Zonegran®
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Zonisamidum.
Hilfsstoffe
Mikrokristalline Cellulose, Pflanzenöl hydriert, Natriumdodecylsulfat. Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171), Drucktinte: schwarzes Eisenoxid (E172), Schellack, Propylenglycol, Kaliumhydroxid.
50 mg Kapselhülle zusätzlich: schwarzes Eisenoxid.
100 mg-Kapselhülle zusätzlich: Allurarot AC (E129) 0,147 mg, Gelborange S (E110) 0,002 mg.
Zonegran 25 mg, Kapsel enthält 0.015 mg Natrium.
Zonegran 50 mg, Kapsel enthält 0.03 mg Natrium.
Zonegran 100 mg, Kapsel enthält 0.06 mg Natrium.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Kapseln zu 25 mg, 50 mg bzw. 100 mg Zonisamid.
Zonegran 25 mg: weisse Kapsel bedruckt mit ZONEGRAN 25.
Zonegran 50 mg: weiss-graue Kapsel bedruckt mit ZONEGRAN 50.
Zonegran 100 mg: weisse-rote Kapsel bedruckt mit ZONEGRAN 100.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Zonegran ist indiziert als:
Monotherapie für die Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Epilepsie
Zusatztherapie für die Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren.
Dosierung/Anwendung
Zonegran Kapseln sind zur oralen Einnahme bestimmt. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).
Zonegran kann als Monotherapie verabreicht werden oder der bestehenden Therapie hinzugefügt werden. Die Dosis sollte auf der Basis der klinischen Wirkung auftitriert werden. Dosierungen von 300 mg bis 500 mg täglich haben sich als wirksam erwiesen, aber einige Patienten, insbesondere diejenigen, die keine CYP3A4-Induktoren einnehmen, können bereits auf geringere Dosierungen ansprechen.
Erwachsene
Monotherapie:
Die initiale Dosis beträgt 100 mg/Tag einmal täglich. In zweiwöchentlichen Abständen kann die Tagesdosis um 100 mg erhöht werden. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 300 mg/Tag. Wenn eine höhere Dosis erforderlich ist, kann in zweiwöchentlichen Abständen um 100 mg/Tag erhöht werden. Die maximale Dosis beträgt 500 mg/Tag.
Kombinationstherapie:
Die initiale Dosis beträgt 50 mg/Tag aufgeteilt auf zwei Einzeldosen. Bei gleichzeitiger Einnahme eines CYP3A4-Induktors kann die Dosis nach einer Woche auf 100 mg/Tag (aufgeteilt auf zwei Einzeldosen) und ab der dritten Woche in wöchentlichen Schritten um 100 mg/Tag erhöht werden (siehe «Interaktionen»). Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 300 mg bis 500 mg/Tag (einmal täglich oder aufgeteilt auf zwei Einzeldosen).
Bei Patienten, die keine CYP3A4-Induktoren einnehmen, oder bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sollte die initiale Tagesdosis von 50 mg erst nach zwei Wochen auf 100 mg/Tag (aufgeteilt auf zwei Einzeldosen) erhöht werden, und ab der 5. Behandlungswoche in zweiwöchentlichen Schritten um 100 mg/Tag erhöht werden. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt auch für diese Patienten 300 mg bis 500 mg/Tag (einmal täglich oder aufgeteilt auf zwei Einzeldosen), wobei einige Patienten bereits auf geringere Tagesdosen ansprechen können.
Absetzen von Zonegran:
Muss eine Behandlung mit Zonegran beendet werden, sollte dieses schrittweise abgesetzt werden (siehe «Vorsichtsmassnahmen»). In klinischen Studien wurden Dosisreduktionen von 100 mg pro Woche bei gleichzeitiger Anpassung der Dosierungen anderer Antiepileptika (sofern erforderlich) vorgenommen.
Kinder (ab 6 Jahren) und Jugendliche
Zonegran muss zur bestehenden Therapie hinzugefügt werden. Die Dosis sollte nach dem klinischen Ansprechen auftitriert werden. Zonegran wird in der Regel gemäss nachfolgendem Schema einmal täglich eingenommen.
Die initiale Dosis beträgt 1 mg/kg/Tag. Bei gleichzeitiger Einnahme eines CYP3A4-Induktors kann die Dosis nach einer Woche in wöchentlichen Schritten um 1 mg/kg/Tag erhöht werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Die übliche Erhaltungsdosis bei einem Körpergewicht von 20 – 55 kg beträgt 8 mg/kg/Tag, bei einem Körpergewicht über 55 kg bis zu 500 mg/Tag.
Bei Patienten, die keine CYP3A4-Induktoren einnehmen, oder bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sollte die initiale Tagesdosis von 1 mg/kg/Tag erst nach zwei Wochen um 1 mg/kg/Tag erhöht werden und weiter in zweiwöchentlichen Schritten um 1 mg/kg/Tag erhöht werden. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt auch für diese Patienten bei einem Körpergewicht von 20 – 55 kg 8 mg/kg/Tag, bei einem Körpergewicht über 55 kg bis zu 500 mg/Tag.
Um die therapeutische Dosis sicherzustellen, soll das Körpergewicht der Kinder überwacht und bei Gewichtsveränderungen die Dosierung bis zum Erreichen der max. Tagesdosis von 500 mg überprüft werden.
Absetzen von Zonegran:
Muss eine Behandlung mit Zonegran beendet werden, sollte dieses schrittweise abgesetzt werden (siehe «Vorsichtsmassnahmen»). In klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten wurde dies mit wöchentlichen Dosisreduktionen von ungefähr 2 mg/kg vorgenommen:
Gewicht: wöchentliche Reduktionsintervalle:
20 – 28 kg 25 bis 50 mg/Tag
29 – 41 kg 50 bis 75 mg/Tag
42 – 55 kg 100 mg//Tag
> 55 kg 100 mg/Tag
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder unter 6 Jahren
Wegen fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit wird die Anwendung von Zonegran bei Kindern unter 6 Jahren und weniger als 20 kg Körpergewicht nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Vorsicht ist geboten bei Therapieeinleitung bei älteren Patienten, da zur Anwendung von Zonegran bei diesen Patienten nur begrenzte Informationen verfügbar sind. Verordnende Ärzte sollten auch das Sicherheitsprofil von Zonegran bedenken (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Clcr < 50 ml/min) darf Zonisamid nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Die Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen, da zur Anwendung bei diesen Patienten nur eingeschränkte Informationen verfügbar sind und eine langsamere Auftitrierung von Zonegran erforderlich sein kann.
Da Zonisamid und seine Metaboliten über die Nieren ausgeschieden werden, muss das Arzneimittel bei Patienten abgesetzt werden, die ein akutes Nierenversagen entwickeln oder bei denen eine klinisch signifikante, anhaltende Erhöhung des Serumkreatinins beobachtet wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion korrelierte die renale Clearance nach einer Einzeldosis von Zonisamid positiv mit der Kreatinin-Clearance. Die Plasma-AUC von Zonisamid war bei Patienten nach Gabe einer Einmaldosis mit einer Kreatinin-Clearance von < 20 ml/min um 35 % erhöht. Erkenntnisse über die Pharmakokinetik von Zonisamid nach Mehrfachgabe liegen nicht vor (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht. Daher darf Zonisamid bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh B + C) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Vorsicht ist geboten bei der Therapie von Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung. Eine langsamere Aufdosierung von Zonegran kann erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung, Kombinationstherapie»).
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen einen der sonstigen Bestandteile oder gegen Sulfonamide, Soja- oder Erdnuss-Allergie.
Mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörung (Clcr < 50 ml/min).
Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child Pugh B + C).
Gleichzeitige Einnahme von Carboanhydraseinhibitoren (siehe «Interaktionen»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Potenziell letal verlaufende Sulfonamid-Reaktionen
Zonegran ist ein Benzisoxazol-Derivat, das eine Sulfonamidgruppe enthält. Schwerwiegende, über das Immunsystem vermittelte unerwünschte Wirkungen, die mit Arzneimitteln, welche eine Sulfonamidgruppe enthalten, im Zusammenhang gebracht wurden, umfassen: Hautausschlag, allergische Reaktion und schwerwiegende hämatologische Störungen einschliesslich aplastischer Anämie, die in äusserst seltenen Fällen tödlich sein kann.
