AIPS - Einzelabfrage

Stivarga^®

Bayer (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Regorafenibum.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas, Povidonum, Silica colloidalis anhydrica.

Filmüberzug: Lecithinum ex soja, Macrogolum 3350, Polyalcohol vinylicus partim hydrolysata, Talcum, Titanii dioxidum (E 171), Ferrum oxydatum rubrum (E 172), Ferrum oxydatum flavum (E 172).

Dieses Arzneimittel enthält 56.06 mg Natrium pro Tagesdosis (160 mg).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 40 mg Regorafenib.

Hellrosa ovale Filmtabletten (Länge 16 mm, Breite 7 mm) mit der Prägung «BAYER» auf der einen Seite und «40» auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Stivarga ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (CRC), die zuvor eine fluoropyrimidin-, oxaliplatin- und irinotecanbasierte Chemotherapie, eine anti-VEGF-Therapie und – bei Vorliegen eines RAS-Wildtyps – eine anti-EGFR-Therapie erhalten haben.

Stivarga ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit metastasierten oder inoperablen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die zuvor mit zwei Tyrosinkinase Inhibitoren (Imatinib und Sunitinib) behandelt wurden.

Stivarga ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit Leberzellkarzinom (HCC), die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden. Zur untersuchten Studienpopulation siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen».

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 160 mg Regorafenib (4 Tabletten Stivarga mit jeweils 40 mg Regorafenib) oral; die Therapie erfolgt in 4-wöchigen Zyklen, die 3 Behandlungswochen, gefolgt von einer Woche Pause, umfassen.

Stivarga sollte jeden Tag zur gleichen Zeit nach einer leichten Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die Tabletten sind im Ganzen mit Wasser zu schlucken. Wenn die Einnahme von Stivarga versäumt wurde, sollte sie am gleichen Tag nachgeholt werden. Der Patient sollte keine zwei Dosen am selben Tag einnehmen, um eine vergessene Dosis nachzuholen.

Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange sie von Nutzen ist bzw. bis eine inakzeptable Toxizität auftritt (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Mukositis oder Hand-Fuss-Haut-Reaktion:

Bei Grad 2 Toxizität sollte die Dosis um 40 mg reduziert werden. Falls es dennoch zu keiner Besserung der Haut- bzw. Schleimhautveränderungen kommt, sollte die Therapie für mindestens 7 Tage unterbrochen und erst bei Besserung (auf Grad 0-1) mit nochmals um 40 mg reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden.

Bei Grad 3 Toxizität oder erneutem Auftreten einer Grad 2 Toxizität ist jeweils die Behandlung bis zur Rückbildung der Toxizität (Grad 0-1) zu unterbrechen und die Dosis bei Wiederaufnahme um 40 mg zu reduzieren. Beim dritten Auftreten einer Grad 3 Toxizität oder vierten Auftreten einer Grad 2 Toxizität ist die Therapie definitiv abzubrechen. Die niedrigste empfohlene Tagesdosis beträgt 80 mg. Die Tageshöchstdosis beträgt 160 mg.

Transaminasenerhöhung:

Bei einer Transaminaseerhöhung Grad 2 kann die Therapie fortgesetzt werden. Die Leberfunktion sollte wöchentlich kontrolliert werden, bis die Transaminasen auf <3× ULN (Grad 1) oder den Ausgangswert abgesunken sind.

Beim ersten Auftreten einer Transaminasenerhöhung Grad 3 (>5× ULN bis ≤20× ULN) muss die Therapie unterbrochen und die Transaminasen wöchentlich kontrolliert werden, bis die Werte auf <3× ULN bzw. auf den Ausgangswert gesunken sind. Danach kann die Therapie mit einer um 40 mg reduzierten Dosis unter wöchentlicher Überwachung der Leberfunktion (für mindestens 4 Wochen) fortgesetzt werden.

Bei erneutem Auftreten einer Grad 3 Toxizität bzw. erstmaligem Auftreten einer Grad 4 Toxizität (>20× ULN) muss die Therapie definitiv abgesetzt werden.

Eine Transaminasenerhöhung >3× ULN (d.h. Grad 2 und höher) und gleichzeitiger Anstieg des Bilirubins auf Werte >2× ULN erfordert ebenfalls ein Absetzen der Behandlung.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Stivarga wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die verfügbaren klinischen Daten deuten auf eine vergleichbare Bioverfügbarkeit von Regorafenib und seinen Metaboliten M-2 und M-5 bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung hin, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit leichten, mittelgradigen oder schweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Regorafenib nicht untersucht.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Regorafenib wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Bei Patienten mit leichten (Child-Pugh A) Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich, eine sorgfältige Überwachung der Sicherheitsparameter wird jedoch empfohlen. Da für Patienten mit mässiggradiger Leberfunktionsstörung (Child Pugh B) nur limitierte Daten vorliegen, kann für diese Patienten keine Dosierungsempfehlung gemacht werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) wurde Regorafenib nicht untersucht. Bei diesen Patienten wird eine Behandlung mit Stivarga nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Geschlecht

Es ist keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung erforderlich.

Ethnische Unterschiede

Es ist keine ethnisch bedingte Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bei der Behandlung mit Stivarga wurde eine höhere Inzidenz einer Hand-Fuss-Haut-Reaktion (palmar-plantare Erythrodysästhesie), starker Veränderungen der Leberfunktionswerte und von Leberfunktionsstörungen bei asiatischen Patienten (insbesondere bei Japanern) im Vergleich zu Kaukasiern beobachtet. Die asiatischen Patienten, die in klinischen Studien mit Stivarga behandelt wurden, kamen hauptsächlich aus Ostasien (~90 %).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Reversibles posteriores Leukenzephalopathiesyndrom

In Zusammenhang mit der Anwendung von Stivarga wurde über das Auftreten eines reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) berichtet. Symptome eines RPLS sind Krämpfe, Kopfschmerzen, veränderter mentaler Status, Sehstörungen oder kortikale Blindheit mit oder ohne assoziierte Hypertonie. Zur Bestätigung der RPLS-Diagnose ist eine Bildgebung des Gehirns erforderlich. Bei Patienten, die ein RPLS entwickeln, sollte Stivarga abgesetzt, der Blutdruck eingestellt und eine supportive medikamentöse Behandlung der übrigen Symptome eingeleitet werden. Die Sicherheit einer erneuten Einleitung der Stivarga-Therapie nach einem RPLS ist nicht bekannt.

