AIPS - Einzelabfrage

Onglyza^®

AstraZeneca AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Saxagliptin als Saxagliptini hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat (99 mg pro Filmtablette)

Mikrokristalline Cellulose (E460i)

Croscarmellose-Natrium (E468) (corresp. Natrium 0,95 mg in Onglyza 2,5 mg und 5 mg Filmtabletten)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmüberzug

Onglyza 2,5 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Macrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Gelbes Eisenoxid (E172)

Salzsäure

Onglyza 5 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Macrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Rotes Eisenoxid (E172)

Salzsäure

Drucktinte

Schellack

Indigotin (E132)

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten mit 2,5 mg oder 5 mg Saxagliptin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Monotherapie

Onglyza ist indiziert bei Diabetes mellitus Typ-2, wenn durch Diät und körperliche Aktivität keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird.

Add-on-Kombinationstherapie

Onglyza in Kombination mit Metformin, Sulfonylharnstoff, einem Thiazolidindion oder mit Insulin (mit oder ohne Metformin) als orale Zweifachtherapie ist indiziert bei Diabetes mellitus Typ-2, wenn mit einer der Monotherapien zusammen mit Diät und vermehrter körperlicher Aktivität keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird.

Onglyza in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (als orale Dreifachtherapie) ist indiziert bei Diabetes mellitus Typ-2, wenn mit Metformin und Sulfonylharnstoff (als Zweifachkombination und maximal verträglicher Dosierung) zusammen mit Diät und vermehrter körperlicher Aktivität keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wird.

Dosierung/Anwendung

Onglyza Tabletten dürfen nicht zerbrochen oder geteilt werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von Onglyza beträgt 2,5 mg oder 5 mg einmal täglich. Onglyza kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Eine versäumte Einnahme sollte nachgeholt werden, sobald der Patient das Versäumnis bemerkt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Vor dem Beginn der Behandlung mit Onglyza und regelmässig danach wird die Untersuchung der Nierenfunktion empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetische Eigenschaften»).

Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m² (gemäss eGFR-Gleichung für modifizierte Ernährung bei Nierenerkrankung [Modified Diet in Renal Disease, MDRD]).

Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit einer eGFR ≥45 ml/min/1,73 m² ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Für Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m² beträgt die Dosis 2,5 mg einmal täglich.

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung mit einer eGFR <30 ml/min/1,73 m² beträgt die Dosis von Onglyza 2,5 mg einmal täglich. Die Erfahrung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) ist sehr begrenzt. Deshalb sollte Saxagliptin in dieser Patientengruppe nur mit Vorsicht angewendet werden. Für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine Hämodialyse benötigen, wird die Anwendung von Onglyza nicht empfohlen. Onglyza wurde bei Patienten unter Peritonealdialyse nicht untersucht.

Aufgrund der Notwendigkeit einer Dosisanpassung entsprechend der Nierenfunktion wird vor und in regelmässigen Abständen während der Therapie eine Prüfung der Nierenfunktion empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Saxagliptin sollte bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden und bei schwerer Leberfunktionseinschränkung wird die Anwendung nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher nicht geprüft worden.

Ältere Patienten

Allein aufgrund des Alters ist keine Dosierungsanpassung nötig. Da ältere Patienten häufiger eine verminderte Nierenfunktion aufweisen, sollte die Dosis in dieser Patientengruppe sorgfältig entsprechend der Nierenfunktion gewählt werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Es sind nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Onglyza in Kombination mit Insulin (mit oder ohne Metformin) für ältere Patienten (≥75 Jahre) vorhanden. Deswegen sollte diese Kombination bei älteren Patienten mit besonderer Vorsicht und unter enger Überprüfung der Blutzuckerkontrolle erfolgen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit (wie zum Beispiel Anaphylaxie oder Angioödem) gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Onglyza sollte bei Patienten mit Typ-1-Diabetes oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose nicht eingesetzt werden, da es unter diesen Umständen nicht wirksam ist.

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z.B. Anaphylaxie und Angioödem

Da diese Reaktionen von einer Population mit unbekannter Grösse spontan gemeldet wurden, ist eine zuverlässige Einschätzung der Häufigkeit nicht möglich. Falls eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird, soll Onglyza abgesetzt werden, andere mögliche Ursachen für diese Reaktion beurteilt werden und mit einer alternativen Diabetes-Therapie begonnen werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen, Post-Marketing Erfahrungen»). Weil eine Kreuzreaktion mit anderen DPP4-Inhibitoren nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann, soll Onglyza nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen bereits eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf einen anderen DPP4-Hemmer aufgetreten ist.

Makrovaskuläre Endpunkte: Es gibt keine klinischen Studien, in denen gezeigt werden konnte, dass Onglyza das makrovaskuläre Risiko senken kann.

Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer eGFR ≥45 ml/min/1,73 m² ist keine Dosisanpassung notwendig.

Bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m² beträgt die Dosis 2,5 mg einmal täglich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Erfahrung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) ist sehr begrenzt. Deshalb sollte Saxagliptin in dieser Patientengruppe nur mit Vorsicht angewendet werden. Für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine Hämodialyse benötigen, wird die Anwendung von Onglyza nicht empfohlen.

Vor und in regelmässigen Abständen während der Therapie mit Onglyza, wird eine Prüfung der Nierenfunktion empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Anwendung zusammen mit Arzneimitteln mit bekannter Hypoglykämie induzierender Wirkung

Es ist bekannt, dass Antidiabetika vom Typ der Sulfonylharnstoffe und der Insuline Hypoglykämien verursachen können. Deshalb kann bei Anwendung in Kombination mit Onglyza eine Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder Insulindosis erforderlich sein, um das Hypoglykämierisiko zu reduzieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Pankreatitis

Während der Post-Marketing-Phase wurden spontane unerwünschte Wirkungen von akuter Pankreatitis gemeldet. Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, schwere abdominale Schmerzen. Wird eine Pankreatitis vermutet, sollte die Behandlung mit Onglyza abgebrochen werden.

Anwendung mit starken CYP3A4-Induktoren und starken CYP3A4-Inhibitoren

Die Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital, Phenytoin und Rifampicin kann die blutzuckersenkende Wirkung von Onglyza reduzieren (siehe «Interaktionen»).

Die Anwendung von mässigen bis starken CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Indinavir, Atazanavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir kann die blutzuckersenkende Wirkung von Saxagliptin verstärken (siehe «Interaktionen»).

Die Dosierung von Saxagliptin bei kombinierter Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren ist 2,5 mg/Tag.

Die gleichzeitige Anwendung der Dreifachkombination Onglyza plus Sulfonylharnstoff plus Metformin und CYP3A4-Induktoren/Inhibitoren wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten

Obwohl die bisherige klinische Erfahrung keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten gezeigt hat, kann eine erhöhte Empfindlichkeit älterer Personen nicht ausgeschlossen werden.

Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit werden teilweise über die Nieren eliminiert. Da ältere Patienten häufiger eine verminderte Nierenfunktion aufweisen, sollte die Dosis in dieser Patientengruppe sorgfältig entsprechend der Nierenfunktion gewählt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Herzinsuffizienz

In der SAVOR Studie wurde ein Anstieg der Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz bei den mit Saxagliptin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet, obwohl kein kausaler Zusammenhang festgestellt wurde. Vorsicht ist geboten, wenn Onglyza bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, z.B. anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz oder mässiger bis hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung, angewendet wird. Die Patienten sollten angewiesen werden, auf die typischen Symptome einer Herzinsuffizienz zu achten und diese gegebenenfalls sofort zu melden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Arthralgie

Für DPP-4-Inhibitoren sind aus Meldungen nach Markteinführung teilweise schwere Gelenkschmerzen bekannt. Nach dem Absetzen des Arzneimittels besserten sich die Beschwerden. Bei manchen Patienten traten die Symptome nach Wiederaufnahme der Behandlung mit demselben oder einem anderen DPP-4-Hemmer erneut auf. Die Symptome können kurz nach Behandlungsbeginn oder erst nach längerer Behandlung einsetzen. Beim Auftreten schwerer Gelenkschmerzen soll die Weiterbehandlung mit dem Arzneimittel im Einzelfall beurteilt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bullöses Pemphigoid

Bei Patienten, die DPP4 Inhibitoren einnehmen, gab es nach Marktzulassung Berichte über bullöse Pemphigoide. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Onglyza ihren Arzt zu kontaktieren. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid sollte Onglyza abgesetzt werden.