Einzelfälle von Agranulozytose, Thrombozytopenie, Leukopenie, aplastischer Anämie, Panzytopenie und Leukozytose wurden gemeldet. Es gibt nur unzureichende Informationen, um einen Zusammenhang zwischen Dosis und Therapiedauer und diesen Ereignissen herzustellen.
Schwerwiegende Hautausschläge
Im Zusammenhang mit einer Zonegran-Therapie wurde über schwerwiegende Hautausschläge berichtet, einschliesslich Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse. Bei Patienten, die einen anderweitig nicht erklärbaren Hautausschlag entwickeln, muss das Absetzen von Zonegran erwogen werden. Alle Patienten, die unter Einnahme von Zonegran einen Hautausschlag entwickeln, müssen engmaschig überwacht werden. Zusätzliche Vorsicht ist bei Patienten erforderlich, die gleichzeitig andere Antiepileptika erhalten, welche von sich aus Hautausschläge verursachen können.
Hypersensitivitätsreaktionen mit systemischer Implikation
Generalisierte Exantheme können auch im Rahmen eines Überempfindlichkeitssyndroms (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) in Kombination mit irgend folgenden systemischen Symptomen wie z.B. Fieber, Lymphadenopathie, Leukozytose, Eosinophilie, atypischer Lymphozyten, abnormale Leber-, Nierenwerte oder mit anderen Symptome, die auf eine systemischen Implikation hinweisen unter der Behandlung mit Zonisamid, auftreten. Das DRESS Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schwergrades beträchtlich mit zum Teil letalem Verlauf. Es ist wichtig zu beachten, dass die systemischen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind.
Grundsätzlich sollte Zonisamid sofort abgesetzt werden, wenn Symptome auftreten, die auf eine Hypersensitivitätsreaktion hinweisen.
Absetzen von Zonegran
In Übereinstimmung mit der gegenwärtigen klinischen Praxis muss ein Absetzen von Zonegran bei Patienten mit Epilepsie mit einer schrittweisen Reduktion der Dosis erfolgen, um die Wahrscheinlichkeit vermehrter Anfallsaktivität zu verringern. Es existieren nur unzureichende Daten zum Absetzen gleichzeitig verabreichter Antiepileptika mit dem Ziel einer Monotherapie mit Zonegran, sobald mit Zonegran in der Zusatztherapie eine Anfallskontrolle erreicht wurde. Daher muss ein Absetzen gleichzeitig verabreichter Antiepileptika mit Vorsicht erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierensteine
Bei Patienten, die mit Zonegran behandelt wurden, sind Nierensteine aufgetreten. Zonegran ist bei Patienten mit Risikofaktoren für Nephrolithiasis wie vorausgegangene Steinbildung, Nephrolithiasis in der Familienanamnese und Hyperkalziurie mit Vorsicht anzuwenden. Diese Patienten können ein erhöhtes Risiko zur Nierensteinbildung sowie begleitender Symptome wie Nierenkolik, Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen haben. Ausserdem können Patienten, die andere, potenziell eine Nephrolithiasis begünstigende Arzneimittel einnehmen, ein erhöhtes Risiko aufweisen (siehe «Interaktionen» und «Kontraindikationen»). Eine vermehrte Flüssigkeitsaufnahme und Urinausscheidung können insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren dazu beitragen, das Risiko einer Steinbildung zu mindern.
Metabolische Azidose
Unter der Behandlung mit Zonegran wurde eine hyperchlorämische metabolische Azidose mit normaler Anionenlücke (d.h. Absinken des Serum-Bicarbonatspiegels auf Werte unterhalb des Normbereichs ohne Vorliegen einer chronischen respiratorischen Alkalose) beobachtet. Diese metabolische Azidose wird durch eine vermehrte renale Ausscheidung von Bicarbonationen (mit Abfall des Bicarbonatspiegels) infolge der Hemmung der renalen Carboanhydrase durch Zonisamid hervorgerufen. Ein solches Ungleichgewicht im Elektrolythaushalt wurde in placebokontrollierten klinischen Studien mit Zonegran und nach Markteinführung beobachtet. Im Allgemeinen tritt die durch Zonisamid induzierte metabolische Azidose zu Beginn einer Therapie auf; ein Auftreten ist jedoch zu jedem Behandlungszeitpunkt möglich. Der Abfall des Bicarbonatspiegels ist in der Regel gering bis moderat (durchschnittlicher Rückgang der Werte um 3,5 mÄq/l bei Tagesdosen von 300 mg bei Erwachsenen).
In einer Monotherapiestudie mit Zonisamid betrug die Inzidenz von erniedrigten Bicarbonat-Spiegeln 3.8 % (Abfall auf unter 17 mÄq/l und um über 5 mÄq/l; siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Ein stärkeres Abfallen der Werte wurde selten beobachtet. Begleiterkrankungen oder -therapien, die die Ausbildung einer Azidose begünstigen (z.B. Nierenerkrankungen, schwerwiegende respiratorische Erkrankungen, Status epilepticus, Diarrhöe, chirurgische Eingriffe, ketogene Diät oder bestimmte Medikamente) können die bicarbonatsenkende Wirkung von Zonisamid verstärken.
Das Risiko für das Auftreten einer durch Zonisamid induzierten Metabolischen Azidose scheint bei pädiatrischen und adoleszenten Patienten höher und ihr Verlauf kann schwerer sein. Eine angemessene Untersuchung und Überwachung des Serum-Bicarbonatspiegels sollte in Erwägung gezogen werden, wenn neben der Zonegran-Therapie das Azidoserisiko durch Begleiterkrankungen erhöht ist, bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von nachteiligen Folgen einer metabolischen Azidose sowie bei Patienten mit Symptomen, die auf eine Azidose hindeuten. Falls sich eine metabolische Azidose entwickelt und andauert, sollte in Betracht gezogen werden, die Zonisamid-Dosis zu verringern oder schrittweise zu reduzieren und abzusetzen da sich eine Osteopenie entwickeln kann. Soll die Behandlung der Patienten mit Zonegran trotz persistierender Azidose fortgesetzt werden, ist eine alkalisierende Behandlung zu erwägen.
Metabolische Azidose hat das Potenzial, Hyperammonämie hervorzurufen. Hyperammonämie wurde während der Zonisamid-Behandlung mit oder ohne Enzephalopathie gemeldet. Das Risiko für Hyperammonämie kann bei Patienten erhöht sein, die gleichzeitig andere Medikamente einnehmen, die eine Hyperammonämie verursachen können (z.B. Valproat), oder die an einer zugrunde liegenden Störung des Harnstoffzyklus leiden oder eine reduzierte mitochondriale Aktivität in der Leber aufweisen. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Zonisamid eine ungeklärte Lethargie oder Veränderungen des Geisteszustands entwickeln, wird empfohlen, eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht zu ziehen und den Ammoniakspiegel zu messen.
Leberwerte
Erhöhte Spiegel von Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), gamma-Glutamyltransferase (GGT) und Bilirubin wurden bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten beobachtet.
Oligohidrosis und Hyperthermie
Vorsicht ist bei Erwachsenen geboten, wenn Zonegran in Kombination mit anderen Arzneimitteln verordnet wird, die die Patienten für hitzebedingte Erkrankungen prädisponieren; hierunter fallen Carboanhydraseinhibitoren und Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung.
Pankreatitis
Es wird empfohlen, bei Patienten, die Zonegran einnehmen und die klinischen Symptome einer Pankreatitis entwickeln, die Spiegel von Pankreaslipase und –amylase zu überwachen. Liegt eine Pankreatitis vor, für die keine anderen Ursachen erkennbar sind, wird empfohlen, ein Absetzen von Zonegran zu erwägen und eine geeignete Therapie einzuleiten.
Akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom
Unter der Behandlung mit Zonisamid wurde über das Auftreten eines aus akuter Myopie und sekundärem Engwinkelglaukom bestehenden Syndroms bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichtet. Die Symptome sind eine plötzlich einsetzende Abnahme der Sehschärfe und/oder Augenschmerzen. Als ophthalmologische Befunde können Myopie, eine Abflachung der vorderen Augenkammer und okuläre Hyperämie (Rötung) sowie angestiegener intraokularer Druck festgestellt werden. Dieses Syndrom kann mit einem supraziliären Ödem und Vorverlagerung von Linse und Iris einhergehen und zu einem sekundären Engwinkelglaukom führen. Die Symptome können innerhalb von wenigen Stunden bis einigen Wochen nach Einleitung der Therapie auftreten. Die Behandlung besteht im schnellstmöglichen Absetzen von Zonisamid entsprechend dem Urteil des behandelnden Arztes und geeigneten Massnahmen zur Senkung des Augeninnendrucks. Ein erhöhter Augeninnendruck jeder Ätiologie kann, wenn er unbehandelt bleibt, schwerwiegende Folgen, einschliesslich des endgültigen Verlusts des Sehvermögens haben. Bei der Anwendung von Zonisamid bei Patienten mit anamnestisch bekannten Augenerkrankungen ist daher Vorsicht geboten.
Rhabdomyolyse
Für Patienten, die Zonegran einnehmen und bei denen sich starke Muskelschmerzen und/oder eine Muskelschwäche entweder mit oder ohne Fieber entwickeln, wird empfohlen, die Marker für eine Muskelschädigung wie Kreatinphosphokinase und Aldolase im Serum zu untersuchen. Sind diese erhöht und gibt es hierfür keine anderen ersichtlichen Ursachen wie Trauma oder Grand-Mal-Anfall, wird empfohlen, ein Absetzen von Zonegran zu erwägen und eine geeignete Therapie einzuleiten.
Suizidale Gedanken und suizidales Verhalten
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schliessen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Zonegran nicht aus.
Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen ohne Unterbrechung während einer Therapie mit Zonegran und bis 4 Wochen nach deren Beendigung geeignete kontrazeptive Massnahmen anwenden.
Vor dem Beginn einer Behandlung mit Zonegran müssen Frauen darüber informiert werden, dass ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen besteht. Es gibt zurzeit aber nur ungenügende klinische Daten, um das Risiko von Zonisamid in der Schwangerschaft genau beurteilen zu können (siehe «Schwangerschaft / Stillzeit»). Ärzte, die Patientinnen mit Zonegran behandeln, sollten nach Möglichkeit sicherstellen, dass geeignete kontrazeptive Massnahmen angewandt werden. Bei einer Monotherapie mit Zonegran wurden keine Interaktionen mit hormonalen Kontrazeptiva beschrieben (siehe «Interaktionen»). Bei einer Polytherapie mit anderen Antiepileptika muss berücksichtigt werden, dass die Wirksamkeit von kombinierten estrogenhaltigen Kontrazeptiva aufgrund pharmakokinetischer Wechselwirkungen vermindert sein kann.
Für den Fall, dass eine Frau während der Therapie mit Zonegran schwanger wird, siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».
Stillzeit
Vor dem Beginn einer Behandlung mit Zonegran sollte abgestillt werden und das Stillen erst 4 Wochen nach Beendigung der Therapie mit Zonegran wieder aufgenommen werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Körpergewicht
Zonegran kann zu Gewichtsverlust führen. In einer Monotherapiestudie mit Zonisamid verloren 13,2 % der Patienten ≥10 % und 0,7 % ≥20 % ihres Körpergewichts (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Nahrungsergänzung oder eine vermehrte Nahrungsaufnahme können erwogen werden, wenn der Patient unter der Therapie an Gewicht verliert oder untergewichtig ist. Tritt ein erheblicher unerwünschter Gewichtsverlust auf, sollte ein Absetzen von Zonegran erwogen werden. Ein Gewichtsverlust ist bei Kindern potenziell schwerwiegender (siehe in diesem Abschnitt weiter unten).
Inhaltstoffe von speziellem Interesse
Die Kapselhülle von Zonegran 100 mg enthält die Azo-Farbstoffe Gelborange S (E110) und Allurarot AC (E129), welche allergische Reaktionen hervorrufen können. Das Arzneimittel enthält hydriertes Pflanzenöl, das aus Sojabohnen gewonnen werden kann. Patienten, die gegenüber Soja oder Erdnuss allergisch sind, dürfen Zonegran nicht anwenden. Zonegran Kapseln enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
Für Kinder und Jugendliche zusätzlich zu beachten:
Die oben genannten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten auch für Jugendliche und Kinder. Die nachfolgend genannten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen treffen speziell auf Kinder und Jugendliche zu.
Hitzschlag und Dehydratation
Vorbeugung vor Überhitzung und Austrocknung bei Kindern:
Zonegran kann bei Kindern zu verminderter Schweissbildung und damit zur Überhitzung des Körpers führen. Wird das Kind nicht behandelt, kann es zu Hirnschäden mit tödlichem Verlauf kommen. Die grösste Gefahr für Kinder besteht bei heissem Wetter.
Während der Behandlung des Kindes mit Zonegran sind folgende Vorsichtsmassnahmen zu beachten:
路Dem Kind darf es nicht zu warm werden, vor allem wenn es heiss ist.
路Das Kind soll körperliche Anstrengung meiden, vor allem wenn es heiss ist.
路Das Kind soll viel kaltes Wasser trinken.
路Das Kind darf keines dieser Medikamente einnehmen: Carboanhydrasehemmer (wie Topiramat und Acetazolamid) und anticholinerge Arzneimittel (wie Clomipramin, Hydroxyzin, Diphenhydramin, Haloperidol, Imipramin, Oxybutynin).
Wenn einer der nachfolgend genannten Zustände auftritt, muss sich das Kind dringend in ärztliche Behandlung begeben:
Wenn sich die Haut sehr heiss anfühlt und nur eine geringe oder gar keine Schweissabsonderung auftritt oder wenn das Kind Verwirrtheitszustände zeigt, Muskelkrämpfe oder einen beschleunigten Puls oder eine beschleunigte Atmung hat.
路Bringen sie das Kind an einen kühlen, schattigen Platz.
路Kühlen sie die Haut des Kindes mit Wasser.
路Geben sie dem Kind kaltes Wasser zum Trinken.
Fälle verminderten Schwitzens und einer erhöhten Körpertemperatur wurden hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen gemeldet. Es liegen Fälle von Hitzschlag mit Bedarf für eine stationäre Behandlung und zum Teil mit tödlichem Verlauf vor. Die meisten Fälle traten in Zeiträumen warmen Wetters auf. Patienten oder deren Betreuungspersonen müssen gewarnt werden, sorgfältig auf eine ausreichende Hydrierung zu achten und sehr hohe Aussentemperaturen sowie anstrengende körperliche Aktivitäten je nach Zustand des Patienten zu vermeiden. Behandelnde Ärzte sollen Kinder und Jugendliche sowie deren Eltern / Betreuer auf die Hinweise zur Vorbeugung vor Hitzschlag und Überwärmung bei Kindern in der Packungsbeilage aufmerksam machen. Bei einem der nachfolgenden genannten Zustände muss sich das Kind dringend in ärztliche Behandlung begeben: Wenn sich die Haut sehr heiss anfühlt und nur eine geringe oder gar keine Schweissabsonderung auftritt oder wenn das Kind Verwirrtheitszustände zeigt, Muskelkrämpfe oder einen beschleunigten Puls oder eine beschleunigte Atmung hat.
Bei Anzeichen oder Symptomen von Dehydrierung, Oligohydrose oder erhöhter Körpertemperatur sollte ein Absetzen von Zonegran in Erwägung gezogen werden.
Zonegran sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht als Begleitmedikation zu anderen Arzneimitteln angewendet werden, die zu einer Anfälligkeit für hitzebedingte Erkrankungen führen können. Dazu gehören Carboanhydrasehemmer und Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung.
