AIPS - Einzelabfrage

Xarelto^®

Bayer (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Rivaroxaban.

Hilfsstoffe

Mikrokristalline Zellulose, Croscarmellose Natrium, Laktosemonohydrat 23-28 mg (je nach Rivaroxaban Dosisstärke), Hypromellose, Natriumdodecylsulfat (E487), Magnesiumstearat, Macrogol 3350; Farbstoffe Titandioxid (E171) und Eisenoxid (E172). Gesamtnatrium: 0.6 mg/Filmtablette.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten à 10 mg Rivaroxaban.

Filmtabletten à 15 mg Rivaroxaban.

Filmtabletten à 20 mg Rivaroxaban.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erwachsene

·Thromboseprophylaxe bei grösseren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten wie Hüft- und Knieprothesen.

·Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und von Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und Lungenembolien.

·Schlaganfallprophylaxe und Prophylaxe systemischer Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern.

Pädiatrische Population: Kinder und Jugendliche bis 18 Jahre und einem Körpergewicht von mindestens 30 kg

·Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) nach initialer parenteraler Antikoagulation zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEs (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit» für Informationen zur Studienpopulation und zur initialen parenteralen Antikoagulation).

Dosierung/Anwendung

Xarelto Tabletten sollten mit Wasser eingenommen werden.

Xarelto 10 mg kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Xarelto 15 mg und Xarelto 20 mg sollten zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Für Patienten, die nicht in der Lage sind ganze Tabletten zu schlucken, können die Tabletten unmittelbar vor der Einnahme zerkleinert und mit Wasser oder dickflüssiger Kost (wie z.B. Apfelmus) oral eingenommen werden. Bei der Einnahme zerkleinerter 15 mg oder 20 mg Xarelto Filmtabletten, sollte der Patient unmittelbar nachher Nahrung zu sich nehmen.

Für pädiatrische Patienten, die nicht in der Lage sind ganze Tabletten zu schlucken, sollte Xarelto junior, Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verwendet werden.

Magensonden

Zerkleinerte Xarelto Tabletten können auch über Magensonden verabreicht werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die zerkleinerte Xarelto Tablette sollte mit wenig Wasser via Sonde verabreicht und mit Wasser nachgespült werden. Unmittelbar nach der Verabreichung einer zerkleinerten 15 mg oder 20 mg Xarelto Tablette via Magensonde sollte enterale Nahrung gegeben werden.

Thromboseprophylaxe nach grösseren orthopädischen Eingriffen

Xarelto 10 mg wird einmal täglich eingenommen. Die erste Dosis sollte 6-10 Stunden nach dem operativen Eingriff und nach Überprüfung der lokalen Hämostase verabreicht werden. Die Behandlung sollte individuell so lange fortgeführt werden, wie ein Thromboembolie-Risiko besteht und erstreckt sich für

·Patienten mit einer grösseren Hüftoperation auf eine empfohlene Therapiedauer von 5 Wochen;

·Patienten mit einer grösseren Knieoperation auf eine empfohlene Therapiedauer von 2 Wochen.

Verspätete Dosisgabe

Wird bemerkt, dass die Einnahme von Xarelto 10 mg zum üblichen Zeitpunkt vergessen wurde, ist die vergessene Dosis unverzüglich am gleichen Tag einzunehmen und am nächsten Tag wie gewohnt mit der einmal täglichen Einnahme fortzufahren.

Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und von Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe rezidivierender TVT und Lungenembolien (LE) bei Erwachsenen

Die empfohlene Dosis zur initialen Behandlung einer TVT oder LE ist Xarelto 15 mg zweimal täglich für die ersten drei Wochen, gefolgt von Xarelto 20 mg einmal täglich für die Weiterbehandlung sowie zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE. Der angegebene Dosierungsplan sollte unbedingt eingehalten werden.

Die Therapie sollte fortgesetzt werden, solange das Risiko einer venösen Thromboembolie (VTE) besteht.

Die Dauer der Behandlung sollte gemäss allgemeinen Richtlinien erfolgen. Die empfohlene Dauer der Antikoagulation nach Venenthrombose oder Lungenembolie bei erstem Ereignis und transientem Risikofaktor, wie Operation, oder bei idiopathischer Genese und distalem Ereignis beträgt 3 Monate. Bei idiopathischer Genese und proximalem Ereignis wird üblicherweise 6 Monate behandelt. Zu diesem Zeitpunkt sollten Nutzen und Risiken einer Weiterbehandlung überprüft werden.

Wird nach mindestens 6 Monaten die Behandlung von TVT oder LE fortgesetzt, sollte bei Patienten, bei denen das Risiko einer rezidivierenden TVT oder LE als hoch eingeschätzt wird, Xarelto 20 mg einmal täglich verschrieben werden. Für Patienten mit geringerem TVT- oder LE-Rezidiv-Risiko kann Xarelto 10 mg einmal täglich oder Xarelto 20 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden auf Basis einer sorgfältigen individuellen Abwägung des Risikos für rezidivierende TVT oder LE gegenüber dem Blutungsrisiko (siehe auch Rubrik «Eigenschaften/Wirkung»).

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine Dosis während der Behandlungsphase, in der Xarelto 15 mg zweimal täglich oder 20 mg einmal täglich eingenommen wird, vergessen wurde, sollte der Patient Xarelto sofort einnehmen, um die Tagesdosis sicherzustellen. Der Patient sollte am nächsten Tag mit der regulären Einnahme wie empfohlen fortfahren.

Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) nach initialer parenteraler Antikoagulation zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEs (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit» für Informationen zur Studienpopulation und zur initialen parenteralen Antikoagulation) bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht ≥30 kg

Eine Behandlung mit Xarelto bei pädiatrischen Patienten sollte nach mindestens 5-tägiger initialer Behandlung mit gängigen parenteralen Antikoagulantien begonnen werden.

Die Dosis bei pädiatrischen Patienten richtet sich nach dem Körpergewicht:

·Körpergewicht zwischen 30 und 50 kg: Xarelto 15 mg, einmal täglich eine Filmtablette

·Körpergewicht von 50 kg und mehr: Xarelto 20 mg, einmal täglich eine Filmtablette

Um eine therapeutische Dosierung während der Behandlung sicherzustellen, sollte das Gewicht des Kindes überwacht werden und die Dosis in regelmässigen Abständen überprüft werden.

Bei einem einmal täglichen Dosierungsschema sollte Xarelto mit einem Abstand von ungefähr 24 Stunden eingenommen werden.

Therapiedauer

Eine Antikoagulation mit Xarelto nach Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (LE) sollte während mindestens 3 Monaten erfolgen. Zu diesem Zeitpunkt sollten Nutzen und Risiken einer Weiterbehandlung auf Basis einer sorgfältigen individuellen Abwägung des Risikos für rezidivierende TVT oder LE gegenüber dem Blutungsrisiko überprüft werden. Bei klinischer Notwendigkeit kann die Behandlung von TVT oder LE bis maximal 12 Monate fortgesetzt werden.

Verspätete Dosisgabe / Erbrechen

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient Xarelto sofort einnehmen, aber nur wenn dies am selben Tag möglich ist. Falls dies nicht möglich ist, sollte der Patient diese Dosis auslassen und am nächsten Tag mit der regulären Einnahme wie empfohlen fortfahren. Der Patient darf nicht zwei Dosen am selben Tag einnehmen, um eine vergessene Dosis zu kompensieren.

Bei Erbrechen der Xarelto Tablette innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme, sollte die Dosis erneut eingenommen werden. Bei Erbrechen mehr als 30 Minuten nach der Einnahme, sollte die Dosis nicht erneut eingenommen werden und zum nächsten geplanten Zeitpunkt wie gewohnt fortgefahren werden.

Schlaganfallprophylaxe und Prophylaxe systemischer Embolien

Die empfohlene Dosis ist Xarelto 20 mg einmal täglich, was der empfohlenen Maximaldosis entspricht.

Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) ist die empfohlene Dosis Xarelto 15 mg einmal täglich (siehe Rubrik «Dosierung bei speziellen Patientengruppen»).

Xarelto 20 mg und Xarelto 15 mg sollten mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Die Therapie sollte fortgesetzt werden, solange die Risikofaktoren für einen Schlaganfall und eine systemische Embolie bestehen.

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient Xarelto sofort einnehmen und am nächsten Tag wie empfohlen mit der täglichen Einzeldosis fortfahren. Eine am Vortag vergessene Dosis darf nicht durch die Einnahme einer doppelten Dosis am nächsten Tag kompensiert werden.

Umstellung von parenteral verabreichten Antikoagulantien auf Xarelto

Bei Patienten, die momentan ein parenterales Antikoagulans verabreicht bekommen, sollte mit der Xarelto-Therapie 0 bis 2 Stunden vor dem Zeitpunkt der nächsten geplanten Verabreichung des parenteralen Arzneimittels (z.B. LMWH) begonnen werden oder zum Zeitpunkt des Absetzens einer Heparininfusion.

Umstellung von Xarelto auf parenteral verabreichte Antikoagulantien

Die erste Dosis des parenteralen Antikoagulans sollte zu dem Zeitpunkt verabreicht werden, an dem die nächste Xarelto Dosis eingenommen werden sollte.

Umstellung von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Xarelto

Die VKA-Behandlung wird beendet. Wenn die INR ≤2,5 ist, kann die Xarelto-Therapie begonnen werden.

Bei Patienten, die von VKAs auf Xarelto umgestellt werden, werden die INR-Werte nach der Einnahme von Xarelto fälschlicherweise erhöht sein. Die INR ist daher vor der Einnahme von Xarelto zu bestimmen.

