-kontrollierten Studie bei 602 Patienten mit hepatozellulärem Karzinom zeigte das Gesamtüberleben einen statistisch signifikanten Vorteil für Nexavar gegenüber Placebo mit 324 vs. 241 Tagen (HR 0.69, Cl 95, 0.55, 0.87, p <0.001).
Die Zeit bis zur Progression des Tumors (time to tumour progression, TTP, ausgewertet durch unabhängige radiologische Beurteilung) war signifikant länger im Nexavar-Arm (HR 0.58, p <0.001).
In der Ansprechrate fand sich mit 2.34 vs. 0.66% kein signifikanter Unterschied.
Der überwiegende Teil der Patienten hatte eine leichtgradige Leberinsuffizienz (Child-Pugh A). 20 Patienten (davon 14 mit Nexavar behandelt) hatten eine Leberinsuffizienz nach Child-Pugh B (Score 7-9; bei 13 Patienten betrug der Score 7) und ein Patient mit Child-Pugh C wurde randomisiert, aber nicht mit Nexavar behandelt.
Schilddrüsenkarzinom
In einer doppelblinden Placebo-kontrollierten Studie wurden 417 Patienten mit progredientem, Radiojod-refraktärem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem differenziertem Schilddrüsenkarzinom auf Nexavar oder Placebo randomisiert. Die Mehrheit der Patienten (57%) hatte ein papilläres Schilddrüsenkarzinom, 25% hatte ein follikuläres Schilddrüsenkarzinom und 10% ein wenig differenziertes Schilddrüsenkarzinom.
Im Primärendpunkt progressionsfreies Überleben (PFS, ausgewertet durch eine unabhängige radiologische Beurteilung) wurde mit 10.8 Monaten vs. 5.8 Monaten ein signifikanter Vorteil für Nexavar beobachtet (HR 0.587; 95% CI 0.454, 0.758; p<0.0001).
Das Gesamtüberleben war statistisch nicht unterschiedlich für Nexavar gegenüber Placebo (HR 0.80, 95% CI 0.54-1.19, p=0.14). Das mediane Gesamtüberleben wurde in beiden Armen nicht erreicht. Die Ansprechrate war signifikant höher in der Nexavar-behandelten Gruppe (12.2 vs. 0.5%, p<0.001).
Pharmakokinetik
Absorption
Die relative Bioverfügbarkeit von Nexavar Filmtabletten im Vergleich zu einer oralen Sorafeniblösung beträgt 38–49%. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Die tmax beträgt etwa 3 Stunden.
Wird Nexavar zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen, ist die AUC um etwa 30% verringert.
Die Durchschnittswerte für Cmax und AUC erhöhten sich unterproportional, wenn die Dosierung über 400 mg 2× täglich hinausgesteigert wurde. Die Verabreichung von Nexavar während 7 Tagen führte zu einer 2.5- bis 7-fachen Kumulation im Vergleich zur Einnahme einer Einzeldosis. Die Steady-State-Konzentration von Sorafenib wird nach 7 Tagen erreicht.
Bei Patienten mit Schilddrüsenkrebs liegen die steady state Spiegel etwa 2× höher als bei den anderen Tumoren.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Sorafenib beträgt 99.5%.
Metabolismus
Sorafenib wird in der Leber nur wenig metabolisiert, 70–85% der im Plasma zirkulierenden Sorafenibanalyten sind unverändertes Sorafenib. Der Metabolismus erfolgt sowohl durch oxidativen Abbau via CYP 3A4 wie auch durch Glukuronidierung via UGT1A9 und UGT1A1 und es unterliegt daher einem ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf: Sorafenib-Konjugate können im Verdauungstrakt durch die bakterielle Glucuronidase gespalten werden, was die Reabsorption des unkonjugierten Wirkstoffs ermöglicht. Die gleichzeitige Gabe von Neomycin interferiert mit diesem Prozess, wodurch sich die mittlere Bioverfügbarkeit von Sorafenib um 54% vermindert.
Bisher sind acht Sorafenibmetaboliten identifiziert worden, fünf davon konnten im Plasma nachgewiesen werden. Der Hauptmetabolit im Plasma, das Pyridin-8-oxid von Sorafenib, zeigt in vitro eine mit Sorafenib vergleichbare Aktivität. Dieser Metabolit entspricht etwa 9–16% der zirkulierenden Sorafenibanalyten.
Elimination
77% der Gesamtdosis werden in den Fäzes und 19% der Dosis als Glukuronide im Urin ausgeschieden. Unverändertes Sorafenib wurde in den Fäzes (51% der Gesamtdosis), nicht aber im Urin wiedergefunden. Es besteht ein beträchtlicher enterohepatischer Kreislauf.
Die Eliminationshalbwertszeit für Sorafenib liegt bei 25-48 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter oder Geschlecht der Patienten haben keinen Einfluss auf die Kinetik von Sorafenib.
Kinder und Jugendliche
Zur Pharmakokinetik von Sorafenib liegen keine Studien bei Kindern und Jugendlichen vor.
