AIPS - Einzelabfrage

Caprelsa^®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Vandetanibum.

Hilfsstoffe

Calcii hydrogenophosphas dihydricus, cellulosum microcrystallinum, crospovidonum, povidonum K 29-32, magnesii stearas, hypromellosum, macrogolum 300, titanii dioxidum (E 171).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 100 mg bzw. 300 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Caprelsa ist indiziert zur Behandlung von aggressivem und symptomatischem medullärem Schilddrüsenkarzinom (MTC) mit RET-Mutation (RET: Rearranged during transfection) bei Erwachsenen mit nicht resezierbarer, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung.

Dosierung/Anwendung

RET-Mutationsstatus

Da auf der Grundlage der verfügbaren Daten die Aktivität von Caprelsa bei Patienten mit nicht bekanntem RET-Mutationsstatus als unzureichend erachtet wird, muss das Vorliegen einer RET-Mutation durch einen Test bestätigt werden, der vor Einleitung der Behandlung mit Caprelsa validiert wurde. Zur Ermittlung des RET-Mutationsstatus sollten die Gewebeproben möglichst zum Zeitpunkt der Therapieeinleitung anstatt zum Zeitpunkt der Diagnose entnommen werden.

Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 1 Filmtablette zu 300 mg unabhängig von einer Mahlzeit. Caprelsa sollte jeweils zur gleichen Tageszeit eingenommen werden.

Bei Patienten mit Schluckbeschwerden können die Caprelsa-Tabletten auch in einem halben Glas (50 ml) kohlensäurefreiem Trinkwasser aufgelöst werden. Andere Flüssigkeiten dürfen nicht verwendet werden. Die Tablette wird nicht zerstossen, sondern ganz ins Wasser gegeben und durch ca. 10-minütiges Rühren dispergiert. Danach sollte die Suspension sofort getrunken werden, das Glas wieder zur Hälfte mit frischem Wasser gefüllt und ausgetrunken werden. Die Suspension kann auch über eine Magensonde verabreicht werden.

Falls eine Dosis Caprelsa vergessen wurde, sollte sie eingenommen werden, sobald der Patient das Versäumnis bemerkt. Wenn der zeitliche Abstand zur nächsten Einnahme bereits unter 12 Stunden beträgt, sollte der Patient die vergessene Dosis nicht mehr nachholen. Es soll keine doppelte Dosis (zwei Dosen auf einmal) zum Ausgleich für eine vergessene Einnahme eingenommen werden.

Caprelsa darf nur so lange verabreicht werden, wie ein positiver Effekt der Behandlung nachweisbar ist.

Dosisanpassung/Titration

Bei Toxizität vom Grad 3 oder höher gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) oder bei einer Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm (EKG) sollte die Therapie mit Caprelsa unterbrochen werden. Nach Behebung der Toxizität bzw. nach Eintreten einer Besserung auf CTCAE-Grad 1 wird die Therapie mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die tägliche Dosis von 300 mg kann zunächst auf 200 mg (zwei Tabletten zu 100 mg) und anschliessend, sofern erforderlich, auf 100 mg reduziert werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz (Serum-Bilirubin über dem 1,5-Fachen der oberen Normbereichsgrenze) wird Caprelsa nicht empfohlen. Für diese Patientengruppe liegen keine hinreichenden Daten vor, ebenso sind Sicherheit und Wirksamkeit nicht belegt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer leichten Niereninsuffizienz besteht ein ähnliches Sicherheitsprofil wie bei nierengesunden Patienten.

Bei Patienten mit einer mässigen Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <50 bis ≥30 ml/min) sollte die Anfangsdosis auf 200 mg reduziert werden und Kreatinin sowie die Kreatinin-Clearance regelmässig kontrolliert werden.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) wird Caprelsa nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»). Für diese Patientengruppe liegen keine hinreichenden Daten vor, ebenso sind Sicherheit und Wirksamkeit nicht belegt.

Eine pharmakokinetische Studie an Studienteilnehmern mit schwerer Niereninsuffizienz hat gezeigt, dass die Caprelsa-Exposition bei solchen Patienten bis auf das Zweifache erhöht sein kann (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Für Patienten über 75 Jahren liegen nur beschränkt klinische Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit sind bei Kindern nicht belegt. Caprelsa ist bei pädiatrischen Patienten nicht indiziert.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Kongenitales langes QT-Syndrom.

Schwere Niereninsuffizienz.

Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung muss von einem in der Onkologie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

QTc-Verlängerung

Patienten unter Caprelsa zeigten ein verlängertes QT-Intervall. Anhaltende QTc-Verlängerung, Torsades de Pointes, ventrikuläre Tachykardie oder plötzliche Todesfälle (sudden death) wurden beobachtet. Caprelsa sollte nicht bei Patienten mit Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie oder Long-QT-Syndrom eingesetzt werden. Vor Beginn und regelmässig über die Dauer der Behandlung sind EKG und Elektrolyte zu kontrollieren, zunächst nach 2–4 und nach 8–12 Wochen und dann in 3–monatigen Abständen. Patienten, deren QTc-Intervall (frequenzkorrigiertes QT-Intervall) dauerhaft über 480 ms liegt, sollten nicht mit Caprelsa behandelt werden. Caprelsa darf nicht an Patienten mit anamnestisch bekannter Torsades de Pointes und weiter bestehendem Risiko verabreicht werden. Ebenso dürfen Patienten mit ventrikulären Arrhythmien oder frischem Myokardinfarkt nicht mit Caprelsa behandelt werden.

Caprelsa darf nicht mit QT verlängernden Arzneimitteln zusammen verabreicht werden (z.B. Azithromycin, Clindamycin, Clarithromycin, Erythromycin, Gatifloxazin, Grepafloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Sparfloxacin, Chlorpromazin, Fluphenazin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Sertindol, Fluoxetin, Sertralin, Ondansetron u. a.).

Die Koadministration mit Ondansetron bei gesunden Probanden hat nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vandetanib, führt aber zu einer additiven Wirkung auf die QTc-Verlängerung von ca. 10 ms.

Präklinisch wurden ebenfalls additive Wirkungen bei zusätzlicher Gabe von Ondansetron beschrieben (siehe «Präklinische Daten»).

Je nach klinischer Indikation können häufigere Kontrollen von EKG und Elektrolyten erforderlich sein.

Der Serum-Kaliumspiegel ist auf 4 mval/l oder höher, der Serum-Magnesium- und der Serum-Kalziumspiegel im Normbereich zu halten, um das Risiko einer QTc-Verlängerung zu vermindern.

Bei Patienten, die ein QTc-Intervall von mindestens 500 ms aufweisen, sollte Caprelsa abgesetzt werden. Die Behandlung mit Caprelsa kann eventuell bei reduzierter Dosis wiederaufgenommen werden, wenn das QT-Intervall im Elektrokardiogramm dauerhaft auf den Ausgangswert zurückgegangen ist.

Schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (SCARs) und andere Hautreaktionen

SCARs, einschliesslich toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden im Zusammenhang mit Vandetanib berichtet. Zum Zeitpunkt der Verschreibung müssen Patienten über Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Bei Verdacht auf SJS oder TEN muss die Behandlung mit Vandetanib unterbrochen und der Patient an einen Facharzt zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Sollte sich der Verdacht auf SJS oder TEN bestätigen, ist Vandetanib dauerhaft abzusetzen und eine alternative Behandlung in Betracht zu ziehen (sofern angemessen).

Hinsichtlich der beim Tier nachgewiesenen Effekte auf die Wundheilung siehe «Präklinische Daten».

Fälle von Photosensibilitätsreaktionen wurden bei Patienten beobachtet, die Vandetanib erhalten hatten. Aufgrund des potenziellen Risikos phototoxischer Reaktionen, die mit der Behandlung mit Vandetanib in Zusammenhang stehen, müssen entsprechende Vorsichtsmassnahmen (wie das Tragen von Schutzkleidung und/oder das Auftragen von Sonnenschutzmitteln) getroffen werden, um eine Exposition gegenüber der Sonne zu vermeiden.

Leichte bis mässige Hautreaktionen können symptomatisch oder mittels Dosisreduktion bzw. Therapieabbruch behandelt werden.

Diarrhö

Zur Behandlung von Diarrhö werden die üblichen Mittel gegen Diarrhö empfohlen. Neben den routinemässig geplanten Kontrollen (siehe Long-QT-Syndrom) sollte eine Überwachung der Serum-Elektrolyte erfolgen. Bei schwerer Diarrhö (CTCAE-Grad 3 - 4) muss die Behandlung bis zur Besserung unterbrochen werden. Anschliessend kann die Behandlung mit Caprelsa bei reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden.

Hypertonie

Bei Patienten unter Behandlung mit Caprelsa wurde Hypertonie, einschliesslich hypertensive Krisen, beobachtet; die Patienten sind entsprechend zu überwachen. Bei medikamentös nicht ausreichend kontrollierbarer Hypertonie muss die Behandlung mit Caprelsa so lange unterbrochen werden, bis eine zufriedenstellende Blutdruckkontrolle erreicht ist. Unter Umständen ist eine Dosisreduktion erforderlich.

