AIPS - Einzelabfrage

Kombiglyze^® XR

AstraZeneca AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Saxagliptin als Saxagliptinhydrochlorid, Metformin als Metforminhydrochlorid.

Hilfsstoffe

Kombiglyze XR 5 mg/ 500 mg: Carmellose-Natrium (E466) entsprechend max. 4.75 mg Natrium, Hypromellose (E464), Magnesiumstearat (E470b), Mikrokristalline Cellulose (E460i), Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Talkum (E553b), Salzsäure, Rotes und Gelbes Eisenoxid (E172), Drucktinte: Schellack, Indigotin (E132).

Kombiglyze XR 5 mg/ 1000 mg: Carmellose-Natrium (E466) entsprechend max. 4.75 mg Natrium, Hypromellose (E464), Magnesiumstearat (E470b), Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Talkum (E553b), Salzsäure, Rotes Eisenoxid (E172), Drucktinte: Schellack, Indigotin (E132).

Kombiglyze XR 2.5 mg/ 1000 mg: Carmellose-Natrium (E466) entsprechend max. 4.75 mg Natrium, Hypromellose (E464), Magnesiumstearat (E470b), Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Talkum(E553b), Salzsäure, Gelbes Eisenoxid (E172), Drucktinte: Schellack, Indigotin (E132).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung zu:

5 mg Saxagliptin und 500 mg Metforminhydrochlorid oder

5 mg Saxagliptin und 1000 mg Metforminhydrochlorid oder

2,5 mg Saxagliptin und 1000 mg Metforminhydrochlorid

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kombiglyze XR ist angezeigt als Zusatz zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckereinstellung bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2, die unter der für sie maximal verträglichen Dosis von Metformin als Monotherapie nicht ausreichend eingestellt sind oder bereits mit einer freien Kombination von Saxagliptin und Metformin behandelt werden.

Add-on-Kombinationstherapie

Kombiglyze XR in Kombination mit Insulin ist angezeigt bei Diabetes mellitus Typ 2, wenn mit einer der Monotherapien zusammen mit Diät und vermehrter körperlicher Aktivität keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wird.

Kombiglyze XR in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff ist indiziert bei Diabetes mellitus Typ 2, wenn mit Metformin und Sulfonylharnstoff (als orale Zweifachkombination und bei maximal verträglicher Dosierung) zusammen mit Diät und vermehrter körperlicher Aktivität keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wird.

Dosierung/Anwendung

Die Dosierung von Kombiglyze XR richtet sich im Einzelfall nach dem laufenden Behandlungsregime sowie der Wirksamkeit und Verträglichkeit.

Bei Patienten, die bisher allein mit Metformin behandelt wurden, soll Kombiglyze XR so gewählt werden, dass die bisherige oder die Metformin-Dosis, die der bisherigen Metformin-Tagesdosis am nächsten kommt, verabreicht wird.

Die Saxagliptindosis wird individuell festgelegt.

Die Höchstdosis Kombiglyze XR liegt bei 5 mg Saxagliptin/2000 mg Metformin in der Formulierung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung; dabei werden einmal täglich zwei Tabletten à 2,5 mg/1000 mg eingenommen.

Kombiglyze XR wird grundsätzlich einmal täglich mit dem Abendessen eingenommen.

Für Patienten, bei denen mit einer zweifachen Kombinationstherapie von Insulin und Metformin keine genügende Blutzuckereinstellung möglich ist oder für Patienten, die von Saxagliptin plus Metformin als separate Tabletten in Kombination mit Insulin umgestellt werden

Die Saxagliptindosis wird individuell festgelegt. Die Wahl der Kombiglyze XR-Filmtablette richtet sich nach der bisher eingenommenen oder der bisherigen am nächsten kommenden Metformin-Dosis. Kombiglyze XR wird 1x täglich mit dem Abendessen eingenommen. Beträgt die Metformin Tagesdosis 2000 mg, werden abends 2 Tabletten zu 2,5 mg Saxagliptin/1000 mg Metformin XR eingenommen.

Wird Kombiglyze XR in Kombination mit Insulin eingesetzt, empfiehlt es sich, die Insulindosis initial tiefer anzusetzen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Für Patienten, bei denen mit einer zweifachen Kombinationstherapie von Sulfonylharnstoff und Metformin keine genügende Blutzuckereinstellung möglich ist oder für Patienten, die von Saxagliptin plus Metformin plus Sulfonylharnstoff als separate Tabletten in Kombination umgestellt werden

Die Saxagliptindosis wird individuell festgelegt. Die Wahl der Kombiglyze XR-Filmtablette richtet sich nach der bisher eingenommenen oder der bisherigen am nächsten kommenden Metformin-Dosis. Kombiglyze XR wird 1x täglich mit dem Abendessen eingenommen. Beträgt die Metformin Tagesdosis 2000 mg, werden abends 2 Tabletten zu 2,5 mg Saxagliptin/1000 mg Metformin XR eingenommen.

Wird Kombiglyze XR in Kombination mit Sulfonylharnstoff eingesetzt, empfiehlt es sich, die Dosis des Sulfonylharnstoffes tiefer anzusetzen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Therapieänderungen bei Diabetes mellitus Typ 2 müssen wegen der möglichen Störungen der Blutzuckerkontrolle stets mit Vorsicht und unter angemessener Überwachung erfolgen. Dies gilt auch bei einem Wechsel von schnell freisetzenden Metformin-Tabletten auf Metformin mit verzögerter Freisetzung, wie z.B. Kombiglyze XR und beim Wechsel des Zeitpunktes der Verabreichung, z.B. Saxagliptinverabreichung abends statt morgens, vor allem, wenn dies in Kombination mit Insulin oder mit Sulfonylharnstoff erfolgt.

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass die Kombiglyze XR Tabletten unzerkaut zu schlucken sind und nicht zerstossen oder zerteilt werden dürfen. Gelegentlich werden die nicht wirksamen Bestandteile von Kombiglyze XR im Stuhl als weiche Quellmasse ausgeschieden, die im Aussehen der ursprünglichen Tablette ähnelt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Nierenfunktion ist vor dem Beginn der Behandlung mit Kombiglyze XR und regelmässig danach zu untersuchen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetische Eigenschaften»).

Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung

Für Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m², gemäss eGFR-Gleichung für modifizierte Ernährung bei Nierenerkrankung [Modified Diet in Renal Disease, MDRD]).

Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit einer mittelschweren Niereninsuffizienz 3a (eGFR 45-59 ml/min/1,73 m²) ist eine Dosisanpassung erforderlich und die Dosierung auf maximal 5 mg/1000 mg einmal täglich zu beschränken.

Bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m² wird nicht empfohlen, eine Behandlung mit Kombiglyze XR zu beginnen. Wenn während der Behandlung die eGFR dauerhaft auf Werte unter 45 ml/min/1,73 m² fällt, ist der Nutzen und das Risiko der Fortsetzung der Behandlung zu bewerten und die Maximaldosis von Kombiglyze XR auf 2,5 mg/1000 mg einmal täglich zu begrenzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung

Kombiglyze XR darf bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Kombiglyze XR sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Da Metformin und Saxagliptin durch die Niere ausgeschieden werden, sollte die Anwendung von Kombiglyze XR bei älteren Patienten mit Vorsicht erfolgen. Um einer Metformin-bedingten Laktatazidose vorzubeugen, ist insbesondere bei älteren Patienten eine Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Erfahrung mit Saxagliptin bei Patienten im Alter von 75 Jahren und darüber ist sehr begrenzt. Die Behandlung in dieser Patientengruppe sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kombiglyze XR bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht nachgewiesen. Deshalb darf Kombiglyze XR bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden.

Kontraindikationen

Kombiglyze XR ist kontraindiziert bei Patienten mit:

·Überempfindlichkeit gegenüber einem oder beiden Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels;

·diabetischer Ketoazidose, diabetischem Präkoma;

·schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);

·akuten Zuständen mit möglichem Einfluss auf die Nierenfunktion, wie:

·Dehydratation,

·schwere Infektion,

·Schock,

·intravaskulärer Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);

·akuten oder chronischen Erkrankungen, die eine Gewebshypoxie verursachen können, wie:

·Herz- oder Ateminsuffizienz,

·frischer Myokardinfarkt,

·Schock,

·Einschränkung der Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»);

·akuter Alkoholvergiftung, Alkoholismus;

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bislang wurden keine spezifischen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Kombiglyze XR bei Patienten durchgeführt, die von einer vorausgegangenen Behandlung mit anderen oralen Antidiabetika, inkl. Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung, auf Kombiglyze XR umgestellt wurden.

Allgemein

Kombiglyze XR sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden. Die Anwendung von Kombiglyze XR in Kombination mit Insulin wurde nicht untersucht.

Kombiglyze XR ist kein Insulin-Ersatz für Patienten, die Insulin benötigen.

Laktatazidose

Laktatazidose ist eine sehr seltene, aber schwerwiegende (hohe Mortalität ohne sofortige Behandlung) metabolische Komplikation, die infolge der Akkumulation von Metformin, einem Bestandteil von Kombiglyze XR, auftreten kann. Die bei Patienten unter Metformin berichteten Fälle von Laktatazidose betrafen vor allem Diabetes Patienten mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion. Die Inzidenz von Laktatazidose kann reduziert werden, indem andere Risikofaktoren wie mangelhaft eingestellter Diabetes, Ketose, längere Nahrungskarenz, übermässiger Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz, Dehydrierung und jegliche mit Hypoxie einhergehenden oder die Nierenfunktion beeinträchtigenden Zustände beurteilt werden.