Umstellung von Xarelto auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA)

Erwachsene

Es besteht die Möglichkeit einer nicht angemessenen Antikoagulation während der Umstellung von Xarelto auf VKA. Eine kontinuierlich angemessene Antikoagulation muss während jeder Umstellung auf ein alternatives Antikoagulans sichergestellt sein. Es muss beachtet werden, dass Xarelto zu einer erhöhten INR beitragen kann. Bei Patienten, die von Xarelto auf VKA umgestellt werden, sollte der VKA gleichzeitig verabreicht werden, bis die INR ≥2,0 ist. Während der ersten zwei Tage der Umstellungszeit sollte die übliche Anfangsdosierung des VKA angewendet werden, gefolgt von einer VKA-Dosierung, die sich an den INR-Werten orientiert. Bei Patienten, die gleichzeitig Xarelto und VKA einnehmen, sollte die INR-Messung nicht früher als 24 Stunden nach der vorhergehenden Xarelto-Einnahme, aber vor der nächsten Einnahme erfolgen. Sobald Xarelto abgesetzt ist, kann jederzeit eine zuverlässige INR-Bestimmung erfolgen, wenn die letzte Einnahme mindestens 24 Stunden zurückliegt.

Pädiatrische Patienten

Bei der Umstellung von Xarelto auf VKA in pädiatrischen Patienten soll zunächst über 48 Stunden eine Ko-Administration erfolgen. Nach dieser Zeitspanne soll vor der nächsten regulären Einnahme von Xarelto der INR-Wert bestimmt werden. Bei einem INR-Wert ≥2 kann Xarelto abgesetzt werden, bei einem INR-Wert <2 soll die Ko-Administration mit VKA fortgeführt werden. Die Bestimmung des korrekten INR-Werts unter Behandlung mit VKA (d.h. ohne möglichen Anstieg durch Rivaroxaban) ist ab ≥24 Stunden nach dem Absetzen von Xarelto möglich.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) ist bei normalen Blutgerinnungsparametern keine Dosisanpassung erforderlich. Es sollte aber die plasmatische Gerinnung in Abhängigkeit von der klinischen Situation regelmässig überprüft werden (siehe auch Rubrik «Pharmakodynamik»). Bei allen Patienten mit Lebererkrankungen und Koagulopathie ist das Blutungsrisiko erhöht, und die Behandlung mit Xarelto kontraindiziert.

Für Patienten mit anderen Lebererkrankungen ohne Koagulopathie ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Untersuchungen bei Kindern und Jugendlichen mit Leberfunktionsstörungen (bei Kindern ALAT > 5x ULN oder Bilirubin > 2x ULN) wurden bisher nicht durchgeführt. Kinder und Jugendliche mit Leberfunktionsstörungen bei gleichzeitiger Koagulopathie sollten nicht mit Rivaroxaban behandelt werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Erwachsene

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung nötig. Aber bei Patienten, welche gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasma-Spiegeln führen (siehe Rubrik «Interaktionen»), ist Xarelto mit Vorsicht anzuwenden.

Bei Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) ist bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern eine Dosisanpassung notwendig. Hier beträgt die empfohlene Dosis 15 mg Xarelto einmal täglich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) ist Vorsicht geboten, da hier nur begrenzte klinische Daten vorliegen. Bei diesen Patienten wurde eine signifikant erhöhte Rivaroxaban Plasmakonzentration (im Mittel 1,6 fach) gemessen. Sie müssen von Beginn der Behandlung an sorgfältig auf Anzeichen und Symptome für Blutungskomplikationen und Anämie überwacht werden und die plasmatische Gerinnung sollte kontrolliert werden. Aufgrund der zu Grunde liegenden Erkrankung haben diese Patienten sowohl ein erhöhtes Blutungs- als auch ein erhöhtes Thromboserisiko.

Bei jedem ungeklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollte nach der Blutungsquelle gesucht werden.

Untersuchungen bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15 ml/min) sind bisher nicht durchgeführt worden. Daher darf Xarelto hier nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Pädiatrische Patienten

Bei Kindern und Jugendlichen mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung nötig.

Bei Kindern und Jugendlichen mit einer mittelschwer oder schwer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) wird die Anwendung Xarelto nicht empfohlen.

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Keine Dosisanpassung ist erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Ausser zur Behandlung von venösen Thromboembolien (VTE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden VTE sollte Xarelto bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patienten bisher nicht untersucht wurde.

Körpergewicht

Bei Erwachsenen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei pädiatrischen Patienten richtet sich die Dosierung nach dem Körpergewicht.

Geschlecht

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten, die kardiovertiert werden sollen

Bei Patienten, bei denen eine Kardioversion erforderlich sein könnte, kann die Behandlung mit Xarelto begonnen oder fortgesetzt werden.

Wenn sich die Kardioversionsstrategie auf eine transösophageale Echokardiographie (TEE) stützt, sollte die Xarelto-Behandlung bei Patienten, die bisher nicht mit Antikoagulanzien behandelt wurden, spätestens 4 Stunden vor der Kardioversion begonnen werden, um eine adäquate Antikoagulation sicher zu stellen (siehe Rubrik «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die aufgrund einer perkutanen Koronarintervention (PCI) mit Stenteinlage zusätzlich mit einem P2Y12-Inhibitor behandelt werden

Zur Kontrolle des Blutungsrisikos kann für die Dauer einer zusätzlichen Behandlung mit einem P2Y12-Inhibitor eine Reduktion der Dosis von Xarelto auf 15 mg einmal täglich (10 mg einmal täglich bei mittelgradiger Nierenfunktionsstörung [Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min]) erwogen werden. Dabei ist die erwartete Verringerung der Blutungsgefahr gegen das Thromboembolierisiko eines Patienten abzuwägen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).

Kontraindikationen

Xarelto ist kontraindiziert bei:

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;

·akuter bakterieller Endokarditis;

·klinisch signifikanter aktiver Blutung;

·akutem gastrointestinalem Ulcus oder gastrointestinalen ulzerativen Erkrankungen;

·schwerer Lebererkrankung und schwerer Leberinsuffizienz mit relevant erhöhtem Blutungsrisiko sowie bei leichter und mässiggradiger Leberinsuffizienz (bei Kindern ALAT > 5x ULN oder Bilirubin > 2x ULN) in Kombination mit Koagulopathie;

·dialysepflichtiger Niereninsuffizienz;

·Schwangerschaft und Stillen (siehe entsprechende Rubrik).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungsrisiko

Xarelto sollte wie andere Antikoagulantien mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko. Eine sorgfältige, individuelle Nutzen/Risiko-Abwägung sollte vor der Anwendung erfolgen bei:

·Zuständen mit erhöhtem Risiko unkontrollierter Blutungen (intrakranielle Blutungen, gastrointestinale Blutungen);

·kurz zurückliegendem hämorrhagischen Schlaganfall, intrakraniellen oder intrazerebralen Hämorrhagien ohne klinisch signifikante aktive Blutung;

·kürzlich aufgetretenen gastrointestinalen Ulzera/ulzerativen Erkrankungen;

·kongenitaler oder erworbener hämorrhagischer Diathese;

·unkontrollierter schwerer arterieller Hypertonie;

·vaskulärer Retinopathie;

·intraspinalen oder intrazerebralen Gefässanomalien;

·vor kurzem erfolgten Hirn-, Spinal- oder Augenoperationen;

·Bronchiektasie oder pulmonale Blutung in der Anamnese.

Blutungen unter der antithrombotischen Behandlung können einen Hinweis auf eine noch nicht diagnostizierte Krebserkrankung, insbesondere des Magen-Darm- oder Urogenitaltrakts, darstellen. Patienten mit einem aktivem Krebsleiden können gleichzeitig ein höheres Thromboserisiko als auch ein erhöhtes Blutungsrisiko aufweisen. Der individuelle Nutzen einer antithrombotischen Behandlung mit Rivaroxaban bei solchen Patienten sollte gegen das Blutungsrisiko abgewogen werden, abhängig von der Tumorlokalisation, der antineoplastischen Therapie und dem Krankheitsstadium.

Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko wie z.B. nicht eingestellte, schwere arterielle Hypertonie, schwer eingeschränkte Nierenfunktion, gleichzeitige systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika oder HIV-Proteaseinhibitoren und gleichzeitiger Behandlung mit oder Umstellung auf gerinnungswirksame Arzneimittel, müssen nach Behandlungsbeginn sorgfältig auf Zeichen von Blutungskomplikationen beobachtet werden. Die Behandlung sollte möglichst mit Kontrolle der plasmatischen Gerinnung erfolgen. Unter der Behandlung mit Xarelto muss bei der Beurteilung aller Patienten die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden und bei jedem unerklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollten mögliche Blutungsquellen abgeklärt werden.

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln (siehe auch Rubrik «Interaktionen»)

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit die Blutgerinnung beeinflussenden Arzneimitteln wie nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSARs), Acetylsalicylsäure, Thrombozytenaggregationshemmer, anderen Antikoagulantien oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) behandelt werden. Bei Patienten mit dem Risiko einer ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann eine angemessene prophylaktische Behandlung in Erwägung gezogen werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Zur Kontrolle der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban können Anti-Faktor Xa-Aktivität und PT bestimmt werden.

Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschliesslich Rivaroxaban, werden für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, nicht empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein-I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich zu einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.

Nierenfunktionsstörungen

Bei erwachsenen Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min), die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasmaspiegeln führen, ist Xarelto mit Vorsicht anzuwenden (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Bei Kindern und Jugendlichen mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wird die Anwendung von Xarelto nicht empfohlen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Agranulozytose

Nach Marktzulassung wurden unter Behandlung mit Xarelto Einzelfälle von Agranulozytose berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, Ihren Arzt oder Ihre Ärztin zu informieren, wenn mögliche Symptome (Geschwüre der Schleimhaut, z.B. Mundschleimhaut, hohes Fieber und starke Schluckbeschwerden (Angina)) dieser schwerwiegenden unerwünschten Wirkung auftreten. Bei begründetem Verdacht sollten weitergehende Untersuchungen (u.a. Blutbildkontrolle) durchgeführt und entsprechende Massnahmen (u.a. Absetzen von Xarelto und von weiteren potentiell auslösenden Medikamenten, Überwachung des Patienten) eingeleitet werden.