Hauterkrankungen

In nicht-klinischen toxikologischen Studien mit Saxagliptin an Affen wurde von ulzerativen und nekrotischen Hautläsionen an den Extremitäten berichtet (siehe «Präklinische Daten»). Obwohl in klinischen Studien keine erhöhte Häufigkeit von Hautläsionen beobachtet wurde, besteht bei Patienten mit diabetischen Hautkomplikationen begrenzte Erfahrung. Mit Arzneimitteln aus der Klasse der DPP4-Inhibitoren wurden nach der Zulassung Fälle von Hautausschlag berichtet. Ausschlag stellt des Weiteren eine mögliche Nebenwirkung von Saxagliptin dar (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher wird eine Überwachung auf Hauterkrankungen wie Blasenbildung, Ulzera oder Ausschlag, wie sie im Rahmen der Routineversorgung von Diabetes Patienten angezeigt ist, empfohlen.

Myopathie/Rhabdomyolyse

Im Zusammenhang mit der Einnahme von Onglyza wurde über Myopathien berichtet, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten und selten sind Todesfälle vorgekommen.

Onglyza sollte mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschrieben werden. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn der Behandlung in den folgenden Situationen bestimmt werden:

·Einschränkung der Nierenfunktion

·Nicht-kontrollierte Hypothyreose

·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen

·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat

·Alkoholabhängigkeit

·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden

·Weibliches Geschlecht

In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden.

Hilfsstoffe

Die Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, einem Lapp-Lactase-Mangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Die Metabolisierung von Saxagliptin erfolgt vorwiegend durch Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). In In-vitro-Studien wurde weder eine Inhibition von CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 noch eine Induktion von CYP1A2, 2B6, 2C9 oder 3A4 durch Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit festgestellt. Saxagliptin ist ein Glykoprotein-P(P-gp) Substrat, ist aber kein relevanter P-gp-Hemmer oder P-gp-Induktor.

Wirkung von Saxagliptin auf andere Arzneimittel

Saxagliptin hat keine bedeutenden Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metformin, Glibenclamid, Pioglitazon, Digoxin, Simvastatin, Diltiazem, Ketoconazol oder orale Kontrazeptiva mit Östrogen/Gestagen Kombination (untersucht mit einer Kombination von Ethylestradiol und Norgestinat.

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Saxagliptin

In Studien an gesunden Probanden zeigte sich keine wesentliche Veränderung der Pharmakokinetik von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboliten oder der Gesamtexposition gegenüber den pharmakologisch aktiven Saxagliptin-Komponenten (Muttersubstanz + Metabolit) durch Metformin, Glibenclamid, Pioglitazon, Digoxin, Simvastatin, Omeprazol, einer Kombination von Aluminiumhydroxid + Magnesiumhydroxid + Simethicon oder Famotidin.

Die CYP3A4/5- Inhibitoren Ketoconazol und Diltiazem erhöhten die Saxagliptin-Exposition um bis zu 2,5-fach und verminderten die Exposition des aktiven Metaboliten um bis zu 88%. Die Exposition gegenüber der Gesamtheit der aktiven Saxagliptin-Komponenten wurde durch diese CYP3A4/5-Inhibitoren nur unbedeutend beeinflusst (Erhöhung um <22%).

Der CYP3A4/5-Induktor Rifampicin verminderte die Exposition gegenüber Saxagliptin um 76% und hatte keinen ausgeprägten Einfluss auf die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten. Die Auswirkungen auf die Exposition gegenüber der Gesamtheit der aktiven Saxagliptin-Komponenten sowie auf die DPP4-Aktivität im Plasma über ein Dosierungsintervall waren gering (Verminderung um 26% bzw. 6%). Keine Dosisanpassung ist erforderlich, wenn Rifampicin gleichzeitig mit Saxagliptin verabreicht wird.

Die Wirkungen von CYP3A4/5-induzierenden Substanzen (mit der Ausnahme von Rifampicin) auf die Pharmakokinetik von Saxagliptin wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Saxagliptin und CYP3A4/5-induzierenden Substanzen wie Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital und Phenytoin kann jedoch zu verminderten Plasmakonzentrationen von Saxagliptin und erhöhten Konzentrationen seines Hauptmetaboliten führen.

Die Wirkungen von Rauchen, Diät, pflanzlichen Präparaten und Alkoholkonsum auf die Pharmakokinetik von Saxagliptin wurden nicht speziell untersucht.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Saxagliptin hat sich bei Ratten oder Kaninchen, die während der Organogenese orale Dosen von bis zu 900 mg/kg (Ratten) bzw. 200 mg/kg (Kaninchen) erhalten hatten, nicht als teratogen erwiesen (siehe auch «Präklinische Daten»).

Es wurden keine adäquaten und streng kontrollierten Studien bei Schwangeren durchgeführt. Da sich Reproduktionsstudien an Tieren nicht immer auf den Menschen übertragen lassen, sollte Onglyza während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist (siehe auch «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Saxagliptin wird in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Saxagliptin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Da viele Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch gelangen, ist bei der Anwendung von Onglyza in der Stillzeit Vorsicht geboten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei der Teilnahme am Strassenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist allerdings zu berücksichtigen, dass Berichte über das Auftreten von Schwindel unter Saxagliptin vorliegen.

Unerwünschte Wirkungen

In kontrollierten klinischen Studien kam es bei 2,2% der Patienten unter Onglyza 2,5 mg, bei 3,3% der Patienten unter Onglyza 5 mg und bei 1,8% der Patienten unter Placebo zu einem Therapieabbruch wegen unerwünschter Wirkungen.

Monotherapie und Add-on-Kombinationstherapie

In zwei placebokontrollierten Monotherapie-Studien über 24 Wochen wurden Patienten mit Onglyza 2,5 mg oder Onglyza 5 mg täglich bzw. mit Placebo behandelt. Ausserdem wurden drei 24-wöchige, placebokontrollierte Studien zur Add-on-Kombinationstherapie durchgeführt: eine Studie mit Metformin, eine Studie mit einem Thiazolidindion (Pioglitazon oder Rosiglitazon) und eine Studie mit Glyburid. In diesen drei Studien wurden die Patienten per Randomisierung einer Add-on-Therapie mit Onglyza 2,5 mg, Onglyza 5 mg oder Placebo zugeordnet. Eine der Monotherapie-Studien sowie die Studie zur Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin enthielten einen Behandlungsarm mit Saxagliptin 10 mg.

Periphere Ödeme

In der Add-on-Studie mit TZD war die Inzidenz von peripheren Ödemen unter Onglyza 5 mg höher als unter Placebo (8,1% bzw. 4,3%). Die Inzidenz von peripheren Ödemen unter Onglyza 2,5 mg betrug 3,1%. Keine dieser unerwünschten Wirkungen führte zum Absetzen der Studienmedikation. Die Häufigkeit von peripheren Ödemen unter Onglyza 2,5 mg bzw. Onglyza 5 mg vs. Placebo betrug 3,6% bzw. 2% vs. 3% mit einer Monotherapie, 2,1% bzw. 2,1% vs. 2,2% mit einer Add-on-Therapie mit Metformin und 2,4% bzw. 1,2% vs. 2,2% mit einer Add-on-Therapie mit Glyburid.

Frakturen

Die Inzidenz von Frakturen unter Onglyza (gepoolte Analyse der Daten für 2,5 mg, 5 mg und 10 mg) und Placebo belief sich auf 1,0 bzw. 0,6 je 100 Patientenjahre. Die Inzidenz von Frakturereignissen nahm bei Patienten unter Onglyza im Lauf der Zeit nicht zu. Ein Kausalzusammenhang wurde nicht festgestellt, und in präklinischen Studien haben sich keine unerwünschten Wirkungen von Saxagliptin auf die Knochen gezeigt.

Thrombozytopenie

Im klinischen Studienprogramm wurde ein Fall von Thrombozytopenie in Übereinstimmung mit der Diagnose einer idiopathischen thrombozytopenischen Purpura berichtet. Der Zusammenhang dieses Ereignisses mit Onglyza ist nicht bekannt.