Patienten/Patientinnen und/oder Betreuer/innen sollten über das Risiko einer Laktatazidose informiert werden. Laktatazidose ist gekennzeichnet durch Symptome wie azidotische Dyspnoe, Bauchschmerzen und Hypothermie gefolgt von Koma. In der Labordiagnostik finden sich ein verminderter Blut-pH, Laktatspiegel im Plasma von über 5 mmol/l sowie eine vergrösserte Anionenlücke und ein erhöhter Laktat-Pyruvat-Quotient. Bei Verdacht auf metabolische Azidose sollte die Behandlung mit Kombiglyze XR abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden (siehe «Überdosierung»). Die vorausgehende Symptomatik ist unspezifisch und kann sich durch das Auftreten von Muskelkrämpfen, begleitet von gastrointestinalen Störungen, Bauchschmerzen, erhöhter Atemfrequenz und grosser Schwäche äussern. Diese Symptome sollten vom behandelnden Arzt beachtet werden. Auch sollte der Arzt den Patienten über mögliche Anzeichen einer Laktatazidose informieren.

Nierenfunktion

Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und das Risiko einer Metforminakkumulation sowie einer Laktatazidose mit dem Grad der Beeinträchtigung der Nierenfunktion steigt, sollte die Nierenfunktion vor Einleitung der Behandlung von Kombiglyze XR und dann regelmässig danach untersucht werden:

·mindestens einmal pro Jahr bei Patienten mit normaler Nierenfunktion,

·mindestens alle 3-6 Monate bei Patienten mit einer eGFR am unteren Limit des Normalbereichs, resp. zwischen 45 und 59 ml/min/1,73 m² sowie bei älteren Patienten,

·mindestens alle 3 Monate bei Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 44 ml/min/1,73 m².

Bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m² wird nicht empfohlen, eine Behandlung mit Kombiglyze XR zu beginnen.

Wenn während der Behandlung die eGFR dauerhaft auf Werte unter 45 ml/min/1,73 m² fällt, ist der Nutzen und das Risiko der Fortsetzung der Behandlung zu bewerten und die Maximaldosis von Kombiglyze XR auf 2,5 mg/1000 mg einmal täglich zu begrenzen.

Eine Verminderung der Nierenfunktion bei älteren Patienten ist häufig und verläuft meist asymptomatisch. Besondere Vorsicht ist in Situationen angezeigt, in denen mit einem Rückgang der Nierenfunktion gerechnet werden muss, z.B. beim Einleiten einer blutdrucksenkenden oder diuretischen Therapie oder bei einer Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAR).

Kombiglyze XR ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Akute Erkrankungen im Zusammenhang mit Hypoxie oder Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Herz-Kreislaufkollaps (Schock), akute kongestive Herzinsuffizienz, akuter Myokardinfarkt und andere durch Hypoxämie gekennzeichnete Erkrankungen wurden mit Laktatazidose in Verbindung gebracht und können ausserdem prärenale Azotämie verursachen. Akute Zustände wie Dehydrierung, schwere Infektionen und Hypoperfusion können die Nierenfunktion beeinträchtigen. In diesen Situationen muss Metformin abgesetzt werden.

Herzinsuffizienz

In der SAVOR Studie wurde ein Anstieg der Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz bei den mit Saxagliptin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet, obwohl kein kausaler Zusammenhang festgestellt wurde. Vorsicht ist geboten, wenn Kombiglyze XR bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, z.B. anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz oder mässiger bis hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung, angewendet wird. Die Patienten sollten angewiesen werden, auf die typischen Symptome einer Herzinsuffizienz zu achten und diese gegebenenfalls sofort zu melden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Arthralgie

Für DPP-4-Inhibitoren sind aus Meldungen nach Markteinführung teilweise schwere Gelenkschmerzen bekannt. Nach dem Absetzen des Arzneimittels besserten sich die Beschwerden. Bei manchen Patienten traten die Symptome nach Wiederaufnahme der Behandlung mit demselben oder einem anderen DPP-4-Hemmer erneut auf. Die Symptome können kurz nach Behandlungsbeginn oder erst nach längerer Behandlung einsetzen. Beim Auftreten schwerer Gelenkschmerzen soll die Weiterbehandlung mit dem Arzneimittel im Einzelfall beurteilt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Chirurgische Eingriffe

Da Kombiglyze XR Metformin enthält, sollte die Behandlung 48 Stunden vor einem elektiven chirurgischen Eingriff mit Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Anwendung von Kombiglyze XR sollte in der Regel nicht früher als 48 Stunden nach dem Eingriff und nur nach erneuter Prüfung der Nierenfunktion mit normalem Befund wiederaufgenommen werden.

Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln

Die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln für radiologische Untersuchungen kann zu Niereninsuffizienz führen, die bei Patienten unter Metformin mit Laktatazidose verbunden war. Daher sollte Kombiglyze XR vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abgesetzt und nicht vor Ablauf von 48 Stunden sowie nur dann wiederaufgenommen werden, wenn eine erneute Prüfung der Nierenfunktion einen normalen Befund ergeben hat (siehe «Interaktionen»).

Bullöses Pemphigoid

Bei Patienten, die DPP-4 Inhibitoren einnehmen, gab es nach Marktzulassung Berichte über bullöse Pemphigoide. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Kombiglyze XR ihren Arzt zu kontaktieren. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid sollte Kombiglyze XR abgesetzt werden.

Hauterkrankungen

In nicht-klinischen toxikologischen Studien mit Saxagliptin an Affen wurde von ulzerativen und nekrotischen Hautläsionen an den Extremitäten berichtet (siehe «Präklinische Daten»). Obwohl in klinischen Studien keine erhöhte Häufigkeit von Hautläsionen beobachtet wurde, besteht bei Patienten mit diabetischen Hautkomplikationen begrenzte Erfahrung. Mit Arzneimitteln aus der Klasse der DPP4-Inhibitoren wurden nach der Zulassung Fälle von Hautausschlag berichtet. Ausschlag stellt des Weiteren eine mögliche Nebenwirkung von Saxagliptin dar (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher wird eine Überwachung auf Hauterkrankungen wie Blasenbildung, Ulzera oder Ausschlag, wie sie im Rahmen der Routineversorgung von Diabetes Patienten angezeigt ist, empfohlen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Da Kombiglyze XR Saxagliptin und Metformin enthält, sollte das Arzneimittel nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen es in der Vergangenheit zu einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf Saxagliptin oder Metformin gekommen ist.

Falls eine schwere Überempfindlichkeit vermutet wird, soll Kombiglyze XR abgesetzt werden, andere mögliche Ursachen für diese Reaktion beurteilt werden und mit einer alternativen Diabetes-Therapie begonnen werden. Weil eine Kreuzreaktion mit anderen DPP4-Inhibitoren nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann, soll Kombiglyze XR nicht bei Patienten angewendet werden bei denen bereits eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf einen anderen DPP4-Hemmer aufgetreten ist.

Pankreatitis

Während der Post-Marketing-Phase von Saxagliptin wurden spontane unerwünschte Wirkungen von akuter Pankreatitis gemeldet. Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, schwere abdominale Schmerzen. Wird eine Pankreatitis vermutet, sollte die Behandlung mit Kombiglyze XR abgebrochen werden.

Veränderung des klinischen Zustands von Patienten mit zuvor gut eingestelltem Typ-2-Diabetes

Da Kombiglyze XR Metformin enthält, sollte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die bisher unter Kombiglyze XR gut eingestellt waren und bei denen es dann zur Entwicklung auffälliger Laborwerte oder klinischer Erkrankungszeichen kommt (insbesondere von unspezifischen und unklaren Symptomen), unverzüglich eine Untersuchung auf Hinweise für eine Ketoazidose oder Laktatazidose erfolgen. Die Untersuchung sollte eine Bestimmung von Serumelektrolyten und Ketonen, des Blutzuckerspiegels und falls angezeigt des Blut-pH sowie des Laktat- und Pyruvatspiegels umfassen. Beim Auftreten einer Azidose gleich welcher Form muss Kombiglyze XR sofort abgesetzt und es müssen weitere geeignete medizinische Massnahmen eingeleitet werden.

Ältere Patienten

Die Erfahrung mit Saxagliptin bei Patienten im Alter von 75 Jahren und darüber ist sehr begrenzt, und die Behandlung sollte in dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).

Anwendung mit potenten CYP 3A4-Induktoren

Die Anwendung von CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital, Phenytoin und Rifampicin kann die blutzuckersenkende Wirkung von Saxagliptin abschwächen (siehe «Interaktionen»).

Anwendung zusammen mit Arzneimitteln mit bekannter Hypoglykämie induzierender Wirkung

Es ist bekannt, dass Antidiabetika vom Typ der Sulfonylharnstoffe und der Insuline Hypoglykämien verursachen können. Deshalb kann bei Anwendung in Kombination mit Kombiglyze XR eine Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder Insulindosis erforderlich sein, um das Hypoglykämierisiko zu senken.

Therapieänderungen bei Diabetes mellitus Typ 2 müssen wegen der möglichen Störungen der Blutzuckerkontrolle stets mit Vorsicht und unter angemessener Überwachung erfolgen. Dies gilt auch bei einem Wechsel von schnell freisetzenden Metformin-Tabletten auf Metformin mit verzögerter Freisetzung, wie z.B. Kombiglyze XR und beim Wechsel des Zeitpunktes der Verabreichung, z.B. Saxagliptinverabreichung abends statt morgens, vor allem, wenn dies in Kombination mit Insulin oder mit Sulfonylharnstoff erfolgt.

Myopathie/Rhabdomyolyse

Im Zusammenhang mit der Einnahme von Kombiglyze XR wurde über Myopathien berichtet, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten und selten sind Todesfälle vorgekommen.

Kombiglyze XR sollte mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschrieben werden. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn der Behandlung in den folgenden Situationen bestimmt werden:

·Einschränkung der Nierenfunktion

·Nicht-kontrollierte Hypothyreose

·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen

·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat

·Alkoholabhängigkeit

·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden

·Weibliches Geschlecht

In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden.