Dermatologische Reaktionen

Nach Marktzulassung wurden unter Behandlung mit Rivaroxaban Einzelfälle von schweren Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN) und DRESS Syndrom berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, Ihren Arzt / Ihre Ärztin zu informieren, wenn mögliche Symptome (z.B. zunehmender schwerer Hautausschlag mit Hautbläschen und Geschwüren der Schleimhaut, z.B. Mundschleimhaut) dieser schwerwiegenden Hautreaktion auftreten. Bei begründetem Verdacht sollten weitergehende Untersuchungen durchgeführt und entsprechende Massnahmen (u.a. Absetzen von Xarelto und von weiteren potentiell auslösenden Medikamenten) eingeleitet werden.

Hüftfrakturen

Es liegen keine Resultate interventioneller klinischer Studien zum Einsatz von Xarelto bei Hüftfrakturen vor.

Patienten mit künstlichen Herzklappen

Xarelto sollte nicht zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse nach einem Aortenklappenersatz mittels Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) angewendet werden. In einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten nach TAVI wies die Behandlung mit Xarelto 10 mg täglich im Vergleich zu einer antithrombozytären Behandlung eine erhöhte Mortalität, ein höheres Blutungsrisiko und mehr thromboembolische Komplikationen auf. Es liegen keine Daten vor, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto bei Patienten mit anderen künstlichen Herzklappen belegen. Daher wird der Einsatz von Xarelto bei Patienten mit künstlichen Herzklappen grundsätzlich nicht empfohlen.

Für die Anwendung von Xarelto bei Patienten mit Vorhofflimmern mit kurz zurückliegendem ischämischen Insult (<14 Tage nach Insult, <3 Tage nach transitorischer ischämischer Attacke) liegen keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte Xarelto hier nicht angewendet werden.

Dosierungsempfehlungen vor und nach invasiven Verfahren und chirurgischer Intervention

Falls ein invasives Verfahren oder eine chirurgische Intervention notwendig ist, sollte Xarelto mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden. Aufgrund der Abhängigkeit der Halbwertszeit von Rivaroxaban von Alter und Nierenfunktion (siehe Rubrik «Pharmakokinetik/Metabolismus» und «Pharmakokinetik/Spezielle Patientengruppen») kann sich diese Zeitspanne verlängern. In dringenden Fällen muss das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der Notwendigkeit des Eingriffs abgewogen werden.

Xarelto sollte nach dem invasiven Verfahren oder der chirurgischen Intervention möglichst bald wieder eingenommen werden, falls die klinische Situation dies erlaubt und eine angemessene Hämostase gewährleistet ist (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Spinal-/Epiduralanästhesie

Bei neuroaxialen Anästhesien (Spinal-/Epiduralanästhesie) und Spinal-/Epiduralpunktionen unter Einnahme von Antikoagulantien ist das Risiko für epidurale/spinale Hämatome erhöht. Solche Hämatome können zu langdauernden oder permanenten Lähmungen führen. Das Risiko für solche Ereignisse wird bei Verwenden eines postoperativen epiduralen Dauerkatheters, bei gleichzeitiger Anwendung zusätzlicher Arzneimittel, welche die Hämostase beeinflussen und nach traumatischen/wiederholten Punktionen zusätzlich erhöht. Gegebenenfalls müssen Patienten genauestens auf Zeichen und Symptome einer neurologischen Beeinträchtigung untersucht werden (z.B. Gefühllosigkeit oder Schwäche der Beine, Darm- oder Blasendysfunktion). Wird eine neurologische Störung festgestellt, ist eine notfallmässige Abklärung und Behandlung indiziert. Bei bereits antikoagulierten Patienten oder solchen, bei denen eine Antikoagulation möglicherweise bevorsteht, solllte der Arzt vor einer neuroaxialen Intervention den potentiellen Nutzen gegenüber dem Risiko abwägen.

Um das potenzielle Blutungsrisiko, das mit der gleichzeitigen Anwendung von Rivaroxaban und neuraxialer (epidural/spinal) Anästhesie oder Spinalpunktion verbunden ist, zu reduzieren, sollte das pharmakokinetische Profil von Rivaroxaban berücksichtigt werden. Das Setzen oder Entfernen eines Epiduralkatheters oder eine Lumbalpunktion sind am besten durchzuführen, wenn die antikoagulatorische Wirkung von Rivaroxaban als gering eingeschätzt wird.

Basierend auf den allgemeinen PK Eigenschaften sollte die Entfernung eines Epiduralkatheters frühestens zwei Halbwertszeiten, d.h. bei jungen Patienten frühestens 18 Stunden und bei älteren Patienten frühestens 26 Stunden, nach der letzten Einnahme von Rivaroxaban erfolgen. Die nächste Dosis sollte frühestens 6 Stunden nach Entfernung des Katheters verabreicht werden.

Nach traumatischer Punktion sollte die Verabreichung von Xarelto für 24 Stunden aufgeschoben werden.

Es liegen keine Daten zu neuroaxialen Anästhesien (Spinal-/Epiduralanästhesie) und Spinal-/Epiduralpunktionen unter Einnahme von Rivaroxaban bei Kindern vor. In dieser Situation sollte Xarelto rechtzeitig abgesetzt und ein kurz wirkendes parenterales Antikoagulans in Betracht gezogen werden.

Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, welche aufgrund einer PCI mit Stenteinlage zusätzlich mit einem P2Y12-Inhibitor behandelt werden

Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die aufgrund einer PCI mit Stenteinlage zusätzlich zu Xarelto mit einem P2Y12-Antagonisten behandelt werden, weisen ein erhöhtes Blutungsrisiko auf. Zur Steuerung dieses Risikos kann eine Dosisreduktion für Xarelto in Betracht gezogen werden (siehe Rubrik «Dosierung bei speziellen Patientengruppen»). Eine interventionelle Studie, welche primär der Beurteilung des Blutungsrisikos diente, lieferte beschränkte klinische Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit einer reduzierten Dosis von Xarelto 15 mg einmal täglich (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»). Die Studie erlaubt aber keine definitive Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer solchen Dosisanpassung. Dieses muss anhand des individuellen Blutungs- und Thromboembolierisikos eines Patienten abgewogen werden.

Haemodynamisch instabile Lungenembolie-Patienten oder Patienten, die einer Thrombolyse oder einer pulmonalen Embolektomie unterzogen werden

Die Anwendung von Xarelto als Alternative zu unfraktioniertem Heparin wird in haemodynamisch instabilen Lungenembolie-Patienten oder Patienten, die einer Thrombolyse oder einer pulmonalen Embolektomie unterzogen werden, nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto wurden in diesen klinischen Situationen nicht untersucht.

Hilfsstoffe

Xarelto, Filmtabletten, enthalten je nach Dosisstärke 23-28 mg Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder einer Glukose-Galaktose-Malabsorption, sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, das heisst es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Die Metabolisierung von Rivaroxaban erfolgt durch CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. In-vitro-Untersuchungen zeigen zudem, dass Rivaroxaban ein Substrat der Transportproteine P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein) ist.

Rivaroxaban hemmt oder induziert keine relevanten CYP-Isoformen wie CYP3A4.

Interaktionsstudien wurden nur in Erwachsenen durchgeführt. Das Ausmass der Interaktionen in der pädiatrischen Population ist nicht bekannt. Die beschriebenen Daten aus Interaktionsstudien bei Erwachsenen sollten für pädiatrische Patienten berücksichtigt werden.

Enzyminhibitoren

In-vivo-Daten

CYP3A4 und/oder P-gp Inhibitoren:

Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Xarelto nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp und können daher die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmass erhöhen (im Mittel 2,6 fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Ketoconazol (400 mg täglich) oder Ritonavir (600 mg 2× täglich) führte zu einer 2,6-fachen resp. 2,5-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC von Rivaroxaban und zu einer 1,7-fachen resp. 1,6-fachen Erhöhung der mittleren C_max von Rivaroxaban mit einer signifikanten Zunahme seiner pharmakodynamischen Wirkungen, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol, einem moderaten CYP3A4 Inhibitor, sind die C_max und AUC von Rivaroxaban 1.3fach bzw. 1.4fach erhöht. Fluconazol hat allerdings eine geringere Wirkung auf die Rivaroxaban Exposition und kann gleichzeitig angewendet werden.

Clarithromycin, ein starker CYP3A4-, aber ein mässiger P-gp-Inhibitor (500 mg 2× täglich), führt zu einer 1,5-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC von Rivaroxaban und zu einer 1,4-fachen Erhöhung der mittleren C_max.

Der mässige CYP3A4- und P-gp-Inhibitor Erythromycin (500 mg 3× täglich) führte zu einer 1,3-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC und C_max von Rivaroxaban. Diese Erhöhungen liegen im Bereich der normalen Variabilität von AUC und C_max und werden deshalb als klinisch nicht relevant betrachtet.

Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen führte Erythromycin (500 mg 3× täglich) zu einer 1,8-fachen Erhöhung der mittleren Rivaroxaban AUC und zu einer 1,6-fachen Erhöhung der C_max, verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation. Bei Patienten mit moderaten Nierenfunktionsstörungen wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation eine 2-fache Erhöhung der AUC und eine 1,6-fache Erhöhung der C_max gemessen.