Hypoglykämie

Unerwünschte hypoglykämische Reaktionen basierten auf sämtlichen Meldungen einer Hypoglykämie. Eine gleichzeitige Glucosemessung war dabei nicht erforderlich.

In der Add-on-Studie mit Glyburid war die Gesamtinzidenz von gemeldeten Hypoglykämien unter Onglyza 2,5 mg (13,3%) und Onglyza 5 mg (14,6%) höher als unter Placebo (10,1%). Die Inzidenz einer bestätigten Hypoglykämie (in dieser Studie definiert als Hypoglykämie-Symptome zusammen mit einem per Fingerstich gemessenen Glucosewert von ≤2,8 mmol/l) betrug 2,4% unter Onglyza 2,5 mg, 0,8% unter Onglyza 5 mg bzw. 0,7% unter Placebo. Die Inzidenz von gemeldeten Hypoglykämien unter Onglyza 2,5 mg und Onglyza 5 mg gegenüber Placebo betrug unter Monotherapie 4.0% bzw. 5,6% vs. 4,1%, unter Add-on-Therapie mit Metformin 7,8% bzw. 5,8% vs. 5% und unter Add-on-Therapie mit TZD 4,1% bzw. 2,7% vs. 3,8%. Bei zuvor unbehandelten Patienten unter Onglyza 5 mg plus Metformin war die Inzidenz von gemeldeten Hypoglykämien 3,4%, unter einer Monotherapie mit Metformin 4,0%.

Bei Anwendung als Add-on zu Insulin (mit oder ohne Metformin) trat ≥1 Ereignis einer Hypoglykämie bei 18,4% der Patienten unter Onglyza 5 mg und 19,9% unter Placebo während 24 Wochen auf.

Für die Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin plus Sulfonylharnstoff wurde eine Hypoglykämie-Gesamtinzidenz von 10,1% für Onglyza 5 mg und von 6,3% für Placebo beobachtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Ereignisse im Zusammenhang mit Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria und Gesichtsödem wurden in der gepoolten Analyse der 24-Wochen-Daten aus den 5 Studien bei 1,5% der Patienten unter Onglyza 2,5 mg, 1,5% der Patienten unter Onglyza 5 mg und 0,4% der Patienten unter Placebo berichtet. Keines dieser Ereignisse, die bei Patienten unter Onglyza aufgetreten waren, erforderte eine Hospitalisierung oder wurde von den Prüfärzten als lebensbedrohliches Ereignis gemeldet. In dieser gepoolten Analyse brach ein mit Saxagliptin behandelter Patient die Studienbehandlung wegen einer generalisierten Urtikaria und eines Gesichtsödems ab.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Post-Marketing Phase mit Saxagliptin gemeldet: akute Pankreatitis, schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z.B. Anaphylaxie, Angioödem, Rash und Urtikaria. Für DPP4 Inhibitoren wurden bullöse Pemphigoide und Rhabdomyolyse gemeldet.

Da diese Reaktionen von einer Population mit unbekannter Grösse spontan gemeldet wurden, ist eine zuverlässige Einschätzung der Häufigkeit nicht möglich (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Cholelithiasis und Cholezystitis.

Ergebnisse der SAVOR-Studie (Details der Studie s. unten): In die SAVOR-Studie wurden 8'240 Patienten unter 5 mg oder 2,5 mg Onglyza einmal täglich und 8'173 Patienten unter Placebo eingeschlossen. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen unter Onglyza betrug 72,5% vs. 72,2% unter Placebo.

Eine Pankreatitis hatten je 0,3% unter Onglyza und unter Placebo.

Die Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen unter Onglyza, als auch unter Placebo betrug jeweils 1,1%.

Hypoglykämien hatten 17,1% der Patienten unter Onglyza bzw. 14,8% unter Placebo. Der prozentuale Anteil von Patienten mit schweren Hypoglykämien (definiert als Ereignisse, bei denen Hilfe durch eine andere Person erforderlich war) unter Saxagliptin betrug 2,1% vs. 1,6% unter Placebo. Das erhöhte Hypoglykämie-Risiko trat vor allem bei Patienten auf, die zu Studienbeginn mit Sulfonylharnstoffen behandelt wurden, und nicht bei Patienten, die zu Studienbeginn unter Insulin oder Metformin-Monotherapie standen, und es trat primär bei Patienten auf, die zu Studienbeginn einen HbA_1C-Wert <7% verzeichneten.

Vitalzeichen

Bei Patienten unter Onglyza wurden keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Vitalzeichen beobachtet.

Laborwerte

Absolute Lymphozytenzahl: Unter Onglyza wurde eine dosisabhängige mittlere Abnahme der absoluten Lymphozytenzahl beobachtet. In einer gepoolten Analyse von 5 placebokontrollierten klinischen Studien waren die mittleren absoluten Lymphozytenzahlen (Studienbeginn rund 2200 Zellen/μl) nach 24 Wochen gegenüber Placebo im Durchschnitt um etwa 100 Zellen/μl (Onglyza 5 mg) bzw. 120 Zellen/μl (Onglyza 10 mg) zurückgegangen. Ähnliche Effekte waren gegenüber einer Monotherapie mit Metformin zu verzeichnen, wenn Onglyza 5 mg initial in Kombination mit Metformin gegeben wurde. Zwischen Onglyza 2,5 mg und Placebo wurde kein Unterschied beobachtet. Der Anteil von Patienten mit einer Lymphozytenzahl von ≤750 Zellen/μl lag bei 0,5% (Saxagliptin 2,5 mg), 1,5% (Saxagliptin 5 mg), 1,4% (Saxagliptin 10 mg) und 0,4% (Placebo). Bei den meisten Patienten trat dieses Ereignis nach wiederholter Exposition gegenüber Onglyza nicht mehr auf. Trotzdem ist es bei einigen Patienten nach weiterer Exposition zu erneuten Verminderungen gekommen, die zum Absetzen von Onglyza geführt haben. Diese Reduktion der Lymphozytenzahl trat nicht zusammen mit klinisch relevanten unerwünschten Reaktionen auf.

In der SAVOR-Studie wurde bei 0,5% der Patienten unter Saxagliptin bzw. bei 0,4% der Patienten unter Placebo über verminderte Lymphozytenzahlen berichtet; ≤0,5 x 10⁹ Zellen/l hatten 0,3% der Patienten unter Saxagliptin resp. 0.2% unter Placebo.

Die klinische Signifikanz dieser verminderten Lymphozytenzahl ist nicht bekannt. Im Fall einer aussergewöhnlichen oder anhaltenden Infektion, sollte die Lymphozytenzahl bestimmt werden. Die Wirkung von Onglyza auf die Lymphozytenzahl bei Patienten mit Lymphozyten-Anomalien (z.B. humanes Immundefizienz-Virus) ist nicht bekannt.

Thrombozyten: Onglyza zeigte in den sechs doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit keine klinisch bedeutsame oder konsistente Wirkung auf die Thrombozytenzahl.

Creatin Phosphokinase (CPK): in der Kombinationsbehandlung von Onglyza mit Insulin (mit oder ohne Metformin) wurde (bei n=7 Patienten, 2,3% vs. n=1 Patient, 0,7% unter Placebo) über eine Erhöhung der Creatin Phosphokinase berichtet. Der genaue Zusammenhang ist unklar. Die meisten dieser Patienten nahmen gleichzeitig Statine ein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Unter Dosen von bis zu 400 mg täglich (80-fache empfohlene Dosis beim Menschen) über einen Zeitraum von zwei Wochen wurden keine klinisch signifikanten Wirkungen auf das QT_c-Intervall oder die Herzfrequenz festgestellt.