Wachstum und Entwicklung
Daten aus Langzeitstudien, die den Einfluss von Zonisamid auf Wachstum und Entwicklung untersuchen, sind begrenzt. Eine Verzögerung auf das Wachstum und die körperliche/geistige Entwicklung kann bisher nicht ausgeschlossen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In der pädiatrischen Population sollte die Körperlänge regelmässig kontrolliert und das individuelle Nutzen-Risiko-Profil aufgrund dessen evaluiert werden.
Körpergewicht
Eine Gewichtsabnahme mit daraus resultierender Verschlechterung des Allgemeinzustandes und die versäumte Einnahme der Antiepileptika-Medikation waren mit einem tödlichen Verlauf assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zonegran wird bei Kindern und Jugendlichen mit Untergewicht (gemäss den altersangepassten BMI-Kategorien der WHO) oder Appetitlosigkeit nicht empfohlen.
Die Häufigkeit von Gewichtsverlust ist über die Altersgruppen konstant (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Da potentiell die klinische Signifikanz eines Gewichtsverlustes bei Kindern höher ist, sollte in der pädiatrischen Population das Gewicht vor einer Therapie und dann regelmässig überwacht und das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis beurteilt werden. Obwohl in den klinischen Studien keine Beeinträchtigung des endokrinen Systems oder Knochenalters festgestellt wurde, kann anhaltender Gewichtsverlust die Entwicklung und Reifung beeinträchtigen.
Für Patienten mit einem Körpergewicht unter 20 kg liegen nur eingeschränkte Daten aus klinischen Studien vor. Daher ist bei Kindern ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht unter 20 kg Vorsicht geboten. Bei Patienten, deren Gewichtszunahme nicht der in Wachstumstabellen angegebenen entspricht, sollte eine Nahrungsergänzung oder eine Steigerung der Nahrungsaufnahme in Erwägung gezogen werden, andernfalls sollte Zonegran abgesetzt werden. Die Langzeitauswirkungen eines Gewichtsverlusts auf das Wachstum und die Entwicklung von Kindern und Jugendlichen sind nicht bekannt.
Metabolische Azidose
Das Risiko für eine durch Zonisamid hervorgerufene metabolische Azidose erscheint häufiger und schwerer bei pädiatrischen und adoleszenten Patienten. Bei dieser Patientengruppe sollte daher eine angemessene Untersuchung und Überwachung des Serum-Bicarbonatspiegels erfolgen (siehe Warnhinweis im allgemeinen Teil). Die Langzeitfolgen von erniedrigten Bicarbonatspiegeln auf Wachstum und Entwicklung sind nicht bekannt. Zonegran sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht als Begleitmedikation zu anderen Carboanhydrase-Hemmern wie Topiramat und Acetazolamid angewendet werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Nierensteine
Bei Kindern und Jugendlichen sind Nierensteine aufgetreten (siehe Warnhinweis im allgemeinen Teil). Bei manchen Patienten, insbesondere denjenigen mit einer Prädisposition für Nephrolithiasis, kann ein erhöhtes Risiko für Nierensteinbildung und begleitende Anzeichen und Symptome wie Nierenkolik, Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen bestehen. Nephrolithiasis kann zu einem chronischen Nierenschaden führen. Risikofaktoren für Nephrolithiasis sind eine vorausgegangene Nierensteinbildung, eine Familienanamnese mit Nephrolithiasis und Hyperkalziurie. Keiner dieser Risikofaktoren erlaubt eine zuverlässige Vorhersage einer Nierensteinbildung während der Zonegran-Therapie. Eine vermehrte Flüssigkeitsaufnahme und Urinausscheidung können insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren dazu beitragen, das Risiko einer Steinbildung zu mindern. Wenn der Arzt es befürwortet, sollten Nierenkontrollen mittels Ultraschall durchgeführt werden. Falls Nierensteine entdeckt werden, sollte Zonegran abgesetzt werden.
Leberfunktionsstörungen
Bei Kindern und Jugendlichen wurden erhöhte Werte bei hepatobiliären Parametern wie Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST), Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und Bilirubin festgestellt, wobei für die über dem oberen Normalwert liegenden Werte kein einheitliches Muster beobachtet werden konnte. Besteht allerdings Verdacht auf ein Lebereignis, sollte die Leberfunktion untersucht und das Absetzen von Zonegran in Erwägung gezogen werden.
Kognition
Bei Patienten mit Epilepsie werden Wahrnehmungsstörungen mit der zugrunde liegenden Pathologie und/oder antiepileptischen Medikamenten in Verbindung gebracht. In einer Placebo-kontrollierten Studie mit Kindern und Jugendlichen war der Anteil von Wahrnehmungsbeeinträchtigungen unter Zonisamid höher als unter Placebo.
Interaktionen
Auswirkungen von Zonegran auf Cytochrom-P450-Enzyme
In vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen zeigen keine oder nur eine geringfügige (< 25 %) Inhibition der Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 bei Zonisamid-Spiegeln, die die klinisch relevanten Konzentrationen ungebundenen Zonisamids im Serum etwa um das doppelte oder mehr übersteigen. Daher ist nicht zu erwarten, dass Zonegran die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel über Mechanismen beeinflusst, die über Cytochrom P450 vermittelt werden. In vivo wurde dies für Carbamazepin, Phenytoin, Ethinylestradiol und Desipramin gezeigt.
Potenzielle Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Zonegran
Antiepileptika
Bei Patienten mit Epilepsie führte eine Steady-state-Dosierung von Zonegran zu keinen klinisch relevanten pharmakokinetischen Auswirkungen auf Carbamazepin, Lamotrigin, Phenytoin oder Natriumvalproat.
Orale Kontrazeptiva
In klinischen Studien mit gesunden Probandinnen beeinflusste eine Steady-State-Dosierung von Zonegran Serumkonzentrationen von Ethinylestradiol oder Norethisteron in einem Kombinationspräparat nicht.
Carboanhydraseinhibitoren
Zonegran darf bei Patienten, die andere Arzneimittel mit dem gleichen Wirkmechanismus (Carboanhydraseinhibitoren wie z.B. Topiramat) erhalten, nicht angewendet werden, da pharmakodynamische Wechselwirkungen nicht ausgeschlossen werden können (siehe «Kontraindikationen») und das Risiko von z.B. Gewichtsverlust, Nierensteinbildung erhöht sein kann.
P-gp-Substrat
In einer in-vitro Studie zeigt sich, dass Zonisamid ein schwacher Inhibitor von P-gp (MDR1) mit einer IC50 von 267 µmol/l ist und dass Zonisamid theoretisch die Pharmakokinetik von Substanzen, die P-gp-Substrate sind, beeinflussen könnte. Bei Beginn oder Absetzen einer Zonisamid-Therapie oder einer Änderung der Zonisamid-Dosis ist bei Patienten Vorsicht geboten, die auch Arzneimittel erhalten, die P-gp-Substrate sind (z.B. Digoxin, Chinidin).
Potenzielle Beeinflussung von Zonegran durch andere Arzneimittel
Eine Kombination von Zonegran mit anderen Arzneimitteln, die eine Urolithiasis verursachen können, kann das Risiko der Entwicklung von Nierensteinen erhöhen. Daher sollte die gleichzeitige Gabe derartiger Arzneimittel vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Zonisamid wird teilweise über CYP3A4 (reduktive Spaltung) sowie über N-Acetyl-Transferasen und Konjugation mit Glucuronsäure metabolisiert. Daher können Substanzen, die diese Enzyme induzieren oder inhibieren können, die Pharmakokinetik von Zonisamid beeinflussen:
Enzyminduktion: Bei Patienten mit Epilepsie, die CYP3A4-Induktoren wie Phenytoin, Carbamazepin und Phenobarbital erhalten, ist die Exposition mit Zonisamid geringer. Diese Effekte sind aller Wahrscheinlichkeit nach nicht von klinischer Bedeutung, wenn Zonegran zu einer vorbestehenden Therapie hinzugefügt wird. Veränderungen der Zonisamid-Konzentration können jedoch auftreten, wenn gleichzeitig CYP3A4-induzierende Antiepileptika oder andere Arzneimittel abgesetzt, neu eingesetzt oder in ihrer Dosierung verändert werden. In derartigen Fällen kann eine Anpassung der Zonegran-Dosis erforderlich sein. Rifampicin ist ein potenter CYP3A4-Induktor. Ist eine gleichzeitige Anwendung erforderlich, sind die Patienten engmaschig zu überwachen und die Dosierungen von Zonegran und anderen CYP3A4-Substraten sind nach Bedarf anzupassen.