Gemäss einer Analyse von Daten aus der ROCKET AF Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Arzneimitteln, die gleichzeitig P-pg-Inhibitoren und schwache bzw. moderate CPY3A4-Inhibitoren sind (z.B. Amiodaron, Diltiazem, Verapamil, Chloramphenicol, Cimetidin und Erythromycin) zu keinen erhöhten Blutungsraten bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min). Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten, da erhöhte Rivaroxaban Plasmaspiegel möglich sind (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Verabreichung von Rivaroxaban mit starken P-pg-Inhibitoren oder CPY3A4-Inhibitoren bei Kindern vor.

Enzyminduktoren

In-vivo-Daten

CYP3A4-Induktoren:

Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit starken CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut kann zu einer verminderten Plasmakonzentration von Rivaroxaban führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Rifampicin führte zu einer ungefähr 50%-igen Verminderung des AUC-Mittelwertes von Rivaroxaban, mit einer proportional verlaufenden Verminderung seiner pharmakodynamischen Wirkungen.

Starke CYP3A4-Induktoren sollten bei Patienten, die mit Xarelto behandelt werden, nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.

Andere Interaktionen

CYP3A4-Substrate:

Keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionen wurden beobachtet bei gleichzeitiger Verabreichung von Rivaroxaban und Midazolam (CYP3A4-Substrat), Digoxin (P-gp-Substrat), Atorvastatin (Substrat von CYP3A4 und P-gp), Ranitidin (H2-Rezeptor-Antagonist), dem Protonenpumpenhemmer Omeprazol oder den Säurehemmern Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid.

Pharmakodynamische Interaktionen

NSARs/Thrombozytgenaggregationshemmer:

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit auf die Gerinnung wirkenden Arzneimitteln wie nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSARs), Acetylsalicylsäure, Thrombozytenaggregationshemmer oder anderen Antikoagulantien behandelt werden, da diese Arzneimittel das Blutungsrisiko erhöhen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rivaroxaban und 500 mg Naproxen oder 500 mg Acetylsalicylsäure wurde keine klinisch relevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet. Der Plättchenaggregationshemmer Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine pharmakokinetische Interaktion mit Xarelto 15 mg, eine relevante Verlängerung der Blutungszeit wurde beobachtet.

Warfarin:

Eine Umstellung von Patienten vom Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) auf Xarelto (20 mg) erhöhte die Prothrombin-Zeit/INR (Neoplastin) supraadditiv (individuelle INR-Werte von bis zu 12 wurden beobachtet), während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der Aktivität des Faktors Xa und das endogene Thrombinpotential (ETP) additiv waren.

Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban während der Umstellungszeit erwünscht ist, können Anti-Faktor Xa-Aktivität, PiCT und HepTest verwendet werden, da diese Tests durch Warfarin nicht beeinträchtigt werden. Am vierten Tag nach der letzten Warfarindosis weisen alle Tests (einschliesslich PT, aPTT, Hemmung der Aktivität des Faktors Xa und ETP) nur die Rivaroxabanwirkung nach.

Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Warfarin und Rivaroxaban beobachtet.

Wie bei anderen Antikoagulanzien besteht bei gleichzeitiger Anwendung von SSRI oder SNRI die Möglichkeit eines erhöhten Blutungsrisikos aufgrund der für diese Arzneimittel beschriebenen Wirkung auf die Thrombozyten. Im klinischen Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurde bei gleichzeitiger Anwendung in allen Behandlungsgruppen eine numerisch höhere Anzahl von schweren oder leichteren klinisch relevanten Blutungen beobachtet.

Andere Interaktionen

Laborparameter:

Herkömmliche Gerinnungstests (PT, aPTT) sowie spezifische Gerinnungsfaktor-Tests werden von Rivaroxaban aufgrund seines Wirkungsmechanismus beeinflusst (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»). D-Dimer-, Faktor-XIII-, Thrombinzeit- und Fibrinogen-Messung werden nicht beeinflusst.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Rivaroxaban ist in der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte bei Frauen in gebärfähigem Alter nur mit einer sicher wirksamen Kontrazeption angewendet werden. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Rivaroxaban bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten aus Studien mit Ratten und Kaninchen zeigten eine ausgeprägte maternale Toxizität von Rivaroxaban, welche mit seinem pharmakologischen Wirkungsmechanismus zusammenhängt (z.B. hämorrhagische Komplikationen). Ein primär teratogenes Potential wurde nicht identifiziert (siehe auch Rubrik «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Es stehen keine Daten für die Anwendung von Rivaroxaban bei stillenden Müttern zur Verfügung. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Rivaroxaban in die Muttermilch sezerniert wird. Deshalb wird eine Anwendung von Xarelto während der Stillzeit nicht empfohlen (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Das Auftreten von Schwindel und Synkope wurde berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»); dies könnte die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen beeinflussen. Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Rivaroxaban wurde in 13 Phase-III-Studien bei etwa 70'000 erwachsenen Patienten und in zwei Phase-II- und einer Phase-III-Studien bei insgesamt 412 Kindern untersucht.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb jeder Frequenzgruppierung und Organsystemklasse dargestellt.

Die folgenden Angaben der Häufigkeit werden verwendet:

Sehr häufig: ≥1/10.

Häufig: ≥1/100, <1/10.

Gelegentlich: ≥1/1000, <1/100.

Selten: ≥1/10'000, <1/1000.

Sehr selten: <1/10'000.

Häufigkeit nicht bekannt: Diese unerwünschten Wirkungen wurden in anderen klinischen Studien als den oben genannten beobachtet, oder sie stammen aus der Postmarketing-Überwachung.

Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden in klinischen Studien mit Rivaroxaban beobachtet:

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Gelegentlich: Thrombozytose.

Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Thrombozytopenie, Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Allergische Dermatitis, Hypersensitivität.

Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Allergisches Ödem, Angioödem.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: zerebrale und intrakranielle Blutungen, Synkope.

Augenerkrankungen

Häufig: Augenblutungen (einschl. Bindehautblutungen).

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Häufig: Gingivablutung, postinterventionelle Blutung (inkl. postoperativer Anämie und Wundblutung), Hypotonie, Hämatome, Blutung des Gastrointestinaltrakts (inkl. Rektalblutung, Hämatemesis), Blutung im Urogenitaltrakt (inkl. Hämaturie und Menorrhagie).

Selten: Bildung von Pseudoaneurysmen nach perkutanen Interventionen.

Sehr selten: Tödliche gastrointestinale Ulkusblutung.

Einzelfälle von Blutungen der Nebenniere wurden berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Epistaxis, Hämoptysis.

Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): eosinophile Pneumonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Nausea, Obstipation, Durchfall, abdominale und gastrointestinale Schmerzen (inkl. Schmerzen im oberen Abdomen, Magenbeschwerden), Dyspepsie (inkl. epigastrischer Beschwerden), Erbrechen.

Gelegentlich: Mundtrockenheit.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhung der Transaminasen.

Gelegentlich: Leberfunktionsstörung, erhöhte Lipase, erhöhte Amylase, erhöhtes Blutbilirubin, erhöhte LDH, erhöhte alkalische Phosphatase, Anstieg der GGT.

Selten: Ikterus, erhöhtes konjugiertes Bilirubin (mit oder ohne gleichzeitigem ALT-Anstieg).

Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Cholestase, Hepatitis (incl. hepatozellulärer Schädigung).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Pruritus (inkl. Fälle von generalisiertem Juckreiz), Rash, Ekchymose, kutane und subkutane Blutungen.

Gelegentlich: Urtikaria.

Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse, DRESS Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schmerzen in den Extremitäten.

Gelegentlich: Hämarthrose.

Selten: Muskelblutung.

Häufigkeit nicht bekannt: Kompartment-Syndrom als Sekundäreffekt einer Blutung.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Urogenitalblutung (einschliesslich Hämaturie und Menorrhagie), eingeschränkte Nierenfunktion

Häufigkeit nicht bekannt: Nierenversagen/akutes Nierenversagen als Folge einer Hypoperfusion ausgelöst durch eine Blutung, Antikoagulantien-assoziierte Nephropathie.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Fieber, peripheres Ödem, Asthenie (inkl. Müdigkeit).

Gelegentlich: Unwohlsein, Wundsekretion.

Selten: Lokalisiertes Ödem.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Seit der Markteinführung wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von Rivaroxaban berichtet. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen, die im Rahmen der Erfahrungen seit der Marktzulassung gemeldet wurden, ist nicht abschätzbar.

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems: Thrombozytopenie, Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems: Allergisches Ödem, Angioödem.

Affektionen der Leber/Pankreas und Gallenblase: Hepatitis (incl. Hepatozellulär Schädigung), Cholestase.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: eosinophile Pneumonie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse, DRESS Syndrom.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Antikoagulantien-assoziierte Nephropathie.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungsweise kann die Anwendung von Rivaroxaban mit einem erhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Symptome und Schweregrad (einschliesslich eines tödlichen Ausgangs) variieren je nach Lokalisation und Ausmass der Blutung und/oder Anämie.

Blutungskomplikationen können sich als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder unerklärliche Schwellung sowie Dyspnoe und unerklärlicher Schock zeigen. Als Konsequenz einer Anämie wurden in einigen Fällen Symptome einer kardialen Ischämie wie Brustschmerz oder Angina pectoris beobachtet. Bekannte Komplikationen infolge schwerer Blutungen wie ein Kompartmentsyndrom und Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion wurden unter Rivaroxaban berichtet.

Die Sicherheit von Rivaroxaban bei pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis < 18 Jahren basiert auf zwei Phase-II- und einer unverblindeten, aktiv-kontrollierten Phase-III-Studie. Die Sicherheit von Rivaroxaban war über die verschiedenen Altersgruppen vergleichbar zum Komparator. Auch war das Sicherheitsprofil in den 412 Kindern, die Rivaroxaban erhielten, ähnlich dem Sicherheitsprofil von Rivaroxaban in Erwachsenen und konsistent über die verschiedenen Altersgruppen. Zu berücksichtigen ist allerdings die limitierte Datenlage aufgrund der geringen Anzahl Patienten.