Im Fall einer Überdosierung sollte eine geeignete unterstützende Behandlung eingeleitet werden, die sich am klinischen Zustand des Patienten orientiert. Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit können durch Hämodialyse aus dem Blut entfernt werden (23% der Dosis innerhalb von vier Stunden).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A10BH03

Wirkungsmechanismus

Saxagliptin ist ein kompetitiver DPP4-Inhibitor. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes führte die Gabe von Onglyza zu einer 24 Stunden andauernden Hemmung der Aktivität des Enzyms DPP4. Nach oraler Glucosebelastung resultierte diese DPP4-Hemmung in einer Erhöhung der aktiven Inkretine, einschliesslich GLP-1 und GIP, um den Faktor 2 bis 3. Die Glucagonkonzentrationen werden vermindert und die glucoseabhängige Insulinsekretion wird erhöht. Der Anstieg von Insulin aus pankreatischen Betazellen und der Abfall von Glucagon aus pankreatischen Alphazellen gingen mit niedrigeren Nüchternglucosespiegel und reduzierter Glucoseexkursion nach oraler Glucosebelastung oder einer Mahlzeit einher.

Pharmakodynamik

Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien

Glykämische Kontrolle

In sechs doppelblinden kontrollierten klinischen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit wurde die Wirkung von Saxagliptin auf die glykämische Kontrolle untersucht. Insgesamt wurden 4148 Patienten mit Typ-2-Diabetes randomisiert, von denen 3021 mit Onglyza behandelt wurden.

In diesen Studien wurde Onglyza in Dosen von 2,5 mg, 5 mg und 10 mg einmal täglich untersucht. Alle Dosierungen führten gegenüber den Kontrollen zu klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserungen von Hämoglobin A_1C (HbA_1C), Nüchtern-Plasmaglucose (FPG) und postprandialer Glucose (PPG). HbA_1C-Senkungen waren in allen Subgruppen (Geschlecht, Alter, ethnische Herkunft und BMI-Ausgangswert) zu beobachten.

Onglyza wurde in vier weiteren klinischen Studien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes untersucht: In einer Studie vs. Glipizid bei n=858 Patienten, die unter Monotherapie mit Metformin unzureichend eingestellt waren. In einer zweiten vs. Placebo bei n=170 Patienten mit Typ-2-Diabetes und Niereninsuffizienz. In einer dritten placebokontrollierten Studie mit Insulin bei n=455 Patienten, die unter Insulin-Monotherapie oder Insulin in Kombination mit Metformin unzureichend eingestellt waren.

In einer vierten Studie vs. Placebo bei n=257 Patienten, deren Blutzucker unter Metformin plus Sulfonylharnstoff nicht adäquat kontrolliert waren.

Monotherapiestudien

In einer doppelblinden, placebokontrollierten 24-wöchige Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Monotherapie mit Onglyza wurden insgesamt 401 behandlungsnaive Patienten mit unzureichend eingestelltem Typ-2-Diabetes (HbA_1C ≥7% bis ≤10%) eingeschlossen. Im Anschluss an eine zweiwöchige einfachblinde Einleitungsphase unter Diät, Bewegung und Placebo wurden die Patienten entweder Onglyza 2,5 mg, 5 mg bzw. 10 mg oder Placebo zugeteilt. Patienten, die im Verlauf der Studie bestimmte glykämische Ziele nicht erreichten, erhielten zusätzlich zu Onglyza bzw. Placebo eine Therapie mit Metformin. Eine Titration der Onglyza-Dosis war in dieser Studie nicht gestattet. Die Behandlung mit Onglyza 2,5 mg und 5 mg täglich bewirkte signifikante Verbesserungen von HbA_1C, FPG und PPG gegenüber Placebo.

* Intent-to-treat-Population unter Verwendung der während der Studie zuletzt erhobenen Werte bzw. der letzten vor einer Metformin-Bedarfstherapie erhobenen Werte bei Patienten, die eine Bedarfstherapie benötigten.

^† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.

^‡ p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo

^§ p-Wert <0,05 im Vergleich zu Placebo

^¶ Im Fall der 2,5-mg-Dosis von Onglyza wurde die Signifikanz für die 2-h-PPG nicht getestet.

In einer zweiten 24-wöchigen Monotherapiestudie wurden verschiedene Dosierungen und Verabreichungsregime von Onglyza beurteilt. Behandlungsnaive Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes (HbA_1C ≥7% bis ≤10%) absolvierten eine zweiwöchige einfachblinde Einleitungsphase mit Diät, Bewegung und Placebo. Insgesamt 365 Patienten wurden entweder zu Onglyza 2,5 mg einmal täglich morgens, 5 mg einmal täglich morgens, 2,5 mg mit möglicher Titration auf 5 mg einmal täglich morgens, 5 mg einmal täglich abends oder Placebo randomisiert. Patienten, die im Verlauf der Studie bestimmte glykämische Ziele nicht erreichten, erhielten zusätzlich zu Onglyza bzw. Placebo eine Therapie mit Metformin; die Anzahl der pro Behandlungsgruppe randomisierten Patienten lag zwischen 71 und 74. Die Behandlung mit Onglyza 5 mg einmal täglich morgens und diejenige mit Onglyza 5 mg einmal täglich abends bewirkten signifikante Verbesserungen des HbA_1C-Werts gegenüber Placebo (−0,4% bzw. − 0,3%). 2,5 mg Onglyza jeden Morgen verbesserte den HbA_1C-Wert ebenfalls statistisch signifikant stärker als Placebo (-0,4%).

Kontrollierte Langzeit-Extensionsstudie: Patienten, die alle Visiten der 24-wöchigen Initialstudie ohne Notwendigkeit für eine Zusatztherapie wegen Hyperglykämie absolviert hatten, erfüllten die Voraussetzungen für die Teilnahme an einer kontrollierten Langzeit-Extensionsstudie. Alle Patienten, die in der 24-wöchigen Initialstudie Placebo erhalten hatten und keine Zusatztherapie wegen Hyperglykämie benötigten, erhielten nach Eintritt in die Langzeit-Extensionsstudie 500 mg Metformin. Patienten, die in der 24-wöchigen Initialstudie mit Onglyza behandelt worden waren, erhielten in der Langzeit-Extensionsstudie die gleiche Onglyza-Dosis. Die Behandlung mit Onglyza 5 mg ging im Vergleich zur Kontrollgruppe mit einer stärkeren HbA_1C-Senkung einher, wobei dieser relativ zur Kontrolle verzeichnete Effekt bis Woche 102 aufrechterhalten blieb, obwohl die Patienten in der Placebogruppe nach Woche 24 zusätzlich Metformin 500 mg erhielten. Die HbA_1C-Veränderung unter Onglyza 5 mg gegenüber der Kontrollgruppe belief sich in Woche 102 auf −0,2%.

Kombinationstherapiestudien

Add-on-Therapie in Kombination mit Metformin

Zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Onglyza in Kombination mit Metformin bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA_1C ≥7% und ≤10%) unter Monotherapie mit Metformin wurde eine placebokontrollierte Studie von 24 Wochen Dauer durchgeführt.

* Intent-to-treat-Population unter Verwendung der während der Studie zuletzt erhobenen Werte bzw. der letzten vor einer Pioglitazon-Bedarfstherapie erhobenen Werte bei Patienten, die eine Bedarfstherapie benötigten.

^† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.

^‡ p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo + Metformin

^§ p-Wert <0,05 im Vergleich zu Placebo + Metformin

Mittlere HbA_1C-Veränderung gegenüber Baseline in einer placebo-kontrollierten Studie mit Onglyza als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin*

* Umfasst Patienten mit einem Baseline- und einem Woche-24-Wert.

Woche 24 (LOCF) umfasst Intent-to-treat-Population unter Verwendung der während der Studie vor einer Pioglitazon-Bedarfstherapie zuletzt erhobenen Werte bei Patienten, die eine Bedarfstherapie benötigten. Die mittlere Veränderung gegenüber Baseline wurde für den Baseline-Wert adjustiert.

Kontrollierte Langzeit-Extensionsstudie: Patienten, die alle Visiten der 24-wöchigen Initialstudie ohne Notwendigkeit für eine zusätzliche Therapie wegen Hyperglykämie absolviert hatten, erfüllten die Voraussetzungen für die Teilnahme an einer kontrollierten Langzeit-Extensionsstudie. Bei den Patienten, die in der 24-wöchigen Initialstudie Onglyza erhalten hatten, wurde die Behandlung in der Langzeit-Extensionsstudie in gleicher Dosierung fortgesetzt. Die Behandlung mit Onglyza 5 mg plus Metformin war mit einer stärkeren HbA_1C-Senkung verbunden als Placebo plus Metformin, und dieser relativ zu Placebo bestehende Effekt blieb bis Woche 102 erhalten. Die HbA_1C-Veränderung unter Onglyza 5 mg plus Metformin gegenüber Placebo plus Metformin betrug −0,8% in Woche 102.