Vitamin-B12-Abnahme/-Mangel

Metforminhydrochlorid

Metformin kann die Vitamin-B12-Serumspiegel senken. Das Risiko erniedrigter Vitamin-B12-Spiegel erhöht sich mit steigender Metformin-Dosis, zunehmender Behandlungsdauer und/oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für die Entwicklung eines Vitamin-B12-Mangels. Bei Verdacht auf Vitamin-B12-Mangel (zum Beispiel bei auftretender Anämie oder Neuropathie) sollte der Vitamin-B12-Spiegel überwacht werden. Regelmässige Vitamin-B12-Kontrollen können bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Vitamin-B12-Mangel erforderlich sein. Die Metformin-Therapie sollte so lange fortgesetzt werden, wie sie verträglich und nicht kontraindiziert ist und eine geeignete korrektive Behandlung eines Vitamin-B12-Mangels entsprechend den aktuellen klinischen Leitlinien erfolgt.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

Kombiglyze XR soll grundsätzlich zusammen mit dem Abendessen eingenommen werden. Bei gleichzeitiger Einnahme mit dem Essen können die gastrointestinalen Nebenwirkungen von Metformin teilweise reduziert werden. Ausserdem ist damit zu rechnen, dass die Bioverfügbarkeit von Metformin mit verzögerter Freisetzung bei Einnahme auf nüchternen Magen reduziert ist. Dadurch könnte die Einstellung des Diabetes erschwert werden. Zu beachten ist, dass die Bioverfügbarkeit von Metformin mit normaler, d.h. nicht verzögerter Freisetzung durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme reduziert wird – dies im Gegensatz zu Metformin mit verzögerter Freisetzung (siehe oben).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Die Pharmakokinetik von Saxagliptin und Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wurde durch gleichzeitige mehrfache Anwendung von Saxagliptin (2,5 mg zweimal täglich) und Metformin (1000 mg zweimal täglich) nicht wesentlich verändert.

Es wurden keine formalen Interaktionsstudien mit Kombiglyze XR durchgeführt. Die folgenden Aussagen beruhen auf den verfügbaren Daten zu den einzelnen Wirkstoffen.

Saxagliptin

Die Metabolisierung von Saxagliptin erfolgt vorwiegend durch Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). In In-vitro-Studien wurde weder eine Inhibition von CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 noch eine Induktion von CYP1A2, 2B6, 2C9 oder 3A4 durch Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit festgestellt. Saxagliptin ist ein Glykoprotein-P(P-gp) Substrat, ist aber kein relevanter P-gp-Hemmer oder P-gp-Induktor.

Wirkung von Saxagliptin auf andere Arzneimittel

Saxagliptin hat keine bedeutenden Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metformin, Glibenclamid, Pioglitazon, Digoxin, Simvastatin, Diltiazem, Ketoconazol oder orale Kontrazeptiva mit Östrogen/Gestagen Kombination (untersucht mit einer Kombination von Ethylestradiol und Norgestimat).

Wirkungen anderer Arzneimitteln auf Saxagliptin

In Studien an gesunden Probanden zeigte sich keine wesentliche Veränderung der Pharmakokinetik von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboliten oder der Gesamtexposition gegenüber den pharmakologisch aktiven Saxagliptin-Komponenten (Muttersubstanz + Metabolit) durch Metformin, Glibenclamid, Pioglitazon, Digoxin, Simvastatin, Omeprazol, einer Kombination von Aluminiumhydroxid + Magnesiumhydroxid + Simethicon oder Famotidin.

Die CYP3A4/5- Inhibitoren Ketoconazol und Diltiazem erhöhten die Saxagliptin-Exposition um bis zu 2,5-fach und verminderten die Exposition des aktiven Metaboliten um bis zu 88%. Die Exposition gegenüber der Gesamtheit der aktiven Saxagliptin-Komponenten wurde durch diese CYP3A4/5-Inhibitoren nur unbedeutend beeinflusst (Erhöhung um <22%).

Der CYP3A4/5-Induktor Rifampicin verminderte die Exposition gegenüber Saxagliptin um 76% und hatte keinen ausgeprägten Einfluss auf die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten. Die Auswirkungen auf die Exposition gegenüber der Gesamtheit der aktiven Saxagliptin-Komponenten sowie auf die DPP4-Aktivität im Plasma über ein Dosierungsintervall waren gering (Verminderung um 26% bzw. 6%). Keine Dosisanpassung ist erforderlich, wenn Rifampicin gleichzeitig mit Saxagliptin verabreicht wird.

Die Wirkungen von CYP3A4/5-induzierenden Substanzen auf die Pharmakokinetik von Saxagliptin wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Saxagliptin und CYP3A4/5-induzierenden Substanzen wie Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital und Phenytoin kann jedoch zu verminderten Plasmakonzentrationen von Saxagliptin und erhöhten Konzentrationen seines Hauptmetaboliten führen.

Die Wirkungen von Rauchen, Diät, pflanzlichen Präparaten und Alkoholkonsum auf die Pharmakokinetik von Saxagliptin wurden nicht speziell untersucht.

Metformin

Bei gleichzeitiger Verabreichung der im Folgenden aufgeführten Arzneimittel mit Metformin sowie beim Absetzen dieser Arzneimittel unter Therapie mit Metformin sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden. Die Patienten sollten entsprechend informiert werden. Wenn notwendig, ist die Dosierung der antidiabetischen Behandlung während der Dauer der Begleitbehandlung anzupassen.

Interaktionen, welche die Wirkung von Metformin beeinflussen

Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung

Glukokortikoide (systemisch und lokal), β2-Sympathomimetica, Diuretika, Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Hormonersatzpräparate, Phenytoin, Nicotinsäure, Calciumkanalblocker, Isoniazid und Tetracosactid können den Blutzucker erhöhen.

Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung

Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (C_max um 22%, AUC um 15%) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.

Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (C_max um 20%, AUC um 9–20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.

Cimetidin erhöht die C_max von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig beobachtet werden.

ACE-Hemmer können den Blutzucker reduzieren.

Ebenso kann der Blutzucker durch Betarezeptorenblocker reduziert werden, wobei kardioselektive (β1-selektive) Betablocker solche Wechselwirkungen in sehr viel geringerem Mass zeigen als nicht-kardioselektive.

Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und oralen Antidiabetika kann die Glukosetoleranz verbessern und den hypoglykämischen Effekt verstärken.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol kann es zur Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin bis zum hypoglykämischen Koma kommen.

Verstärkung oder Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin

H2-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung von Metformin verstärken oder abschwächen.

Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und Metformin beobachtet.

Interaktionen, welche die Nebenwirkungen von Metformin erhöhen

Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.

Jodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit jodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose.

Interaktionen, welche die Wirkung anderer Substanzen beeinflussen

Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (C_max um 33%, AUC um 12%), und die terminale Halbwertzeit wird um 32% reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.

Die Wirkung von Phenprocoumon kann verringert werden, da seine Ausscheidung durch Metformin beschleunigt wird.

Interaktionsstudien mit Glibenclamid, Nifedipin, Ibuprofen oder Propranolol ergaben keine klinisch relevanten Effekte auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Substanzen.

Andere Interaktionen

Unter dem Einfluss von sympatholytisch wirkenden Substanzen (z.B. Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Unkontrollierter Diabetes während der Schwangerschaft (gestationsbedingt oder vorbestehend) ist mit einem erhöhten Risiko für kongenitale Missbildungen und perinatale Mortalität verbunden.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Kombiglyze XR bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben bei Ratten oder Kaninchen eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen von Saxagliptin allein oder in Kombination mit Metformin gezeigt. Tierexperimentelle Studien mit Metformin allein ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Der Blutzuckerspiegel sollte durch Insulin so gut wie möglich auf normale Werte eingestellt werden, um das Risiko von Missbildungen des Föten zu reduzieren. Kombiglyze XR sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, ausser es ist klar notwendig.

Stillzeit

Metformin wird in der Muttermilch ausgeschieden.

Es ist nicht bekannt, ob Saxagliptin in die menschliche Muttermilch übertritt. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Saxagliptin und/oder dessen Metabolit in die Milch übergehen (siehe «Präklinische Daten»).

Die zur Verfügung stehenden limitierten Daten schliessen das theoretische Risiko von Hypoglykämien beim gestillten Kind nicht aus.

Die Entscheidung, Kombiglyze XR abzusetzen oder abzustillen, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des Medikaments für die Mutter und des potentiellen Risikos für das Kind getroffen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen mit Kombiglyze XR oder Saxagliptin durchgeführt. Bei der Teilnahme am Strassenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen ist allerdings zu berücksichtigen, dass Berichte über das Auftreten von Schwindel unter Saxagliptin vorliegen.

Unerwünschte Wirkungen

Es wurden keine klinischen Studien mit Kombiglyze XR Tabletten durchgeführt; die Bioäquivalenz von Kombiglyze XR mit gleichzeitig gegebenem Saxagliptin und Metformin mit verzögerter Freisetzung wurde hingegen nachgewiesen (siehe «Pharmakokinetik»).

Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien unter der Kombination Saxagliptin plus Metformin mit nicht verzögerter Freisetzung beobachtet wurden, sind anschliessend aufgeführt.

Erwähnt sind Ereignisse, die bei ≥5% der Patienten unter 5 mg Saxagliptin auftraten und häufiger beobachtet wurden als unter Placebo, sowie Ereignisse, die bei ≥2% der Patienten unter Saxagliptin 5 mg auftraten und bei denen die Differenz zur Häufigkeit unter Placebo ≥1% betrug.

Die Häufigkeitsangaben sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich,(≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Sinusitis, Nasopharyngitis, Infektion der Harnwege, Gastroenteritis.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Erbrechen.