Bei pädiatrischen Patienten wurde häufiger von Kopfschmerzen (sehr häufig, 16.7%), Fieber (sehr häufig, 11.7%), Epistaxis (sehr häufig, 11.2%), Erbrechen (sehr häufig, 10.7%), Tachykardie (häufig, 1.5%), Anstieg Bilirubin (häufig, 1.5%) und konjugiertes Bilirubin (selten, 0.7%) berichtet als bei Erwachsenen. Gleich häufig wie bei Erwachsenen wurde von Menorrhagie (häufig, 6.6%) bei weiblichen Jugendlichen nach der Menarche berichtet. Thrombozytopenie, wie beobachtet nach Marktzulassung bei Erwachsenen, war häufig (4.6%) in den pädiatrischen Studien. Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten waren vor allem von mildem bis moderatem Schweregrad.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung nach Verabreichung von Rivaroxaban kann aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften zu hämorrhagischen Komplikationen führen. Bei Erwachsenen wurden Einzelfälle mit Überdosierungen von bis zu 1960mg berichtet. Sollte es zu einer Überdosierung kommen, muss der Patient hinsichtlich Blutungskomplikationen und anderer unerwünschter Wirkungen sorgfältig beobachtet werden. Aufgrund der begrenzten Absorption wird bei supratherapeutischen Dosen von 50 mg oder mehr ein Sättigungseffekt ohne weiteren Anstieg der durchschnittlichen Plasmaexposition erwartet.

Es liegen beschränkte Daten zu Überdosierung bei Kindern vor. Es gibt keine Daten zu supratherapeutischen Dosen bei Kindern.

Behandlung

Die Anwendung von Aktivkohle zur Verminderung der Absorption kann erwogen werden. Eine Einnahme von Aktivkohle bis zu 8 Stunden nach der Überdosierung kann die Absorption von Rivaroxaban noch senken.

Die Massnahmen sollten individuell an den Schweregrad und die Lage der Blutung angepasst werden. Eine adäquate symptomatische Behandlung, z.B. mechanische Kompression, chirurgische Intervention, Flüssigkeitsersatz und hämodynamische Unterstützung, Blutprodukte oder Transfusion von Blutkomponenten, sollte in Betracht gezogen werden.

Wenn die Blutung mit den obengenannten Massnahmen nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, sollte die Verabreichung von einem der folgenden Prokoagulantien in Betracht gezogen werden:

·Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC)

·aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat (APCC)

·Andexanet alfa (spezifisches Faktor-Xa-Inhibitor-Antidot)

Allerdings gibt es zurzeit nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Verwendung dieser Produkte bei Erwachsenen und Kindern, die Xarelto einnehmen (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»). Andexanet alfa ist für die Anwendung bei Kindern (bis 18 Jahre) nicht zugelassen.

Es wird nicht erwartet, dass Protaminsulfat und Vitamin K die antikoagulatorische Aktivität von Rivaroxaban beeinflussen. Es gibt weder wissenschaftliche Gründe noch Erfahrungen für einen möglichen Nutzen systemischer Hämostatika (z.B. Desmopressin, Aprotinin) bei Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt werden. Zum Einsatz von Tranexamsäure bei Erwachsenen liegen nur beschränkte Erfahrungen vor und bei Kindern keine. Zum Einsatz von Aprotinin oder Aminocapronsäure liegen weder bei Erwachsenen noch bei Kindern Erfahrungen vor.

Wegen der hohen Proteinbindung wird nicht erwartet, dass Rivaroxaban dialysierbar ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

B01AF01

Wirkungsmechanismus

Rivaroxaban ist ein hochselektiver direkter Faktor-Xa-Inhibitor mit oraler Bioverfügbarkeit. Die Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa (FXa) via intrinsisches und extrinsisches System spielt eine zentrale Rolle in der Gerinnungskaskade. Über den Prothrombinasekomplex überführt FXa Prothrombin in Thrombin, was schliesslich zur Bildung des Fibrinpfropfs und zur Plättchenaktivierung durch Thrombin führt. Ein Molekül FXa kann über die Gerinnungskaskade mehr als 1000 Thrombinmoleküle generieren. Zusätzlich nimmt die Reaktionsrate des Prothrombinase-gebundenen FXa im Vergleich zu freiem FXa 300'000-fach zu und verursacht eine massive Zunahme der Thrombingeneration. Selektive FXa-Inhibitoren können diese massive Zunahme der Thrombinbildung beenden.

Pharmakodynamik

Die folgenden Informationen basieren auf Daten, die bei Erwachsenen erhoben wurden.

Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Hemmung der FXa-Aktivität beobachtet. Die Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban in Abhängigkeit der Plasmakonzentrationen (r-Wert = 0,98) beeinflusst, wenn Neoplastin^® für den Assay eingesetzt wird. Andere Reagenzien liefern unterschiedliche Werte. Der Wert für die PT muss in Sekunden abgelesen werden, da der INR (International Normalized Ratio) nur zur Kalibrierung und Validierung von Kumarinen dient und ohne Validierung nicht für irgendein anderes Antikoagulans eingesetzt werden kann. Für die PT (Neoplastin^®) betragen 2-4 Stunden nach Einnahme der Tablette (C_max) die 5/95 Perzentilen bei Rivaroxaban 10 mg 13 bis 25 Sekunden, bei Rivaroxaban 15 mg 16-33 Sekunden und bei Rivaroxaban 20 mg 14-40 Sekunden.

Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung, die mit 15 mg einmal täglich behandelt wurden, betrugen die 5/95 Percentilen 10 bis 50 Sekunden.

In einer pharmakologischen Studie zur Aufhebung der Rivaroxaban Wirkung wurde der Effekt einer Einzeldosis (50 IE/kg) von zwei verschiedenen PCCs (3-Faktor-PCC [Faktor II, IX, X], 4-Faktor PCC [Faktor II, VII, IX, X]) an gesunden Probanden untersucht. Das Konzentrat 3-Faktor-PCC reduzierte den mittleren Neoplastin^®-PT-Wert um ca. 1 Sekunde innert 30 Minuten, verglichen mit einer Reduktion von 3,5 Sekunden mit dem 4-Faktor-PCC. Im Gegensatz dazu hatte der 3-Faktor-PCC eine grössere und schnellere Wirkung auf den Umkehreffekt der endogenen Thrombingenerierung als der 4-Faktor-PCC.

Chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests zum Nachweis von Heparinen werden durch Rivaroxaban beeinflusst. Es sind chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests mit Rivaroxaban spezifischen Kalibirierungsstandards und Kontrollproben kommerziell erhältich. Sie werden für den empfindlichen Nachweis des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban empfohlen. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest^® werden ebenfalls dosisabhängig verlängert. Diese Tests werden jedoch für die Beurteilung des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban nicht empfohlen.

Während der Behandlung mit Rivaroxaban ist ein Monitoring der Koagulationsparameter nicht notwendig.

Bei Risikopatienten und bei Umstellung von Antikoagulantien kann als Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban Anti-Faktor-Xa-Aktivität und PT verwendet werden.

Pädiatrische Population

PT (Neoplastin^®), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und Anti-Faktor-Xa-Test (mit einem kalibrierten quantitativen Text) zeigen eine gute Korrelation zu den Plasmakonzentrationen bei Kindern. Die Korrelation von Anti-Faktor-Xa mit Rivaroxaban-Plasmakonzentrationen ist linear mit einem Korrelationskoeffizienten von nahezu 1. Individuelle Abweichungen mit höheren oder tieferen Anti-Faktor-Xa-Werten im Vergleich zur Rivaroxaban-Plasmakonzentration können auftreten. Während der Behandlung mit Rivaroxaban ist ein Monitoring der Koagulationsparameter nicht notwendig. Falls klinisch angezeigt, können Anti-Faktor-Xa-Tests mit Rivaroxaban-spezifischen Kalibirierungsstandards zur Quantifizierung der Rivaroxaban-Plasmakonzentration verwendet werden. Wenn ein Anti-Faktor-Xa-Test zur Quantifizierung der Rivaroxaban-Plasmakonzentration in Kindern verwendet wird, muss die untere Nachweisgrenze berücksichtigt werden.

Klinische Wirksamkeit

Prävention von venösen Thromboembolien (VTE) bei Patienten mit grösseren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten

Über 9500 Patienten (7050 mit totaler Hüftersatzoperation, 2531 mit totaler Knieersatzoperation) wurden in kontrollierten randomisierten doppelblinden klinischen Phase-III-Studien (RECORD-Programm) untersucht. Eine einmal tägliche Dosis von 10 mg Rivaroxaban, erstmalige Verabreichung 6 Stunden postoperativ, wurde mit einer einmal täglichen Dosis Enoxaparin von 40 mg, erstmals verabreicht 12 Stunden präoperativ, verglichen. In allen drei Phase-III-Studien (siehe untenstehende Tabelle) führte Rivaroxaban zu einer signifikanten Verminderung der Rate aller VTE (jegliche TVT, nicht tödliche LE oder Tod) und der massiven VTE (proximale TVT, nicht-tödliche LE und VTE-bedingter Tod). Ferner war in allen drei Studien die Rate der symptomatischen VTE (symptomatische TVT, nicht-tödliche LE, VTE-bedingter Tod) in der Rivaroxaban- Gruppe niedriger als in der Enoxaparin-Gruppe. In beiden Behandlungsgruppen wurde eine vergleichbare Rate von grösseren Blutungen festgestellt (Tabelle 1).

Tabelle 1: Wirksamkeits- und Sicherheitsresultate der RECORD-Phase-III-Studien

Die Analyse der gepoolten Resultate der Phase III Studien bestätigte die Daten der individuellen Studien bezüglich Reduktion aller VTE, der massiven VTE und der symptomatischen VTE mit Rivaroxaban 10 mg einmal pro Tag im Vergleich zu Enoxaparin 40 mg einmal pro Tag.