Add-On-Kombinationstherapie mit Metformin versus Glipizid-Add-On-Kombinationstherapie mit Metformin

An dieser 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie zur Beurteilung von Onglyza oder Glipizid in Kombination mit Metformin nahmen insgesamt 858 Patienten mit Typ-2-Diabetes an einer randomisierten, doppelblinden Add-on-Therapie teil. Die Patienten hatten unter Metformin-Monotherapie eine unzureichende glykämische Kontrolle (HbA_1C >6,5% und ≤10%). Die Patienten mussten über einen Zeitraum von mindestens 8 Wochen eine stabile Metformin-Dosis (mindestens 1500 mg täglich) erhalten haben, um an der Studie teilnehmen zu können.

Patienten, welche die Teilnahmevoraussetzungen erfüllten, wurden in eine einfachblinde, 2-wöchige Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen, in deren Verlauf sie Metformin (1500-3000 mg in Abhängigkeit von der vor Studienbeginn verabreichten Dosis) erhielten. Nach der Lead-in-Phase wurden Patienten, welche die Voraussetzungen erfüllten, zusätzlich zu ihrer offenen Behandlung mit Metformin in der aktuellen Dosierung entweder Onglyza 5 mg oder Glipizid 5 mg zu randomisiert. Bei den Patienten in der Glipizid-plus-Metformin-Gruppe erfolgte während der ersten 18 Wochen der Studie eine blinde Hochtitration der Glipiziddosis auf bis zu maximal 20 mg pro Tag. Die Hochtitration basierte auf einem Zielwert von FPG ≤6,1 mmol/l (≤110 mg/dl) oder der höchsten verträglichen Glipiziddosis. 50% der mit Glipizid behandelten Patienten erreichten die tägliche 20-mg Dosis. 21% der Glipizid-Patienten erreichten eine maximale Glipizid-Tagesdosis von 5 mg. Die mittlere endgültige Glipizid-Tagesdosis betrug 15 mg.

Nach 52 Behandlungswochen ergaben sich bei Onglyza 5 mg und Glipizid als Add-on zur Metformin-Therapie vergleichbare mittlere HbA_1C-Reduktionen gegenüber der Baseline.

* Per Protocol-Population

^† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.

^§ Onglyza + Metformin ist nicht-unterlegen zu Glipizid + Metformin (untere Konfidenzlimite <0,35%)

Bei Patienten, die mit Onglyza behandelt wurden, war ausgehend von einem mittleren Baseline-Körpergewicht von 89 kg eine statistisch signifikante mittlere Gewichtsabnahme von 1,1 kg zu beobachten, während mit Glipizid (p<0,0001) behandelte Patienten im Mittel um 1,1 kg zunahmen.

Unter Onglyza 5 mg traten bei 3% der Patienten hypoglykämische Ereignisse auf (19 Ereignisse bei 13 Patienten) versus 36,3% (750 Ereignisse bei 156 Patienten) unter Glipizid (p<0,0001). Bei keinem der mit Onglyza behandelten Patienten, jedoch bei 35 Glipizid-Patienten (8,1%) wurde ein kapillarer Blutglukosewert von ≤2,8 mmol/l [50 mg/dl]) gemessen.

Kontrollierte Langzeit-Extensionsstudie: Patienten, welche die oben beschriebene Initialstudie abgeschlossen hatten, konnten an einer kontrollierten, 52-wöchigen Langzeit-Extensionsstudie teilnehmen. In dieser Langzeit-Extensionsstudie erhielten die Patienten weiterhin die gleiche Dosis Onglyza (5 mg) bzw. Glipizid (mittlere Dosis 15 mg). Die gesamte 104-wöchige Studiendauer beendeten n=165/428 (38,6%) Patienten des Onglyza-Studienarmes und n=147/430 (34,2%) Patienten des Glipizid-Studienarmes. Zu diesem Zeitpunkt hatten sich die HbA_1C-Werte gegenüber Baseline unter Onglyza plus Metformin um -0,41% und unter Glipizid plus Metformin um -0,35% verändert.

Unter der Behandlung mit Onglyza 5 mg plus Metformin traten hypoglykämischen Ereignissen bei 3,5% der Studienteilnehmer (n=24 Ereignisse bei n=15 Patienten) auf im Vergleich zu 38,4% (n=896 Ereignisse bei n=165 Patienten) unter der Behandlung mit Glipizid plus Metformin. Bis Woche 104 führte die Behandlung mit Onglyza 5 mg plus Metformin zu einer Abnahme des durchschnittlichen Körpergewichts gegenüber den Ausgangswerten (-1,5 kg), wohingegen unter Glipizid plus Metformin ein Anstieg des mittleren Körpergewichts gegenüber Baseline (+1,3 kg) beobachtet wurde. Das weitere Sicherheitsprofil von Onglyza 5 mg versus Glipizid während der Langzeitbehandlungsphase entsprach dem im Rahmen der initialen 52-wöchigen Behandlungsphase beobachteten Profil.

Add-On-Therapie in Kombination mit Glybenclamid (=Glyburid)

An dieser 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie nahmen insgesamt 768 Patienten mit Typ-2-Diabetes teil. Das Studienziel die Wirksamkeit und Sicherheit von Onglyza in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (SH) bei Patienten, die unter einer submaximalen SH-Dosis allein eine unzureichende Glykämiekontrolle (HbA_1C ≥7,5% bis ≤10%) aufwiesen. Ein Einschluss in die Studie setzte voraus, dass die Patienten seit mindestens 2 Monaten eine submaximale Dosis eines SH erhalten hatten. In dieser Studie wurde Onglyza in Kombination mit einer festen, mittelhohen Dosis eines SH mit der Hochtitration der SH-Dosis verglichen.

Patienten, welche die Einschlusskriterien erfüllten, wurden in eine einfach verblindete, 4-wöchige Lead-in-Phase mit Diät und Trainingsprogramm aufgenommen und erhielten eine Behandlung mit Glyburid 7,5 mg einmal täglich. Nach der Lead-in-Phase wurden Patienten mit HbA_1C-Werten von ≥7% bis ≤10% per Randomisierung einer Behandlung mit entweder 2,5 mg oder 5 mg Onglyza zusätzlich zu 7,5 mg Glyburid oder mit Placebo und einer Tagesgesamtdosis von 10 mg Glyburid zugeteilt. Bei Patienten der Placebogruppe konnte die Glyburid-Dosis auf bis zu 15 mg pro Tag hochtitriert werden. Bei Patienten unter Onglyza 2,5 mg oder 5 mg war keine Hochtitration von Glyburid gestattet. Die Dosis von Glyburid durfte in allen Behandlungsgruppen nach Ermessen des Prüfarztes während der 24-wöchigen Studienphase einmal aufgrund von Hypoglykämie vermindert werden. Ungefähr bei 92% der Patienten in der Behandlungsgruppe mit Placebo plus Glyburid erfolgte während der ersten 4 Wochen der Studienphase eine Hochtitration bis zur endgültigen Tagesgesamtdosis von 15 mg. Patienten, die die vorgegebenen Glykämiezielwerte während der Studie nicht erreichten, erhielten eine Therapie mit Metformin als Zusatz zur bestehenden Studienmedikation. Eine Dosistitration von Onglyza war während der Studie nicht erlaubt.

Onglyza 2,5 mg und 5 mg in Kombination mit Glyburid bewirkte gegenüber Placebo plus hochtitriertem Glyburid eine signifikante Verbesserung von HbA_1C, FPG (Nüchtern-Glucose im Plasma) und PPG (Glucose 2 h postprandial). Der Anteil von Patienten, welche die Studienbehandlung wegen fehlender Glykämiekontrolle abbrachen oder die eine Zusatztherapie erhielten, um die vorgegebenen Glykämiezielwerte zu erreichen, betrug 18% in der Gruppe mit Onglyza 2,5 mg als Zusatz zu Glyburid, 17% in der Gruppe mit Onglyza 5 mg als Zusatz zu Glyburid bzw. 30% in der Gruppe mit Placebo plus hochtitriertem Glyburid.