Aneurysmaruptur und Arteriendissektion

Die Anwendung von Inhibitoren des VEGF-Signalwegs bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen fördern. Bei Patienten mit einschlägigen Risikofaktoren wie Bluthochdruck oder einem Aneurysma in der Anamnese ist dieses Risiko sorgfältig abzuwägen, bevor eine Behandlung mit Vandetanib eingeleitet wird.

Herzinsuffizienz

Unter Caprelsa wurde eine Verschlechterung oder das Auftreten einer Herzinsuffizienz beobachtet. In einem solchen Fall ist die Behandlung mit Caprelsa abzubrechen. Die Herzinsuffizienz ist nach dem Absetzen von Caprelsa nicht in allen Fällen reversibel und nahm bisweilen einen tödlichen Verlauf.

Erhöhte Leberenzyme

Erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte treten bei Patienten unter Caprelsa häufig auf. Meist normalisieren sich die Werte im weiteren Verlauf der Behandlung mit Caprelsa oder nach einer 1- bis 2-wöchigen Behandlungsunterbrechung. Während der Behandlung mit Caprelsa empfiehlt sich die regelmässige Kontrolle der Alanin-Aminotransferase-Konzentrationen.

Interstitielle Pneumonitis

Unter Behandlung mit Caprelsa traten Fälle von interstitieller Pneumonitis (ILD) auf, bisweilen mit Todesfolge. Wenn ein Patient respiratorische Beschwerden wie Atemnot, Husten und Fieber zeigt, sollte Caprelsa abgesetzt und den Symptomen unverzüglich nachgegangen werden. Bestätigt sich der Verdacht auf ILD, ist die Behandlung mit Caprelsa ganz abzubrechen und eine angemessene Therapie einzuleiten.

Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom

Das Posteriore Reversible Enzephalopathie-Syndrom (RPLES), ein mittels MRT des Gehirns diagnostizierbares Syndrom mit subkortikalem vasogenem Ödem, wurde unter kombinierter Therapie mit Caprelsa beobachtet. Das Risiko für die Entwicklung dieses Syndroms ist bei allen Patienten zu berücksichtigen, die Konvulsionen, Kopfschmerzen, Sehstörungen, Verwirrtheit oder mentale Funktionsstörungen aufweisen.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA), einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP), wurde mit der Anwendung von VEGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren in Verbindung gebracht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombopenie, Müdigkeit, fluktuierenden neurologischen Symptomen, reduzierter Nierenfunktion und Fieber ist eine TMA-Diagnose in Erwägung zu ziehen. Die Behandlung mit Vandetanib muss bei Patienten, die eine TMA entwickeln, unterbrochen werden, und eine sofortige Behandlung ist erforderlich. Es wurde beobachtet, dass die TMA nach Behandlungsabbruch reversibel war.

Niereninsuffizienz

Bei mit Vandetanib behandelten Patienten wurden Fälle von Niereninsuffizienz berichtet. Es wurden Fälle von Niereninsuffizienz mit Todesfolge berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es können Dosisunterbrechungen, Anpassungen oder ein Behandlungsabbruch erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance von <50 bis ≥30 ml/min) muss die Anfangsdosis auf 200 mg reduziert und das QT-Intervall engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist die Anwendung von Vandetanib kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Dosierung/Anwendung»).

Für Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Informationen vor (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Beeinträchtigte Wundheilung

Es wurden keine formellen Studien zur Wirkung von Vandetanib auf die Wundheilung durchgeführt. Eine beeinträchtigte Wundheilung kann bei Patienten auftreten, die den VEGF-Signalweg hemmende Medikamente erhalten, und wurde ebenso bei Patienten beobachtet, die Vandetanib erhielten. Auch wenn die Daten zum optimalen Abstand eines Behandlungsabbruchs vor einem geplanten operativen Eingriff begrenzt sind, sollte unter Berücksichtigung des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses eine vorübergehende Unterbrechung der Einnahme von Vandetanib mindestens 4 Wochen vor einem operativen Eingriff in Betracht gezogen werden. Vandetanib darf während mindestens 2 Wochen nach einem grösseren operativen Eingriff nicht verabreicht werden, bis eine ausreichende Wundheilung erreicht ist. Die Entscheidung, die Behandlung mit Vandetanib nach einem grösseren operativen Eingriff wieder aufzunehmen, muss auf Basis der klinischen Beurteilung einer ausreichenden Wundheilung getroffen werden.

Augen

Okuläre Ereignisse wie Verschwommensehen wurden häufig beobachtet. Vandetanib wird in der Retina eingelagert. Vor Beginn der Behandlung und in 6-monatlichen Abständen sollten Augenhintergrunduntersuchungen durchgeführt werden. Vor Beginn der Behandlung sollte eine Spaltlampenuntersuchung durchgeführt werden. In den klinischen Studien wurden Hornhauttrübungen (Vortex-Keratopathien) nachgewiesen. Bei Auftreten von Sehstörungen sollte daher eine ophthalmologische Kontrolluntersuchung durchgeführt werden.