Zusätzlich zum RECORD-Programm wurde nach Zulassung eine nicht-interventionelle, open-label Kohortenstudie (XAMOS) mit 17'413 Patienten durchgeführt, die sich einer grösseren orthopädischen Knie- oder Hüftoperation unterziehen mussten, um Rivaroxaban mit anderen Standardbehandlungen in der Thromboseprophylaxe unter Praxisbedingungen zu vergleichen. Symptomatische tiefe Venenthrombosen traten in 57 (0.6%) der Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe (n=8778) und bei 88 Patienten (1.0%) unter Standardbehandlung (n=8635) auf (HR 0.63; 95% CI 0.43-0.91; safety population). Grössere Blutungen traten bei 35 (0.4%) Patienten der Rivaroxaban-Gruppe und bei 29 (0.3%) Patienten unter Standardbehandlung auf. Diese nicht-interventionelle Studie bestätigt die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus dem RECORD-Programm.

Behandlung der tiefen Venenthrombose (TVT), Lungenembolie (LE) sowie Prophylaxe einer rezidivierenden TVT und Lungenembolie (LE)

Es wurden über 12800 Patienten in vier randomisierten kontrollierten klinischen Phase III Studien (Einstein-DVT, Einstein PE, Einstein-Extension und Einstein-Choice) untersucht sowie zusätzlich eine vorher festgelegte Analyse der gepoolten Einstein DVT und Einstein PE Daten durchgeführt. Die gesamte kombinierte Behandlungsdauer aller Studien betrug bis zu 21 Monate.

Im Rahmen von Einstein-DVT wurden 3449 Patienten mit akuter TVT während der Behandlung der TVT sowie der Prophylaxe einer rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug, soweit es der Arzt aus klinischer Sicht vertreten konnte, bis zu 12 Monate.

Im Rahmen der 3wöchigen Erstbehandlung der akuten TVT wurden 15 mg Rivaroxaban zweimal täglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich.

In der Einstein-PE Studie wurden 4832 Patienten mit akuter LE während der Behandlung der LE sowie während der Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug, abhängig vom klinischen Ermessen des Prüfarztes bis zu12 Monaten.

Im Rahmen der 3-wöchigen Erstbehandlung der akuten LE wurden 15 mg Rivaroxaban zweimal täglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich.

Sowohl in der Einstein-DVT-, als auch in der Einstein-PE-Studie bestand das Dosierungsschema der vergleichenden Behandlung aus der Verabreichung von Enoxaparin über mindestens 5 Tage in Kombination mit der Gabe eines Vitamin-K-Antagonisten, bis die INR-Werte im therapeutischen Bereich lagen (≥2,0). Die Behandlung wurde mit einem Vitamin-K-Antagonisten dosisangepasst fortgesetzt, um die INR-Werte im therapeutischen Bereich von 2,0 bis 3,0 zu halten.

Im Rahmen von Einstein-Extension wurden 1197 Patienten mit TVT oder LE hinsichtlich der Prophylaxe einer rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug, soweit es der Arzt aus klinischer Sicht vertreten konnte, bis zu 12 Monate. Xarelto 20 mg einmal täglich wurde mit Placebo verglichen.

Alle vier Phase III Studien verwendeten die gleichen vorher definierten primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt waren die symptomatischen rezidivierenden VTE, definiert als rezidivierende TVT, tödliche oder nicht tödliche LE. Der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als rezidivierende TVT, nicht tödliche LE und Gesamtmortalität.

Die Einstein-DVT-Studie (siehe Tabelle 2), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes der Standardtherapie mit Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war. Der vorher festgelegte klinische Nutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) wurde berechnet mit einer Hazard Ratio von 0,67 (95% KI = 0,47-0,95), nominaler p-Wert p = 0,027) zum Vorteil von Rivaroxaban.

Die Inzidenzraten des primären Sicherheitsendpunktes (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) als auch die des sekundären Sicherheitsendpunktes (schwere Blutungen) waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.

Die Einstein-PE-Studie (siehe Tabelle 3), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes gegen Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war (p = 0,0026 (Test auf Nicht-Unterlegenheit); Hazard ratio: 1,12 (0,75-1,68).

Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) wurde mit einer Hazard ratio von 0,85 ([95% KI = 0,63–1,14], nominaler p-Wert p = 0,275) berichtet.

Es wurde eine vorab festgelegte gepoolte Analyse der Einstein-DVT und LE- Studiendaten durchgeführt (siehe Tabelle 4).

In der Einstein-Extension-Studie (siehe Tabelle 5) war Rivaroxaban hinsichtlich der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte dem Placebo überlegen. Beim primären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) gab es im Vergleich zu Placebo in der Rivaroxaban-Gruppe eine nicht signifikant höhere Inzidenzrate. Die Kombination schwere und nicht-schwere, aber klinisch relevante Blutungen (sekundärer Sicherheitsendpunkt) trat in der Rivaroxaban-Gruppe signifikant häufiger auf.

In der Einstein-Choice-Studie wurde bei 3396 Patienten mit bestätigter symptomatischer TVT und/oder LE, die eine 6-12-monatige Antikoagulanzientherapie abgeschlossen hatten, die Prophylaxe von tödlichen LE oder nicht tödlichen symptomatischen TVT- oder LE-Rezidiven untersucht. Patienten, die aufgrund eines hohen TVT- und LE-Rezidiv-Risikos eine Indikation für eine kontinuierliche Antikoagulation in therapeutischer Dosierung hatten, waren aus der Studie ausgeschlossen. Abhängig vom individuellen Randomisierungszeitpunkt dauerte die Behandlung bis zu 12 Monate (Median: 351 Tage). Rivaroxaban 20 mg einmal täglich und Rivaroxaban 10 mg einmal täglich wurden mit 100 mg Acetylsalicylsäure einmal täglich verglichen. Beide Rivaroxaban-Dosierungen, 20 mg als auch 10mg, waren hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes Acetylsalicylsäure 100 mg überlegen.

Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) war ähnlich für Rivaroxaban 10mg, 20 mg oder Acetylsalicylsäure 100 mg jeweils einmal täglich. Die Outcomes waren konsistent zwischen Patienten mit provozierter und unprovozierter VTE (siehe Tabelle 6)

Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit aus Phase III Studie Einstein-DVT

^a Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen hinweg, anschliessend 20 mg einmal täglich.

^b Enoxaparin über mindestens 5 Tage, anschliessend VKA.

* p <0,0001 (Nicht-Unterlegenheit), Hazard Ratio: 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (Überlegenheit).

Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase III Einstein-PE

^a Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich.

^b Enoxaparin über mindestens 5 Tage, anschliessend VKA.

* p <0,0026 (Nicht-Unterlegenheit), Hazard ratio: 1,12 (0,75–1,68)

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der gepoolten Analyse der Phase III-Studien Einstein-DVT und Einstein-PE

^a Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich.

^b Enoxaparin über mindestens 5 Tage, anschliessend VKA.

* p <0,001 (Nicht-Unterlegenheit), Hazard ratio: 0,89 (0,66–1,19).

Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit aus der Phase III Studie Einstein-Extension

^a Rivaroxaban 20 mg einmal täglich.

* p <0,0001 (Überlegenheit), Hazard Ratio: 0,19 (0,09–0,39).

Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit im Vergleich zu Acetylsalicylsäure und zur Unbedenklichkeit aus der Phase III Studie Einstein Choice

^a Rivaroxaban 20 mg einmal täglich.

^b Rivaroxaban 10 mg einmal täglich.

^c Acetylsalicylsäure (ASA) 100 mg einmal täglich

* p <0,001 (Überlegenheit) Xarelto 20 mg ^a versus ASA 100 mg ^c , Hazard Ratio: 0,34 (0,20–0,59).

** p <0,001 (Überlegenheit) Xarelto 10 mg ^b versus ASA 100 mg ^c , Hazard Ratio: 0,26 (0,14–0,47)

Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) nach initialer parenteraler Antikoagulation zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEs (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit» für Informationen zur Studienpopulation und zur initialen parenteralen Antikoagulation).

In 6 unverblindeten, multizentrischen Studien wurden insgesamt 727 Kinder mit bestätigter akuter VTE untersucht. Davon wurden 528 Kinder mit Rivaroxaban behandelt. Eine Körpergewichts-angepasste Rivaroxaban-Dosierung für Patienten von 0 bis < 18 Jahre resultierte in Rivaroxaban-Expositionen ähnlich der Exposition, die in der Phase-III-Studie bei Erwachsenen mit einer TVT (Einstein-DVT) erreicht wurde, welche mit Rivaroxaban 20 mg 1x tgl. behandelt wurden.

Die Einstein Junior Phase-III-Studie war eine randomisierte, aktiv-kontrollierte, offene, multizentrische Studie bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 0 bis <18 Jahre) mit bestätigter akuter VTE. Untersucht wurden 276 Kinder im Alter von 12 bis < 18 Jahren, 101 Kinder im Alter von 6 bis < 12 Jahren, 69 Kinder im Alter von 2 bis < 6 Jahren, und 54 Kinder im Alter von < 2 Jahren.

Index-VTE-Ereignisse wurden klassifiziert als Zentralvenenkatheter-assoziierte VTE (ZVK-VTE), Hirnvenenthrombose und Sinusvenenthrombose und andere VTE (schloss TVT und LE mit ein, nicht-ZVK-VTE). Das häufigste Index-VTE-Ereignis in Kindern im Alter von 12 bis < 18 Jahren war nicht-ZVK-VTE mit 211 Ereignissen (76.4%). In Kindern im Alter von 6 bis < 12 Jahren respektive im Alter von 2 bis < 6 Jahren waren Hirnvenen- und Sinusvenenthrombose die häufigsten Ereignisse mit 48 (47.5%) respektive 35 (50.7%) Ereignissen und in Kindern im Alter von < 2 Jahren war ZVK-VTE das häufigste Ereignis mit 37 (68.5%) Ereignissen.