* Intent-to-treat-Population unter Verwendung der während der Studie zuletzt erhobenen Werte bzw. der letzten vor einer Metformin-Bedarfstherapie erhobenen Werte bei Patienten, die eine Bedarfstherapie benötigten.

^† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.

^‡ p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo + hochtitriertem Glyburid

^§ p-Wert <0,05 im Vergleich zu Placebo + hochtitriertem Glyburid

Kontrollierte Langzeit-Extensionsstudie: Die Verbesserungen bei HbA_1C und PPG nach der Behandlung mit Onglyza 5 mg hielten bis Woche 76 an. Die HbA_1C-Veränderung mit Onglyza 5 mg (n=56) im Vergleich zu hochtitriertem Glyburid (bis zu 20 mg) plus Placebo (n=27) lag in Woche 76 bei -0,7%.

Saxagliptin in der Add-on-Kombinationstherapie mit Insulin (mit oder ohne Metformin)

N=455 Patienten mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA_1C ≥7,5% und ≤11%) nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil. Beurteilt wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin 5 mg in Kombinationsbehandlung mit Insulin (stabile Dosierung, mittlerer Ausgangswert 54,2 Einheiten/Tag). Insulin konnte als Monotherapie (n=141 Patienten) oder in Kombination mit Metformin in stabiler Dosierung (n=314 Patienten) verabreicht werden. Nach 24 Wochen zeigte sich eine im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen des HbA_1C sowie der postprandialen Blutzuckerwerte. Unabhängig davon, ob die Patienten Saxagliptin zusammen mit Insulin als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin erhielten, zeigte sich eine um ca. 0,4% stärkere Absenkung des HbA_1C im Vergleich zu Placebo. Dieser Effekt konnte auch nach einer Extensionsphase der Studie von weiteren 28 Wochen nachgewiesen werden. Während der ersten 24 Studienwochen kam es zu einem geringfügigeren Anstieg der benötigten Insulindosis für Patienten unter Therapie mit Saxagliptin im Vergleich zu Patienten der Placebogruppe (2 Einheiten/Tag versus 5 Einheiten/Tag). In beiden Studienarmen kam es zu einer geringfügigen Gewichtszunahme über 24 Wochen.

Add-on-Therapie in Kombination mit einem Thiazolidindion

An dieser 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie nahmen insgesamt 565 Patienten mit Typ-2-Diabetes teil. Das Ziel dieser Studie bestand in einer Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Onglyza in Kombination mit einem Thiazolidindion (TZD) bei Patienten, die unter einer TZD-Monotherapie eine unzureichende Glykämiekontrolle (HbA_1C ≥7% bis ≤10,5%) aufwiesen. Eine Studienaufnahme setzte voraus, dass die Patienten seit mindestens 12 Wochen eine stabile Dosis Pioglitazon (30-45 mg einmal täglich) oder Rosiglitazon (4 mg einmal täglich oder 8 mg entweder einmal täglich oder auf zwei Dosen zu 4 mg verteilt) erhalten hatten.

Patienten, welche die Einschlusskriterien erfüllten, wurden in eine einfach verblindete, 2-wöchige Lead-in-Phase mit Placebo, Diät und Trainingsprogramm aufgenommen und erhielten während der gesamten Studienphase diejenige TZD-Dosis, die sie vor der Studie bereits erhalten hatten. Nach der Lead-in-Phase wurden geeignete Patienten per Randomisierung einer Behandlung mit entweder 2,5 mg oder 5 mg Onglyza oder Placebo als Zusatz zu ihrer aktuellen TZD-Dosis zugeteilt. Patienten, die die vorgegebenen Glykämiezielwerte während der Studie nicht erreichten, erhielten eine Bedarfstherapie mit Metformin als Zusatz zur bestehenden Studienmedikation. Während der Studie durfte die Dosis von Onglyza oder TZD nicht titriert werden. Eine Umstellung des TZD-Regimes von Rosiglitazon zu Pioglitazon in vorgegebenen und äquivalenten therapeutischen Dosen nach Ermessen des Prüfarztes war gestattet, sofern dies für medizinisch angebracht gehalten wurde.

Onglyza 2,5 mg und 5 mg als Zusatz zu TZD bewirkte gegenüber Placebo als Zusatz zu TZD eine signifikante Verbesserung von A_1C, FPG (Nüchtern-Glucose im Plasma) und PPG (Glucose 2 h postprandial). Der Anteil von Patienten, welche die Studienbehandlung wegen fehlender Glykämiekontrolle abbrachen oder die eine Zusatztherapie erhielten, um die vorgegebenen Glykämiezielwerte zu erreichen, betrug 10% in der Gruppe mit Onglyza 2,5 mg als Zusatz zu TZD, 6% in der Gruppe mit Onglyza 5 mg als Zusatz zu TZD bzw. 10% in der Gruppe mit Placebo als Zusatz zu TZD.

* Intent-to-treat-Population unter Verwendung der während der Studie zuletzt erhobenen Werte bzw. der letzten vor einer Metformin-Bedarfstherapie erhobenen Werte bei Patienten, die eine Bedarfstherapie benötigten.

^† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.

^‡ p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo + TZD

^§ p-Wert <0,05 im Vergleich zu Placebo + TZD

Kontrollierte Langzeit-Extensionsstudie: Die Verbesserungen bei HbA_1C, PPG und FPG nach der Behandlung mit Onglyza 5 mg hielten bis Woche 76 an. Die HbA_1C-Veränderung mit Onglyza 5 mg (n=82) im Vergleich zu TZD plus Placebo (n=53) lag in Woche 76 bei -0,9%.

Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin plus Sulfonylharnstoff

Insgesamt 257 Patienten mit Typ-2-Diabetes nahmen an dieser 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Onglyza in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA_1C ≥7% und ≤10%) teil.

Saxagliptin führte in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff zu signifikanten Verbesserungen der HbA_1C- und PPG-Werte im Vergleich zur Kombination des Placebos mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff. Die HbA_1C-Veränderung mit Saxagliptin (n=127) im Vergleich zu Placebo (n=128) lag in Woche 24 bei -0.7%.

* Intent-to-treat-Population, unter Verwendung des letzten Werts vor Beendigung der Behandlung.

^† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.

^‡ p-Wert <0,0001 gegenüber Placebo + Metformin plus Sulfonylharnstoff

^§ Nicht auf Signifikanz getestet.

^¶ p-Wert =0,0301 gegenüber Placebo + Metformin plus Sulfonylharnstoff

^# Statistisch nicht signifikant.

Die SAVOR-Studie (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction)

Bei SAVOR handelte es sich um eine kontrollierte klinische Studie mit kardiovaskulären Endpunkten. Behandelt wurden 16'492 Patienten mit einem HbA_1C ≥6,5% und <12%. 12'959 Patienten hatten eine vorbestehende kardiovaskuläre Krankheit; 3'533 hatten multiple Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung. Die Patienten erhielten randomisiert Saxagliptin (n=8'280) oder Placebo (n=8'212) zusätzlich zu den bereits vorhandenen antidiabetischen Behandlungen. 8'561 Patienten waren ≥65 Jahre alt, 2'330 ≥75 Jahre. Eine normale Nierenfunktion oder eine leichte Nierenfunktionsstörung hatten 13'916 Patienten, eine mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung hatten 2'240 resp. 336 Patienten.

Primärendpunkt (Sicherheit und Wirksamkeit) war ein zusammengesetzter Endpunkt, bestehend aus den folgenden schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE: Major Adverse Cardiovascular Event): kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt oder nichttödlicher ischämischer Schlaganfall. Statistisch analysiert wurde die Zeit bis zum Auftreten eines dieser Ereignisse (Kaplan-Meier-Überlebensfunktion; Cox proportional hazards model).

Nach einer mittleren Studiendauer von 2 Jahren erreichte die Studie ihren primären Sicherheitsendpunkt, d.h. es wurde gezeigt, dass Saxagliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes im Vergleich zu Placebo als Zusatz zur aktuellen Hintergrundtherapie das kardiovaskuläre Risiko (MACE) nicht erhöht (Hazard Ratio [HR] 1,00; 95% CI: [0,89; 1,12]; p=0,99 für Überlegenheit; p<0,001 für Nichtunterlegenheit).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde nicht erreicht. Saxagliptin führte weder zu einer Reduzierung noch zu einem Anstieg des zusammengesetzten Endpunktes aus Tod infolge kardiovaskulärer Ursachen, Myokardinfarkt und Schlaganfall.