Dermatologische Toxizität

Die am häufigsten beobachteten dermatologischen Nebenwirkungen sind Hand-Fuss-Haut-Reaktion (palmar-plantare Erythrodysästhesie) und Hautausschlag (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Massnahmen zur Prävention bestehen in der Kontrolle der Kallusbildung und der Verminderung der Druckbelastung auf Fusssohlen und Handflächen durch Gebrauch von Schuheinlagen und Handschuhen. Die Behandlung umfasst die Anwendung von keratolytischen Cremes (Harnstoff-, Salicylsäure- oder Alpha-Hydroxysäurehaltig; sparsam auf die betroffenen Stellen aufgetragen), sowie feuchtigkeitsspendende Cremes, die grosszügig zur symptomatischen Linderung aufgetragen werden. Eine Dosisreduktion und/oder das vorübergehende bzw. in schweren oder persistierenden Fällen dauerhafte Absetzen von Stivarga sollte in Betracht gezogen werden.

In den klinischen Studien wurden Fälle von Stevens-Johnson Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse gemeldet. Bei Auftreten von Hautausschlägen sollten die Patienten sorgfältig beobachtet und bei Verschlechterung die Behandlung mit Stivarga abgebrochen werden.

Gastrointestinale Perforation und Fistelbildung

Über gastrointestinale Perforation (einschliesslich Fällen mit letalem Ausgang) und Fistelbildung wurde berichtet. Es wird empfohlen, Stivarga in solchen Fällen abzusetzen. Die Sicherheit einer erneuten Einleitung der Stivarga-Therapie nach gastrointestinaler Perforation oder Fistelbildung ist nicht bekannt.

Myokardischämie und Myokardinfarkt

Myokardischämie und Myokardinfarkt wurden in klinischen Studien unter Stivarga häufiger als in der Kontrollgruppe beobachtet.

Patienten mit anamnestisch bekannten ischämischen Herzerkrankungen sind auf klinische Anzeichen und Symptome einer Myokardischämie zu überwachen. Wenn es zu einer Myokardischämie und/oder einem Myokardinfarkt kommt, sollte die Behandlung mit Stivarga bis zur vollständigen Erholung unterbrochen werden. Die Entscheidung für eine erneute Behandlung mit Stivarga sollte individuell nach sorgfältiger Abwägung des möglichen Nutzen-Risiko-Verhältnisses getroffen werden.

Im Hinblick auf die Inzidenz von klinisch relevanten Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz wurden keine Unterschiede zwischen Stivarga und Placebo beobachtet.

Arterielle Hypertonie

Stivarga wurde mit einer erhöhten Inzidenz arterieller Hypertonie in Zusammenhang gebracht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Vor Beginn einer Stivarga-Therapie ist der Blutdruck zu kontrollieren. Es empfiehlt sich, den Blutdruck zu überwachen und eine eventuelle Hypertonie entsprechend der medizinischen Standardpraxis zu behandeln. In Fällen einer schwerwiegenden oder persistierenden Hypertonie trotz angemessener medikamentöser Behandlung ist Stivarga vorübergehend abzusetzen und/oder die Dosis zu reduzieren. Wenn es zu einer hypertensiven Krise kommt, ist Stivarga abzusetzen.

Aneurysmen und Arteriendissektionen

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Stivarga sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Blutungen

Stivarga wurde mit einer erhöhten Inzidenz hämorrhagischer Ereignisse in Zusammenhang gebracht, darunter Fälle mit letalem Ausgang (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten unter Antikoagulantien oder anderen Komedikationen, welche zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen, sowie bei anderweitig erhöhtem Blutungsrisiko sind Blutbild und Gerinnungsparameter zu überwachen. Bei starken Blutungen, die eine sofortige medizinische Intervention erfordern, sollte das dauerhafte Absetzen von Stivarga erwogen werden.

Infektionen

Stivarga wurde mit einer erhöhten Inzidenz von Infektionen in Zusammenhang gebracht, darunter Fälle mit letalem Ausgang (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Fällen von sich verschlimmernden Infektionen, sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit Stivarga in Erwägung gezogen werden.

Hepatotoxizität

Sehr häufig wurden Transaminasenerhöhungen und Anstiege des Bilirubins, teilweise bis zu Grad 4 Toxizität beobachtet.

Es wird empfohlen, Transaminasen und Bilirubin vor Beginn der Behandlung zu bestimmen und diese während der ersten 2 Behandlungsmonate mindestens alle 2 Wochen, anschliessend monatlich bzw. bei klinischen Hinweisen zu überwachen. Bei Verschlechterung der Leberwerte sind die Hinweise zur Dosisanpassung zu beachten.

Regorafenib ist ein Hemmer der Glukuronidierung (Uridindiphosphat-Glucuronyltransferase, UGT1A1) und bei Patienten mit Morbus Gilbert-Meulengracht kann eine Hyperbilirubinämie auftreten. Bei Hyperbilirubinämie ohne Transaminasenerhöhung ist an einen Morbus Gilbert-Meulengracht zu denken.

Bei Patienten mit bestehenden leichten oder mittelgradigen Leberfunktionsstörungen wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik»).

Da die Anwendung von Stivarga bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) nicht untersucht wurde und die Exposition bei diesen Patienten erhöht sein könnte, wird die Anwendung von Stivarga in solchen Fällen nicht empfohlen.

In der pivotalen Studie RESORCE bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) durften nur Patienten mit Child-Pugh Stadium A eingeschlossen werden.

