AIPS - Einzelabfrage

Trulicity^® Fertigpen

Eli Lilly (Suisse) SA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Dulaglutide.

Hilfsstoffe

Natriumcitrat-Dihydrat, Zitronensäure, Mannitol, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke q.s. pro 0.5 ml.

Gesamt-Natriumgehalt: 0,32 mg / 0.5 ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung in einem Fertigpen:

Ein Fertigpen zum einmaligen Gebrauch enthält 0.75 mg, bzw. 1.5 mg, bzw. 3 mg bzw. 4.5 mg Dulaglutide in 0.5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Trulicity wird zur Behandlung von Patienten im Alter von 10 Jahren und älter mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 ergänzend zu Diät und Bewegung angewendet:

·Als Monotherapie bei Kontraindikation oder Unverträglichkeit für Metformin.

·In Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für Ergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen von Trulicity mit anderen blutzuckersenkenden Mitteln).

Trulicity ist indiziert zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bereits manifester oder subklinischer kardiovaskulärer Erkrankung (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis beträgt 0.75 mg einmal wöchentlich. Falls die Wirkung nicht ausreichend ist und die Therapie gut toleriert wird, kann die Dosis auf 1.5 mg einmal wöchentlich erhöht werden

Für eine zusätzliche glykämische Kontrolle

·kann die 1.5 mg Dosis nach mindestens 4 Wochen auf 3 mg einmal wöchentlich gesteigert werden.

·kann die 3 mg Dosis nach mindestens 4 Wochen auf 4.5 mg einmal wöchentlich gesteigert werden.

Die Höchstdosis beträgt 4.5 mg einmal wöchentlich.

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Kinder und Jugendliche

Die Anfangsdosis für Kinder und Jugendliche im Alter von 10 Jahren und älter beträgt 0.75 mg einmal wöchentlich.

Bei Bedarf kann die Dosis nach mindestens 4 Wochen auf 1.5 mg einmal wöchentlich gesteigert werden. Die Höchstdosis beträgt 1.5 mg einmal wöchentlich.

Kombinationstherapie

Die Anwendung kann zu jeder Tageszeit erfolgen, unabhängig von den Mahlzeiten. Wenn Trulicity zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit Metformin und/oder Pioglitazon angewendet wird, kann die Dosis von Metformin und/oder Pioglitazon beibehalten werden. Wenn Trulicity zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit Metformin und/oder einem SGLT2 (Natrium-Glukose-Cotransporter 2)-Inhibitor angewendet wird, kann die Dosis von Metformin und/oder dem SGLT2-Inhibitor beibehalten werden. Wird Trulicity zusätzlich zu einem Sulfonylharnstoff oder Insulin gegeben, sollte eine Verringerung der Sulfonylharnstoff- bzw. Insulin-Dosis in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern.

Die Anwendung von Trulicity erfordert keine zusätzliche Blutzuckermessung durch den Patienten. Eine Eigenkontrolle des Blutzuckers durch den Patienten kann erforderlich sein, um die Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins anzupassen. Dies gilt insbesondere bei Beginn der Behandlung mit Trulicity und bei Verringerung der Insulindosis. Es wird empfohlen, die Insulindosis schrittweise zu verringern.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Verspätete Dosisgabe

Falls eine Injektion versäumt wurde, sollte sie sobald wie möglich nachgeholt werden, sofern bis zur nächsten geplanten Injektion mindestens 3 Tage (72 Stunden) verbleiben. Wenn bis zur nächsten geplanten Injektion weniger als 3 Tage (72 Stunden) verbleiben, sollte die versäumte Dosis ausgelassen werden und die nächste Injektion am nächsten, normal geplanten Tag erfolgen. In jedem Fall kann der Patient dann wieder seinen gewohnten wöchentlichen Applikationsrhythmus aufnehmen. Wenn nötig, kann der Tag der wöchentlichen Gabe gewechselt werden, sofern die letzte Dosis mindestens 3 oder mehr Tage (72 Stunden) zuvor gegeben wurde.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Es ist keine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter erforderlich.

Nierenfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR <15 ml/min/1.73 m²) ist die klinische Erfahrung begrenzt (siehe «Pharmakokinetik»).

Leberfunktionsstörung

Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trulicity bei Kindern und Jugendlichen unter 10 Jahren ist bisher nicht untersucht.

Art der Anwendung

Trulicity wird subkutan in Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm injiziert. Trulicity darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Trulicity darf nicht bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose eingesetzt werden. Dulaglutide ist kein Ersatz für Insulin. Es liegen Berichte über diabetische Ketoazidose bei insulinabhängigen Patienten nach raschem Absetzen oder einer schnellen Dosisreduktion von Insulin vor (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Schwere gastrointestinale Erkrankungen

Die Anwendung von GLP-1 Rezeptoragonisten kann mit gastrointestinalen Nebenwirkungen verbunden sein, zu denen Übelkeit, Erbrechen und Durchfall gehören (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Ereignisse können zu Dehydratation führen, was zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschliesslich akutem Nierenversagen, führen kann. Trulicity wurde bei Patienten mit schweren gastrointestinalen Erkrankungen, einschliesslich schwerer Gastroparese, nicht untersucht und wird bei diesen Patienten daher nicht empfohlen.

Pankreatitis

Unter Anwendung von GLP-1 Rezeptoragonisten, einschliesslich Dulaglutide, wurde über Pankreatitis berichtet. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: andauernde, starke abdominale Schmerzen. Besteht Verdacht auf Pankreatitis, müssen Dulaglutide und andere möglicherweise auslösende Arzneimittel bis zum Abschluss der Untersuchungen abgesetzt werden. Wird die Diagnose einer Pankreatitis bestätigt, sollte Dulaglutide dauerhaft abgesetzt werden.