Primäre und sekundäre klinische Endpunkte nach Behandlungsgruppe in der Studie SAVOR**

(Eventraten und Prozentwerte entsprechen Kaplan-Meier Schätzungen nach 2 Jahren)

* Intent-to-treat-Population

^& MACE plus: kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher ischämischer Schlaganfall, Hospitalisation wegen instabiler Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder koronare Revaskularisation

^† Hazard Ratio, adjustiert für Baseline-Wert der Nierenfunktionskategorie und der CVD-Risikokategorie.

^‡ p-Wert <0,001 für Nichtunterlegenheit (auf Grundlage von HR <1,3) gegenüber Placebo.

^§ p-Wert = 0,99 für Überlegenheit (auf Grundlage von HR <1,0) gegenüber Placebo.

^¶ Signifikanz nicht getestet.

Im Vergleich zur Placebo-Gruppe (2,8%) erfolgte in der Saxagliptin-Gruppe (3,5%) häufiger eine stationäre Behandlung aufgrund von Herzinsuffizienz, [HR = 1,27; (95% KI 1,07, 1,51)]. Klinisch relevante Faktoren, die für ein erhöhtes relatives Risiko für Herzinsuffizienz unter Saxagliptin sprachen, konnten nicht abschliessend ermittelt werden. Für Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vergangenheit wurde kein höheres Risiko im Hinblick auf den primären und die sekundären Endpunkte im Vergleich zu Placebo nachgewiesen.

** Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Scirica B.M.et al. NEJM 2013;369:1317-26.

**The design and rationale of the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 study. Scirica B.M.et al. Am Heart J 2011;162:818.e6-825.e6.

Nierenfunktionsstörung

Insgesamt 170 Patienten nahmen an einer 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Onglyza 2,5 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und mittelschwerer (Cl_Cr ≥30 bis <50 ml/min; n=90), schwerer (Cl_Cr <30 ml/min ohne Hämodialyse; n=41) oder terminaler (Hämodialyse-abhängig, n=39) Niereninsuffizienz teil. 98,2% der Patienten standen bei Aufnahme in die Studie unter anderer blutzuckersenkender Medikation (75,3% unter Insulin und 31,2% unter einem oralen Antidiabetikum; einige Patienten erhielten beides) als dem Prüfpräparat und behielten diese bei. Die Behandlung mit Onglyza 2,5 mg bewirkte eine signifikante Verbesserung des HbA_1C-Werts gegenüber Placebo (mittlere Senkung zwischen Baseline und Woche 12 –0,9% in der Onglyza-Gruppe und –0,4% in der Placebo-Gruppe, p<0,01 für den Unterschied gegenüber Placebo).

* Intent-to-treat-Population unter Verwendung der während der Studie zuletzt erhobenen Werte.

^† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.

^‡ p-Wert <0.01 im Vergleich zu Placebo

In Woche 12 betrug die adjustierte mittlere HbA_1C-Änderung mit Onglyza 2,5 mg im Vergleich zum Baseline-Wert bei Patienten mit mittelschwerer, schwerer und terminaler Niereninsuffizienz -0,6%, -0,9% bzw. -0,8%. Bei den entsprechenden Placebo-Gruppen betrug die Änderung gegenüber Baseline 0%, -0,5% und -0,9%.

Die Reduktion von HbA_1C wurde bis Woche 52 während der Langzeit-Extensionsphase der Studie aufrechterhalten (mittlere Reduktion gegenüber Baseline -1,1% bei der Onglyza-Gruppe und -0,4% bei der Placebo-Gruppe. Die Anzahl Patienten, die ohne Anpassung der antihyperglykämischen Behandlung bis zu Woche 52 in der Studie blieben, war mit n=26 (Saxagliptin) resp. n=34 (Placebo) gering. Die nach der Niereninsuffizienz bei Studienbeginn aufgeschlüsselten Ergebnisse in Woche 52 sind mit den Ergebnissen für die jeweiligen Niereninsuffizienz-Untergruppen aus Woche 12 konsistent. In Woche 52 betrug die adjustierte mittlere HbA_1C-Änderung gegenüber Baseline bei Patienten mit mittelschwerer, schwerer und terminaler Niereninsuffizienz -0,9%, -0,8% bzw. -1,1% für Onglyza 2,5 mg. In den entsprechenden Placebo-Gruppen betrug die Änderung gegenüber Baseline 0,2%, -0,5% und -1%.

Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten

In der SAVOR-Studie waren Wirksamkeit und Sicherheit der Subgruppen der über 65-Jährigen und der über 75-Jährigen vergleichbar mit der Wirksamkeit und Sicherheit in der Gesamtstudienpopulation.

Pharmakokinetik

Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit 5-Hydroxy-Saxagliptin zeigten bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und gesunden Probanden eine vergleichbare Pharmakokinetik. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 5 mg Saxagliptin an gesunde Probanden betrugen die mittleren Plasma-AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten 78 ng•h/ml bzw. 214 ng•h/ml. Die entsprechenden C_max-Werte im Plasma beliefen sich auf 24 ng/ml bzw. 47 ng/ml. Die intraindividuellen Variationskoeffizienten der C_max und AUC von Saxagliptin lagen unter 25%.

Bei mehrfacher einmal täglicher Gabe war bei gesunden Probanden in keiner Dosisstufe eine nennenswerte Akkumulation von Saxagliptin oder seinem Hauptmetaboliten festzustellen. Es wurde keine Dosis- und Zeitabhängigkeit der Clearance von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboliten während einmal täglicher Verabreichung von Saxagliptin-Dosen zwischen 2,5 mg und 400 mg über einen Zeitraum von 14 Tagen beobachtet.

Absorption

Saxagliptin wurde nach oraler Nüchterngabe rasch resorbiert. Die Spitzenkonzentrationen von Saxagliptin und dem Hauptmetaboliten im Plasma (C_max) wurden nach 2 bzw. 4 Stunden erreicht. Die C_max- und AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten stiegen im Dosisbereich von 2,5 mg bis 400 mg proportional zur Saxagliptin-Dosis an. Die Gabe mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Saxagliptin. Nach oraler Gabe werden mindestens 75% der verabreichten Saxagliptin-Dosis resorbiert. Onglyza kann deshalb unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Distribution

Die Bindung von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten an menschliche Plasmaproteine liegt in vitro unterhalb des messbaren Bereichs. Daher ist nicht davon auszugehen, dass die Disposition von Saxagliptin durch Veränderungen der Proteinspiegel im Blut in verschiedenen Erkrankungsstadien (z.B. Nieren- oder Leberfunktionsstörung) beeinflusst wird.

Metabolismus

Die Verstoffwechslung von Saxagliptin wird vorwiegend durch Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) vermittelt. Der Hauptmetabolit von Saxagliptin ist ebenfalls ein DPP4-Hemmer, dessen Potenz etwa halb so gross ist wie die von Saxagliptin. Starke CYP3A4/5-Inhibitoren und -Induktoren werden somit die Pharmakokinetik von Saxagliptin und seinem aktiven Metaboliten beeinflussen.

Elimination

Saxagliptin wird sowohl renal als auch hepatisch eliminiert. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg ¹⁴C-markiertem Saxagliptin wurden 24% der Dosis als Saxagliptin und 36% in Form des Hauptmetaboliten sowie 75% der Gesamtradioaktivität im Urin ausgeschieden. Die durchschnittliche renale Clearance von Saxagliptin (~230 ml/min) war grösser als die geschätzte durchschnittliche glomeruläre Filtrationsrate (~120 ml/min), was darauf hindeutet, dass bis zu einem gewissen Grad eine aktive renale Ausscheidung stattfindet. Die renale Clearance des Hauptmetaboliten entsprach der geschätzten glomerulären Filtrationsrate. Insgesamt 22% der verabreichten Radioaktivität wurden in den Faeces gefunden. Diese Fraktion spiegelt den in der Galle ausgeschiedenen und/oder nicht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbierten Anteil der verabreichten Saxagliptin-Dosis wider. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 5 mg Onglyza an gesunde Probanden betrug die mittlere terminale Halbwertszeit im Plasma (t_½) von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten 2,5 bzw. 3,1 Stunden, die mittlere t_½ der DPP4-Hemmung im Plasma lag bei 26,9 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Saxagliptin wurde in einer offenen Studie mit einer Einzeldosis von 10 mg bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung unterschiedlichen Grades im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht.