Metformin

Die unerwünschten Wirkungen stammen aus klinischen Studien und von Post-Marketing Daten. Die Häufigkeiten basieren auf Angaben in der schweizerischen Fachinformation von Glucophage.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Einzelfälle: Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Vitamin-B12-Abnahme/-Mangel.

Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100'000 Patientenjahre, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Geschmacksveränderungen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig bis sehr häufig: Gastrointestinale Störungen (5–15%) wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerzen, Appetitverlust.

Diese Symptome treten meist zu Beginn der Therapie auf und gehen in der Regel spontan zurück.

Leber- und Gallenerkrankungen

Einzelfälle: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr selten: Hautreaktionen wie Urtikaria, Erythem, Pruritus.

Weitere Informationen zu unerwünschten Wirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neben den oben aufgeführten Nebenwirkungen wurden unabhängig vom ursächlichen Zusammenhang mit dem Arzneimittel folgende Nebenwirkungen bei mit Saxagliptin behandelten Patienten häufiger als unter Placebo berichtet: Überempfindlichkeit (0.6% gegenüber 0%) und Hautausschlag (1.4% gegenüber 1.0%).

Nebenwirkungen, die vom Prüfer als zumindest möglicherweise arzneimittelbedingt eingestuft und unter Saxagliptin 5 mg bei mindestens zwei Patienten mehr als in der Kontrollgruppe berichtet wurden, sind untenstehend nach Behandlungsregime aufgeführt.

Monotherapie: Schwindel (häufig) und Erschöpfung (häufig).

Kombination mit Metformin: Dyspepsie (häufig) und Myalgie (häufig), Gastritis (häufig), Arthralgie (gelegentlich), Myalgie (gelegentlich) und erektile Dysfunktion (gelegentlich).

Hypoglykämie

Hypoglykämische Nebenwirkungen basierten auf allen Berichten über Hypoglykämien; eine gleichzeitige Blutzuckermessung war nicht erforderlich. Die Häufigkeit berichteter Hypoglykämien für Saxagliptin 2,5 mg und 5 mg als Zusatz zu Metformin betrug 3.4% bis 7.8%, unter Metformin alleine 3.8% bis 5.0%.

Für die Add-on-Kombinationstherapie plus Insulin wurde eine Hypoglykämie-Gesamtinzidenz von 18.4% für Saxagliptin 5 mg und von 19.9% für Placebo gemeldet.

Für die Add-on-Kombinationstherapie plus Sulfonylharnstoff wurde eine Hypoglykämie-Gesamtinzidenz von 10.1% für Saxagliptin 5 mg und von 6.3% für Placebo gemeldet.

Thrombozytopenie

Im klinischen Studienprogramm wurde ein Fall von Thrombozytopenie in Übereinstimmung mit der Diagnose einer idiopathischen thrombozytopenischen Purpura berichtet. Der Zusammenhang dieses Ereignisses mit Saxagliptin ist nicht bekannt.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Ereignisse im Zusammenhang mit Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria und Gesichtsödem wurden in einer gepoolten Analyse der 24-Wochen-Daten aus 5 Studien mit Saxagliptin bei 1.5% der Patienten unter Saxagliptin 2,5 mg, 1.5% der Patienten unter Saxagliptin 5 mg und 0.4% der Patienten unter Placebo berichtet. Keines dieser Ereignisse, die bei Patienten unter Saxagliptin aufgetreten waren, erforderte eine Hospitalisierung oder wurde von den Prüfärzten als lebensbedrohliches Ereignis gemeldet. In dieser gepoolten Analyse brach ein mit Saxagliptin behandelter Patient die Studienbehandlung wegen einer generalisierten Urtikaria und eines Gesichtsödems ab.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Nach der Marktzulassung von Saxagliptin wurden Fälle von, akuter Pankreatitis, schweren Überempfindlichkeitsreaktionen mit Anaphylaxie, Angioödem, Rash und Urtikaria beobachtet.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Cholelithiasis und Cholezystitis.

Ergebnisse der SAVOR-Studie (Details der Studie s. unten): In die SAVOR-Studie wurden 8'240 Patienten unter 5 mg oder 2,5 mg Saxagliptin einmal täglich und 8'173 Patienten unter Placebo eingeschlossen. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen unter Saxagliptin betrug 72.5% vs. 72.2% unter Placebo.

Eine Pankreatitis hatten je 0.3% Patienten unter Saxagliptin und unter Placebo.

Die Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen unter Saxagliptin als auch unter Placebo betrug jeweils 1.1%.

Hypoglykämien hatten 17.1% der Patienten unter Saxagliptin bzw. 14.8% unter Placebo. Der prozentuale Anteil von Patienten mit schweren Hypoglykämien(definiert als Ereignisse, bei denen Hilfe durch eine andere Person erforderlich war) unter Saxagliptin betrug 2.1% vs. 1.6% unter Placebo. Das erhöhte Hypoglykämie-Risiko trat vor allem bei Patienten auf, die zu Studienbeginn mit Sulfonylharnstoffen behandelt wurden, und nicht bei Patienten, die zu Studienbeginn unter Insulin oder Metformin-Monotherapie standen, und es trat primär bei Patienten auf, die zu Studienbeginn einen HbA_1C-Wert <7% verzeichneten.

Tuberkulose

In der Datenbank einer unverblindeten, kontrollierten klinischen Studie zu Saxagliptin wurden bis heute 6 (0.12%) Fälle von Tuberkulose unter den 4959 mit Saxagliptin behandelten Patienten gemeldet (1.1 pro 1000 Patientenjahre), gegenüber keinem Fall unter den 2868 mit der Vergleichsmedikation behandelten Patienten. Zwei dieser sechs Fälle wurden durch entsprechende Laboruntersuchungen bestätigt. In den restlichen Fällen lagen nur ungenügende Informationen vor oder es handelte sich um Verdachtsdiagnosen. Keiner der sechs Fälle trat in den USA oder Westeuropa auf. Ein Fall ereignete sich in Kanada bei einem aus Indonesien stammenden Patienten, der kurze Zeit zuvor sein Heimatland besucht hatte. Die Dauer der Behandlung mit Saxagliptin bis zum Bericht der Tuberkulose lag zwischen 144 und 929 Tagen. In vier Fällen lagen die Lymphozytenzahlen nach der Behandlung durchgehend innerhalb des Referenzbereichs. Bei einem Patienten lag vor Beginn der Behandlung mit Saxagliptin eine Lymphopenie vor, die während der gesamten Saxagliptin-Behandlung stabil blieb. Beim letzten Patienten war etwa vier Monate vor dem Bericht der Tuberkulose einmalig eine Lymphozytenzahl unterhalb des Normalbereichs verzeichnet worden. Es gab keine Spontanmeldungen über Tuberkulose im Zusammenhang mit der Anwendung von Saxagliptin. Die Kausalität konnte nicht nachgewiesen werden, und aufgrund der geringen Anzahl Fälle ist es nicht möglich zu beurteilen, ob Tuberkulose im Zusammenhang mit der Anwendung von Saxagliptin steht.

Bullöses Pemphigoid

Häufigkeit nicht bekannt.

Rhabdomyolyse

Beobachtung aus dem Postmarketing. Häufigkeit unbekannt.

Laboruntersuchungen

Saxagliptin

Absolute Lymphozytenzahl: Unter Saxagliptin wurde eine dosisabhängige mittlere Abnahme der absoluten Lymphozytenzahl beobachtet. In einer gepoolten Analyse von 5 placebokontrollierten klinischen Studien waren die mittleren absoluten Lymphozytenzahlen (Studienbeginn rund 2200 Zellen/μl) nach 24 Wochen gegenüber Placebo im Durchschnitt um etwa 100 Zellen/μl (Saxagliptin 5 mg) bzw. 120 Zellen/μl (Saxagliptin 10 mg) zurückgegangen. Ähnliche Effekte waren gegenüber einer Monotherapie mit Metformin zu verzeichnen, wenn Saxagliptin 5 mg initial in Kombination mit Metformin gegeben wurde. Zwischen Saxagliptin 2,5 mg und Placebo wurde kein Unterschied beobachtet. Der Anteil von Patienten mit einer Lymphozytenzahl von ≤750 Zellen/μl lag bei 0.5% (Saxagliptin 2,5 mg), 1.5% (Saxagliptin 5 mg), 1.4% (Saxagliptin 10 mg) und 0.4% (Placebo). Bei den meisten Patienten trat dieses Ereignis nach wiederholter Exposition gegenüber Saxagliptin nicht mehr auf. Trotzdem ist es bei einigen Patienten nach weiterer Exposition zu erneuten Verminderungen gekommen, die zum Absetzen von Saxagliptin geführt haben. Diese Reduktion der Lymphozytenzahl trat nicht zusammen mit klinisch relevanten unerwünschten Reaktionen auf.

In der SAVOR-Studie wurde bei 0.5% der Patienten unter Saxagliptin bzw. bei 0.4% der Patienten unter Placebo über verminderte Lymphozytenzahlen berichtet; ≤0.5 x 10⁹ Zellen/l hatten 0.3% der Patienten unter Saxagliptin resp. 0.2% unter Placebo.

Die klinische Signifikanz dieser verminderten Lymphozytenzahl ist nicht bekannt. Im Fall einer aussergewöhnlichen oder anhaltenden Infektion, sollte die Lymphozytenzahl bestimmt werden. Die Wirkung von Saxagliptin auf die Lymphozytenzahl bei Patienten mit Lymphozyten-Anomalien (z.B. humanes Immundefizienz-Virus) ist nicht bekannt.

Metformin

In Einzelfällen: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine Daten im Hinblick auf eine Überdosierung von Kombiglyze XR vor.