Dulaglutide ist verbunden mit einem mittleren Anstieg der Pankreas-Enzyme (Lipase und/oder Pankreas-Amylase) um 11 bis 21 % ab Ausgangswert.

Eine alleinige Erhöhung der Pankreasenzyme ohne weitere Symptome einer akuten Pankreatitis sagt eine akute Pankreatitis nicht voraus.

Patienten mit akuter oder chronischer Pankreatitis in der Anamnese wurden in den klinischen Studien nicht behandelt. Das Pankreatitisrisiko dieser Patienten kann nicht beurteilt werden. Bei diesen Patienten ist deshalb besondere Vorsicht angezeigt.

Hypoglykämie

Bei Patienten, die Trulicity in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder einem Insulin verwenden, kann das Risiko einer Hypoglykämie erhöht sein. Das Risiko einer Hypoglykämie kann durch Reduktion der Sulfonylharnstoff- bzw. Insulin-Dosis gesenkt werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Dulaglutide verlangsamt die Magenentleerung und kann dabei die Absorption oral angewendeter Arzneimittel beeinflussen. Dies sollte insbesondere bei gleichzeitig mit Dulaglutide verabreichten Medikamenten mit engem therapeutischem Fenster berücksichtigt werden, da eine gesteigerte Freisetzung aufgrund einer ausgeweiteten Magenverweildauer die Arzneimittelexposition geringfügig ansteigen lassen kann.

Wirkung von Trulicity auf andere Arzneimittel

Paracetamol

Nach einer ersten Dosis von 1 und 3 mg Dulaglutide war die C_max von Paracetamol um 36 % und 50 % reduziert, die mediane t_max wurde später erreicht (3 bzw. 4 Stunden). Bei gleichzeitiger Gabe im steady-state von bis zu 3 mg Dulaglutide wurden im Hinblick auf AUC_(0-24), C_max oder t_max des Paracetamols keine statistisch signifikanten Unterschiede festgestellt. Eine Anpassung der Paracetamoldosis ist daher bei gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide nicht erforderlich.

Atorvastatin

Wenn Dulaglutide 1.5 mg zusammen mit Atorvastatin gegeben wurde (nüchterne Gabe), sanken C_max und AUC_(0-∞) von Atorvastatin und seinem Hauptmetaboliten o-Hydroxyatorvastatin um bis zu 70 % bzw. 21 %. Die mittlere t_1/2 von Atorvastatin und o-Hydroxyatorvastatin stieg nach Anwendung von Dulaglutide um 17 % bzw. 41 % an. Diese Beobachtungen werden nicht als klinisch relevant angesehen. Eine Anpassung der Atorvastatindosis ist daher bei gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide nicht erforderlich.

Digoxin

Wenn Digoxin im steady-state zusammen mit 2 aufeinanderfolgenden Dosierungen Dulaglutide 1.5 mg angewendet wurde (nüchterne Gabe), blieben die allgemeine Exposition (AUC_τ) sowie t_max von Digoxin unverändert, während die C_max um bis zu 22 % abnahm. Es ist nicht zu erwarten, dass diese Veränderungen klinische Konsequenzen haben. Eine Anpassung der Digitoxindosis ist daher bei gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide nicht erforderlich.

Antihypertensiva

Lisinopril im steady-state (nüchterne Gabe) zusammen mit Dulaglutide 1.5 mg in Mehrfachdosierung verursachte keine klinisch relevanten Veränderungen der AUC oder C_max von Lisinopril. An den Tagen 3 und 24 der Studie wurden statistisch signifikante Verzögerungen der t_max von Lisinopril um etwa eine Stunde beobachtet. Wenn eine Einzeldosis Dulaglutide 1.5 mg zusammen mit Metoprolol (nüchterne Gabe) angewendet wurde, stiegen die AUC und die C_max von Metoprolol um 19 % bzw. 32 %. Obwohl die t_max von Metoprolol sich um eine Stunde verzögerte, war diese Veränderung statistisch nicht signifikant. Die Veränderungen wurden nicht als klinisch relevant angesehen, sodass bei gleichzeitiger Anwendung von Dulaglutide mit Lisinopril oder Metoprolol keine Dosisanpassung für diese Antihypertensiva erforderlich ist.

Warfarin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Dulaglutide (1.5 mg) und einer Einzeldosis von 10 mg Warfarin wurden die Exposition von S- und R-Warfarin sowie die C_max von R-Warfarin nicht beeinflusst, die C_max von S-Warfarin sank um 22 %. Die t_max von S-Warfarin verzögerte sich um 4 Stunden, die t_max von R-Warfarin um 6 Stunden. Diese Veränderungen werden als nicht klinisch relevant angesehen. Eine Anpassung der Dosis von Warfarin ist daher bei gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide nicht erforderlich. Interaktionsstudien mit Phenprocoumon und Acenocoumarol wurden nicht durchgeführt.

Orale Kontrazeptiva

Die gleichzeitige Anwendung von Dulaglutide (1.5 mg) mit oralen Kontrazeptiva (Norgestimat 0.18 mg/Ethinylestradiol 0.025 mg) hatte keinen Einfluss auf die AUC von Norelgestromin und Ethinylestradiol. Bei Norelgestromin und Ethinylestradiol wurde eine statistisch signifikante Reduktion von C_max um 26 % und 13 % beobachtet, sowie Verzögerungen von t_max um 2 bzw. 0.30 Stunden. Diese Beobachtungen werden als nicht klinisch relevant angesehen. Eine Anpassung der Dosis oraler Kontrazeptiva ist daher bei gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide nicht erforderlich.