CYP3A4-Inhibition: Auf der Basis klinischer Daten scheinen bekannte spezifische und unspezifische CYP3A4-Inhibitoren keine klinisch relevante Auswirkung auf die pharmakokinetischen Expositionsparameter von Zonisamid auszuüben. Steady-State-Dosierungen von Ketoconazol (400 mg/Tag) oder von Cimetidin (1200 mg/Tag) hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Zonisamid nach Gabe einer Einzeldosis an gesunde Probanden. Daher sollte eine Veränderung der Zonegran-Dosis nicht erforderlich sein, wenn gleichzeitig bekannte CYP3A4-Inhibitoren angewendet werden.
In klinischen Studien hatte eine gleichzeitige Anwendung von Lamotrigin keine offensichtlichen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Zonisamid.
Kinder und Jugendliche
Klinische Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Schwangerschaft, Stillzeit
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten über den Einfluss von Zonisamid auf die menschliche Fertilität vor. Tierstudien haben Änderungen der Fertilitätsparameter gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
Schwangerschaft
Es liegen keine Studien zur Plazentagängigkeit von Zonegran im Menschen vor. In Tierstudien passierte Zonisamid die Plazentaschranke. Die Zonisamid-Konzentration im mütterlichen Plasma, im fötalen Gewebe und im Fruchtwasser waren vergleichbar. In Tierstudien zeigte Zonisamid embryotoxische und teratogene Eigenschaften sowie Fertilitäts- und Entwicklungsstörungen (siehe «Präklinische Daten»).
Die Auswertung von ca. 200 Schwangerschaften bei Menschen hat Missbildungen unter einer antiepileptischen Polytherapie inkl. Zonegran ergeben. Eine Kombinationstherapie mit verschiedenen Antiepileptika ist mit einem höheren Risiko für kongenitale Fehlbildungen verbunden. Daher sollte, wenn möglich und indiziert, eine Monotherapie angestrebt werden.
Daten aus den USA von ca. 100 Schwangerschaften unter einer Monotherapie mit Zonegran zeigen kein höheres teratogenes Risiko als mit anderen AEDs. Insgesamt reicht die Datenlage für eine differenzierte Risikoeinschätzung jedoch bislang nicht aus. Deshalb und aufgrund der beobachteten Reproduktionstoxizität bei Tieren, müssen Frauen im gebärfähigen Alter während einer Therapie mit Zonegran und bis 4 Wochen nach deren Beendigung geeignete kontrazeptive Massnahmen anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sollte es im Verlauf einer Behandlung mit Zonegran dennoch zu einer Schwangerschaft kommen, ist das weitere Vorgehen sofort mit dem behandelnden Arzt abzusprechen. Von diesem muss das Risiko sorgfältig gegen den Nutzen für die Mutter abgewogen werden (alternative Therapiemöglichkeiten, Gefahr von Krampfanfällen etc.). Nötigenfalls muss das Arzneimittel rasch aber schrittweise unter Aufsicht des Neurologen abgesetzt werden. Dabei ist zu beachten, dass das verstärkte oder Wiederauftreten epileptischer Krämpfe bei Unterbrechung einer antiepileptischen Therapie selbst ein erhöhtes Risiko von Missbildungen des Fetus in sich birgt. Eine zusätzliche Einnahme von Folsäure in der angebrachten Dosierung ist immer indiziert. Eine spezialisierte antenatale Überwachung wird empfohlen, um eventuelle Neuralrohrmissbildungen oder andere Symptome einer Missbildung zu erkennen.
Stillzeit
Zonisamid geht in die Muttermilch über. Die Konzentration in der Muttermilch ist mit der im mütterlichen Plasma vergleichbar. Aus Vorsichtsgründen sollte deshalb abgestillt und auf Flaschennahrung umgestellt werden. Aufgrund der langen Retentionszeit von Zonisamid im Körper sollte das Stillen erst 4 Wochen nach Beendigung der Therapie mit Zonegran wieder aufgenommen werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Zonegran kann insbesondere bei höheren Dosierungen Schläfrigkeit verursachen. Schläfrigkeit und Müdigkeit traten meistens bei Dosierungen von 300-500 mg/Tag auf. Diplopie (Doppeltsehen) wurde sehr häufig berichtet. Patienten sollten angewiesen werden, solange weder Fahrzeuge zu führen noch Maschinen zu bedienen, bis sie genügend Erfahrung mit Zonegran gewonnen haben, um sicher zu sein, dass das Arzneimittel ihre Leistungsfähigkeit nicht beeinträchtigt.
Unerwünschte Wirkungen
Zonegran wurde in klinischen Studien bei über 1'200 Patienten angewendet, über 400 dieser Patienten erhielten Zonegran mindestens ein Jahr lang. Zudem liegen weitreichende Post-Marketing-Erfahrungen mit Zonisamid vor (u.a. seit 1989 aus Japan und seit 2000 aus den USA).
Es sollte bedacht werden, dass Zonegran ein Benzisoxazol-Derivat ist, das eine Sulfonamidgruppe enthält. Schwerwiegende über das Immunsystem vermittelte Nebenwirkungen, die mit Arzneimitteln, welche eine Sulfonamidgruppe enthalten, im Zusammenhang stehen, umfassen: Hautausschlag, allergische Reaktionen und schwerwiegende hämatologische Störungen einschliesslich aplastischer Anämie, die in äusserst seltenen Fällen tödlich sein kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Monotherapie
In einer kontrollierten Studie zur Monotherapie waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Zonisamid (281 Patienten): erniedrigter Bicarbonat-Spiegel (51,1%), Kopfschmerzen (10,3%), Appetitverlust (7,8%), Gewichtsverlust (6,8%; 13,2 % der Patienten verloren ≥10 % und 0,7 % der Patienten ≥20 % ihres Körpergewichts). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren Purpura (0,4%), akute Psychose (0,4%) und komplex-fokale Anfälle (0,4%).
Zusatztherapie
Die häufigsten Nebenwirkungen in kontrollierten Studien mit Zonegran als Zusatztherapie waren Schwindel (25,4%), Schläfrigkeit (24,4%) und Anorexie (18,5%). Weitere unerwünschte Wirkungen waren: Erniedrigter Bicarbonat-Spiegel (17,9%), Verwirrtheit (14,2%), Depression (13,5%), Diplopie (13,5%), Agitiertheit/Reizbarkeit (12,6%), Gedächtnisbeeinträchtigung (11,8%), Ataxie (10,9%) und Kopfschmerzen (10%).
Mit Zonegran im Zusammenhang stehende Nebenwirkungen, die in klinischen Studien zur Kombinations- und Monotherapie und seit der Markteinführung aufgetreten sind, sind in der nachfolgenden Liste mit den Häufigkeitsangaben sehr häufig (≥10%); häufig (≥1% bis <10%); gelegentlich (≥0,1% bis <1%); selten (≥0,01% bis <0,1%); sehr selten (<0,01%) und nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) aufgeführt.
Infektionen
Häufig: Rhinitis, Pharyngitis.
Gelegentlich: Pneumonie, Harnwegsinfektionen.
Blut- und Lymphsystem
Häufig: kleinflächige Hautblutung.
Sehr selten: Agranulozytose, aplastische Anämie, Leukozytose, Leukopenie, Lymphadenopathie, Panzytopenie, Thrombozytopenie.
Immunsystem
Häufig: Überempfindlichkeit.
Sehr selten: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS]).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie, erniedrigter Bicarbonat-Spiegel.
Häufig: Gewichtsverlust
Gelegentlich: Hypokaliämie.
Sehr selten: Metabolische Azidose, renale tubuläre Azidose.
Psychiatrische Störungen
Sehr häufig: Agitiertheit/Reizbarkeit, Verwirrtheit, Depression.