Saxagliptin

Unter Dosen von bis zu 400 mg täglich (80fache empfohlene Dosis beim Menschen) über einen Zeitraum von zwei Wochen wurden keine klinisch signifikanten Wirkungen auf das QT_c-Intervall oder die Herzfrequenz festgestellt.

Im Fall einer Überdosierung sollte eine geeignete unterstützende Behandlung eingeleitet werden, die sich am klinischen Zustand des Patienten orientiert. Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit können durch Hämodialyse aus dem Blut entfernt werden (23% der Dosis innerhalb von vier Stunden).

Metformin

Eine starke Überdosierung von Metformin oder ein gleichzeitig bestehendes Risiko kann zum Auftreten einer Laktatazidose führen. Laktatazidose stellt einen medizinischen Notfall dar und muss im Krankenhaus behandelt werden. Laktat und Metformin sind hämodialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A10BD10

Wirkungsmechanismus

Saxagliptin

Saxagliptin ist ein kompetitiver DPP-4-Hemmer. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes führte die Gabe von Saxagliptin zu einer 24 Stunden andauernden Hemmung der Aktivität des Enzyms DPP-4. Nach oraler Glucosebelastung führte diese DPP-4-Hemmung zu einem Anstieg der zirkulierenden Spiegel aktiver Inkretinhormone wie des Glucagon-like Peptids 1 (GLP-1) und des Glucoseabhängigen insulinotropen Polypeptids (GIP) um den Faktor 2 bis 3, einer Abnahme der Glucagonkonzentrationen sowie zu einer erhöhten glucoseabhängigen Insulinsekretion. Der Anstieg der Insulinausschüttung durch die pankreatischen Beta-Zellen und die Abnahme der Glucagonausschüttung durch die pankreatischen Alpha-Zellen waren mit niedrigeren Nüchtern-Glucosekonzentrationen und einem geringeren Blutzuckeranstieg nach oraler Glucosebelastung bzw. einer Mahlzeit verbunden.

Metformin

Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung, die sich sowohl auf die basalen als auch auf die postprandialen Plasmaglucosespiegel bezieht. Es stimuliert die Insulinausschüttung nicht und ruft deshalb bei einer Monotherapie keine Hypoglykämie hervor.

Metformin kann seine Wirkung über drei Mechanismen entfalten:

·durch Herabsetzung der Glucoseproduktion in der Leber über eine Hemmung der Gluconeogenese und Glykogenolyse

·im Muskel durch eine mässige Erhöhung der Insulinempfindlichkeit, die zu einer Verbesserung der peripheren Glucoseaufnahme und -verwertung führt

·durch Verlangsamung der intestinalen Glucoseresorption.

Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthase. Metformin erhöhte die Transportkapazität bestimmter Typen von membranständigen Glucosetransportern (GLUT-1 und GLUT-4).

Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel. Diese Wirkung wurde in kontrollierten klinischen Studien von mittlerer und langer Dauer für therapeutische Dosen nachgewiesen. Metformin senkt die Gesamtcholesterin-, LDL-C- und Triglyceridspiegel.

Pharmakodynamik

Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Es wurden keine Studien zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit von Kombiglyze XR durchgeführt, in denen die Wirkung hinsichtlich der Hämoglobin-A_1C-(HbA_1C-)Senkung charakterisiert wurde. Die Bioäquivalenz von Kombiglyze XR mit gleichzeitig gegebenem Saxagliptin und Metforminhydrochlorid in Form von Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung ist belegt; Studien zum Vergleich der relativen Bioverfügbarkeit zwischen Kombiglyze XR und der Koadministration von Saxagliptin und Metforminhydrochlorid-Tabletten mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung wurden jedoch nicht durchgeführt. Die Absorption von Metforminhydrochlorid aus Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung und aus Tabletten mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung ist vergleichbar (AUC), während die maximalen Plasmakonzentrationen nach Einnahme von Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung etwa 20% niedriger liegen als nach Einnahme der gleichen Dosis in Form von Tabletten mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung.

Die gleichzeitige Verabreichung von Saxagliptin und Metformin-Tabletten mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung wurde bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Blutzuckereinstellung unter Metformin-Monotherapie sowie bei therapienaiven Patienten mit unzureichender Blutzuckereinstellung unter alleinigen Ernährungs- und Bewegungsmassnahmen untersucht. In diesen beiden Studien führte die morgendliche Gabe von Saxagliptin plus Metformin-Tabletten mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung, im Vergleich zur Kontrollgruppe zu klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserungen des HbA_1C-Werts, der Nüchternglucose im Plasma (FPG, fasting plasma glucose) sowie des postprandialen Glucosewerts (PPG) 2 Stunden nach einem oralen Standard-Glucosetoleranztest (OGTT). Eine Senkung des HbA_1C-Wertes war in Subgruppen (inkl. Geschlecht, Alter, Ethnie und Ausgangswert des BMI) zu verzeichnen.

In diesen beiden Studien war die Abnahme des Körpergewichts in den Behandlungsgruppen, die Saxagliptin und Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung erhielten, vergleichbar wie in den Gruppen unter Monotherapie mit Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung. Die Behandlung mit Saxagliptin plus Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung war im Vergleich zur Metformin-Monotherapie nicht mit signifikanten Veränderungen der Nüchternserumlipide verbunden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Saxagliptin und Metformin-Tabletten mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung wurde darüber hinaus in einer aktiv kontrollierten Studie verglichen mit Saxagliptin als Add-on Therapie und Glipizid bei 858 Patienten mit unzureichender Blutzuckereinstellung unter Metformin-Monotherapie sowie in einer placebokontrollierten Studie, in der eine Subgruppe von 314 Patienten mit unzureichender Blutzuckereinstellung unter Insulin plus Metformin eine Add-on Therapie mit Saxagliptin oder Placebo erhielt.

In einer 24-wöchigen, doppelblinden, randomisierten Studie wurden Patienten, die über einen Zeitraum von mindestens 8 Wochen zweimal täglich 500 mg Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung erhalten hatten, entweder mit zweimal täglich 500 mg Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung oder mit Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (1000 mg einmal täglich oder 1500 mg einmal täglich) behandelt. Die mittlere Veränderung des HbA_1C-Werts zwischen Studienbeginn und Woche 24 lag bei 0.1% (95%-Konfidenzintervall: 0%; 0.3%) unter Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung, bei 0.3% (95%-Konfidenzintervall: 0.1%; 0.4%) unter 1000 mg Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung und bei 0.1% (95%-Konfidenzintervall: 0%; 0.3%) unter 1500 mg Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Die Ergebnisse dieser Studie lassen vermuten, dass bei Patienten, die Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung erhalten, eine sichere Umstellung auf Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung einmal täglich in derselben Tagesgesamtdosis (bis zu 2000 mg einmal täglich) möglich ist. Nach einer Umstellung von Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung auf Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung sollten die Blutzuckereinstellung engmaschig überwacht und gegebenenfalls entsprechende Dosisanpassungen vorgenommen werden.

Morgendliche und abendliche Gabe von Saxagliptin

Zur Beurteilung verschiedener Saxagliptin-Dosierungsschemata wurde eine 24-wöchige Monotherapiestudie durchgeführt. Therapienaive Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes (HbA_1C ≥7% bis ≤10%) wurden in eine 2-wöchige einfachblinde Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen. Insgesamt 365 Patienten wurden danach randomisiert auf Saxagliptin 2,5 mg einmal täglich morgens, 5 mg einmal täglich morgens, 2,5 mg einmal täglich morgens mit möglicher Titration auf 5 mg einmal täglich morgens oder 5 mg einmal täglich abends oder Placebo. Patienten, die bestimmte Blutzuckerzielwerte während der Studie nicht erreichten, erhielten zusätzlich zu Placebo bzw. Saxagliptin eine Rescue-Therapie mit Metformin; die Anzahl Patienten in den einzelnen Behandlungsgruppen lag zwischen 71 und 74.

Die Behandlung mit Saxagliptin 5 mg einmal täglich morgens oder 5 mg einmal täglich abends führte zu signifikanten Verbesserungen des HbA_1C-Werts gegenüber Placebo (mittlere Placebo-korrigierte Senkung um -0.4% bzw. -0.3%).

Zusätzliche Verabreichung von Saxagliptin zu Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung

An einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin in Kombination mit Metformin bei Patienten mit unzureichender Blutzuckereinstellung (HbA_1C ≥7% bis ≤10%) unter Metformin-Monotherapie nahmen insgesamt 743 Patienten mit Typ-2-Diabetes teil. Um an der Studie teilnehmen zu können, mussten die Patienten über einen Zeitraum von mindestens 8 Wochen Metformin in stabiler Dosierung (1500 - 2550 mg pro Tag) erhalten haben.

Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurden in eine einfachblinde, 2-wöchige Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen, in deren Verlauf sie Metformin in gleicher Dosierung wie vor der Studie (bis zu 2500 mg pro Tag) einnahmen; diese Metformin-Behandlung wurde über die gesamte Studie hinweg fortgeführt. Im Anschluss an die Lead-in-Phase wurden Patienten, welche die Einschlusskriterien erfüllten, zu 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg Saxagliptin oder Placebo randomisiert, zusätzlich zu der Behandlung mit Metformin in unveränderter Dosierung (die empfohlene zugelassene Maximaldosis Saxagliptin beträgt 5 mg pro Tag; die Dosis von 10 mg täglich bringt keine bessere Wirksamkeit gegenüber der 5-mg-Dosis). Patienten, die während der Studie bestimmte Blutzuckerzielwerte nicht erreichten, erhielten zusätzlich zu ihrer bestehenden Studienmedikation Pioglitazon als Rescue-Therapie. Dosistitrationen von Saxagliptin und Metformin waren nicht erlaubt.