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen

Die biliäre Ausscheidung der unveränderten Substanz ist einer der Ausscheidungswege von Vandetanib. Die Substanz ist kein Substrat des Multidrug-Resistance-Related-Proteins 1 oder 2 (MRP1/2), oder des Breast-Cancer-Resistance-Proteins (BCRP).

In-vitro-Daten lassen vermuten, dass Vandetanib ein Antagonist des α2A-Adrenozeptors ist. Bedingt durch diesen Mechanismus könnte Vandetanib theoretisch die Aktivität der gleichzeitig verabreichten α2A-Agonisten abschwächen (z.B. Clonidin).

Arzneimittel, welche für eine QTc-verlängernde Wirkung bekannt sind

Caprelsa verlängert nachweislich das QT-Intervall im EKG. Die gleichzeitige Verabreichung von Caprelsa mit Arzneimitteln, bei denen ebenfalls eine QTc-verlängernde Wirkung bekannt ist, wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wirkung von Vandetanib auf andere Arzneimittel

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Vandetanib mässig CYP3A4-induzierend wirkt. Besondere Vorsicht ist bei der Verabreichung von Vandetanib in Kombination mit CYP3A4-Substraten geboten, insbesondere solchen mit enger therapeutischer Breite (z.B. Ergot-Derivate oder Immunsuppressiva wie Ciclosporin und Tacrolimus). Die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Arzneimitteln, die vorwiegend über das CYP3A4-Enzymsystem metabolisiert werden, kann zu einer Verminderung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und zu einer Abschwächung oder Verkürzung der therapeutischen Wirkungen führen. Daher ist gegebenenfalls eine geeignete Dosisanpassung erforderlich.

Die Verabreichung von Vandetanib hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Midazolam (CYP3A4-Substrat).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Vandetanib

Bei Koadministration von Caprelsa (tägliche Einzeldosis zu 300 mg) mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Itraconazol (wiederholte Verabreichung von 200 mg einmal täglich) fand sich keine relevante Erhöhung der Plasmakonzentration von Vandetanib. Die Itraconazol-Dosis lag dabei unter der kleinsten zur Hemmung von CYP3A4 empfohlenen Dosis (400 mg einmal täglich); daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Itraconazol und anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Proteasehemmern und Clarithromycin) mit Caprelsa Vorsicht geboten.

Bei kombinierter Gabe mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin war die Vandetanib-Exposition um 40 % reduziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Rifampicin und anderen starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital oder Hypericum perforatum) ist daher zu vermeiden.

In-vitro-Daten lassen vermuten, dass Vandetanib ein Inhibitor der OATP1B1-, OATP1B3-, OCT1- und OCT2-Transporter ist. Vandetanib könnte daher potenziell die Elimination von Arzneimitteln vermindern, die Substrate von OATP1B1, OATP1B3, OCT1 oder OCT2 sind, und sollte mit solchen Arzneimitteln (z.B. Valaciclovir, Vareniclin, Cimetidin) nur mit Vorsicht angewendet werden.

Metformin ist ein OCT2-Substrat. Bei Studienteilnehmern (Wildtyp OCT2) führte die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Metformin zu einer Erhöhung der AUC_(0-t) um 74 % und der C_max um 50 % und zu einer Verminderung der Kreatinin-Clearance von Metformin um 52 %. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Vandetanib und Metformin behandelt werden, können daher engmaschigere Blutzuckerkontrollen sowie gegebenenfalls eine Anpassung der Metformindosis erforderlich sein.

Vandetanib ist ein schwacher Inhibitor der Effluxpumpe P-gp. Die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Arzneimitteln, die über P-gp ausgeschieden werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen. Bei Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Digoxin (P-gp-Substrat) zu einer Erhöhung der AUC_(0-t) um 23 % und der C_max um 29 %. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Digoxin und Vandetanib behandelt werden, können daher engmaschigere Kontrollen der Digoxinspiegel im Blut sowie entsprechende Dosisanpassungen erforderlich sein.