Metformin

Nach gleichzeitiger Anwendung von Dulaglutide 1.5 mg in Mehrfachdosierung mit Metformin (sofort freisetzende Formulierung) im steady-state stieg die AUCτ von Metformin um bis zu 15 % und die C_max sank um bis zu 12 %, die t_max blieb unverändert. Diese Veränderungen entsprechen der Verzögerung der Magenentleerung durch Dulaglutide und bleiben innerhalb der pharmakokinetischen Variabilität des Metformins, sodass sie als klinisch nicht relevant angesehen werden. Eine Anpassung der Dosis von Metformin als sofort freisetzende Formulierung ist daher bei gleichzeitiger Anwendung von Dulaglutide nicht erforderlich.

Sitagliptin

Die Sitagliptin-Exposition wurde bei gleichzeitiger Anwendung einer Einzeldosis Dulaglutide 1.5 mg nicht beeinflusst. Nach gleichzeitiger Anwendung mit zwei aufeinanderfolgenden Dosierungen Dulaglutide 1.5 mg sank die AUC_(0-τ) von Sitagliptin um etwa 7.4 % und die C_max um etwa 23.1%. Die t_max von Sitagliptin stieg nach gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide um etwa 0,5 Stunden im Vergleich zu Sitagliptin alleine.

Sitagliptin kann die DPP-4 im Verlauf von 24 Stunden um bis zu 80 % hemmen. Die gleichzeitige Anwendung von Dulaglutide (1.5 mg) mit Sitagliptin liess AUC_(0-τ) und C_max von Dulaglutide um etwa 38 % bzw. 27 % steigen, und die mediane t_max stieg um etwa 24 Stunden. Dulaglutide ist daher in hohem Umfang vor einer Inaktivierung durch DPP-4 geschützt (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Trulicity

Intravenös verabreichte Immunglobuline

Der Einfluss intravenös verabreichter Immunglobuline auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Dulaglutide wurde nicht untersucht. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass sich die Wirkungsdauer von Dulaglutide bei gleichzeitiger intravenöser Gabe von Immunglobulinen verkürzt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Dulaglutide während der Schwangerschaft vor. In Tierstudien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Die Anwendung von Dulaglutide in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dulaglutide in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das Neugeborene bzw. für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Jungtiere von Ratten, die während Trächtigkeit und Laktation mit Dulaglutide behandelt wurden, wiesen ein vermindertes Gewicht und Gedächtnis-Defizite auf (siehe «Präklinische Daten»). Dulaglutide darf in der Stillzeit nicht angewendet werden oder es sollte abgestillt werden.

Fertilität

Mit Dulaglutide wurden keine Studien zum Einfluss auf die menschliche Fertilität durchgeführt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wenn Trulicity in Kombination mit Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird, müssen Patienten angewiesen werden, bei der Teilnahme am Strassenverkehr oder während des Bedienens von Maschinen Massnahmen zur Hypoglykämievermeidung zu ergreifen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In den initialen abgeschlossenen Zulassungsstudien der Phase 2 und 3 für die Erstzulassung von Dulaglutide 0.75 mg und 1.5 mg haben 4006 Patienten Trulicity alleine oder in Kombination mit anderen Antidiabetika erhalten. Die am häufigsten in klinischen Studien und nach der Markteinführung berichteten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Nebenwirkungen, mit Übelkeit, Erbrechen und Durchfall als häufigsten Nebenwirkungen. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen leicht oder mittelschwer ausgeprägt.

Die Ergebnisse der kardiovaskulären Langzeitstudie mit 4949 Patienten, die Trulicity erhielten und über einen Median von 5.4 Jahren beobachtet wurden, stimmten mit diesen Ergebnissen überein.

Auflistung der Nebenwirkungen

Bei Auswertungen der klinischen Studien der Phase 2 und 3 über ihre gesamte Studiendauer hinweg, der kardiovaskulären Langzeitstudie und Meldungen nach Markteinführung, wurden die folgenden Nebenwirkungen festgestellt und in MedDRA Terminologie nach Systemorganklasse und mit abnehmender Häufigkeit aufgeführt (sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich: ≥1/1000 bis <1/100; selten: ≥1/10'000 bis <1/1000; sehr selten: <1/10'000). Innerhalb einer Häufigkeitsklasse werden Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt.

Die Häufigkeit von Ereignissen wurde auf der Grundlage ihrer Inzidenz in den Zulassungsstudien der Phase 2 und 3 berechnet.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktische Reaktionen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (12.9% mit 0.75 mg und 21.2 % mit 1.5 mg), Durchfall (10.7% mit 0.75 mg und 13.7 % mit 1.5 mg), Erbrechen (11.5 % mit 1.5 mg Dulaglutide), abdominale Schmerzen (10.2 % mit 1.5 mg Dulaglutide).

Häufig: Erbrechen (mit 0.75 mg Dulaglutide), verminderter Appetit, Dyspepsie, Obstipation, abdominale Schmerzen (mit 0.75 mg Dulaglutide), Flatulenz, Meteorismus, Gastroösophagealer Reflux, Aufstossen.

Selten: akute Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Gelegentlich: Cholelithiasis, Cholezystitis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig:

Hypoglykämie* bei gleichzeitiger Anwendung von Sulfonylharnstoff oder Insulin:

·mit Metformin plus Glimepirid (39.0 % mit 0.75 mg und 40.3 % mit 1.5 mg Dulaglutide).