Saxagliptin 2,5 mg bzw. 5 mg zusätzlich zu Metformin führten zu signifikanten Verbesserungen von HbA_1C, FPG und PPG gegenüber Placebo als Zusatz zu Metformin (Tabelle 1). Die mittleren Veränderungen des HbA_1C-Werts gegenüber Studienbeginn im Zeitverlauf sowie am Endpunkt sind in Abbildung 1 dargestellt. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen mangelnder Blutzuckereinstellung abbrachen oder eine Rescue-Therapie erhielten, um vordefinierte Kriterien der Blutzuckereinstellung zu erfüllen, betrug 15% in der Gruppe mit Saxagliptin 2,5 mg als Zusatz zu Metformin 13% in der Gruppe mit Saxagliptin 5 mg als Zusatz zu Metformin und 27% in der Gruppe mit Placebo als Zusatz zu Metformin.

Tabelle 1: Parameter der Blutzuckereinstellung (Woche 24) in einer placebokontrollierten Studie mit Saxagliptin als Add-on-Kombination mit Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung*

* Intent-to-treat-Population (unter Verwendung des letzten während der Studie erhobenen Werts oder des letzten vor einer Rescue-Therapie mit Pioglitazon erhobenen Werts).

^† Mittelwert der kleinsten Quadrate, adjustiert für den Ausgangswert zu Studienbeginn.

^‡ p-Wert <0,0001 im Vergleich mit Placebo + Metformin

^§ p-Wert <0,05 im Vergleich mit Placebo + Metformin

Abbildung 1: Mittlere Änderung des HbA_1C-Werts in einer placebokontrollierten Studie mit Saxagliptin als Add-on-Kombination mit Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung*

* Patienten mit Werten sowohl zu Studienbeginn als auch in Woche 24.

Woche 24 (LOCF) umfasst die Intent-to-treat-Population unter Verwendung des letzten vor einer Rescue-Therapie mit Pioglitazon erhobenen Werts. Die mittlere Veränderung gegenüber Studienbeginn ist für den Ausgangswert adjustiert.

Saxagliptin als Add-on-Kombination mit Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung versus Glipizid als Add-on-Kombination mit Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung

In dieser 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden insgesamt 858 Patienten mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Blutzuckereinstellung (HbA_1C >6.5% und ≤10%) mit Saxagliptin oder Glipizid behandelt. Die Patienten mussten seit mindestens 8 Wochen vor Aufnahme in die Studie Metformin in stabiler Dosierung (mindestens 1500 mg pro Tag) erhalten haben.

Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurden in eine einfachblinde, 2-wöchige Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen, in der sie Metformin erhielten (1500 - 3000 mg, je nach der vor der Studie angewendeten Dosis). Im Anschluss an die Lead-in-Phase wurden Patienten auf 5 mg Saxagliptin oder 5 mg Glipizid zusätzlich zu ihrer aktuellen Dosis von offen verabreichtem Metformin randomisiert. Bei Patienten in der Gruppe mit Glipizid plus Metformin wurde in den ersten 18 Wochen der Studie eine verblindete Titration der Glipizid-Dosis bis zu einer Maximaldosis von 20 mg Glipizid pro Tag vorgenommen. Die Titration erfolgte bis zum Erreichen eines FPG-Zielwerts von ≤110 mg/dl / 6.11 mmol/l bzw. bis zur höchsten verträglichen Glipizid-Dosis. Bei 50% der mit Glipizid behandelten Patienten wurde die Dosis auf 20 mg pro Tag titriert; 21% der mit Glipizid behandelten Patienten erhielten nach Abschluss der Titration eine Glipizid-Dosis von 5 mg oder weniger pro Tag. Im Mittel betrug die Glipizid-Dosis nach der Titration 15 mg.

Saxagliptin und Glipizid führten bei zusätzlicher Verabreichung zu Metformin nach 52-wöchiger Behandlung zu einer vergleichbaren mittleren HbA_1C-Senkung gegenüber Studienbeginn (Tabelle 2). Diese Schlussfolgerung beschränkt sich möglicherweise auf Patienten mit einem HbA_1C-Ausgangswert im Bereich der in dieser Studie verzeichneten Ausgangswerte (91% der Patienten hatten zu Studienbeginn einen HbA_1C-Wert <9%).

Bei den mit Saxagliptin behandelten Patienten zeigte sich eine statistisch signifikante mittlere Gewichtsabnahme um 1.1 kg gegenüber dem mittleren Ausgangsgewicht von 89 kg zu Studienbeginn, bei den mit Glipizid behandelten Patienten dagegen eine mittlere Gewichtszunahme von 1.1 kg (p<0,0001).

Tabelle 2: Parameter der Blutzuckereinstellung (Woche 52) in einer aktiv kontrollierten Studie mit Saxagliptin versus Glipizid in Kombination mit Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung*

* Intent-to-treat-Population (unter Verwendung des letzten während der Studie erhobenen Werts)

^† Mittelwert der kleinsten Quadrate, adjustiert für den Ausgangswert zu Studienbeginn.

^‡ Saxagliptin + Metformin wird als nicht inferior gegenüber Glipizid + Metformin eingestuft, da die Obergrenze dieses Konfidenzintervalls unterhalb der festgelegten Grenze für Nicht-Inferiorität von 0,35% liegt.

^§ Signifikanz nicht geprüft.

Saxagliptin in der Add-on-Kombinationstherapie mit Insulin

N= 455 Patienten mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA_1C ≥7.5% und ≤11%) nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil. Beurteilt wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin 5 mg in Kombinationsbehandlung mit Insulin (stabile Dosierung, mittlerer Ausgangswert 54.2 Einheiten/Tag). Insulin konnte als Monotherapie (n=141 Patienten) oder in Kombination mit Metformin (schnell freigesetztes oder retardiertes Metformin) in stabiler Dosierung (≤20% Variation) (n=314 Patienten) verabreicht werden. Saxagliptin 5 mg wurde 1x täglich morgens eingenommen. Nach 24 Wochen zeigte sich eine im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserung des HbA_1C-Wertes sowie der postprandialen Blutzuckerwerte. Unabhängig davon, ob die Patienten Saxagliptin zusammen mit Insulin als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin erhielten, zeigte sich eine um ca. 0.4% stärkere Absenkung des HbA_1C im Vergleich zu Placebo. Dieser Effekt konnte auch nach einer Extensionsphase der Studie von weiteren 28 Wochen nachgewiesen werden. Während der ersten 24 Studienwochen kam es zu einem geringfügigeren Anstieg der benötigten Insulindosis für Patienten unter Therapie mit Saxagliptin im Vergleich zu Patienten der Placebogruppe (2 Einheiten/Tag versus 5 Einheiten/Tag). In beiden Studienarmen kam es zu einer geringfügigen Gewichtszunahme über 24 Wochen.

Add-on-Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoff

Insgesamt 257 Patienten mit Typ-2-Diabetes nahmen an dieser 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA_1C ≥7% und ≤10%) teil.

Saxagliptin führte in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff zu signifikanten Verbesserungen der HbA_1C- und PPG-Werte im Vergleich zur Kombination des Placebos mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff. Die HbA_1C-Veränderung mit Saxagliptin (n=127) im Vergleich zu Placebo (n=128) lag in Woche 24 bei -0.7%.

Tabelle 3: Wichtigste Resultate der placebokontrollierten Wirksamkeitsstudien zu den Kombinationsstudien von Saxagliptin und Metformin

n=randomisierte Patienten

¹ p<0.0001 verglichen mit Placebo

^‡ p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo + Sulfonylharnstoff

Die SAVOR-Studie (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction)

Bei SAVOR handelte es sich um eine kontrollierte klinische Studie mit kardiovaskulären Endpunkten. Behandelt wurden 16'492 Patienten mit einem HbA_1C ≥6.5% und <12%. 12'959 Patienten hatten eine vorbestehende kardiovaskuläre Krankheit; 3'533 hatten multiple Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung. Die Patienten erhielten randomisiert Saxagliptin (n=8'280) oder Placebo (n=8'212) zusätzlich zu den bereits vorhandenen antidiabetischen Behandlungen. 8'561 Patienten waren ≥65 Jahre alt, 2'330 ≥75 Jahre. Eine normale Nierenfunktion oder eine leichte Nierenfunktionsstörung hatten 13'916 Patienten, eine mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung hatten 2'240 resp. 336 Patienten.

Primärendpunkt (Sicherheit und Wirksamkeit) war ein zusammengesetzter Endpunkt, bestehend aus den folgenden schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE: Major Adverse Cardiovascular Event): kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt oder nichttödlicher ischämischer Schlaganfall. Statistisch analysiert wurde die Zeit bis zum Auftreten eines dieser Ereignisse (Kaplan-Meier-Überlebensfunktion; Cox proportional hazards model).

Nach einer mittleren Studiendauer von 2 Jahren erreichte die Studie ihren primären Sicherheitsendpunkt, d.h. es wurde gezeigt, dass Saxagliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes im Vergleich zu Placebo als Zusatz zur aktuellen Hintergrundtherapie das kardiovaskuläre Risiko (MACE) nicht erhöht (Hazard Ratio [HR] 1.00; 95% CI: [0.89; 1.12]; p=0.99 für Überlegenheit; p<0.001 für Nichtunterlegenheit).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde nicht erreicht. Saxagliptin führte weder zu einer Reduzierung noch zu einem Anstieg des zusammengesetzten Endpunktes aus Tod infolge kardiovaskulärer Ursachen, Myokardinfarkt und Schlaganfall.

Tabelle 4: Primäre und sekundäre klinische Endpunkte nach Behandlungsgruppe in der Studie SAVOR**

(Eventraten und Prozentwerte entsprechen Kaplan-Meier Schätzungen nach 2 Jahren).