Der Grad der Nierenfunktionsstörung beeinflusste nicht die C_max von Saxagliptin oder seines Hauptmetaboliten.

Bei Probanden mit einer CrCL >50 ml/min (entspricht einer eGFR ≥45 ml/min/1,73 m² nach MDRD eGFR Gleichung) waren die AUC-Werte von Saxagliptin und seines Hauptmetaboliten gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion um den Faktor 1,2 bzw. 1,7 erhöht. Da Anstiege dieser Grössenordnung klinisch nicht relevant sind, wird bei diesen Patienten keine Dosierungsanpassung empfohlen.

Bei Probanden mit einer Niereninsuffizienz mit einer CrCL ≤50 ml/min (entspricht einer eGFR <45 ml/min/1,73 m²) sowie bei dialysepflichtigen ESRD-Patienten waren die AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion um den Faktor 2,1 bzw. 4,5 erhöht. Um eine Plasmaexposition gegenüber Saxagliptin und seinem Metaboliten zu erreichen, die derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion entspricht, ist bei diesen Patienten eine Dosis von 2,5 mg einmal täglich zu wählen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Saxagliptin ist hämodialysierbar.

Leberfunktionsstörungen

Bei Probanden mit Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassen A, B und C) lagen die C_max und die AUC von Saxagliptin nach Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg um 8% bzw. 77% höher als bei gesunden Probanden. Die entsprechende C_max und AUC des Hauptmetaboliten waren im Vergleich zu gesunden Probanden um 59% bzw. 33% vermindert. Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist nicht bekannt.

Body-Mass-Index

Es wird keine Dosisanpassung aufgrund des Body-Mass-Index (BMI) empfohlen. In einem Expositionsmodell zeigte der BMI als Kovariable keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Saxagliptin oder dessen Hauptmetaboliten.

Geschlecht

Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Zwischen Männern und Frauen wurden keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Saxagliptin beobachtet. Die Expositionswerte für den Hauptmetaboliten lagen bei Frauen etwa 25% höher als bei Männern; allerdings ist es unwahrscheinlich, dass dieser Unterschied eine klinische Relevanz besitzt. Das Geschlecht zeigte als Kovariable in einem Expositionsmodell keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboliten.

Ältere Patienten

Allein aufgrund des Alters wird keine Dosisanpassung empfohlen. Das geometrische Mittel von C_max und AUC der Muttersubstanz Saxagliptin war bei älteren Probanden (65–80 Jahre) im Vergleich zu jüngeren (18–40 Jahre) um 23% bzw. 59% erhöht. Die Unterschiede in der Pharmakokinetik des Hauptmetaboliten zwischen älteren und jüngeren Probanden widerspiegelten im Allgemeinen die entsprechenden Unterschiede für die Muttersubstanz Saxagliptin. Das unterschiedliche pharmakokinetische Verhalten von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten bei älteren bzw. jüngeren Probanden ist wahrscheinlich multifaktoriell bedingt, so zum Beispiel durch die mit steigendem Alter abnehmende Nierenfunktion und Stoffwechselkapazität. In einem Expositionsmodell zeigte das Alter als Kovariable keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Saxagliptin oder seinem Hauptmetaboliten.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Saxagliptin bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Ethnische Herkunft

Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Herkunft wird nicht empfohlen. In einem Expositionsmodell wurde die Pharmakokinetik von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboliten bei 309 kaukasischen Probanden und einer aus sechs ethnischen Herkünften zusammengesetzten Gruppe von 105 nicht-kaukasischen Probanden verglichen. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten zwischen diesen beiden Populationen festgestellt.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie: Eine Studie zur ZNS Sicherheitspharmakologie wurde bisher nicht durchgeführt.

Toxizitätsstudien

In präklinischen Studien an Ratten wurden Wirkungen von Saxagliptin nur bei Arzneimittelexpositionen beobachtet, die deutlich über der empfohlenen Humandosis lagen. Deshalb sind diese Wirkungen bei normaler Anwendung des Arzneimittels beim Menschen kaum zu erwarten.

Saxagliptin induzierte in einer 3-Monatsstudie bei Affen Hautveränderungen an den Extremitäten (Abschuppung und/oder Ulzerationen an Schwanz, Fingern, Skrotum und/oder Nase). Die Hautläsionen waren unter Dosis von 3 mg/kg/Tag (entspricht der ≥7-fachen Humanexposition nach Anwendung der empfohlenen Dosis von 5 mg täglich) reversibel. Sie erwiesen sich jedoch in anderen Studien bei höheren Expositionen als irreversibel und nekrotisierend. Bei Expositionen, die der Humanexposition entsprachen (1- bis 3-fache Humanexposition nach Anwendung von 5 mg/Tag), wurden bei Affen keine Hautveränderungen beobachtet. Bei Hunden waren nach Dosen von 5 mg/kg/Tag Läsionen an den Fussballen festzustellen.

Bei Hunden unter der 4-fachen Humanexposition (und ähnlicher Humanexposition gegenüber dem Metaboliten) wurden keine Läsionen verzeichnet. In klinischen Studien mit Saxagliptin beim Menschen fanden sich keine klinischen Korrelate zu diesen Hautläsionen.

Die Ergebnisse der präklinischen Studien lassen vermuten, dass Saxagliptin nach dermaler Anwendung ein kontaktallergisches Potential aufweist.

Mutagenität und Kanzerogenität

In präklinischen Sicherheitsstudien war Saxagliptin weder genotoxisch noch mutagen. Nach oraler Applikation bei Mäusen und Ratten über zwei Jahre war Saxagliptin auch unter den höchsten beurteilten Dosen nicht kanzerogen. Die höchste verabreichte Dosis betrug für Mäuse 600 mg/kg/Tag, für männliche Ratten 150 mg/kg/Tag bzw. für weibliche Ratten 300 mg/kg/Tag. Das entspricht der 370-fachen [männliche Ratte] bzw. 2300-fachen [weibliche Ratte] Humanexposition.

Reproduktionstoxizität

Nach oraler Applikation von Saxagliptin 200 mg/kg/Tag (männliche Ratten) oder 125 mg/kg/Tag (weibliche Ratten) vor oder während der Paarung wurden keine negativen Wirkungen auf die Fertilität der männlichen bzw. weiblichen Tiere festgestellt. Diese Dosen entsprechen einer Exposition in Höhe des 630-Fachen (männliche Tiere) bzw. des 805-Fachen (weibliche Tiere) der Humanexposition auf Grundlage der für Erwachsene empfohlenen Dosis von 5 mg/Tag.

Saxagliptin hat sich in keiner der bei Ratten oder Kaninchen beurteilten Dosen als teratogen erwiesen. Hochdosiertes Saxagliptin verursachte bei Ratten eine leichte und reversible Entwicklungsverzögerung bei der fötalen Ossifikation des Beckens (unter Dosen von ≥240 mg/kg/Tag, was der ≥1560-fachen Humanexposition unter einer Dosis von 5 mg/Tag entspricht). Bei Kaninchen wurden bei Applikation einer maternaltoxischen Dosis von Saxagliptin (200 mg/kg/Tag, entsprechend dem 1420-Fachen der Humanexposition) leichte Skelettveränderungen beobachtet. Bei den Nachkommen von Ratten, die orale Dosen von 250 mg/kg/Tag erhalten hatten, wurde ein vermindertes Körpergewicht festgestellt. Der «no observed effect level» betrug 100 mg/kg/Tag (entsprechend der 488-fachen Humanexposition). Saxagliptin wird in der Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Bei Raumtemperatur (15-25°C) aufbewahren.

Zulassungsnummer

59390 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten zu 2,5 mg: 28 und 98. [B]

Filmtabletten zu 5 mg: 28 und 98. [B]

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Stand der Information

September 2023