In 438 (87.6%) Kindern war die VTE provoziert durch persistierende und/oder transiente Risikofaktoren. In 56 (11.2%) Kindern war die VTE unprovoziert.

Die initiale Behandlung für mindestens 5 Tage erfolgte mit therapeutischen Dosen von unfraktioniertem Heparin (UFH), niedermolekularem Heparin (NMH) oder Fondaparinux. Anschliessend wurden die Patienten randomisiert (2:1) und erhielten entweder Körpergewicht-angepasste Dosen Rivaroxaban oder die Vergleichsbehandlung Heparin oder Vitamin-K-Antagonist für 3 Monate respektive für 1 Monat bei Kindern < 2 Jahren mit einer ZVK-VTE. Falls klinisch machbar, wurde am Ende dieser Behandlungsperiode die zu Beginn der Studie (Baseline) durchgeführte bildgebende Diagnostik wiederholt. Basierend auf dem klinischen Ermessen des Prüfarztes konnte die Behandlung anschliessend beendet oder wiederholt für weitere 3 Monate bis zu einer Gesamtdauer von 12 Monaten fortgesetzt werden (bei Kindern < 2 Jahren mit einer ZVK-VTE Verlängerung um jeweils 1 Monat bis zur maximalen Dauer von 3 Monaten).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt waren symptomatische rezidivierende VTE. Der primäre Sicherheitsendpunkt waren schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (symptomatische rezidivierende VTE) trat unter Rivaroxaban numerisch seltener auf als unter der Vergleichsbehandlung (Hazard Ratio 0.40 (95% KI 0.11 – 1.41)). Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) trat unter Rivaroxaban numerisch häufiger auf als unter der Vergleichsbehandlung (HR 1.58 (95% KI 0.51 – 6.27)).

Der vorher festgelegte klinische Nutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) wurde angegeben mit einer Hazard Ratio von 0,30 (95% KI = 0.08 – 0.93), zum Vorteil von Rivaroxaban. Eine Normalisierung der Thrombuslast in der diagnostischen Bildgebung am Ende der 3-monatigen Behandlungsperiode war häufiger unter Rivaroxaban zu beobachten, mit einer Odds-Ratio von 1.73 (95% KI 1.14 – 2.62) zum Vorteil von Rivaroxaban. Die Resultate waren im Allgemeinen ähnlich für die Altersgruppen.

Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der Phase-III-Studie Einstein Junior

* alle Kinder, die randomisiert wurden.

Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Rivaroxaban war in der pädiatrischen VTE Population und der erwachsenen TVT/LE Population ähnlich.

Schlaganfallprophylaxe und Prophylaxe systemischer Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern

Das klinische Entwicklungsprogramm für Xarelto wurde geplant, um die Wirksamkeit von Xarelto bei der Schlaganfallprophylaxe und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (Atrial fibrillation: AF) zu zeigen.

In der pivotalen doppelblinden ROCKET-AF Studie wurden 14'264 Patienten entweder mit Xarelto 20 mg oral einmal täglich (15 mg oral einmal täglich bei Patienten mit CrCl 30-49 ml/min) oder mit Warfarin, welches bis zu einem Ziel-INR von 2,5 titriert wurde (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0), behandelt. Die mittlere Behandlungszeit lag bei 19 Monaten, insgesamt betrug die Behandlungsdauer bis zu 41 Monaten.

Im Vergleich zu Warfarin reduzierte Xarelto den primären zusammengesetzten Endpunkt, bestehend aus Schlaganfall und systemischer Embolie signifikant. Zusätzlich wurden wichtige sekundäre Endpunkte (Kombination aus Schlaganfall, systemischer Embolie und vaskulärem Tod sowie Kombination aus Schlaganfall, systemischer Embolie, Myokardinfarkt und vaskulärem Tod) ebenfalls signifikant reduziert (siehe Tabelle 8).

Die Inzidenzraten für den primären Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) waren bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich (siehe Tabelle 9).

Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Phase III ROCKET AF

^a Sicherheitspopulation in Behandlung.

* Statistisch überlegen.

** nominell signifikant.

Tabelle 9: Ergebnisse zur Unbedenklichkeit aus Phase III ROCKET AF

^a Sicherheitspopulation in Behandlung.

* nominell signifikant.

Patienten, die kardiovertiert werden sollen

Eine prospektive, randomisierte, offene, multizentrische, exploratorische Studie mit verblindeter Endpunktevaluierung (X-VERT) wurde bei 1504 Patienten (mit und ohne vorherige Behandlung mit oralen Antikoagulanzien) mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, bei denen eine Kardioversion geplant war, durchgeführt, um Rivaroxaban mit Dosis-adjustiertem VKA (randomisiert 2:1) zur Prävention von kardiovaskulären Ereignissen zu vergleichen. Es wurden TEE-gestützte (1 - 5 Tage Vorbehandlung) oder konventionelle Kardioversions-strategien (mindestens drei Wochen Vorbehandlung) angewendet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (jeglicher Schlaganfall, transiente ischämische Attacke, nicht-ZNS systemische Embolie, Herzinfarkt und kardiovaskulärer Tod) trat bei 5 (0,5%) Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe (n = 978) und bei 5 (1,0%) Patienten in der VKA-Gruppe (n = 492; RR 0,50; 95% KI 0,15-1,73; modifizierte ITT-Population) auf. Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen gemäss ISTH-Kriterien) trat bei 6 (0,6%) bzw. 4 (0,8%) Patienten in der Rivaroxaban- (n = 988) bzw. in der VKA-Gruppe (n = 499) auf (RR 0,76; 95% KI 0,21-2,67; Sicherheitspopulation). Die Häufigkeit aller klinisch relevanten Blutungen (schwerer + nicht schwerer) betrug 3,3% (33 Patienten) in der Rivaroxaban-Gruppe und 2,8% (14 Patienten) in der VKA-Gruppe. Diese Daten weisen auf eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit für die Behandlung mit Rivaroxaban bzw. VKA im Rahmen einer Kardioversion hin.

Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die aufgrund einer PCI mit Stenteinlage zusätzlich mit einem P2Y12-Inhibitor behandelt werden

Die unverblindete, multizentrische PIONEER AF-PCI Studie untersuchte verschiedene antikoagulative Behandlungen bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, welche sich aufgrund einer arteriosklerotischen Grunderkrankung einer PCI mit Stenteinlage unterziehen mussten. Patienten mit Schlaganfall/TIA in der Anamnese waren von der Studie ausgeschlossen. Die Studienteilnehmer wurden randomisiert über 12 Monate entweder mit Rivaroxaban 15 mg einmal täglich (10 mg Rivaroxaban für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min) zusätzlich zu einem P2Y12-Inhibitor (z.B. Clopidogrel) oder mit einem VKA zusätzlich zu einer DAPT (3, 6 oder 12 Monate gefolgt von niedrigdosiertem ASS) behandelt.

Der primäre Sicherheitsendpunkt, klinisch signifikante Blutungsereignisse, trat bei 109 (15,7%) Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe und in 167 Patienten (24,0%) in der VKA-Gruppe (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001) auf. Der sekundäre Endpunkt, eine Kombination aus CV-Tod, MI oder Schlaganfall, trat bei 41 Patienten (5,9%) in der Rivaroxaban-Gruppe und bei 36 Patienten (5,2%) in der VKA-Gruppe auf; Stentthrombosen traten bei 5 Patienten mit Rivaroxaban und bei 4 Patienten mit VKA auf.

Die PIONEER AF-PCI Studie gestattet keine definitive Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnis der reduzierten Dosis (15 mg einmal täglich) im Vergleich zur Standarddosierung (20 mg einmal täglich) von Rivaroxaban bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, da letztere in der Studie nicht untersucht wurde.

Pharmakokinetik

Absorption

Die folgenden Informationen basieren auf Daten, die bei Erwachsenen erhoben wurden.

Rivaroxaban wird schnell resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration (C_max) wird 2-4 Stunden nach der oralen Gabe erreicht.

Rivaroxaban 10 mg wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der 10 mg Tablettendosis ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand oder nach einer Mahlzeit eingenommen, hoch (80–100%). Die Einnahme von Nahrung beeinflusst die AUC oder C_max von Rivaroxaban bei der 10 mg-Dosis nicht. Die Resorption ist sättigbar.

Bei 20 mg ist die Bioverfügbarkeit ohne Nahrung nur 66%. Bei Einnahme von 20 mg-Tabletten mit einer Mahlzeit ist die Resorption vollständig. Xarelto 15 mg und 20 mg sollten deshalb mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Xarelto 10 mg-, 15 mg- und 20 mg-Tabletten zeigten eingenommen mit einer Mahlzeit eine Dosislinearität.

Die inter-individuelle Variabilität (VK%) der Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist mit rund 30% bis 40% nach Erreichen des Steady-State (4-5 Tage) als mässig anzusehen.

Bei Patienten, die 20 mg Rivaroxaban einmal täglich zur Behandlung von akuter tiefer Venenthrombose erhalten haben, wurde 2-4 bzw. ca. 24 Stunden nach der Einnahme (diese entspricht ungefähr der maximalen und der minimalen Konzentration während des Dosierungsintervalls) ein geometrischer Mittelwert (90% Intervall) von 215 µg/l (22-535 µg) bzw. 32 µg/l (6-239 µg) Rivaroxaban im Blut gemessen.