Bei Studienteilnehmern kam es nach gleichzeitiger Verabreichung von Omeprazol zu einer Verminderung der C_max von Vandetanib um 15 %, während die AUC_(0-t) von Vandetanib nicht beeinflusst wurde. Eine gleichzeitige Behandlung mit Ranitidin hatte keine Auswirkungen auf die C_max oder AUC_(0-t) von Vandetanib. Wird Vandetanib gleichzeitig mit Omeprazol oder Ranitidin verabreicht, sind keine Dosisanpassungen von Vandetanib erforderlich.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Caprelsa bei Schwangeren liegen nur in sehr begrenztem Masse Daten vor. Es wird davon ausgegangen, dass Vandetanib oder seine Metaboliten bei Patientinnen die Plazenta passieren. Basierend auf seinen pharmakologischen Eigenschaften hat Caprelsa bei Ratten in allen Stadien der weiblichen Reproduktion signifikante Effekte auch nach nicht-maternotoxischen Dosen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Wird Caprelsa in der Schwangerschaft angewendet oder wird eine Patientin im Verlauf einer Behandlung mit Caprelsa schwanger, muss sie auf das potenzielle Risiko für den Fötus bzw. das potenzielle Abort-Risiko hingewiesen werden. Die Behandlung darf bei Schwangeren nur dann fortgesetzt werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter die möglichen Risiken für das Ungeborene überwiegt. Gebärfähige Frauen (und/oder deren Sexualpartner) müssen während der Dauer der Behandlung sowie mindestens drei Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.

Stillzeit

Daten zur Anwendung von Caprelsa bei stillenden Müttern liegen nicht vor. Nach Verabreichung an laktierende Ratten wurden sowohl Vandetanib als auch geringe Mengen seiner aktiven Metaboliten N-Desmethyl-Vandetanib und Vandetanib-N-Oxid in der Milch ausgeschieden und waren im Plasma der Jungtiere nachweisbar (siehe «Präklinische Daten»). 24 Stunden nach Gabe von Vandetanib waren die Konzentrationen in der Milch von Ratten 8-fach höher als diejenigen im Plasma.

Unter der Behandlung mit Caprelsa ist das Stillen kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Unter der Behandlung mit Caprelsa traten jedoch Erschöpfung und eine Beeinträchtigung der Sehfähigkeit (Verschwommensehen) auf. Wenn sich solche Symptome einstellen, ist beim Lenken von Kraftfahrzeugen bzw. beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Diarrhö (55,4 %), Exanthem (45 %), Nausea (33,8 %), Hypertonie (inklusive hypertensive Krise und akzelerierte Hypertonie 33 %) und Kopfschmerzen (26 %).

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden sowohl in klinischen Studien bei Patienten, die Caprelsa zur Behandlung von medullärem Schilddrüsenkarzinom erhielten, als auch nach Markteinführung beobachtet. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss der folgenden Konvention geordnet: «Sehr häufig» (≥1/10), «Häufig» (≥1/100 bis <1/10), «Gelegentlich» (≥1/1'000 bis <1/100), «Selten» (≥1/10'000 bis <1/1'000), «Sehr selten» (<1/10'000), «Häufigkeit nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Epistaxis.

Häufigkeit nicht bekannt: Thrombotische Mikroangiopathie.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Hypothyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (21,2 %), Hypokalzämie (10,8 %).

Häufig: Dehydratation.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (13 %).

Häufig: Depression.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (26 %).

Häufig: Dysgeusie.

Gelegentlich: Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom.

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommensehen, Hornhauttrübung, Konjunktivitis, trockene Augen, Sehstörungen.

Herzerkrankungen

Sehr häufig: Verlängerung des QT-Intervalls im EKG (14,3 %).

Gelegentlich: Herzinsuffizienz, akute Herzinsuffizienz, Torsades de Pointes, plötzliche Todesfälle.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (31,6 %).

Häufig: Ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen, Hochdruckkrisen.

Häufigkeit nicht bekannt: Aneurysma und Arteriendissektion.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (55,4 %), Nausea (33,8 %), Erbrechen (14,7 %), abdominale Schmerzen/Unwohlsein (21 %), Dyspepsie (10,8 %), erhöhte Serum-Amylasekonzentrationen (23,8 %), erhöhte Serum-Lipasekonzentrationen (24,0 %).

Häufig: Stomatitis, Mundtrockenheit.

Gelegentlich: Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Transaminasenerhöhungen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Exanthem (45 %) und sonstige Hautreaktionen (einschliesslich Akne (19,9 %) und Dermatitis (15,2 %), trockene Haut (15,2 %), Pruritus (10,8 %)), Photosensibilitätsreaktionen (13,4 %).

Häufig: Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Haarausfall, Nagelerkrankungen.

Gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Erythema multiforme.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Erhöhte Serum-Kreatininkonzentrationen (16 %).

Häufig: Proteinurie, Nephrolithiasis, Hämaturie, Niereninsuffizienz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Erschöpfung (23,8 %), Schwäche/Kraftlosigkeit (14,7 %).

Gelegentlich: beeinträchtigte Wundheilung.

Untersuchungen

Sehr häufig: Gewichtsabnahme (11,3 %).