Schwere Leberschäden

In den meisten Fällen von schweren Leberschäden begannen die Leberfunktionsstörungen während der ersten beiden Therapie-Monate, charakterisiert durch ein hepatozelluläres Schadensmuster mit Transaminasenanstieg >20x ULN, gefolgt von einem Bilirubin-Anstieg. In klinischen Studien wurde eine höhere Inzidenz von schweren Leberschäden mit tödlichem Ausgang bei japanischen Patienten (~1.5%) die mit Stivarga behandelt wurden beobachtet, als bei nicht-japanischen Patienten (<0.1%).

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA), einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP), wurden mit der Anwendung von Regorafenib in Verbindung gebracht (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Diagnose einer TMA sollte bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Müdigkeit, fluktuierender neurologischer Manifestation, eingeschränkter Nierenfunktion und Fieber in Betracht gezogen werden. Die Regorafenib-Therapie sollte bei Patienten, die eine TMA entwickeln, abgesetzt werden und es ist eine sofortige Behandlung erforderlich. Die TMA war nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Wundheilungskomplikationen

Es wurden keine formalen Studien zur Wirkung von Stivarga auf die Wundheilung durchgeführt. Da Arzneimittel mit antiangiogenen Eigenschaften die Wundheilung hemmen können, wird empfohlen, Stivarga spätestens zwei Wochen vor einem grösseren chirurgischen Eingriff abzusetzen. Die Entscheidung über die Wiederaufnahme der Therapie mit Stivarga sollte unter Beurteilung der Wundheilung erfolgen.

Fertilität

Die Auswirkungen von Stivarga auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien lassen darauf schliessen, dass Regorafenib die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Veränderung von biochemischen und metabolischen Laborwerten

Stivarga wurde mit einer erhöhten Inzidenz von Elektrolytstörungen (z.B. Hypophosphatämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie und Hypokaliämie) und Stoffwechselstörungen (z.B. Anstieg von TSH, Lipase und Amylase) in Verbindung gebracht. Die Veränderungen sind für gewöhnlich leichter bis mittelschwerer Natur und nicht mit klinischen Manifestationen assoziiert. Eine Unterbrechung der Behandlung oder eine Dosisreduktion ist im Allgemeinen nicht erforderlich. Während der Therapie sollten die biochemischen und metabolischen Parameter überwacht werden und gegebenenfalls eine Substitutionstherapie vorgenommen werden. Bei persistierenden oder rezidivierenden klinisch relevanten Veränderungen sollte eine Dosisreduktion bzw. eine Unterbrechung der Behandlung, ggf. auch das dauerhafte Absetzen von Stivarga in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Dosisanpassungen»).

Dieses Arzneimittel enthält 56.06 mg Natrium pro Dosis (160 mg), entsprechend 3% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf Regorafenib

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Regorafenib über das Cytochrom CYP3A4 und die Uridin-Diphosphat-Glukuronosyltransferase UGT1A9 metabolisiert wird.

CYP3A4-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Gabe von Ketoconazol (400 mg über 18 Tage), einem starken CYP3A4-Inhibitor, und einer Einzeldosis Regorafenib (160 mg am Tag 5) kam es zu einem Anstieg der mittleren Regorafenib-Exposition (AUC) um etwa 33% sowie einer Abnahme der mittleren Exposition gegenüber den aktiven Metaboliten M-2 (N-Oxid) und M-5 (N-Oxid und N-Desmethyl) um etwa 90%. Da der Einfluss von CYP3A4-Inhibitoren auf die Steady-State-Exposition von Regorafenib und seinen Metaboliten (M-2 und M-5) nicht untersucht wurde, wird empfohlen die gleichzeitige Anwendung von potenten CYP 3A4-Inhibitoren zu vermeiden. Dies gilt beispielsweise für Azol-Antimykotika (wie Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol), Makrolide (Clarithromycin, Erythromycin) und Grapefruitsaft.

CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin (600 mg über 9 Tage), einem starken CYP3A4-Induktor, und einer Einzeldosis Regorafenib (160 mg am Tag 7) resultierte in einer Abnahme der mittleren Regorafenib-Exposition (AUC) um etwa 50% und einem 3- bis 4-fachen Anstieg der mittleren Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten M-5; die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten M-2 blieb unverändert. Andere potente CYP3A4-Induktoren (wie Amprenavir, Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin, Phenobarbital und Johanniskrautpräparate) können die Metabolisierung von Regorafenib ebenfalls verstärken. Da eine Verringerung der Plasmakonzentrationen von Regorafenib zu einer Abschwächung der Wirksamkeit führen kann, ist die Anwendung starker CYP3A4-Induktoren zu vermeiden; als Alternative sollte die Wahl einer anderen Komedikation ohne oder mit geringer CYP3A4-induzierender Wirkung in Betracht gezogen werden.

Antibiotika

Das Konzentrations-Zeit-Profil zeigt, dass Regorafenib und seine Metaboliten möglicherweise dem enterohepatischen Kreislauf unterliegen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Gabe von Neomycin, einer schlecht resorbierbaren antimikrobiellen Substanz, die zur Eradikation der gastrointestinalen Mikroflora verwendet wird (was den enterohepatischen Kreislauf von Regorafenib beeinflussen kann), hatte keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Regorafenib. Es gab eine signifikante Abnahme der Bioverfügbarkeit der aktiven Metaboliten M-2 und M-5. Auswirkungen von anderen Antibiotika wurden nicht untersucht. Die klinische Signifikanz der Wirkung von Neomycin und potentieller Interaktionen mit anderen Antibiotika sind unbekannt, können aber zu einer verringerten Wirksamkeit von Stivarga führen.

Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP)- und P-Glykoprotein (P-Gp) Inhibitoren und Induktoren

In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass die aktiven Metaboliten M-2 und M-5 Substrate von BCRP und P-Gp sind. Inhibitoren und Induktoren von BCRP und P-Gp können die Bioverfügbarkeit von M-2 und M-5 beeinträchtigen. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Wirkung von Regorafenib auf andere Arzneimittel

UGT1A1- und UGT1A9-Substrate

Regorafenib und seine aktiven Metaboliten M-2 und M-5 sind in-vitro in Konzentrationen, welche in-vivo im Steady State erreicht werden, Hemmer der durch die Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase UGT1A1 vermittelten Glucuronidierung. Muttersubstanz und M-2 hemmen darüber hinaus auch UGT1A9.

Nach Verabreichung von Regorafenib mit einer 5-tägigen Unterbrechung vor der anschliessenden Gabe von Irinotecan kam es zu einer Erhöhung der AUC von Irinotecan um etwa 28% und des aktiven Irinotecan Metaboliten SN-38 um etwa 44%. Die gleichzeitige Gabe von Regorafenib kann somit die systemische Exposition von UGT1A1- und UGT1A9-Substraten erhöhen (z.B. Buprenorphin, Mycophenolsäure, Paracetamol, Propofol sowie dem Hauptmetaboliten von Irinotecan (SN-38)).

Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP)- und P-Glykoprotein (P-Gp)-Substrate

Die Gabe von Regorafenib (160 mg während 14 Tagen) vor der Verabreichung einer Einzeldosis Rosuvastatin (5 mg), einem BCRP-Substrat, führte zu einer 3.8-fachen Erhöhung der mittleren Exposition (AUC) von Rosuvastatin und einem 4.6-fachen Anstieg von C_max.

Dies weist darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Regorafenib und anderen BCRP-Substraten (z.B. Methotrexat, Fluvastatin, Atorvastatin) deren Plasmakonzentration erhöhen kann. Es wird daher empfohlen, die Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer erhöhten Exposition von BCRP-Substraten zu untersuchen. Im Fall einer gleichzeitigen Verabreichung mit Regorafenib, sollte eine vorsichtige Titration der Rosuvastatin-Dosis und Verwendung der geringsten benötigten Dosis erfolgen. Der behandelnde Arzt sollte die Arzneimittelinformation des betreffenden BCRP-Substrates (z.B. Rosuvastatin, Methothrexat, Fluvastatin, Atorvastatin) konsultieren, bevor solche Präparate zusammen mit Stivarga verabreicht werden.

Eine klinische Interaktionsstudie deutet darauf hin, dass Regorafenib keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Digoxin hat, obwohl Regorafenib und M2 das P-Gp bei Konzentrationen hemmen, die in vivo im steady State erreicht werden.

CYP-Isoform-selektive Substrate

Daten aus in-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Regorafenib in Konzentrationen, die in vivo im Steady State erreicht werden (maximale Plasmakonzentration 8.1 Mikromol), ein kompetitiver Inhibitor von Cytochrom CYP2C8 (Ki-Wert 0.6 Mikromol), CYP2C9 (Ki-Wert 4.7 Mikromol), CYP2B6 (Ki-Wert 5.2 Mikromol) ist. Die inhibitorische Potenz gegenüber CYP3A4 (Ki-Wert 11.1 Mikromol) und CYP2C19 (Ki-Wert 16.4 Mikromol) war in vitro weniger ausgeprägt.

Eine klinische Studie zur Beurteilung der Auswirkung einer 14-tägigen Anwendung von 160 mg Regorafenib auf die Pharmakokinetik von Substraten von CYP2C8 (Rosiglitazon), CYP2C9 (S-Warfarin), CYP 2C19 (Omeprazol) und CYP3A4 (Midazolam) zeigte keine klinisch relevanten Interaktionen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Regorafenib bei Schwangeren vor.

Aufgrund des Wirkmechanismus von Regorafenib besteht der Verdacht, dass eine Anwendung während der Schwangerschaft zu gesundheitlichen Schäden beim Föten führt.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Stivarga darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. In diesem Fall muss eine sorgfältige Abwägung des Nutzens für die Mutter gegen das Risiko für den Fetus erfolgen.

Kontrazeption

Sowohl Patientinnen im gebärfähigen Alter als auch Partnerinnen männlicher Patienten müssen während der Behandlung und bis 8 Wochen nach Behandlungsende eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden. Die Betroffenen müssen über die Risiken für das ungeborene Kind informiert werden.

Stillzeit

Bei Ratten treten Regorafenib bzw. seine Metaboliten in die Milch über. Es ist nicht bekannt, ob Regorafenib oder seine Metabolite auch beim Menschen in die Muttermilch übergehen.

Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Regorafenib könnte sich schädlich auf das Wachstum und die Entwicklung des Kindes auswirken (siehe «Präklinische Daten»).

Das Stillen muss daher während der Behandlung mit Stivarga unterbrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Stivarga basiert auf Daten von über 4'800 in klinischen Studien behandelten Patienten, darunter 636 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (CRC), 132 Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) und 374 Patienten mit Leberzellkarzinom (HCC), die im Rahmen von placebokontrollierten Phase-III-Studien behandelt wurden.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥30%) bei Patienten unter Stivarga waren Schmerzen (55.95%), Hand-Fuss-Haut-Reaktion (53.33%), Asthenie/Erschöpfung (50.61%), Diarrhoe (41.68%), Appetitverlust und verminderte Nahrungsaufnahme (36.25%), Hypertonie (33.63%) und Infektionen (31.61%).

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten unter Stivarga waren schwere Leberschäden, Blutungen, gastrointestinale Perforationen und Infektionen.

Die im Rahmen klinischer Studien aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Organsystem und Häufigkeit zusammengefasst. Es werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000) und «Häufigkeit nicht bekannt».

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen (31.61%) (darunter Harnwegsinfekte, Nasopharyngitis, mukokutane und systemische Pilzinfektionen, Pneumonie, Bronchitis. Über Fälle mit letalem Ausgang wurde berichtet.).

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: Keratoakanthom/Plattenepithelkarzinom der Haut.

Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (14.01%), Thrombozytopenie (12.43%).