·mit Glimepirid (11.3 % mit 1.5 mg Dulaglutide).

·mit prandialem Insulin (85.3 % mit 0.75 mg und 80 % mit 1.5 mg Dulaglutide).

·mit basalem Insulin (35.3 % mit 1.5 mg Dulaglutide).

Hypoglykämie* ohne gleichzeitige Anwendung von Sulfonylharnstoff oder Insulin:

·mit Metformin (10.9 % mit 1.5 mg Dulaglutide).

Häufig:

Hypoglykämie* ohne gleichzeitige Anwendung von Sulfonylharnstoff oder Insulin:

·als Monotherapie.

·mit Metformin plus Pioglitazon.

·mit Metformin (mit 0.75 mg Dulaglutide).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit.

Gelegentlich: Reaktionen an der Injektionsstelle^$.

Untersuchungen

Häufig: Sinustachykardie, Atrioventrikular-Block (AV-Block) Grad 1.

*dokumentierte, symptomatische Hypoglykämie mit Blutzucker ≤3.9 mmol/l.

^$In pädiatrischen Studien wurden diese häufig beobachtet; 3.9 % (2 Patienten) in der Gruppe Dulaglutide 0.75 mg, 3.8 % (2 Patienten) in der Gruppe Dulaglutide 1.5 mg und 2 % (1 Patient) in der Placebo-Gruppe. Alle Ereignisse waren leicht bis mittelschwer.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypoglykämie

Wenn Trulicity als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin alleine bzw. in Kombination mit Metformin und Pioglitazon verwendet wurde, lagen die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien zwischen 0.14 und 0.18 Ereignisse/Patient/Jahr unter Trulicity 0.75 mg und zwischen 0.19 und 0.62 Ereignisse/Patient/Jahr unter Trulicity 1.5 mg; schwere Hypoglykämien wurden nicht berichtet. Wenn Trulicity 1.5 mg mit einem Sulfonylharnstoff allein verwendet wurde, betrug die Rate 0.90 Ereignisse/Patient/Jahr. Wenn Trulicity in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff plus Metformin verwendet wurde, betrugen die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien 1.67 Ereignisse/Patient/Jahr unter beiden Dosierungen.

Wenn Trulicity 1.5 mg mit einem basalen Insulin verwendet wurde, betrug der Rate 3.38 Ereignisse/Patient/Jahr. Wenn Trulicity in Kombination mit einem prandialen Insulin verwendet wurde, betrugen die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien 35.66 Ereignisse/Patient/Jahr unter Dulaglutide 0.75 mg und 31.06 Ereignisse/Patient/Jahr unter Dulaglutide 1.5 mg.

Die Raten schwerer Hypoglykämien betrugen 0 bzw. 0.01 Ereignisse/Patient/Jahr für Dulaglutide 0.75 mg und 1.5 mg bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff plus Metformin. Es gab keine Episoden von schweren Hypoglykämien mit Sulfonylharnstoff allein. Die Rate schwerer Hypoglykämien betrug 0,01 Ereignisse/Patient/Jahr für Dulaglutide 1.5 mg bei Kombination mit Insulin Glargin und 0.05 bzw. 0.06 Ereignisse/Patient/Jahr für Dulaglutide 0.75 mg und 1.5 mg bei Kombination mit einem prandialen Insulin.

In einer Phase-3-Studie, in der Dulaglutide 1.5 mg, 3 mg bzw. 4.5 mg in Kombination mit Metformin angewendet wurde, betrugen die Inzidenzen einer dokumentierten symptomatischen Hypoglykämie bis zur Woche 52 3.1 %, 2.4 % bzw. 3.1 %, beziehungsweise lagen die Raten bei 0.07, 0.05 bzw. 0.07 Ereignisse/Patient/Jahr. Es wurde von einer Episode einer schweren Hypoglykämie im Zusammenhang mit Dulaglutide 1.5 mg bzw. 4.5 mg berichtet.

Gastrointestinale Nebenwirkungen

Gastrointestinale Ereignisse (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und andere) waren üblicherweise leicht oder mittelschwer ausgeprägt. Während der ersten 2 Wochen Therapie wurde ein Höchstwert berichtet, der in den folgenden 4 Wochen rasch abnahm; daran anschliessend blieb die Rate während der verbleibenden Therapiedauer relativ konstant.

Diese Nebenwirkungen waren dosisabhängig: Unter 0.75 mg hatten 34.5% der Studienpatienten ≥1 gastrointestinale Nebenwirkung, unter 1.5 mg waren es 43.9%.

In einer Phase-3-Studie mit Dulaglutide in den Dosierungen 1.5 mg, 3 mg bzw. 4.5 mg beinhalteten die kumulativen Berichte über gastrointestinale Ereignisse bis zur Woche 52 Übelkeit (14.2 %; 16.1 % bzw. 17.3 %), Diarrhoe (7.7 %; 12.0 % bzw. 11.6 %) und Erbrechen (6.4 %; 9.1 % bzw. 10.1 %).

In den klinisch pharmakologischen Studien mit einer Dauer von bis zu 6 Wochen bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus wurden gastrointestinale Ereignisse meist in den ersten 2 bis 3 Tagen nach der ersten Anwendung berichtet, sie nahmen bei fortgesetzter Anwendung ab.