* Intent-to-treat-Population

^& MACE plus: kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher ischämischer Schlaganfall, Hospitalisation wegen instabiler Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder koronare Revaskularisation

^† Hazard Ratio, adjustiert für Baseline-Wert der Nierenfunktionskategorie und der CVD-Risikokategorie.

^‡ p-Wert <0,001 für Nichtunterlegenheit (auf Grundlage von HR <1,3) gegenüber Placebo.

^§ p-Wert = 0,99 für Überlegenheit (auf Grundlage von HR <1,0) gegenüber Placebo.

^¶ Signifikanz nicht getestet.

Im Vergleich zur Placebo-Gruppe (2.8%) erfolgte in der Saxagliptin-Gruppe (3.5%) häufiger eine stationäre Behandlung aufgrund von Herzinsuffizienz, [HR = 1.27; (95% KI 1.07, 1.51)]. Klinisch relevante Faktoren, die für ein erhöhtes relatives Risiko für Herzinsuffizienz unter Saxagliptin sprachen, konnten nicht abschliessend ermittelt werden. Für Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vergangenheit wurde kein höheres Risiko im Hinblick auf den primären und die sekundären Endpunkte im Vergleich zu Placebo nachgewiesen.

** Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Scirica B.M.et al. NEJM 2013;369:1317-26.

** The design and rationale of the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 study. Scirica B.M.et al. Am Heart J 2011;162:818.e6-825.e6.

Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten

In der SAVOR-Studie waren Wirksamkeit und Sicherheit der Subgruppen der über 65-Jährigen und der über 75-Jährigen vergleichbar mit der Wirksamkeit und Sicherheit in der Gesamtstudienpopulation.

Pharmakokinetik

Die Bioäquivalenz von Kombiglyze XR und der Einfluss von Nahrung wurden nach Einnahme einer kalorienarmen Mahlzeit (324 kcal, 11.1% Protein, 10.5% Fett und 78.4% Kohlenhydrate) untersucht. Die Ergebnisse von Bioäquivalenzstudien bei gesunden Probanden zeigen, dass Kombiglyze XR Tabletten bei gleichzeitiger Einnahme von Nahrung bioäquivalent sind mit der Koadministration entsprechender Dosen von Saxagliptin und Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung als separate Tabletten.

Saxagliptin

Die Pharmakokinetik von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten war bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes vergleichbar.

Absorption

Nach oraler Gabe im nüchternen Zustand wurde Saxagliptin rasch absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) von Saxagliptin bzw. seinem Hauptmetaboliten innerhalb von 2 bzw.4 Stunden (t_max) erreicht wurden. Die C_max- bzw. AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten stiegen proportional zur Erhöhung der Saxagliptin-Dosis an; diese Dosisproportionalität wurde bei Dosen von 2,5 mg bis zu 400 mg beobachtet. Nach oraler Einmalgabe von 5 mg Saxagliptin an gesunde Probanden betrugen die mittleren Plasma-AUC-Werte für Saxagliptin und seinen Hauptmetaboliten 78 ng·h/ml bzw. 214 ng·h/ml. Die entsprechenden Plasma-C_max-Werte lagen bei 24 ng/ml bzw. 47 ng/ml. Die intraindividuellen Variationskoeffizienten für die C_max und AUC von Saxagliptin beliefen sich auf weniger als 12%.

Interaktionen mit der Nahrung: Nahrung hatte bei gesunden Probanden relativ schwache Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Saxagliptin. Nach Verabreichung mit Nahrung (sehr fettreiche Mahlzeit) zeigte sich keine Veränderung der C_max von Saxagliptin bzw. eine Zunahme der AUC gegenüber der Nüchterneinnahme um 27%. Die Zeit bis zum Erreichen der C_max von Saxagliptin (t_max) war bei Einnahme mit Nahrung gegenüber der Nüchterneinnahme um etwa 0.5 Stunden verlängert. Diesen Veränderungen wurde keine klinische Bedeutung beigemessen.

Distribution

Die In-vitro-Proteinbindung von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten im menschlichen Serum ist vernachlässigbar.Demnach ist keine Veränderung der Disposition von Saxagliptin durch verschiedene krankheitsbedingte Veränderungen der Proteinspiegel im Blut (z.B. bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion) zu erwarten.

Metabolismus

Biotransformation: Die Biotransformation von Saxagliptin wird vor allem durch Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) vermittelt. Starke CYP 3A4/5-Inhibitoren und -Induktoren werden somit die Pharmakokinetik von Saxagliptin und seinem aktiven Metaboliten beeinflussen. Der Hauptmetabolit von Saxagliptin ist ein DPP-4-Hemmer, der etwa halb so potent ist wie Saxagliptin.

Elimination

Die mittlere terminale Halbwertszeit im Plasma (t_½) von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beträgt 2.5 Stunden bzw. 3.1 Stunden; die mittlere t_½ der DPP-4-Hemmung lag bei 26.9 Stunden. Saxagliptin wird sowohl über die Nieren als auch über die Leber eliminiert. Nach Einmalgabe von 50 mg ¹⁴C-markiertem Saxagliptin wurden 24% der Dosis als Saxagliptin, 36% in Form des Hauptmetaboliten sowie 75% der Gesamtradioaktivität mit dem Harn ausgeschieden. Die durchschnittliche renale Clearance von Saxagliptin (~230 ml/min) war grösser als die durchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (~120 ml/min), was auf ein gewisses Mass an aktiver renaler Ausscheidung hindeutet. Die renale Clearance des Hauptmetaboliten entsprach der geschätzten glomerulären Filtrationsrate. Insgesamt 22% der verabreichten Radioaktivität wurden in den Faeces gefunden; dies entspricht dem in der Galle ausgeschiedenen Anteil der Saxagliptin-Dosis und/oder der nicht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbierten Arzneimittelmenge.

Linearität

Die C_max und AUC von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit nahmen proportional zur Saxagliptin-Dosis zu. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe wurde keine merkliche Akkumulation von Saxagliptin oder dessen Hauptmetabolit beobachtet. Bei einmal täglicher Gabe von Saxagliptin in Dosen zwischen 2,5 mg und 400 mg über einen Zeitraum von 14 Tagen wurde keine Dosis- oder Zeitabhängigkeit der Clearance von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beobachtet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Saxagliptin wurde in einer offenen Studie mit einer Einzeldosis von 10 mg bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung unterschiedlichen Grades im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht.

Der Grad der Nierenfunktionsstörung beeinflusste die C_max von Saxagliptin oder seines Hauptmetaboliten nicht.

Bei Probanden mit einer CrCL50 ml/min (entspricht einer eGFR ≥45 ml/min/1.73 m² nach MDRD eGFR Gleichung) waren die AUC-Werte von Saxagliptin und seines Hauptmetaboliten gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion um den Faktor 1,2 bzw. 1,7 erhöht. Da Anstiege dieser Grössenordnung klinisch nicht relevant sind, wird bei diesen Patienten keine Dosisanpassung empfohlen.

Bei Probanden mit einer Nierenfunktionsstörung mit einer CrCL ≤50 ml/min (entspricht einer eGFR <45 ml/min/1,73 m²) sowie bei dialysepflichtigen ESRD Patienten waren die AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion um den Faktor 2,1 bzw. 4,5 erhöht. Bei diesen Patienten beträgt die Dosis 2,5 mg einmal täglich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberfunktionsstörungen

Bei Probanden mit leicht (Child-Pugh-Klasse A), mässig (Child-Pugh-Klasse B) oder stark (Child-Pugh-Klasse C) eingeschränkter Leberfunktion war die Exposition gegenüber Saxagliptin im Vergleich zu gesunden Probanden um 10%, 40% bzw. 80% erhöht und die Exposition gegenüber BMS-510849 um 22%, 7% bzw. 33% verringert.

Geschlecht

Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts wird nicht empfohlen. Zwischen Männern und Frauen wurden keine Unterschiede bezüglich der Pharmakokinetik von Saxagliptin beobachtet. Frauen zeigten im Vergleich zu Männern eine um etwa 25% höhere Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten, der Unterschied dürfte jedoch keine klinische Relevanz haben. Das Geschlecht hat sich in der populationspharmakokinetischen Analyse nicht als signifikante Kovariable der apparenten Clearance von Saxagliptin und dessen aktivem Metaboliten erwiesen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (65–80 Jahre) war die AUC von Saxagliptin gegenüber jüngeren (18–40 Jahre) um etwa 60% erhöht. Diesem Befund wird keine klinische Bedeutung beigemessen und eine Dosisanpassung von Kombiglyze XR allein aufgrund des Alters daher nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Saxagliptin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren durchgeführt.

Body Mass Index

Eine Dosisanpassung aufgrund des Body Mass Index (BMI) wird nicht empfohlen, da sich dieser in der populationspharmakokinetischen Analyse nicht als signifikante Kovariable der apparente Clearance von Saxagliptin und dessen aktivem Metaboliten erwiesen hat.

Ethnische Abstammung

Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Abstammung wird nicht empfohlen. In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die Pharmakokinetik von Saxagliptin und dessen aktivem Metaboliten bei 309 kaukasischen und 105 Probanden nicht-kaukasischen Probanden (sechs verschiedene ethnische Abstammungen) verglichen. Es wurden keine signifikanten Unterschiede bezüglich der Pharmakokinetik von Saxagliptin und dessen aktivem Metaboliten zwischen diesen beiden Populationen festgestellt.