Häufig: Erhöhte ALT- und AST-Serumkonzentrationen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung einer Überdosierung mit Vandetanib. Bei Verdacht einer Überdosierung muss die Behandlung mit Caprelsa unterbrochen werden. Es sollte eine Kontrolle des EKG (oder 24-Stunden-Monitoring) und der Elektrolyte erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01EX04

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Vandetanib ist ein selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor und inhibiert die VEGFR-2-, VEGFR-3 (LFT-4)-, EGFR- und RET-Rezeptoren: RET ist in medullärem Schilddrüsenkarzinom überexprimiert und es finden sich hier zahlreiche Mutanten. Wie weit dies als Target bei der Wirkung von Vandetanib eine Rolle spielt, ist nicht bekannt. Vandetanib hemmt die durch den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) stimulierte VEGF-Rezeptor-2-Tyrosinkinase-Aktivität in Endothelzellen. Vandetanib inhibiert in In-vitro-Angiogenesemodellen die VEGF-stimulierten Prozesse der Migration, Proliferation und des Überlebens von Endothelzellen und der Blutgefässneubildung. In vivo verminderte Vandetanib die tumorzellinduzierte Angiogenese, die Permeabilität der Tumorgefässe sowie die Mikrogefässdichte im Tumor und hemmte Tumorwachstum und Metastasenbildung in humanen Lungenkrebs-Xenograft-Modellen in athymischen Mäusen.

Vandetanib inhibiert ausserdem die durch den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) stimulierte EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase in Tumor- und Endothelzellen. Caprelsa inhibiert die vom Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR) abhängige Zellproliferation und das Zellüberleben in vitro.

Klinische Wirksamkeit

Vandetanib wurde in einer verblindeten, randomisierten klinischen Studie an N= 331 Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom nach Resektion bei Metastasen vs. Placebo untersucht. Primärendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Sekundärendpunkte waren objektive Gesamtansprechraten (Overall Objective Response Rate, ORR), Zeit bis zur Schmerzverschlechterung und Gesamtüberleben (OS).

Bei den Patienten unter Caprelsa wurde das mediane PFS noch nicht erreicht; basierend auf der statistischen Modellierung der bis zum 43. Perzentil beobachteten Daten lässt sich jedoch ein medianes PFS von 30,5 Monaten vorhersagen.

Bei Placebo lag das PFS im Median bei 19,3 Monaten, Hazard Ratio 0,46 (95 % CI 0,32–0,69).

Unter Vandetanib fanden sich auch statistisch signifikante Vorteile in Bezug auf die sekundären Endpunkte «Ansprechrate» und «Zeit bis zur Schmerzverschlechterung» (zusammengesetzter Endpunkt aus dem Punktwert auf der BPI-Skala für maximalen Schmerz und den Patientenangaben zum Bedarf an Opioidanalgetika).

RET-Mutationsstatus

Reanalyse des RET-Mutationsstatus in der Studie 58

Zur Reanalyse der Proben ohne M918T-Mutation wurden die RET-Sequenzen unter Verwendung eines speziell angepassten Agilent SureSelect Reagens angereichert und mittels Illumina Sequencer sequenziert. Die Datenverarbeitung und die automatisierte Auswahl der RET-Varianten wurden mithilfe der Broad Genome Analysis ToolKit (GATK)-Pipeline mit manueller Bearbeitung etwaiger schwieriger Fälle mittels Broad Integrative Genomics Viewer (IGV) durchgeführt.

Zu Beginn wurden 79 Patienten ohne M918T-Mutation ermittelt. Von diesen 79 Patienten hatten 69 genügend Gewebeproben, um eine Post-hoc-Reanalyse des RET-Mutationsstatus basierend auf neu verfügbaren Tests zu ermöglichen. Die meisten Patienten wurden neu als Träger der RET-Mutation eingestuft (52/69), bei 17/69 Patienten wurde keine RET-Mutation (M918T oder sonstige Mutation) nachgewiesen (11 mit Vandetanib und 6 mit Placebo). Patienten, die neu als Träger der RET-Mutation eingestuft wurden (n=52), wurden mit den 187 eingangs als Träger der RET-Mutation identifizierten Patienten gepoolt. Dies führte zu einer Gesamtzahl von 239 Patienten mit RET-Mutationsstatus (172 mit Vandetanib und 67 mit Placebo behandelte Patienten). Diese Ergebnisse wurden anhand einer verblindeten zentralen Überprüfung der Bildgebung ermittelt.

Wirksamkeitsendpunkte bei Patienten mit RET-Mutation

Pharmakokinetik

Absorption

Angaben zur absoluten Bioverfügbarkeit liegen nicht vor. Die Absorption von Caprelsa nach oraler Verabreichung erfolgt langsam; die Plasmaspitzenkonzentrationen werden im Median normalerweise 6 Stunden (Bereich: 4–10 Stunden) nach Gabe der Dosis erreicht. Bei wiederholter Verabreichung kommt es zur Akkumulation von Caprelsa auf ca. das 8-Fache, wobei der Steady State nach ca. 2 Monaten erreicht ist.