Cholezystitis

In der kardiovaskulären Outcome Studie bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und etablierter kardiovaskulärer Erkrankung (CVD) oder mehreren kardiovaskulären Risikofaktoren mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 5,4 Jahren (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit», kardiovaskuläre Outcome Studie) wurde akute Cholezystitis als schwerwiegendes Ereignis bei 0,5 % bzw. 0,3 % der Patienten unter Trulicity bzw. Placebo berichtet.

In den Studien zur Blutzuckerkontrolle mit Patienten, die Dulaglutid erhielten, betrug die Inzidenz von Cholezystitis 0,1 % (gelegentlich).

Reaktionen an der Injektionsstelle

Potentiell immunologisch bedingte Nebenwirkungen an der Injektionsstelle (z.B. Ausschlag, Erythem) wurden von 0.7 % der Patienten unter Trulicity berichtet, die Ereignisse waren üblicherweise von leichter Ausprägung.

Immunogenität

In Zulassungsstudien traten bei 1.6 % der Patienten während der Therapie Anti-Dulaglutide Antikörper auf. Patienten mit Anti-Dulaglutide Antikörpern hatten allgemein niedrige Titer. Die Daten der Phase III Studien ergaben keinen klaren Hinweis auf eine negative Beeinflussung der Wirksamkeit (HbA1c) durch die Anti-Dulaglutide Antikörper.

Überempfindlichkeit

In den Zulassungsstudien der Phase 2 und Phase 3 wurden systemische Überempfindlichkeitsereignisse (z.B. Urtikaria, Angioödeme) von 0.5 % der Patienten unter Dulaglutide berichtet. Keiner der Patienten mit systemischer Überempfindlichkeit entwickelte gegen Dulaglutide gerichtete Antikörper.

Anstieg der Herzfrequenz

Trulicity 0.75 mg und 1.5 mg sind mit mittleren dosisabhängigen Anstiegen der Herzfrequenz um 2 bis 4 Schläge pro Minute verbunden; sowie mit einer Inzidenz von Sinustachykardie mit Anstieg der Herzfrequenz um ≥15 Schläge pro Minute von 1.3 % bzw. 1.4 %.

In einer Phase-3-Studie mit Dulaglutide in den Dosierungen 1.5 mg, 3 mg bzw. 4.5 mg betrug die Inzidenz einer Sinustachykardie bei einer gleichzeitigen Zunahme von ≥15 Schläge pro Minute (beats per minute = bpm) verglichen zum Ausgangswert 2.6 %, 1.9 % bzw. 2.6 %. Es wurden mittlere Anstiege der Herzfrequenz von 1 – 4 bpm beobachtet.

AV Block Grad 1 / Verlängerung des PR-Intervalls

Trulicity ist mit einem geringen mittleren Anstieg des PR-Intervalls um 2 bis 3 msec ab Ausgangswert verbunden, die Häufigkeit eines AV-Blocks Grad 1 betrug 1.5% bzw. 2.4 % für Dulaglutide 0.75 mg und 1.5 mg.

In einer Phase-3-Studie mit Dulaglutide in den Dosierungen 1.5 mg, 3 mg bzw. 4.5 mg betrug die Inzidenz eines atrioventrikulären Blocks (AV-Block) ersten Grades 1.2 %, 3.8 % bzw. 1.7 %. Es wurden mittlere Zunahmen des PR-Intervalls von 3 – 5 msec verglichen zum Ausgangswert beobachtet.

Kardiovaskuläre Auswertung

Insgesamt hatten 51 Patienten (Dulaglutide: 26 von 3885; alle Vergleichssubstanzen: 25 von 2125) mindestens ein kardiovaskuläres Ereignis (Tod mit kardiovaskulärer Ursache, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall oder Hospitalisierung aufgrund instabiler Angina). Die statistische Analyse dieser Ergebnisse zeigte, dass das kardiovaskuläre Risiko unter Dulaglutide im Vergleich zu den Kontrolltherapien nicht erhöht war (HR: 0.57; adjustiertes 98.02 % CI [0.30, 1.10]; p=0.046).

Studienabbruch aufgrund von Nebenwirkungen

In 26-wöchigen Studien brachen 2.6 % der Patienten unter Trulicity 0.75 mg und 6.1 % der Patienten unter Trulicity 1.5 mg die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab, versus 3.7 % unter Placebo. Über die gesamte Studiendauer hinweg (bis zu 104 Wochen) brachen 5.1 % der Patienten unter Trulicity 0.75 mg und 8.4 % der Patienten unter Trulicity 1.5 mg die Therapie ab. Die am häufigsten zu einem Abbruch führenden unerwünschten Ereignisse waren Übelkeit (1.0 % mit 0.75 mg, 1.9 % mit 1.5 mg), Durchfall (0.5 % mit 0.75 mg, 0.6 % mit 1.5 mg) und Erbrechen (0.4 % mit 0.75 mg, 0.6 % mit 1.5 mg); sie wurden im Allgemeinen während der ersten 4 - 6 Wochen berichtet.

In einer Phase-3-Studie mit Dulaglutide in den Dosierungen 1.5 mg, 3 mg bzw. 4.5 mg betrug die Inzidenz eines Behandlungsabbruchs aufgrund einer Nebenwirkung bis Woche 52 6.0 % (1.5 mg), 7.0 % (3 mg) bzw. 8.5 % (4.5 mg). Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch mit Dulaglutide 1.5 mg, 3 mg bzw. 4.5 mg geführt haben, waren Übelkeit (1.3 %, 1.3 %, 1.5 %), Diarrhoe (0.2 %, 1.0 %, 1.0 %) und Erbrechen (0.0 %, 0.8 %, 1.3 %).