Leberfunktionsstörungen
Patienten mit Leberzellkarzinom mit einer milden (Child-Pugh A) oder mässigen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) weisen eine ähnliche Pharmakokinetik von Sorafenib auf wie Patienten ohne Beeinträchtigung der Leberfunktion. Die Pharmakokinetik von Sorafenib bei Patienten ohne Leberzellkarzinom mit Child-Pugh A und Child-Pugh B war vergleichbar mit derjenigen gesunder Freiwilliger. Die Kinetik von Sorafenib bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde nicht untersucht (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
In einer klinischen Studie wurde die Kinetik nach oraler Gabe von 400 mg Sorafenib bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bzw. Patienten mit einer milden (Kreatinin-Clearance 50–80 ml/min) mässigen (Kreatinin-Clearance 30–50 ml/min) oder schweren (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung untersucht. Dabei konnte kein Zusammenhang zwischen der Nierenfunktion und der Kinetik von Sorafenib festgestellt werden.
Zur Kinetik von Sorafenib bei Dialysepatienten liegen keine Daten vor.
Präklinische Daten
Die präklinische Untersuchung der Sicherheit von Sorafenib erfolgte bei Mäusen, Ratten, Hunden und Kaninchen. Die wiederholte Gabe von Sorafenib führte zu leichten bis mässigen Veränderungen (Degenerations- und Regenerationserscheinungen) an verschiedenen Organen. Nach wiederholter Verabreichung an jungen Hunden in der Wachstumsphase wurden Effekte an Zähnen und Knochen festgestellt.
Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe zeigten Veränderungen (Degenerations- und Regenerationserscheinungen) in verschiedenen Organen bei Expositionen unterhalb der erwarteten klinischen Exposition (basierend auf AUC-Vergleichen). Nach wiederholter Gabe an junge Hunde in der Wachstumsphase wurden Effekte an Knochen und Zähnen bei Expositionen unterhalb der klinischen Exposition beobachtet. Die Veränderungen bestanden aus einer unregelmäßigen Verdickung der femoralen Wachstumsfuge, einer Verminderung der Knochenmarkszellen in der Umgebung der veränderten femoralen Wachstumsfuge und Veränderungen der Dentinzusammensetzung. Gleichartige Effekte wurden bei adulten Hunden nicht hervorgerufen.
Sorafenib wurde den üblichen Genotoxizitätsprüfungen unterzogen. Die Studien ergaben allesamt negative Resultate. Lediglich beim in vitro Test für Klastogenizität bei metabolischer Aktivierung in CHO («Chinese Hamster Ovaries»)-Zellen wurde eine Zunahme der chromosomalen Aberrationen festgestellt. Ein Zwischenprodukt der Sorafenibsynthese, welches als Verunreinigung im Endprodukt vorhanden ist (<0.15%), ergab einen positiven Befund in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test). Sorafenib erwies sich weder im Ames-Test (die verwendete Testsubstanz enthielt 0.34% des besagten Zwischenproduktes) noch in einem in vivo Testsystem («Mouse Micronucleus Assay») als genotoxisch.
Langzeitstudien zur Kanzerogenität (2 Jahre Verabreichung mit der Nahrung) an Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial von Sorafenib bis zu den höchsten getesteten Dosen. Die erzielten systemischen Expositionen liegen unter den klinischen Expositionen (basierend auf der AUC) bei der empfohlenen Humandosis.
Es wurden keine spezifischen Tierversuche unternommen, um einen Einfluss von Sorafenib auf die Fertilität zu untersuchen. Dennoch kann davon ausgegangen werden, dass Sorafenib zu einer Beeinträchtigung der Fertilität führt, da es im Rahmen von Tierstudien mit wiederholter Verabreichung von Sorafenib zu Veränderungen der männlichen und weiblichen Geschlechtsorgane, bei systemischen Expositionen unterhalb der klinischen Exposition (basierend auf der AUC), gekommen ist. Typische Veränderungen bei Ratten waren die Degenerierung und verzögerte Entwicklung von Hoden, Nebenhoden, Prostata und Samenvesikel. Weibliche Ratten zeigten eine zentrale Nekrose des Corpus luteum und eine Hemmung der Follikelentwicklung in den Ovarien. Bei Hunden zeigte sich eine tubuläre Degeneration in den Hoden, und Oligospermie.
Bei Ratten konnte gezeigt werden, dass Sorafenib und seine Metaboliten plazentagängig sind. Es kann daher davon ausgegangen werden, dass Sorafenib die fötale Angiogenese inhibiert.
Sorafenib erwies sich bei Gabe an Ratten und Kaninchen bei Expositionen unterhalb der klinischen Exposition als embryotoxisch und teratogen. Beobachtet wurden unter anderem eine Gewichtsabnahme beim Muttertier und Fötus, eine erhöhte Anzahl von Fötalresorptionen und eine Zunahme von äusseren und inneren Missbildungen.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25°C lagern.
Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Sorafenib kann ein potentielles Risiko für die aquatische Umwelt und für Sedimente darstellen. Es ist persistent und hat ein Potenzial zu bioakkumulieren.
Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalverpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.
Zulassungsnummer
57583 (Swissmedic).
Packungen
Packungen zu 112 Filmtabletten (A)
Zulassungsinhaberin
Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zürich.
Stand der Information
November 2023