Distribution

Vandetanib bindet an humanes Serumalbumin und α1-saures Glykoprotein; die durchschnittliche Proteinbindung beträgt 93,7 % (Bereich: 92,2–95,7 %). Das Verteilungsvolumen liegt bei ~7450 Liter. Gemäss tierexperimentellen Daten passiert Vandetanib die Blut-Hirn-Schranke.

Metabolismus

Nach oraler Verabreichung von ¹⁴C-Vandetanib wurden unverändertes Vandetanib sowie die Metaboliten Vandetanib-N-Oxid und N-Desmethyl-Vandetanib in Plasma, Urin und Fäzes nachgewiesen. Das Glucuronidkonjugat war als Metabolit in den Exkreten nur in geringen Anteilen vertreten. N-Desmethyl-Vandetanib wird hauptsächlich über das CYP3A4 gebildet, Vandetanib-N-Oxid über die flavinhaltigen Monooxygenasen FMO1 und FMO3. N-Desmethyl-Vandetanib und Vandetanib-N-Oxid zirkulieren im Blut von Patienten in Konzentrationen von ~10–17 % bzw. 1,4 % der Vandetanib-Konzentration.

Elimination

Innerhalb einer 21-tägigen Probenentnahmephase betrug die Wiederfindung nach einer Einzeldosis ¹⁴C-Vandetanib ~69 %, davon 44 % in den Fäzes und 25 % im Urin. Die Ausscheidung der Dosis erfolgte langsam; die Eliminationshalbwertszeit liegt bei 19 Tagen. Somit ist von einer weiteren Ausscheidung nach Ablauf der 21 Untersuchungstage auszugehen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Einfluss von Alter und Geschlecht

In einer populationspharmakokinetischen Studie an Krebspatienten fiel kein Zusammenhang zwischen oraler Clearance und Patientenalter oder -geschlecht auf.

Leberfunktionsstörungen

In einer pharmakokinetischen Einzeldosisstudie an Probanden hatte eine Leberinsuffizienz keinen Einfluss auf die Caprelsa-Exposition. Zu Patienten mit Leberinsuffizienz (Serum-Bilirubin über dem 1,5-Fachen der oberen Normbereichsgrenze) liegen keine ausreichenden Daten vor.

Nierenfunktionsstörungen

Eine pharmakokinetische Studie mit Einzeldosen bei Probanden hat ergeben, dass die Caprelsa-Exposition bei Personen mit leichter und mässiger Niereninsuffizienz leicht erhöht ist (bis zum 1,5- bzw. 1,6-Fachen). Die systemische Exposition gegenüber Caprelsa kann bei Personen mit hochgradiger Niereninsuffizienz gegenüber Nierengesunden bis auf das Zweifache erhöht sein.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Caprelsa bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

In Studien von bis zu 9-monatiger Dauer zur chronischen Toxizität wurden Erbrechen, Gewichtsabnahme und Diarrhö bei Hunden, epiphysäre Dysplasie bei jungen Hunden und offene Wachstumsfugen bei Ratten festgestellt. Als toxikologische Targetorgane/-gewebe wurden bei Hunden Niere, Immunsystem (inkl. Milz und Thymus), zentrales Nervensystem, Leber und Gastrointestinaltrakt (inkl. Pankreas) sowie respiratorisches System ermittelt. Bei Ratten wurden ausserdem toxikologische Effekte auf Zähne (dentale Dysplasie), Uterus und Ovar, Herz, Nebenniere und Haut beobachtet. Diese Befunde zeigten sich bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen, waren (mit Ausnahme der epiphysären Dysplasie und der Verminderung der Corpora lutea, siehe «Reproduktionstoxizität») innerhalb von 4 bis 13 Wochen nach Behandlungsabbruch weitgehend reversibel und auf die Hemmung des VEGF-Rezeptors bzw. des EGF-Rezeptors zurückzuführen.