Häufig: Affektlabilität, Ängstlichkeit, Schlaflosigkeit, psychotische Störungen.
Gelegentlich: Wut, Aggression, Suizidgedanken, Suizidversuch.
Sehr selten: Halluzination.
Nervensystem
Sehr häufig: Ataxie, Schwindel, Gedächtnisbeeinträchtigung, Schläfrigkeit (Somnolenz), Kopfschmerzen.
Häufig: Bradyphrenie, Aufmerksamkeitsstörung, Sprachstörung (Aphasie), Nystagmus, Parästhesie, Geschmackstörung, Tremor.
Gelegentlich: Anfälle.
Sehr selten: Amnesie, Koma, Grand-Mal-Anfall, Myasthenisches Syndrom, Malignes neuroleptisches Syndrom, Status epilepticus.
Augen
Sehr häufig: Diplopie.
Häufig: Amblyopie.
Sehr selten: Engwinkelglaukom, Augenschmerzen, Myopie, verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe.
Herz
Sehr selten: Sudden Unexplained death in Epilepsy Patients (SUDEP).
Atmungsorgane
Sehr selten: Dyspnoe, Aspirationspneumonie, Respirationsstörungen.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Dyspepsie, Verstopfung, Mundtrockenheit.
Gelegentlich: Erbrechen.
Sehr selten: Pankreatitis.
Leber und Galle
Gelegentlich: Cholezystitis, Cholelithiasis.
Sehr selten: Leberzellschädigung, Leberfunktionstest abnorm.
Haut
Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie.
Sehr selten: Anhidrose, Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.
Muskelskelettsystem
Sehr selten: Rhabdomyolyse, Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut.
Nieren und Harnwege
Häufig: Nephrolithiasis
Gelegentlich: Harnsteine, leichte Einschränkung der Nierenfunktion (Anstieg von Harnstoff im Serum auf einen Wert >1.3 fach oberhalb des oberen Normwertes, Anstieg von Kreatinin im Serum auf einen Wert > 1.3 fach oberhalb des oberen Normwertes).
Sehr selten: Hydronephrose, Nierenversagen, abnormer Urin, erhöhte Kreatininspiegel im Blut.
Allgemeine Störungen
Häufig: Fieber, Müdigkeit, Grippe-ähnliche Symptome.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Sehr selten: Hitzschlag.
Weitere Informationen zu speziellen Patientengruppen
Ältere Patienten ab 65 Jahren:
Erfahrungen zur Sicherheit seit Markteinführung weisen darauf hin, dass ältere Patienten ab 65 Jahren verglichen mit der Allgemeinbevölkerung die unerwünschten Ereignisse Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Arzneimittel-induziertes Überempfindlichkeitssyndrom (drug induced hypersensitivity syndrome, DIHS), Pruritus und periphere Ödeme häufiger spontan melden.
Pädiatrische Population:
Tierexperimentelle Daten zeigten eine höhere Empfindlichkeit juveniler Tiere (siehe «Präklinische Daten»). In den placebo-kontrollierten klinischen Studien ähnelte das Nebenwirkungsprofil von Zonisamid bei pädiatrischen Patienten zwischen 6 und 17 Jahren dem von Erwachsenen.
Unter den 465 Patienten in der pädiatrischen Sicherheitsdatenbank (einschliesslich weiterer 67 Patienten aus der Verlängerungsphase der kontrollierten klinischen Studie) waren 7 Todesfälle (1,5 %; 14,6/1.000 Patientenjahre); 2 Fälle von Status epilepticus, von denen einer mit einem schweren Gewichtsverlust (10 % innerhalb von 3 Monaten) bei einem untergewichtigen Patienten verbunden war, der die Medikation danach nicht mehr einnahm; 1 Fall mit Kopfverletzung/Hämatom und 4 Todesfälle bei Patienten mit vorbestehenden funktionellen neurologischen Defiziten unterschiedlicher Ursache (2 Fälle von Pneunomie-induzierter Sepsis / Organversagen, 1 plötzlicher unerwarteter Todesfall bei einem Epilepsie-Patienten und 1 Kopfverletzung). Bei insgesamt 70,4 % der Kinder und Jugendlichen, die Zonisamid in der kontrollierten Studie oder in der offenen Verlängerungsphase dieser Studie erhielten, wurde während der Behandlung mindestens ein Bicarbonatwert unter 22 mmol/l gemessen. Die erniedrigten Bicarbonatwerte waren über einen langen Zeitraum messbar (Median 188 Tage). Eine gepoolte Analyse der Sicherheitsdaten von 420 Kindern (183 Patienten zwischen 6 und 11 Jahren, 237 Patienten zwischen 12 und 16 Jahren, mit einer mittleren Therapiedauer von 12 Monaten) zeigte eine erhöhte Häufigkeit (speziell bei unter 12-Jährigen) gegenüber Erwachsenen von: Pneumonie, Dehydrierung, Anhidrose, abnorme Leberfunktionstests, Otitis media, Pharyngitis, Sinusitis und Infektionen der oberen Atmungswege, Husten, Nasenbluten und Rhinitis, Abdominalschmerzen, Erbrechen, Ausschläge, Ekzeme und Fieber; weniger gehäuft sind Amnesie, erhöhtes Kreatinin, Lymphadenopathie und Thrombozytopenie. Ein Gewichtsverlust von 10 % oder mehr trat bei 10.7 % der Patienten auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In manchen Fällen von Gewichtsabnahme kam es zu einer Verzögerung beim Übergang in das nächste Tanner-Stadium und bei der Knochenreife.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Es gab Fälle von versehentlicher und absichtlicher Überdosierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern. In einigen Fällen blieb die Überdosierung asymptomatisch, insbesondere, wenn sofort ein Erbrechen induziert oder eine Lavage vorgenommen wurde. In anderen Fällen ging die Überdosierung mit Symptomen wie Schläfrigkeit, Übelkeit, Gastritis, Nystagmus, Myoklonien, Koma, Bradykardien, reduzierter Nierenfunktion, Hypotonie und Atemdepression einher. Eine sehr hohe Plasmakonzentration von Zonisamid von 100,1 μg/ml wurde etwa 31 Std. nach Einnahme einer Überdosis von Zonegran und Clonazepam bei einem Patienten festgestellt. Der Patient wurde komatös und hatte eine Atemdepression, kam jedoch fünf Tage später wieder zu Bewusstsein und hatte keine Folgeerscheinungen. Eine Patientin entwickelte nach Einnahme von 4.8 g Zonegran in suizidaler Absicht generalisierte Krampfanfälle, eine Asystolie und ein raumforderndes Hirnödem, und verstarb im Verlauf. Bei dieser Patientin wurde ein Wirkstoffspiegel von 44 mg/l für Zonisamid gemessen, im Urin waren Mirtazapin und Diphenhydramin-Metaboliten nachweisbar. Der Kausalzusammenhang kann nicht eindeutig beurteilt werden.
Therapie
Es stehen keine spezifischen Antidots für eine Überdosierung mit Zonegran zur Verfügung. Bei Verdacht auf eine kürzliche Überdosierung können eine Magenspülung oder die Induktion von Erbrechen indiziert sein; die üblichen Vorsichtsmassnahmen zur Sicherung der Atemwege müssen hierbei vorgenommen werden. Allgemeine unterstützende Massnahmen sowie häufige Kontrolle der Vitalzeichen und engmaschige Überwachung sind indiziert. Zonisamid hat eine lange Eliminations-Halbwertzeit, daher können seine Wirkungen anhalten. Durch Hämodialyse wurde, obgleich dies nicht formell zur Therapie einer Überdosierung untersucht wurde, die Plasmakonzentration von Zonisamid bei einem Patienten mit verminderter Nierenfunktion verringert; sie kann daher bei klinischer Indikation als Therapie einer Überdosierung erwogen werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
N03AX15
Wirkungsmechanismus
Zonisamid ist ein Benzisoxazol-Derivat. Es ist ein Antiepileptikum, das in vitro einen hemmenden Effekt auf die Aktivität des Enzyms Carboanhydrase zeigt. Bei Einnahme von Zonegran ist es deshalb möglich, dass aufgrund der Carboanhydrase-Hemmung unerwünschte Wirkungen auftreten können, einschliesslich Nierensteinbildung. Es ist chemisch nicht mit anderen Antiepileptika verwandt.