Häufig: Leukopenie, Veränderungen des INR-Wertes (International Normalisierte Ratio).

Selten: Thrombotische Mikroangiopathie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Hypersensitivitätsreaktionen.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Hypothyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Appetitverlust und verminderte Nahrungsaufnahme (36.25%), Gewichtsverlust (21.63%).

Häufig: Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Dehydrierung, Hypomagnesiämie, Hyperurikämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Tremor.

Selten: Reversibles posteriores Leukenzephalopathiesyndrom (RPLS).

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Myokardinfarkt, Myokardischämie.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (33.63%), Blutungen (18.21%) (darunter Epistaxis, Hämaturie, rektale Blutungen, anale Blutungen. Über Fälle mit letalem Ausgang wurde berichtet.).

Gelegentlich: Hypertensive Krise.

Häufigkeit nicht bekannt: Aneurysmen und Arteriendissektionen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dysphonie (27.06%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (41.68%), Obstipation (21.19%), Übelkeit (19.88%), Erbrechen (14.89%), Stomatitis (13.49%).

Häufig: Dysgeusie, Mundtrockenheit, Anstieg von Amylase und/oder Lipase, gastro-ösophagealer Reflux, Gastroenteritis.

Gelegentlich: gastrointestinale Perforation (einschliesslich Fällen mit letalem Ausgang), gastrointestinale Fistelbildung, Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Hyperbilirubinämie (24.96%), erhöhte Transaminasenwerte (18.04%).

Gelegentlich: Schwere Leberschäden (gemäss DILI (Drug-Induced Liver Injury)-Kriterien der internationalen DILI-Expertengruppe. Über Fälle mit letalem Ausgang wurde berichtet).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Hand-Fuss-Haut-Reaktion (palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom) (53.33%), Hautausschlag (20.14%).

Häufig: Alopezie, trockene Haut, exfoliativer Hautausschlag.

Gelegentlich: Erythema multiforme, Nagelveränderungen.

Selten: Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelspasmen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Proteinurie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Schmerzen (55.95%; am häufigsten (≥10%) Rückenschmerzen und Bauchschmerzen), Asthenie/Erschöpfung (50.61%), Fieber (23.38%), Mukositis (10.51%).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Dermatologische Toxizität

In den placebokontrollierten Phase-III-Studien wurde die Hand-Fuss-Haut-Reaktion häufiger bei Patienten unter Stivarga als bei Patienten unter Placebo beobachtet (alle Grade: 51.4 gegenüber 6.5% bei CRC, 66.7% gegenüber 15.2% bei GIST und 51.6% gegenüber 7.3% bei HCC). Die Hand-Fuss-Haut-Reaktion trat bei den meisten Patienten unter Stivarga im ersten Behandlungszyklus auf und war leicht bis mittelschwer (Grad 1 und 2: 34.3% bei CRC, 44.7% bei GIST und 39.3% bei HCC). Die Inzidenz von Hand-Fuss-Haut-Reaktion Grad 3 war 17.1 (CRC), 22% (GIST) und 12.3% (HCC). Im Vergleich zu anderen ethnischen Gruppen war die Gesamtinzidenz einer Hand-Fuss-Haut-Reaktion bei mit Stivarga behandelten asiatischen Patienten höher (alle Grade: 74.8% bei CRC, 88.2% bei GIST und 67.1% bei HCC). Die Inzidenz einer Grad 3 Hand-Fuss-Haut-Reaktion bei Asiaten lag bei 20.5 (CRC), 23.5% (GIST) und 13.5% (HCC) (siehe «Dosierung/Anwendung» – «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Arterielle Hypertonie

In den placebokontrollierten Phase-III-Studien war die Gesamtinzidenz der Hypertonie bei mit Stivarga behandelten Patienten höher als bei Patienten die Placebo erhielten (29.6% gegenüber 7.5% bei CRC, 60.6% gegenüber 25.8% bei GIST und 31.0% gegenüber 6.2% bei HCC). Die meisten Fälle von Hypertonie traten bei mit Stivarga behandelten Patienten im ersten Behandlungszyklus auf und waren von geringem bis mittlerem Schweregrad (Grad 1 und 2: 20.9% bei CRC, 31.8% bei GIST und 15.8 bei HCC). Die lnzidenz einer Hypertonie 3. Grades betrug 8.7% (CRC), 28.0% (GIST), bzw. 15.2% (HCC). In der GIST-Studie wurde ein Fall einer Hypertonie 4. Grades angegeben.

Blutungen

In placebokontrollierten Phase-III-Studien kam es bei Patienten unter Stivarga in 18.2% zu Blutungsereignissen und bei 9.5% der Patienten unter Placebo. In den meisten Fällen waren die Blutungen bei mit Stivarga behandelten Patienten leichter bis mittelschwerer Natur (Grad 1 und 2: 15.2%), vor allem Epistaxis (6.1%). 0.7% der Blutungsereignisse bei mit Stivarga behandelten Patienten endeten letal, wobei Hirn, Atemwege, Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt betroffen waren.

Infektionen

In placebokontrollierten Phase-III-Studien wurden Infektionen häufiger bei Patienten unter Stivarga als bei Patienten unter Placebo beobachtet (alle Schweregrade: 31.6% gegenüber 17.2%). Die Infektionen bei Patienten unter Stivarga waren zumeist leicht bis mittelschwer (Grad 1 und 2: 23.0%), und umfassten vor allem Harnwegsinfektionen (5.7%), Nasopharyngitis (4.0%), mukokutane und systemische Pilzinfektionen (3.3%) sowie Pneumonien (2.6%). Fälle mit letalem Ausgang in Zusammenhang mit Infektionen wurden bei Patienten unter Stivarga (1.0%) häufiger beobachtet als bei Patienten die Placebo (0.3%) erhielten und es handelte sich hauptsächlich um respiratorische Ereignisse.