Metformin

Absorption

Nach oraler Einmalgabe von Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung wird die C_max innerhalb von 7 Stunden (median), bei einer Spanne von 4 bis 8 Stunden, erreicht. Obwohl das Ausmass der Absorption (auf Basis der AUC) von Metformin aus Metformin-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung bei Einnahme mit Nahrung um etwa 50% anstieg, wirkte sich die Nahrungsaufnahme nicht auf die C_max oder T_max von Metformin aus. Fettreiche und fettarme Mahlzeiten hatten denselben Effekt auf die Pharmakokinetik von Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Nahrung hat keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metformin, wenn dieses in Form von Kombiglyze XR Kombinationstabletten verabreicht wird.

Distribution

Distributionsstudien mit Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung wurden nicht durchgeführt; das apparente Distributionsvolumen (V/F) von Metformin nach oraler Einmalgabe von 850 mg Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung belief sich im Durchschnitt auf 654 ± 358 l. Metformin wird in vernachlässigbarem Umfang an Plasmaproteine gebunden, im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen, deren Plasmaproteinbindung mehr als 90% beträgt. Metformin verteilt sich vermutlich zeitabhängig, in den Erythrozyten. Da die Plasmaproteinbindung von Metformin vernachlässigbar ist, sind Interaktionen mit stark proteingebundenen Wirkstoffen wie Salicylaten, Sulfonamiden, Chloramphenicol und Probenecid weniger wahrscheinlich als bei Sulfonylharnstoffen, die in starkem Masse an Serumproteine gebunden werden.

Metabolismus

Studien mit intravenöser Einmalgabe an gesunde Probanden zeigen, dass Metformin unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird und weder dem hepatischen Metabolismus (es wurden keine Metaboliten beim Menschen gefunden) noch der biliären Ausscheidung unterliegt.

Metabolismusstudien mit Metformin-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung wurden nicht durchgeführt.

Elimination

Die renale Clearance liegt etwa 3.5-mal höher als die Kreatinin-Clearance, was darauf hindeutet, dass die tubuläre Sekretion den primären Eliminationsweg von Metformin darstellt. Nach oraler Verabreichung werden etwa 90% des absorbierten Wirkstoffs innerhalb der ersten 24 Stunden über die Nieren eliminiert, mit einer Plasma-Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 6.2 Stunden. Im Blut beträgt die Eliminationshalbwertszeit rund 17.6 Stunden, was vermuten lässt, dass die Erythrozytenmasse möglicherweise ein Verteilungskompartiment darstellt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (basierend auf der gemessenen Kreatinin-Clearance) ist die Halbwertszeit von Metformin in Plasma und Blut verlängert und die renale Clearance proportional zur Verminderung der Kreatinin-Clearance reduziert. Die Anwendung von Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht das Risiko einer Laktatazidose. Da Kombiglyze XR Metformin enthält, ist es bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Die Anwendung von Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war in einigen Fällen mit Laktatazidose assoziiert. Da Kombiglyze XR Metformin enthält, wird es bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Geschlecht

Die pharmakokinetischen Parameter von Metformin wiesen bei gesunden Probanden sowie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes keine signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede auf (Männer = 19, Frauen = 16). Ebenso war die antihyperglykämische Wirkung von Metformin in kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zwischen Männern und Frauen vergleichbar.

Ältere Patienten

Limitierte Daten aus kontrollierten pharmakokinetischen Studien mit Metformin bei gesunden älteren Probanden deuten darauf hin, dass die Gesamt-Plasmaclearance von Metformin im Vergleich zu gesunden jungen Probanden vermindert, die Halbwertszeit verlängert und die C_max erhöht ist. Diese Daten lassen vermuten, dass die Veränderung der Pharmakokinetik von Metformin mit dem Alter vor allem auf eine Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen ist.

Kombiglyze XR sollte unabhängig vom Alter des Patienten erst dann verabreicht werden, wenn eine Messung der Kreatinin-Clearance ergeben hat, dass eine normale Nierenfunktion vorliegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Kombiglyze XR sind bei Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen.

Ethnische Abstammung

Es wurden keine entsprechenden pharmakokinetischen Studien mit Metformin durchgeführt. In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes war die antihyperglykämische Wirkung bei Patienten mit weisser (n = 249) und schwarzer (n = 51) Hautfarbe sowie bei Patienten hispanischer Abstammung (n = 24) vergleichbar.

Präklinische Daten

Gleichzeitige Gabe von Saxagliptin und Metformin

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung))

In einer 3-monatigen Studie an Hunden wurden bei Expositionen in Höhe des 68- bzw. 1.5-fachen der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD)für Saxagliptin und Metformin keine Toxizität der Kombination beobachtet.

Embryofetale Entwicklung

Die gleichzeitige orale Verabreichung von Saxagliptin und Metformin an trächtige Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 25/600 mg/kg Saxagliptin/Metformin (Ratten) bzw. 40/50 mg/kg Saxagliptin/Metformin (Kaninchen), die zu einer systemischen Exposition (AUC) in Höhe des 100- bzw. 10-fachen der Exposition bei der jeweiligen maximal empfohlenen Humandosis (MRHD; 5 mg Saxagliptin und 2000 mg Metformin) bei Ratten und des 249- bzw. 1.1-fachen bei der MRHD bei Kaninchen führten, war während der Phase der Organogenese bei keiner Spezies mit embryoletalen oder teratogenen Effekten verbunden.

Kongenitale Missbildungen bei der Neuralrohrschliessung wurden bei 2 Rattenfeten von einem Muttertier gefunden. Dieser Befund konnte mit höheren Dosen nicht reproduziert werden.

Bei Ratten beschränkte sich eine gering gradige Entwicklungstoxizität auf eine erhöhte Häufigkeit von Ossifikationsverzögerungen («gewellte Rippen»); die entsprechende maternale Toxizität war auf Gewichtsabnahmen um 5–6% im Verlauf der Trächtigkeitstage 13 bis 18 und eine entsprechende Verminderung der maternalen Futteraufnahme beschränkt. Bei Kaninchen wurde die gleichzeitige Verabreichung von vielen Muttertieren schlecht vertragen und führte zu Mortalität, Moribundität sowie Aborten. Bei den überlebenden Müttern mit auswertbaren Würfen beschränkte sich die maternale Toxizität jedoch auf geringfügige Körpergewichtsabnahmen im Verlauf der Trächtigkeitstage 21 bis 29; die entsprechende Entwicklungstoxizität bei diesen Würfen war auf fetale Körpergewichtsabnahmen um 7% und Ossifikationsverzögerungen des fetalen Zungenbeins von geringer Häufigkeit bei Kaninchen beschränkt.

Saxagliptin

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Bei Javaneraffen verursachte Saxagliptin in Dosen von ≥3 mg/kg/Tag Hautläsionen (Schorf, Geschwürbildung sowie Nekrosen) an den Extremitäten (Schwanz, Finger, Skrotum und/oder Nase). Die Hautläsionen waren unter einer Dosis von ≤3 mg/kg/Tag (entspricht der ≥7-fachen Humanexposition nach Anwendung der empfohlenen Dosis von 5 mg täglich) reversibel. In höheren Dosen waren die Hautläsionen irreversibel und nekrotisierend.

Der No-effect-level (NOEL) für Läsionen beträgt das 1- bzw. 2-fache der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen unter der für den Menschen empfohlenen Dosis (recommended human dose, RHD).

Die klinische Relevanz der Hautläsionen ist nicht bekannt; in klinischen Humanstudien mit Saxagliptin zeigten sich jedoch keine diesen Läsionen bei Affen entsprechenden Erscheinungen.

Immunologische Befunde in Form einer minimalen, nicht progressiven, lymphatischen Hyperplasie in Milz, Lymphknoten und Knochenmark ohne unerwünschte Folgeerscheinungen wurden bei einer Exposition ab dem 7fachen der RHD für alle Spezies berichtet.

Die Ergebnisse der präklinischen Studien lassen vermuten, dass Saxagliptin nach dermaler Anwendung ein kontaktallergisches Potential aufweist.

Saxagliptin rief in höheren Dosen bei Hunden gastrointestinale Toxizität hervor, etwa blutigen/schleimigen Kot und Enteropathie; der NOEL betrug das 4- bzw. 2-fache der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD.

Mutagenität und Kanzerogenität

Saxagliptin wirkte in einer herkömmlichen Reihe von In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitätsstudien nicht genotoxisch. In zweijährigen Kanzerogenitätsprüfungen an Mäusen und Ratten wurde kein kanzerogenes Potential beobachtet.

Reproduktionstoxizität

Auswirkungen auf die Fertilität wurden bei männlichen und weiblichen Ratten unter hohen Dosen beobachtet, die deutliche Toxizitätszeichen hervorrufen. Saxagliptin wirkte in keiner der an Ratten und Kaninchen geprüften Dosen teratogen. In hohen Dosen verursachte Saxagliptin bei Ratten eine reduzierte Ossifikation (eine Entwicklungsverzögerung) des foetalen Beckens und ein vermindertes foetales Körpergewicht (bei Auftreten von maternaler Toxizität), mit einem NOEL vom 303- bzw. 30-fachen der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD. Bei Kaninchen beschränkten sich die Effekte von Saxagliptin auf geringgradige Skelettveränderungen, die lediglich bei maternal toxischen Dosen beobachtet wurden (NOEL: 158- bzw. 224-faches der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD). In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten verursachte Saxagliptin bei maternal toxischen Dosen ein vermindertes Welpengewicht; der NOEL lag beim 488- bzw. 45-fachen der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD. Die Auswirkungen auf das Körpergewicht wurden bei weiblichen und männlichen Nachkommen bis zum 92. bzw. 120. Lebenstag beobachtet.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Saxagliptin und/oder dessen Metabolit in die Milch übergehen.

Metformin

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten für Metformin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62598 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten zu 2,5 / 1000 mg: 56 und 196. [B]

Filmtabletten zu 5 / 500 mg: 28 und 98. [B]

Filmtabletten zu 5 / 1000 mg: 28 und 98. [B]

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stand der Information

September 2023