Dulaglutide-Dosierungen von 3 mg und 4.5 mg

Das Sicherheitsprofil bei Patienten, die mit 3 mg und 4.5 mg Dulaglutide einmal wöchentlich behandelt wurden, ist übereinstimmend mit dem Sicherheitsprofil, welches bereits oben für Dosierungen von Dulaglutide 0.75 mg und 1.5 mg einmal wöchentlich beschrieben wurde.

Pädiatrische Population

Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 Jahren und älter, die mit Dulaglutide 0.75 mg und 1.5 mg einmal wöchentlich behandelt wurden, war vergleichbar mit dem oben beschriebenen Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten.

Bei mit Dulaglutide behandelten pädiatrischen Patienten steht das immunogene Profil im Einklang mit dem oben für erwachsene Patienten beschriebenen Profil. In der pädiatrischen Studie entwickelten während der Behandlung 2.1 % bzw. 4.0 % der Patienten mit Placebo bzw. Dulaglutide gegen Dulaglutide gerichtete Antikörper.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In den klinischen Studien gehörten gastrointestinale Störungen und Hypoglykämie zu den Auswirkungen einer Überdosis mit Dulaglutide. Im Fall einer Überdosierung ist eine angemessene, unterstützende Behandlung einzuleiten, die sich an der klinischen Symptomatik des Patienten orientiert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A10BJ05

Wirkungsmechanismus

Dulaglutide ist ein langwirksamer Glukagon-like Peptide-1 (GLP-1) Rezeptoragonist. Das Molekül besteht aus zwei identischen, über Disulfid-Brücken verbundenen Peptiden, die jeweils eine modifizierte, dem humanen GLP-1 analoge Sequenz enthalten, welche mit einer kleinen Peptidbrücke kovalent an die schwere Kette (Fc-Fragment) eines modifizierten humanen Immunglobulin G4 (IgG4) gebunden ist. Der dem GLP-1 analoge Anteil des Dulaglutide ist dem nativen humanen GLP-1 zu etwa 90 % homolog. Das native GLP-1 hat aufgrund von Abbau durch DPP-4 und renaler Clearance eine Halbwertszeit von 1,5 - 2 Minuten. Im Gegensatz zum nativen GLP-1 ist Dulaglutide gegenüber einem Abbau durch DPP-4 geschützt, und es ist ein grosses Molekül, was die Absorption verlangsamt und die renale Clearance vermindert. Diese strukturellen Eigenschaften ergeben eine lösliche Formulierung mit einer verlängerten Halbwertszeit von 4,7 Tagen, die für die 1x wöchentliche subkutane Anwendung geeignet ist. Das Dulaglutide Molekül wurde zudem so konstruiert, dass eine über den Fcγ-Rezeptor vermittelte Immunantwort verhindert wird und so das immunogene Potential reduziert ist.

Dulaglutide zeigt verschiedene antihyperglykämische Wirkungen des GLP-1. Bei erhöhten Glukosekonzentrationen lässt Dulaglutide in den Beta-Zellen des Pankreas das zyklische AMP (cAMP) intrazellulär ansteigen, sodass Insulin ausgeschüttet wird. Dulaglutide unterdrückt die Glukagon-Sekretion, die bei Patienten mit Typ 2 Diabetes erhöht ist. Geringere Glukagon-Konzentrationen führen zu einer verminderten Glukoseabgabe der Leber. Dulaglutide verlangsamt zudem die Magenentleerung.

Pharmakodynamik

Bei Patienten mit Typ 2 Diabetes verbessert Dulaglutide die glykämische Kontrolle durch anhaltende Senkung der nüchtern, prä- und postprandial gemessenen Glukosekonzentrationen; die Wirkung beginnt nach der ersten Anwendung von Dulaglutide und hält während des einmal wöchentlichen Dosierungsintervalls an.

Eine pharmakodynamische Studie mit Trulicity zeigte bei Patienten mit Typ 2 Diabetes eine Wiederherstellung der ersten Phase der Insulinsekretion in einem Ausmass, das das bei gesunden Probanden unter Placebo beobachtete Ausmass überstieg; und Trulicity zeigte eine Verbesserung der zweiten Phase der Insulinsekretion als Antwort auf eine intravenöse Glukosebolusgabe.

In Übereinstimmung mit dem pharmakokinetischen Profil hat Dulaglutide ein pharmakodynamisches Profil, das für eine einmal wöchentliche Anwendung geeignet ist (siehe «Pharmakokinetik»).

Klinische Wirksamkeit

Glykämische Kontrolle

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Dulaglutide wurde in zehn randomisierten, kontrollierten Studien der Phase 3 bei 8035 erwachsenen Patienten mit Typ 2 Diabetes untersucht. Davon waren 1644 Patienten ≥65 Jahre, hiervon 174 Patienten ≥75 Jahre. In diesen Studien haben 5650 Patienten Dulaglutide erhalten, hiervon 1558 Patienten Dulaglutide 0.75 mg wöchentlich, 2862 Patienten Dulaglutide 1.5 mg wöchentlich, 616 Patienten Dulaglutide 3 mg wöchentlich und 614 Patienten Dulaglutide 4.5 mg wöchentlich. In allen Studien führte Dulaglutide zu einer klinisch signifikanten Verbesserung der glykämischen Kontrolle gemessen anhand des glykosylierten Hämoglobins A1c (HbA1c).