Veränderung von biochemischen und metabolischen Laborwerten

Die in den Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien beobachteten, therapie-bedingten Veränderungen von Laborwerten sind in den untenstehenden Tabellen aufgeführt:

Unter der Therapie beobachtete Abweichungen von Laborwerten, die in Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien bei Patienten mit metastasiertem CRC (CORRECT), GIST (GRID) und HCC (RESORCE) berichtet wurden

^a Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 3.0

^b Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 4.0

* International Normalised Ratio

BSC = Best Supportive Care, Beste unterstützende Therapie

Im Vergleich zur global durchgeführten Phase-III-Studie zu CRC (CORRECT), an der vorwiegend (~ 80%) kaukasische Patienten teilnahmen, wurde in der in Asien durchgeführten Phase III-Studie zu CRC (CONCUR), an der vorwiegend (> 90%) ostasiatische Patienten teilnahmen, bei mit Stivarga behandelten Patienten eine höhere Inzidenz erhöhter Leberenzymwerte beobachtet.

Unter der Therapie beobachtete Abweichungen von Leberenzymwerten, die bei asiatischen Patienten mit metastasiertem CRC in einer Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie (CONCUR) berichtet wurden

^§Beste unterstützende Therapie

*Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 4.0

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Die höchste Stivarga-Dosis, die klinisch untersucht wurde, betrug 220 mg pro Tag. Die unter dieser Dosierung am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren dermatologische Ereignisse, Dysphonie, Diarrhoe, Mukositis, Mundtrockenheit, Appetitverlust, Hypertonie und Erschöpfung.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer vermuteten Überdosierung ist die Stivarga-Therapie sofort zu unterbrechen und geeignete supportive Behandlungsmassnahmen einzuleiten. Der Patient ist bis zur klinischen Stabilisierung zu überwachen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01EX05

Wirkungsmechanismus

Regorafenib ist ein Inhibitor multipler Proteinkinasen wie VEGFR1, -2, -3, TIE2, KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF^V600E, PDGFR, FGFR und CSF1R. Regorafenib hemmt insbesondere mutierte KIT Rezeptor-Tyrosinkinasen als wesentliche onkogene Treiber bei gastrointestinalen Stromatumoren und auf diese Weise auch die Tumorzellproliferation. In präklinischen Studien wurde für Regorafenib bei einem breiten Spektrum an Tumormodellen, einschliesslich Modellen kolorektaler Tumore, gastrointestinaler Stromatumore und Leberzelltumore, Antitumor-Aktivität und antimetastatische Wirkung nachgewiesen, welche wahrscheinlich durch antiangiogene und antiproliferative Effekte vermittelt werden. Ausserdem senkte Regorafenib die Zahl tumorassoziierter Makrophagen und zeigte in vivo eine antimetastatische Wirkung. Die Hauptmetaboliten M-2 und M-5 zeigten im Vergleich zu Regorafenib in-vitro und in-vivo ähnliche Wirkung.

Pharmakodynamik

Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».

Sicherheitspharmakodynamik: QT-Verlängerung

In einer QT-Studie an männlichen und weiblichen Tumorpatienten wurden nach Gabe von 160 mg Regorafenib im Steady State keine QTc-verlängernden Effekte beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

Metastasiertes kolorektales Karzinom (CRC)

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Stivarga wurden in einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (CORRECT) an insgesamt n=760 Patienten mit progredientem metastasiertem kolorektalem Karzinom (CRC) untersucht, welche mit allen verfügbaren Therapiealternativen vorbehandelt waren.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (PFS), objektive Tumoransprechrate und Krankheitskontrollrate.

Die Patienten erhielten in 4 wöchigen Zyklen (3 Wochen Behandlung plus 1 Woche Pause) entweder 160 mg Regorafenib (N=505) plus Best Supportive Care (BSC) oder Placebo (N=255) plus BSC. Die mittlere Tagesdosis von Regorafenib betrug 147 mg.

Die Therapie wurde bis zum Eintritt der Krankheitsprogression bzw. bis zur Entwicklung einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Für Stivarga wurde eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens gezeigt, mit einem p-Wert von 0.005178 (stratifizierter log rank Test), einer Hazard Ratio von 0.77 (95%-KI 0.64, 0.94) und einem medianen OS von 6.4 Monaten versus 5.0 Monate. Das PFS war bei Patienten unter Stivarga plus BSC signifikant länger (HR: 0.494 (0.419; 0.582); p<0.0001). OS- und PFS-Vorteil waren unabhängig von Alter, KRAS-Mutationsstatus und Anzahl der vorangegangenen Therapien.

Eine zweite internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie (CONCUR) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Stivarga bei 204 zuvor behandelten asiatischen Patienten (> 90 % aus Ostasien) mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, bei denen nach erfolgloser Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie die Krankheit fortschritt. Die Verabreichung von Stivarga zusätzlich zu einer BSC führte zu einem signifikant verlängerten Überleben im Vergleich mit Placebo plus BSC, mit einer Hazard Ratio von 0.550 (p = 0.000159) und einem medianen OS von 8.8 Monaten vs. 6.3 Monaten. Das PFS war ebenfalls signifikant verlängert (Hazard Ratio: 0.311). Das Sicherheitsprofil von Stivarga plus BSC in der CONCUR-Studie stimmte mit dem in der CORRECT-Studie beobachteten Sicherheitsprofil überein.

Gastrointestinale Stromatumore (GIST)

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Stivarga wurden in einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie der Phase III bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) untersucht, die zumindest progressiv oder intolerant auf Imatinib und progressiv auf Sunitinib waren.

Die Analyse des primären Wirksamkeitsendpunkts, progressionsfreies Überleben (PFS), wurde nach 144 PFS-Ereignissen durchgeführt (zentral verblindete Beurteilung). Sekundäre Endpunkte wie beispielsweise die Dauer bis zur Progression (TTP) und das Gesamtüberleben (OS) (Zwischenauswertung) wurden ebenfalls beurteilt.