In weiteren Studien wurden unter anderem ausgeprägte Effekte auf das kardiovaskuläre System (z.B. eine Inhibition des hERG-Kanals (human Ether-a-go-go-Related Gene) und eine Verlängerung des QTc-Intervalls beim Hund) festgestellt. Koadministration von Ondansetron führte zu einer stärkeren hERG-Hemmung in vitro und zu additiv verlängerten aber nicht verstärkten EKG-Effekten in vivo. Sowohl bei Ratten wie auch Hunden wurden ein erhöhter systolischer und diastolischer Blutdruck beobachtet. Ein In-vitro-Zytotoxizitätsassay ergab ausserdem Hinweise darauf, dass Vandetanib phototoxisches Potenzial besitzt. Die Substanz bindet an Melanin und erreicht ca. 5-fach höhere Spiegel im Gehirn als im Plasma. Die wiederholte Gabe von Vandetanib führte bei Ratten zu akuter Follikulitis und epidermalen Mikroabszessen, die sich nach Absetzen zurückbildeten. In einem Tiermodell zur Wundheilung zeigte sich bei Mäusen unter Vandetanib im Vergleich zu den Kontrolltieren eine reduzierte Reissfestigkeit der Haut. Dies deutet darauf hin, dass Vandetanib die Wundheilung zwar verzögert, aber nicht behindert. Der angemessene zeitliche Abstand, der zwischen dem Absetzen von Vandetanib und einem nachfolgenden elektiven operativen Eingriff zur Vermeidung möglicher Komplikationen bei der Wundheilung eingehalten werden sollte, wurde nicht bestimmt.

Genotoxizität

Vandetanib hat sowohl in vitro als auch in vivo kein mutagenes oder klastogenes Potenzial gezeigt.

Kanzerogenität

Vandetanib wies in einer 6-monatigen Studie mit transgenen Mäusen kein karzinogenes Potenzial auf. In der Studie wurden unter Vandetanib eine erhöhte Inzidenz fibrovaskulärer (nicht-präneoplastischer) Proliferationen sowie, in verschiedenen Geweben, zelluläre Veränderungen (schaumige oder pigmentbeladene Makrophagen oder pigmentbeladene retikuloendotheliale Zellen) beobachtet, welche als toxikologisch wenig relevant (non-adverse) eingestuft wurden.

In einer 2-jährigen Studie an Ratten wurden keine neoplastischen Befunde unter Vandetanib bei Dosen von 1, 3 und 10 mg/kg/Tag (entsprechend höchstens dem 0,6-Fachen der klinischen Exposition (AUC) bei der höchsten empfohlenen täglichen Dosis von 300 mg) beobachtet. Bei ≥3 mg/kg/Tag wurden unter anderem eine reduzierte Inzidenz von tastbaren Massen (u.a. Brustdrüsen-Fibroadenome und Hypophysenadenome), in Zusammenhang mit erhöhter Mortalität (vor allem Weibchen) und Gewichtsverlust, sowie eine erhöhte Inzidenz von nicht-neoplastischen Befunden, wie z.B. chronisch-progressiven Nierenerkrankungen, Blutungen/Dilatation im Uterus, Veränderungen an den Zähnen und zellulären Veränderungen in verschiedenen Organen/Geweben festgestellt.

Reproduktionstoxizität

Vandetanib hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Ratten. In einer Studie zur weiblichen Fertilität zeigte sich ein Trend zu vermehrter Zyklusunregelmässigkeit, einer leichten Verminderung der Trächtigkeitsrate und einem Anstieg der Implantationsverluste. In einer Studie zur chronischen Toxizität wurde bei Ratten, die 1 Monat lang Vandetanib erhalten hatten, eine zahlenmässige Abnahme der Corpora lutea in den Ovarien festgestellt. Der No-Observed-Adverse-Effect Level bei Männchen lag für Effekte auf die Fertilität bei 20 mg/kg/Tag (resultierend in einem Sicherheitsabstand von 0,4 basierend auf der totalen systemischen Exposition [AUC]).

Bei Ratten drückte sich die embryofetale Toxizität in Fetalverlusten, verzögerter Fetalentwicklung, Herzgefässanomalien und vorzeitiger Ossifikation einiger Schädelknochen aus. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten unter maternotoxischen Dosen in der Trächtigkeit und/oder Laktation führte Vandetanib zu erhöhten pränatalen Verlusten und reduziertem postnatalem Wachstum. Der No-Observed-Adverse-Effect Level bei Männchen und Weibchen lag für die prä- und postnatale Entwicklung bei <1 mg/kg/Tag (resultierend in einem Sicherheitsabstand von weniger als 0,04 basierend auf der totalen systemischen Exposition [AUC]; dieser Wert basiert auf der Extrapolation von Daten in anderen Studien). Nach Verabreichung an laktierende Ratten wurden sowohl Vandetanib als auch seine aktiven Metaboliten N-Desmethyl-Vandetanib and Vandetanib-N-Oxid in der Milch ausgeschieden und waren im Plasma der Jungtiere nachweisbar.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. In der Originalverpackung aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

62341 (Swissmedic)

Packungen

Caprelsa 100 mg: Packungen zu 30 Filmtabletten. [A]

Caprelsa 300 mg: Packungen zu 30 Filmtabletten. [A]

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier

Stand der Information

November 2023.