Der Wirkungsmechanismus von Zonisamid ist nicht vollständig geklärt. Es scheint jedoch auf spannungsabhängige Natrium- und Kalziumkanäle zu wirken und unterbricht so die synchronisierte neuronale Entladung, wodurch die Verbreitung von Krampf-Entladungen reduziert wird und eine daraus folgende epileptische Aktivität unterbunden wird. Zonisamid übt zusätzlich eine modulatorische Wirkung auf die GABA-vermittelte neuronale Inhibition aus.
Die antikonvulsive Wirkung von Zonisamid wurde in mehreren Modellen bei verschiedenen Spezies mit induzierten oder spontanen Anfällen untersucht. Zonisamid scheint in diesen Modellen als Breitspektrum-Antiepileptikum wirksam zu sein. Zonisamid verhindert Anfälle nach maximalem Elektroschock und hemmt die Anfallsausbreitung, einschliesslich der Verbreitung von Anfällen vom Kortex auf subkortikale Strukturen, und unterdrückt die Aktivität eines epileptischen Fokus. Im Gegensatz zu Phenytoin und Carbamazepin ist Zonisamid jedoch vorwiegend bei Anfällen wirksam, die ihren Ursprung im Kortex haben.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Monotherapie:
Die klinische Wirksamkeit von Zonisamid zur Monotherapie von fokalen Anfällen mit/ohne sekundärer Generalisierung wurde in einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen-Studie zur Nichtunterlegenheit mit retardiertem Carbamazepin an 583 Erwachsenen (im Alter von 18 bis 75 Jahre) mit neu diagnostizierter Epilepsie über 2 Jahre untersucht. Das Durchschnittsalter der mit Zonisamid behandelten (n=281) Patienten betrug im Median (SD) 37,1 Jahre (16,33). Eingeschlossen wurden Patienten mit im Median 3 fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung im vorangehenden Jahr. 13,2 % (n=37) der Patienten in der Zonisamid-Behandlungsgruppe bzw. 12,7 % (n=38) der Patienten in der Retard-Carbamazepin-Behandlungsgruppe hatten generalisierte Anfälle ohne eindeutig fokalen Ursprung. Die Patienten wurden auf eine anfängliche Zieldosis von 300 mg Zonisamid und 600 mg Retard-Carbamazepin täglich titriert. Bei Patienten mit einem Anfallsrezidiv wurde die Dosis auf Zonisamid 400 mg (maximal 500 mg) täglich bzw. Retard-Carbamazepin 800 mg (maximal 1'200 mg) täglich erhöht. Patienten, die 26 Wochen anfallsfrei blieben, wurden weitere 26 Wochen mit der jeweiligen Dosis behandelt. Die Patienten erhielten im Median 300 mg Zonisamid täglich bzw. 600 mg Retard-Carbamazepin täglich. Als Primärendpunkt wurde der Anteil der Patienten mit einer Anfallsfreiheit über 6 Monate und als wichtigster Sekundärendpunkt der Anteil der Patienten mit einer Anfallsfreiheit über 12 Monate in der Per Protocol-Population untersucht: 79,4 % der mit Zonisamid behandelten Patienten waren für 6 Monate anfallsfrei verglichen mit 83,7 % der mit Retard-Carbamazepin behandelten Patienten, entsprechend einem Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall) von 4,5 % (-12,2 %; 3 %). Anfallsfrei über 12 Monate blieben 67,6 % der Patienten unter Zonisamid verglichen mit 74,7 % der Patienten unter Retard-Carbamazepin, entsprechend einem Behandlungsunterschied von 7,9 % (-17,2 %; 1,5 %). Für die Intention to treat-Population ergaben sich folgende Ergebnisse: Über 6 Monate anfallsfrei waren 69,4 % der Patienten in der Zonisamid-Behandlungsgruppe, verglichen mit 74,7 % der Patienten in der Retard-Carbamazepin-Behandlungsgruppe, entsprechend einem Behandlungsunterschied von 6,1 % (-13,6 %; 1,4 %); Über 12 Monate anfallsfrei waren 55,9 % der Patienten in der Zonisamid-Behandlungsgruppe verglichen mit 62,3% der Patienten in der Retard-Carbamazepin-Behandlungsgruppe, entsprechend einem Behandlungsunterschied von 7,7 % (-16,1 %; 0,7 %).
Es liegen keine kontrollierten Daten zur Konversion von einer Zusatztherapie zu einer Monotherapie mit Zonisamid vor.
Zusatztherapie für die Behandlung erwachsener und pädiatrischen Patienten mit fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung:
Bei Erwachsenen wurde die Wirksamkeit von Zonegran in 4 placebokontrollierten, doppelblinden Studien von bis zu 24 Wochen Dauer mit ein- oder zweimal täglicher Gabe belegt. Diese Studien zeigen, dass die mediane Reduktion der Häufigkeit fokaler Anfälle mit der Dosierung von Zonegran im Zusammenhang steht, mit einer anhaltenden Wirksamkeit bei Dosierungen von 300 bis 500 mg/Tag.
Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten (6 Jahre und älter) wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 207 Patienten über eine Behandlungsdauer von bis zu 24 Wochen belegt. 50 % der mit Zonisamid behandelten Patienten und 31 % der Patienten auf Placebo hatten eine um mindestens 50 % reduzierte Anfallshäufigkeit während 12 Wochen mit stabiler Dosierung.
Pharmakokinetik
Absorption
Zonisamid wird nach Einnahme nahezu vollständig resorbiert. Maximale Konzentrationen in Plasma oder Serum werden im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Der First-pass-Metabolismus ist vermutlich vernachlässigbar. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf etwa 100 % geschätzt. Die orale Bioverfügbarkeit wird durch Nahrung nicht beeinflusst, maximale Konzentrationen in Plasma oder Serum können jedoch verzögert eintreten.
AUC- und Cmax-Werte von Zonisamid erhöhten sich nach einmaliger Anwendung im Dosisbereich von 100-800 mg und nach mehreren Anwendungen im Dosisbereich von einmal täglich 100-400 mg nahezu linear. Der Anstieg im Steady-State war geringfügig höher als auf der Basis der Dosis zu erwarten, möglicherweise aufgrund der sättigbaren Bindung von Zonisamid an Erythrozyten. Der Steady-State einer fixen Dosis wurde innerhalb von 13 Tagen erreicht. Die Akkumulation erscheint leicht höher als Einzeldosierungen erwarten liessen.
Distribution
Zonisamid wird zu 40 - 50 % an humane Plasmaproteine gebunden. In vitro-Studien zeigen, dass dies durch die Anwesenheit verschiedener Antiepileptika nicht beeinflusst wird (z.B. Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin und Natriumvalproat). Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt bei Erwachsenen etwa 1,1 - 1,7 l/kg, was darauf hinweist, dass Zonisamid ausgiebig in die Gewebe verteilt wird. Das Verhältnis von Erythrozyten zu Plasma beträgt bei geringen Konzentrationen etwa 15, bei höheren Konzentrationen etwa 3.
Metabolismus
Zonisamid wird primär durch reduktive Spaltung des Benzisoxazolrings der Muttersubstanz durch CYP3A4 zu 2-Sulfamoylacetylphenol (SMAP), aber auch über N-Acetylierung abgebaut. Die Muttersubstanz und SMAP können zusätzlich glukuronidiert werden. Ein Interaktionspotential mit Substanzen, die die zugrundeliegenden Enzyme induzieren oder hemmen können, kann nicht ausgeschlossen werden. Pharmakokinetische Interaktionen mit Ketoconazol, Cimetidin oder Lamotrigin sind klinisch allerdings bisher nicht beobachtet worden (siehe «Interaktionen»). Die Metaboliten, die im Plasma nicht nachgewiesen werden konnten, haben keine antikonvulsive Aktivität. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Zonisamid seinen eigenen Metabolismus induziert.