Insgesamt wurden 199 Patienten mit GIST im Verhältnis 2:1 randomisiert der Behandlung mit 160 mg Regorafenib oral einmal täglich plus bestmögliche unterstützende Therapie (BSC; n=133) bzw. einem gleich aussehenden Placebo plus BSC (n=66) über 3 Wochen zugeteilt, gefolgt von einer Woche Therapiepause. Die mittlere eingenommene Dosis Regorafenib betrug 140 mg.

Das mittlere Alter der 199 randomisierten Patienten betrug 58 Jahre. 64% waren männlich, 68% waren Kaukasier, und alle Patienten hatten bei Baseline einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Der mittlere Zeitraum vom jüngsten Progressions- oder Rezidivereignis bis zur Randomisierung betrug 6 Wochen.

Regorafenib plus BSC bewirkten ein signifikant längeres PFS als Placebo plus BSC. Die Hazard-Ratio betrug 0.268 [95%-KI 0.185, 0.388], das mediane PFS 4.8 Monate bzw. 0,9 Monate (p <0.000001). Die Verlängerung des PFS war unabhängig von Alter, Geschlecht, geographischer Region, Vorbehandlungen und ECOG-Leistungsstatus konsistent.

Die HR der OS-Analyse tendierte trotz des Crossover nach Progression von 85% der Patienten, die ursprünglich dem Placebo-Arm zugeteilt waren, zu einer positiven Behandlungswirkung (HR = 0.772 [95%-KI, 0.423, 1.408]; p=0.199; medianes OS wurde in keinem Arm erreicht).

Die finale OS-Analyse wurde durchgeführt nachdem 162 OS-Ereignisse aufgetreten waren. Die Hazard Ratio für das OS betrug 0.909 (95%-KI 0.653,1.265, p= 0.286, medianes OS 17.4 Monate in beiden Armen). Dabei erhielten 85% der Patienten, die zunächst der Placebo-Gruppe zugeteilt waren, nach der Progression eine Behandlung mit Regorafenib.

Leberzellkarzinom (HCC)

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Stivarga wurden in einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie (RESORCE) an Patienten mit Leberzellkarzinom (HCC), untersucht, die zuvor eine Therapie mit Sorafenib erhalten hatten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (PFS), Dauer bis zur Progression (TTP), objektive Tumoransprechrate (ORR) und Krankheitskontrollrate (DCR).

Insgesamt wurden 573 Patienten mit HCC im Verhältnis 2:1 randomisiert der Behandlung mit 160 mg Regorafenib oral einmal täglich plus bestmögliche unterstützende Therapie (BSC, n=379) bzw. einem passenden Placebo plus BSC (n=194) zugeteilt (3 Wochen Therapie gefolgt von einer Woche Therapiepause). Die mittlere Tagesdosis von Regorafenib betrug 144 mg. Patienten waren für die Teilnahme an der Studie geeignet, wenn die Patienten Sorafenib vertragen hatten und die Krankheit während der Therapie mit Sorafenib radiologisch fortschritt. Die Patienten mussten einen Leberfunktionsstatus Child-Pugh A aufweisen, entsprechend einer höchstens leichten Einschränkung der Leberfunktion. Patienten, die ihre Sorafenib-Therapie aufgrund von Sorafenib-bedingter Toxizität dauerhaft abgebrochen haben oder die vor dem Ausscheiden nicht mehr als 400 mg Sorafenib einmal täglich vertragen haben, wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte innerhalb von 10 Wochen nach der letzten Behandlung mit Sorafenib. Die Patienten setzten die Stivarga-Therapie fort, bis die Krankheit klinisch oder radiologisch fortschritt oder eine inakzeptable Toxizität auftrat. Allerdings konnten die Patienten die Stivarga-Therapie nach dem Ermessen des Prüfarztes über die Progression hinaus fortsetzen. Eine solche Nachbehandlung über 7 Tage oder mehr nach einem Progressionereignis erhielten 132 (34.8 %) Patienten der Regorafenibgruppe und 80 (41.2 %) Patienten der Placebogruppe.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 3.6 Monate mit Stivarga und 1.9 Monate mit Placebo.

Die Verabreichung von Stivarga zusätzlich zu einer BSC führte zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Placebo plus BSC mit einer Hazard Ratio von 0.624 [95%-KI 0.498, 0.782], p=0.000017 (stratifizierter Logrank-Test) und einem medianen OS von 10.6 Monaten versus 7.8 Monate.

Das mediane OS ab Beginn der Sorafenib-Therapie im Stivarga-Arm lag bei 26.0 Monaten [95%-KI 22.6, 28.1] und bei 19.2 Monaten [95%-KI 16.0, 22.8] im Placebo-Arm.

Das PFS war bei Patienten unter Stivarga plus BSC signifikant länger als bei Patienten unter Placebo plus BSC, mit einer Hazard Ratio von 0.453 [95%-KI 0.369, 0.555], p<0.000001 (stratifizierter Logrank-Test) und einem medianen PFS von 3.1 Monaten versus 1.5 Monate.

Die TTP war bei Patienten unter Stivarga plus BSC signifikant länger als bei Patienten unter Placebo plus BSC, mit einer Hazard Ratio von 0.439 [95%-KI 0.355, 0.542], p<0.000001 (stratifizierter Logrank-Test) und einer medianen TTP von 3.2 Monaten versus 1.5 Monate.

Die Vorteile für OS, PFS und TTP waren in allen analysierten Untergruppen konsistent.

Die Ansprechrate (vollständiges oder teilweises Ansprechen) betrug bei Patienten unter Stivarga 11% und bei Patienten unter Placebo 4% (p=0.003650).

Pharmakokinetik

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit konnte nicht bestimmt werden. Nach einer Einzeldosis von 160 mg Regorafenib wurden mittlere maximale Plasmakonzentrationen von etwa 2,5 mg/l nach etwa 3 bis 4 Stunden erreicht. Die mittlere relative Bioverfügbarkeit der Tabletten im Vergleich zu einer oralen Lösung beträgt 69-83%.