Monotherapie

Eine aktiv kontrollierte Studie über 52 Wochen verglich eine Dulaglutide Monotherapie mit Metformin. Dulaglutide war nach 26 Wochen Metformin (1500 - 2000 mg/Tag) in der Senkung des HbA1c-Ausgangswertes (mittlerer Ausgangswert 7.6 %) überlegen und ein signifikant grösserer Anteil der Patienten unter Dulaglutide erreichte den HbA1c Zielwert von <7.0 % und ≤6.5 % im Vergleich zu Metformin nach 26 Wochen. Diese Wirkungen hielten bis Woche 52 an. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 0.62 Episoden/Patient/Jahr unter Dulaglutide 1.5 mg, 0.15 Episoden/Patient/Jahr unter Dulaglutide 0.75 mg und 0.09 Episoden/Patient/Jahr unter Metformin. Schwere Hypoglykämien wurden nicht beobachtet.

Tabelle 1: Ergebnisse einer aktiv-kontrollierten Studie über 52 Wochen zur Monotherapie mit Dulaglutide in zwei Dosierungen im Vergleich zu Metformin

^†† Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0.025 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Metformin, nur für den HbA1c bewertet.

^† Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0.025 für die Nicht-Unterlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Metformin, nur für den HbA1c bewertet.

Kombination mit Metformin

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Dulaglutide wurde in einer Placebo- und aktiv (Sitagliptin 100 mg täglich) kontrollierten Studie über 104 Wochen untersucht, jeweils in Kombination mit Metformin. Die Therapie mit Dulaglutide führte nach 26 Wochen zu einer stärkeren HbA1c-Senkung im Vergleich zu Placebo. Die HbA1c-Senkung unter Dulaglutide war nach 52 Wochen auch Sitagliptin überlegen, verbunden mit einem signifikant grösseren Anteil der Patienten, der das Ziel eines HbA1c <7.0 % sowie ≤6.5 % erreichte. Die Therapie mit Dulaglutide führte ausserdem zu einer signifikant grösseren Reduktion der nüchtern gemessenen Plasmaglukose und des Körpergewichts im Vergleich zu Sitagliptin. Diese Wirkungen hielten bis zum Ende der Studie (104 Wochen) an. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 0.19, 0.18 und 0.17 Episoden/Patient/Jahr unter Dulaglutide 1.5 mg, Dulaglutide 0.75 mg bzw. Sitagliptin. Keine schweren Hypoglykämien mit Dulaglutide wurden berichtet.

Tabelle 2: Ergebnisse einer 104-wöchigen, Placebo- und aktiv kontrollierten Studie mit zwei Dulaglutide-Dosierungen im Vergleich zu Sitagliptin

^†† Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0,025 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Sitagliptin, nur für den HbA1c, in den Wochen 52 und 104 bewertet.

^‡‡ Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0,001 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Placebo, nur für den HbA1c bewertet

Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoff

In einer aktiv kontrollierten Studie mit einer Dauer von 78 Wochen wurde Dulaglutide mit Insulin Glargin verglichen, beides angewendet in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (Glimepirid). Nach 52 Wochen zeigte Dulaglutide eine dem Insulin Glargin überlegene Senkung des HbA1c, die bis Woche 78 erhalten blieb. Dies war begleitet von einem signifikant höheren Anteil Patienten, der das Ziel eines HbA1c <7.0 % bzw. ≤6.5 % zum primären (52 Wochen) oder letzten Zeitpunkt (78 Wochen) erreichte. Patienten unter Dulaglutide nahmen im Mittel 1.87 kg ab, verglichen mit einer Zunahme um 1.44 kg unter Insulin Glargin in den ersten 52 Wochen; dieser Effekt blieb bis Woche 78 erhalten. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämie betrug 1,67 Episoden/Patient/Jahr unter Dulaglutide 1.5 mg und 1.67 unter Dulaglutide 0.75 mg und 3.02 Episoden/Patient/Jahr unter Insulin Glargin. Zwei Fälle schwerer Hypoglykämien wurden unter Dulaglutide 1.5 mg, kein Fall unter Dulaglutide 0.75 mg beobachtet und zwei Fälle schwerer Hypoglykämien unter Insulin Glargin. Die Raten (Episoden/Patient/Jahr) nächtlicher Hypoglykämien betrugen 1.80 unter Insulin Glargin, 0.59 unter Dulaglutide 0.75 mg und 0.74 unter Dulaglutide 1.5 mg.

Tabelle 3: Ergebnisse einer 78-wöchigen, aktiv kontrollierten Studie mit zwei Dulaglutide-Dosierungen im Vergleich zu Insulin Glargin

^†† Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0,025 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Insulin Glargin, nur für den HbA1c bewertet.

^† Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0,025 für die Nicht-Unterlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Insulin Glargin, nur für den HbA1c bewertet.

⁺ Die Insulin Glargin Dosis wurde unter Verwendung eines Algorithmus mit dem Ziel eines Nüchternblutzuckers <5,6 mmol/l angepasst.

Kombination mit Sulfonylharnstoff

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dulaglutide in Kombination mit dem Sulfonylharnstoff Glimepirid wurde in einer placebokontrollierten Studie über 24 Wochen untersucht. Die Therapie mit Dulaglutide 1.5 mg führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA_1c im Vergleich zu Placebo in Woche 24 (HbA1c LSM Unterschied [95% CI] war -1.27 [-1.57, -0.97]). Mit Dulaglutide 1.5 mg erreichte ein signifikant grösserer Anteil der Patienten HbA_1c Zielwerte von < 7.0 % und ≤6.5 % in Woche 24 im Vergleich zu Placebo.

Die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämie unter Dulaglutide 1.5 mg und Placebo betrugen 0.90 und 0.04 Episoden/Patient/Jahr. Es wurden keine Fälle schwerer Hypoglykämie unter Dulaglutide bzw. Placebo beobachtet.