Elimination
Die ersichtliche Clearance von Zonisamid im Steady-State nach oraler Gabe beträgt etwa 0,70 l/Std., die terminale Eliminationshalbwertzeit beträgt bei Abwesenheit von CYP3A4-Induktoren etwa 60 Stunden. Die Eliminationshalbwertzeit war unabhängig von der Dosierung und wurde durch wiederholte Gabe nicht beeinflusst. Die Fluktuation der Konzentrationen in Plasma oder Serum über ein Dosierungsintervall ist gering (< 30 %). Der Hauptausscheidungsweg von Zonisamid-Metaboliten und unveränderter Substanz läuft über den Urin. Die renale Clearance unveränderten Zonisamids ist relativ gering (etwa 3,5 ml/min); etwa 15 - 30 % der Dosis werden unverändert ausgeschieden
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion korrelierte die renale Clearance von Zonisamid-Einzeldosen positiv mit der Kreatinin-Clearance. Die Plasma-AUC von Zonisamid war bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min um 35 % erhöht (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:
Die Pharmakokinetik von Zonisamid bei Patienten mit gestörter Leberfunktion wurde nicht hinreichend untersucht.
Ältere Patienten:
Zwischen jungen (21- 40 Jahre) und älteren Patienten (65 - 75 Jahre) wurden keine klinisch signifikanten Abweichungen der Pharmakokinetik beobachtet.
Jugendliche (12-18 Jahre):
Limitierte Daten geben Hinweise darauf, dass die Pharmakokinetik bei Jugendlichen, die mit 1, 7 oder 12 mg/kg täglich in mehreren Gaben bis zum Steady-State aufdosiert wurden, nach Angleichung bezüglich des Körpergewichts gleich der bei Erwachsenen ist.
Weitere Charakteristika
Linearität/non-Linearität: Die Zonisamid-Exposition steigt im Laufe der Auftitrierung, bis nach ca. 8 Wochen der Steady-State erreicht ist. Bei einem Vergleich gleicher Dosisbereiche scheinen Patienten mit einem höheren Körpergesamtgewicht geringere Serumkonzentrationen im Steady-State zu haben. Dieser Effekt scheint jedoch relativ moderat zu sein. Bei körpergewichtsbezogener Dosierungseinstellung haben Alter (≥12 Jahre) und Geschlecht keinen erkennbaren Effekt auf die Zonisamid-Exposition bei Patienten mit Epilepsie bei Steady-state-Dosierung. Es ist keine Dosisanpassung eines Antiepileptikums, einschliesslich der CYP3A4-Induktoren notwendig.
Beziehung von Pharmakokinetik/Pharmakodynamik: Zonisamid senkt die durchschnittliche Anfallshäufigkeit am Tag 28, die Senkung ist proportional (log-linear) zur durchschnittlichen Zonisamid-Konzentration. Das Verhältnis von Exposition/Ansprechen ist zwischen 6 und 77 Jahren das gleiche und die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antiepileptika beeinflusst dieses Verhältnis nicht. Die Wahrscheinlichkeit ein Responder zu sein, steigt mit der durchschnittlichen Zonisamid-Konzentration. Es gibt keinen signifikanten Einfluss von Alter, Körpergewicht oder Co-Administration von AEDs auf die Wahrscheinlichkeit ein Responder zu sein. Der Einfluss der Anfallshäufigkeit zu Beginn der Behandlung auf die Wahrscheinlichkeit ein Responder zu sein, ist statistisch signifikant, aber bei der erwarteten Wahrscheinlichkeit von typischen Patienten, ist dieser Einfluss vermutlich sehr klein.
Präklinische Daten
Nach oraler Verabreichung weist Zonisamid bei Labortieren eine geringe akute Toxizität auf. Die Symptome der Toxizität stimmen überein mit der pharmakologischen Wirkung von Zonisamid und umfassen ZNS-Effekte wie Sedation, Ataxia, Emesis und herabgesetzter abdominaler Muskeltonus.
Nach wiederholter Verabreichung scheinen Leber und Nieren die empfindlichsten Zielorgane für Zonisamid zu sein. Oft wurde bei einer Dosis der ein- bis zweifachen therapeutischen Dosis für Menschen biochemische Veränderungen und/oder Änderungen von Organgewicht bei Abwesenheit von histopathologischen Befunden beobachtet. Bei solchen hepatischen oder renalen Effekten könnte es sich mindestens teilweise eher um adaptive Veränderungen oder sekundäre pharmakologische Wirkungen handeln als um eine chemische Toxizität.
Zonisamid erwies sich in vitro in einem Chromosomenaberrationstest an CHL-Zellen als mutagen. In anderen in-vitro-Untersuchungen (Ames-Test, Maus-Lymphoma-Test, Chromosomenaberrationstest an Humanlymphozyten) oder in vivo im zytogenetischen Test an Knochenmarkszellen der Ratte wurde für Zonisamid keine Mutagenität oder Klastogenität festgestellt.
Bei Dosen von bis zu 80 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von zwei Jahren ergaben sich nach Beimengung von Zonisamid zur Nahrung bei Mäusen oder Ratten keine Hinweise auf Kanzerogenität. Bei Mäusen entspricht diese Dosis etwa der für Erwachsene maximal empfohlenen Tagesdosis (MRHD) von 500 mg bei Berechnung anhand der Körperoberfläche (mg/m²). Bei Ratten beträgt diese Dosis das 1- bis 2-Fache der MRHD bei Berechnung anhand der Körperoberfläche (mg/m²).
Zonisamid verursachte (viszerale, z.B. kardiovaskuläre, und skeletale) Entwicklungsanomalien bei Mäusen, Ratten und Hunden und war für Affenembryos tödlich, wenn es während der Organogenese in Dosierungen und mütterlichen Plasmaspiegeln (≥5 bzw. 12,5 µg/ml bei Affe bzw. Ratte) verabreicht wurde, die vergleichbar oder unterhalb der humantherapeutischen Spiegel waren. Ausserdem führte die Langzeitbehandlung mit Zonisamid zu postnatalen Entwicklungs- sowie Fertilitätsstörungen.
Als Carboanhydraseinhibitor kann Zonisamid metabolische Azidose verursachen, die eine mögliche Ursache für die beobachtete Embryotoxizität in Tierstudien ist.
Das Missbrauchs- und Abhängigkeitspotenzial von Zonegran wurde bei Menschen noch nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In einer Reihe von tierexperimentellen Studien fiel unter Zonisamid keine Anfälligkeit für Missbrauch und kein Abhängigkeitspotenzial auf. In einem standardisierten Verstärkungsparadigma mit Affen kam es nicht zur Selbstverabreichung von Zonisamid. Ratten, die mit Zonisamid behandelt wurden, zeigten keine Anzeichen einer körperlichen Abhängigkeit in Form einer ZNS-Depression.
In einer standardisierten Untersuchung zur Unterscheidung übertrugen Ratten die Wirkung von Diazepam nicht auf Zonisamid, nachdem sie entsprechend trainiert wurden; dies lässt vermuten, dass für Zonisamid kein Missbrauchspotenzial mit dämpfender Wirkung auf das Zentralnervensystem zu befürchten ist wie bei Benzodiazepinen.
In einer Studie an jugendlichen Ratten wurden keine mit Zonisamid im Zusammenhang stehenden einzigartigen oder unerwarteten Ereignisse gefunden. Obwohl keine auffälligen Unterschiede in pharmakokinetischen Parametern gefunden wurden, waren die Wirkungen an den toxikologischen Zielorganen bei juvenilen Tieren stärker ausgeprägt als bei adulten. Die Ergebnisse weisen auf eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Zonisamid in dieser Population hin.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum anwenden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25°C) aufbewahren.
Zulassungsnummer
57'629 (Swissmedic)
Packungen
Zonegran 25 mg: Packung mit 14 Kapseln [B]
Zonegran 50 mg: Packung mit 56 Kapseln [B]
Zonegran 100 mg: Packung mit 56 und 98 Kapseln [B]
Zulassungsinhaberin
Curatis AG, 4410 Liestal
Stand der Information
August 2022