Die systemische Exposition von Regorafenib im Steady State steigt bis zu 60 mg dosisproportional, bei Dosierungen über 60 mg weniger als proportional an.

Die Gesamtexposition gegenüber Regorafenib und seinen beiden pharmakologisch aktiven Metaboliten M-2 (N-oxid) und M-5 (N-oxid und N-desmethyl) war nach einem leichten Frühstück um 20–40% höher als bei der Einnahme auf nüchternen Magen und auch höher als nach einem fettreichen Frühstück. Im Steady State akkumuliert Regorafenib etwa um den Faktor 2.

Distribution

Die Proteinbindung von Regorafenib und seinen beiden aktiven Metaboliten an humane Plasmaproteine ist hoch (99%).

Metabolismus

Regorafenib wird primär in der Leber metabolisiert, und zwar sowohl durch oxidativen Abbau über CYP3A4 als auch durch UGT1A9-vermittelte Glucuronidierung. Im Plasma wurden zwei Hauptmetaboliten (M2 [N-Oxid] und M-5 [N-Oxid und N-Desmethyl]) und sechs weniger wichtige Metaboliten von Regorafenib nachgewiesen. M-2 und M-5 sind pharmakologisch aktiv und im Steady State in ähnlichen Konzentrationen wie Regorafenib vorhanden.

Elimination

In verschiedenen Studien betrug die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit für Regorafenib und seinen Metaboliten M-2 nach oraler Verabreichung 20 bis 30 Stunden. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit für den Metaboliten M-5 betrug durchschnittlich etwa 60 Stunden (Spanne: 40 bis 100 Stunden).

Etwa 90% der radioaktiv markierten Dosis wurden innerhalb von 12 Tagen nach Verabreichung wiedergefunden. Etwa 71% der Dosis wurde in den Fäzes (47% als unveränderter Wirkstoff, 24% als Metaboliten) und etwa 19% der Dosis als glucuronidierte Metaboliten im Urin ausgeschieden. Im Steady-State nimmt die Ausscheidung von glucuronidierten Metaboliten im Urin auf unter 10% ab.

Regorafenib und seine Metaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Im untersuchten Bereich von 29 bis 85 Jahren hatte das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Regorafenib.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Regorafenib wurde ausschliesslich bei Erwachsenen untersucht.

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Regorafenib und seinen beiden Hauptmetaboliten war bei Patienten mit leichtgradigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A) jener bei Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar.

Für Patienten mit mittelgradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh B) liegen nur limitierte Daten vor; auch hier fand sich jedoch nach Gabe einer Einzeldosis von 100 mg eine vergleichbare Exposition wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C) wurde die Pharmakokinetik von Regorafenib nicht untersucht. Da Regorafenib hauptsächlich über die Leber eliminiert wird, kann die Exposition bei dieser Patientengruppe erhöht sein.

Nierenfunktionsstörungen

Vorliegende klinische Daten und pharmakokinetische Modelle deuten darauf hin, dass Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung eine ähnliche Exposition von Regorafenib und seiner Metaboliten M-2 und M-5 im Steady-State aufweisen wie Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Regorafenib nicht untersucht.

Genetische Polymorphismen

Geschlecht und ethnische Unterschiede hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Regorafenib.

Präklinische Daten

Systemische Toxizität

Nach wiederholter Gabe wurden bei Mäusen, Ratten und Hunden Nebenwirkungen beobachtet, die eine Anzahl von Organen – vorwiegend Niere, Leber, Verdauungstrakt, Herz, Schilddrüse, lymphohämatopoetisches System, endokrines System, Geschlechtsorgane und Haut – betrafen. Diese Nebenwirkungen traten nach systemischen Expositionen auf, die im Bereich oder unterhalb der erwarteten klinischen Exposition (basierend auf dem AUC-Wert) lagen.

Veränderungen an Zähnen und Knochen und unerwünschte Wirkungen auf den Fortpflanzungsapparat waren bei jungen Tieren, in der Wachstumsphase und bei juvenilen Ratten ausgeprägter als bei adulten Tieren, was auf ein potentielles Risiko für Kinder und Jugendliche hinweist.

Genotoxizität und Karzinogenität

In Standarduntersuchungen - in vitro und in vivo an Mäusen - wurden keine Hinweise auf ein genotoxisches Potential von Regorafenib gefunden. Der Metabolit M2 war hingegen positiv für Klastogenität in einem metabolisch aktivierten Testsystem mit V79 Chinesischen Hamsterzellen.

Zum kanzerogenen Potential von Regorafenib wurden keine Studien durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine spezifischen Fertilitätsstudien durchgeführt. Eine potentielle unerwünschte Wirkung von Regorafenib auf die männliche und weibliche Fertilität kann dennoch erwartet werden, da bei Ratten und Hunden nach wiederholter Gabe nach Expositionen unterhalb der erwarteten klinischen Exposition (basierend auf dem AUC-Wert) morphologische Veränderungen von Testes, Ovarien und Uterus festgestellt wurden. Die beobachteten Veränderungen waren nur teilweise reversibel.

Bei Kaninchen zeigte Regorafenib nach Expositionen unterhalb der erwarteten klinischen Exposition (basierend auf dem AUC-Wert) einen Effekt auf die intrauterine Entwicklung. Am häufigsten traten Missbildungen des Harnwegssystems, des Herzens und der Hauptgefässe und des Skeletts auf.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach dem ersten Öffnen Flasche fest verschliessen. Trockenmittel in der Flasche aufbewahren.

Nach Anbruch der Flasche ist das Arzneimittel 7 Wochen lang haltbar.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Verschluss entsprechend der Anweisung auf dem Schnappdeckel nach unten drücken und gleichzeitig nach links drehen. Die Kapsel, die das Trockenmittel enthält, darf nicht eingenommen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

62808 (Swissmedic)

Packungen

Packung mit 3 x 28 Filmtabletten (A)

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zürich

Stand der Information

Juni 2023