Die Absorption von Rivaroxaban ist abhängig vom Ort der Wirkstofffreisetzung im Gastrointestinaltrakt. Wurde Rivaroxaban via Granulat am proximalen Ende des Dünndarms freigesetzt, wurde eine um 29% und 56% reduzierte AUC und C_max im Vergleich zu oral eingenommenen Tabletten festgestellt. Die Wirkstoffexposition wurde auch reduziert, wenn die Freisetzung am distalen Ende des Dünndarms oder im aufsteigenden Dickdarm erfolgte. Deshalb sollte die Rivaroxabangabe distal des Magens via Magensonde vermieden werden, da dies in einer reduzierten Wirkstoffresorption und entsprechend reduzierter Wirkstoffexposition resultiert.

Die Bioverfügbarkeit (AUC und C_max) von zerkleinerten 20 mg Rivaroxaban Filmtabletten, oral eingenommen, war vergleichbar mit zerkleinerten Tabletten, die via Magensonde verabreicht wurden. Dank des dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Rivaroxaban, können diese Resultate auch auf niedrigere Dosen von Rivaroxaban übertragen werden.

Pädiatrische Population

Basierend auf Daten, die bei Erwachsenen erhoben wurden, erhielten Kinder die Rivaroxaban Filmtabletten während oder kurz nach der Nahrungsaufnahme und mit einer normalen Menge Flüssigkeit. Wie bei Erwachsenen, wird Rivaroxaban schnell resorbiert. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Verabreichung bei Kindern vor, weshalb die absolute Bioverfügbarkeit bei Kindern nicht bekannt ist. Bei zunehmenden Dosen (in mg/kg Körpergewicht) Rivaroxaban wurde eine Abnahme der relativen Bioverfügbarkeit beobachtet.

Distribution

Die Proteinbindung von Rivaroxaban in Humanplasma bei Erwachsenen ist mit ca. 92% bis 95% hoch. Rivaroxaban bindet sich vorwiegend an Albumin. Das Verteilungsvolumen ist mit einem V_ss von ungefähr 50 l mässig.

Pädiatrische Population

Es liegen keine Daten zu Proteinbindung von Rivaroxaban in Humanplasma bei Kindern vor. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Verabreichung bei Kindern vor. Das scheinbare Verteilungsvolumen (V_ss) von Rivaroxaban nach oraler Gabe geschätzt mithilfe eines PK-Populationsmodells in Kindern (Alter 0 - < 18 Jahre) ist abhängig vom Körpergewicht und folgt einer allometrischen Beziehung, mit einem durchschnittlichen Wert von 113 L für eine Person mit einem Körpergewicht von 82.8 kg.

Metabolismus

Die folgenden Informationen basieren auf in vitro Daten und Daten, die bei Erwachsenen erhoben wurden.

Unverändertes Rivaroxaban ist die Hauptkomponente im humanen Plasma; es sind keine zirkulierende aktive Metabolite oder Hauptmetabolite nachweisbar. Rivaroxaban wird sowohl durch metabolischen Abbau (etwa 2/3 der verabreichten Dosis) als auch durch direkte Ausscheidung als unveränderte Verbindung (etwa 1/3) eliminiert. Die Metabolisierung erfolgt durch CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. Oxidativer Abbau des Morpholinon-Teils und Hydrolyse der Amid-Bindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h ist Rivaroxaban ein Wirkstoff mit einer niedrigen Clearance. Die Eliminierung von Rivaroxaban aus dem Plasma erfolgte bei jungen Personen mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden, bei älteren mit einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden.

Pädiatrische Population

Es liegen keine Daten zur Metabolisierung von Rivaroxaban bei Kindern vor. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Verabreichung bei Kindern vor. Die Clearance von Rivaroxaban nach oraler Gabe geschätzt mithilfe eines PK-Populationsmodells in Kinder (Alter 0 bis < 18 Jahre) ist abhängig vom Körpergewicht und folgt einer allometrischen Beziehung, mit einem durchschnittlichen Wert von 8 L/h für eine Person mit einem Körpergewicht von 82.8 kg. Der geometrische Mittelwert für die Halbwertszeit geschätzt mithilfe eines PK-Populationsmodells in Kinder (Alter 0 - < 18 Jahre) nimmt ab mit abnehmendem Alter (Jugendliche 4.2 Stunden, Kinder im Alter von 2 bis 12 Jahren ungefähr 3 Stunden).

Elimination

Die Ausscheidung von Rivaroxaban und den Metaboliten findet sowohl über den renalen als auch enteralen Weg statt. Rivaroxaban wird zu ca. 1/3 unverändert via aktive Sekretion über den Urin ausgeschieden. In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Rivaroxaban ein Substrat der Transporterproteine P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein) ist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Erwachsenen mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse A) wiesen nur kleinere Veränderungen in der Pharmakokinetik von Rivaroxaban auf (1,2-fache Erhöhung der AUC von Rivaroxaban) und betreffend Pharmakodynamik wurden keine relevanten Unterschiede zu normalen Probanden beobachtet.

Bei mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse B) war die mittlere AUC von Rivaroxaban im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant um das 2,3-Fache erhöht und die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität um den Faktor 2,6 ebenfalls erhöht; die PT war um den Faktor 2,1 ebenfalls verlängert.

Es liegen keine Daten vor zu Kindern mit Leberfunktionsstörungen.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Erwachsenen wurde für Rivaroxaban mittels Kreatinin-Clearance-Messungen eine inverse Korrelation zwischen zunehmender Exposition und abnehmender Nierenfunktion gefunden. Bei Personen mit leicht (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min), mittelschwer (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) und schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) waren die Plasmakonzentrationen (AUC) von Rivaroxaban 1.4, 1.5 respektive 1.6-fach erhöht. Korrespondierende Erhöhungen der pharmakodynamischen Wirkungen waren noch deutlicher. Bei Personen mit leicht, mässig und schwer eingeschränkter Nierenfunktion war die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität mit einem Faktor von 1.5, 1.9 respektive 2.0 erhöht; die PT war um den Faktor von 1.3, 2.2 respektive 2.4 verlängert.

Bei Kindern zeigte eine Analyse keinen Einfluss der Nierenfunktion auf die Clearance von Rivaroxaban, wahrscheinlich weil die Mehrheit der Patienten in den pädiatrischen Studien eine normale Nierenfunktion hatten.

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Ältere Patienten zeigten höhere Plasmakonzentrationen als jüngere Patienten mit ungefähr um 1,5-fach höheren mittleren AUC Werten, was vor allem auf die verminderte (apparente) totale und renale Clearance zurückzuführen war. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Geschlecht

Bei Erwachsenen gab es keine klinisch relevanten Unterschiede in Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zwischen männlichen und weiblichen Patienten. Eine explorative Analyse zeigte keine relevanten Unterschiede in der Exposition zwischen männlichen und weiblichen Kindern.

Körpergewicht

Bei Erwachsenen hatte extremes Körpergewicht (<50 kg oder >120 kg) nur einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban (weniger als 25%). Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Bei Kindern basiert die Dosierung von Rivaroxaban auf dem Körpergewicht. Eine explorative Analyse zeigte keinen relevanten Einfluss von Unter- oder Übergewicht auf die Exposition.

Ethnische Unterschiede

Bei Erwachsenen wurden bezüglich Pharmakokinetik/Pharmakodynamik von Rivaroxaban keine relevanten interethnischen Unterschiede beobachtet.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zu Einzeldosistoxizität, Toxizität bei Mehrfachgabe, Gentoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In juvenilen Ratten, die ab Tag 10 nach Geburt bis zu 3 Monate mit Rivaroxaban behandelt wurden, zeigten sich Anzeichen einer übersteigerten pharmakodynamischen Wirkung. Es zeigten sich keine Hinweise auf eine organspezifische Toxizität.

Sicherheitspharmakologie

In sicherheitspharmakologischen Studien zeigte Rivaroxaban keine schädigenden Effekte auf das Herz-Kreislauf- und Atemsystem, das zentrale Nervensystem, sowie auf die renale und gastrointestinale Funktion (Dosen bis zu 30 mg/kg, 38-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels). Kardiovaskuläre In-vitro- und In-vivo-Studien erbrachten keinerlei Hinweise auf ein arrhythmogenes Potential von Rivaroxaban.

Gentoxizität

Gentoxikologische Untersuchungen (Ames Test, Zytogenetik in vitro Test und Mikrokerntest in der Maus) blieben ohne Befund.

Kanzerogenität

Kanzerogenesestudien in Mäusen und Ratten über zwei Jahre mit einer maximalen Dosierung von 60 mg/kg/Tag Rivaroxaban ergaben keine Hinweise auf ein diesbezügliches Potential.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an der Ratte bis zu einer Dosis von 200 mg/kg (33- bis 50-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels) zeigten keine Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität. Entwicklungstoxikologische Untersuchen in der Ratte zeigten ab einer Dosis von 10 mg/kg (4-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels) und im Kaninchen ab einer Dosis von 2.5 mg/kg (3-Faches des therapeutischen Plasmaspiegel) embryonale Toxizität sowie Effekte auf die Plazenta, die weitgehend auf eine gesteigerte Blutungsneigung zurückzuführen sind. Hinweise auf eine primär teratogene Wirkung fanden sich nicht.

Weitere Daten

Ein In-vitro-Phototoxizitätstest (3T3 Test) zeigte keine Risiken für den beabsichtigten therapeutischen Einsatz von Rivaroxaban.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bzw. «verwendbar bis» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Xarelto in seiner Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

58728 (Swissmedic) – Filmtabletten.

Packungen

10 mg Filmtabletten: Packungen zu 10, 30 und 98 Filmtabletten und Spitalpackungen zu 10× 1, 30× 1 und 1× 100 Filmtabletten (B)

15 mg Filmtabletten: Packungen zu 14, 28 oder 98 Filmtabletten und Spitalpackungen zu 10× 1, 30× 1 und 1× 100 Filmtabletten (B)

20 mg Filmtabletten: Packungen zu 14, 28 oder 98 Filmtabletten und Spitalpackungen zu 10× 1, 30× 1 und 1× 100 Filmtabletten (B)

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

November 2023