Tabelle 4: Ergebnisse einer 24-wöchigen placebokontrollierten Studie von Dulaglutide zusätzlich zu Glimepirid

^‡‡ p < 0.001 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Placebo, mit Kontrolle des allgemeinen Fehlers Typ I.

^** p < 0.001 für Dulaglutide im Vergleich zu Placebo.

Kombination mit einem SGLT2-Inhibitor, mit oder ohne Metformin

Eine 3-armige placebokontrollierte 24-wöchige Studie untersuchte die Wirksamkeit von Dulaglutide (1.5 mg und 0.75 mg jeweils einmal wöchentlich) als Add-on bei Patienten, welche bereits mit einem SGLT2-Inhibitor (mit oder ohne Metformin) behandelt wurden und dabei keine ausreichende glykämische Kontrolle erzielten (HbA_1c ≥7.0% – ≤9.5%). Primärer Endpunkt war die Abnahme des HbA_1c vom Studienbeginn bis zur Woche 24 (ΔHbA1c). Verglichen mit der Placebo-Kontrolle war die glukosesenkende Wirkung (ΔHbA1c) in beiden Dulaglutide Armen statistisch signifikant überlegen (mittlere Differenz [95% KI] für 1.5 mg -0.82 % [-1.00 ,-0.64 ] und 0.75 mg -0.69 % [-0.86 ,-0.51 ]). Ausserdem erreichte in den beiden Dulaglutide Armen (1.5 mg und 0.75 mg) ein signifikant grösserer Anteil als in der Placebo-Kontrolle den HbA_1c Zielwert von < 7.0% (71.5% und 61.8% versus 32.5%; p<0.001).

Kombination mit Metformin und Pioglitazon

In einer Placebo- und aktiv (Exenatide 2x täglich) kontrollierten Studie, beides in Kombination mit Metformin und Pioglitazon, zeigte Dulaglutide eine signifikante Verbesserung der HbA1c-Veränderung im Vergleich zu Placebo in Woche 26. Dulaglutide zeigte ausserdem eine überlegene HbA1c-Reduktion im Vergleich zu Exenatide nach 26 und 52 Wochen. Dies war begleitet von einer signifikant grösseren Senkung des Nüchternblutzuckers, auch erreichte ein grösserer Anteil der Patienten den HbA1c Zielwert von <7.0 % bzw. ≤6.5 % nach 26 und 52 Wochen. Der Gewichtsverlust war unter Dulaglutide und Exenatide vergleichbar. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 0,19 Episoden/Patient/Jahr unter Dulaglutide 1.5 mg, 0.14 Episoden/Patient/Jahr unter Dulaglutide 0.75 mg und 0.75 Episoden/Patient/Jahr unter Exenatide 2x täglich. Es wurden keine schweren Hypoglykämien unter Dulaglutide beobachtet und zwei schwere Hypoglykämien unter Exenatide 2x täglich.

Tabelle 5: Ergebnisse einer 52-wöchigen aktiv kontrollierten Studie mit zwei Dulaglutide-Dosierungen im Vergleich zu Exenatide

^†† Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0,025 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Exenatide, nur für den HbA1c bewertet

^‡‡ Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0,001 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Placebo, nur für den HbA1c bewertet

⁺ Exenatide-Dosierung: 5 µg 2x täglich in den ersten 4 Wochen, anschliessend 10 µg 2x täglich

Kombination mit titriertem, basalem Insulin, mit oder ohne Metformin

In einer placebokontrollierten Studie über 28 Wochen wurde Dulaglutide 1.5 mg mit Placebo, in Kombination mit titriertem basalem Insulin Glargin (88 % mit und 12 % ohne Metformin), verglichen, um die Wirkungen auf die glykämische Kontrolle und die Sicherheit zu untersuchen. Für die Optimierung der Insulin Glargin Dosis wurden beide Gruppen mit dem Ziel einer Nüchtern-Serum-Glukose <5.6 mmol/l titriert. Die mittlere Dosis Insulin Glargin zu Studienbeginn betrug 37 Einheiten/Tag in der Placebogruppe und 41 Einheiten/Tag bei Patienten unter Dulaglutide 1.5 mg. Bei Patienten mit HbA1c < 8.0 % wurde die initiale Insulin Glargin Dosis um 20 % reduziert. Am Ende der 28-wöchigen Therapiephase betrug die Dosierung 65 Einheiten/Tag bei Patienten unter Placebo bzw. 51 Einheiten/Tag unter Dulaglutide 1.5 mg. In Woche 28 führte die Behandlung mit Dulaglutide 1.5 mg einmal pro Woche zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c im Vergleich zu Placebo (HbA1c LSM Unterschied [95% CI] war -0.77 [-0.97, -0.56]), und ein signifikant grösserer Anteil der Patienten erreichte die HbA1c Zielwerte von < 7.0 % und ≤6.5 %.

Die Rate dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien unter Dulaglutide 1.5 mg betrug 3.38 Episoden/Patient/Jahr im Vergleich zu 4.38 Episoden/Patient/Jahr unter Placebo. Ein Patient berichtete über eine schwere Hypoglykämie unter Dulaglutide 1.5 mg in Kombination mit Insulin Glargin, es wurde über keine schwere Hypoglykämie unter Placebo berichtet.

Tabelle 6: Ergebnisse einer 28-wöchigen Studie von Dulaglutide verglichen mit Placebo zusätzlich zu titriertem Insulin Glargin

^‡‡ p < 0.001 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Placebo, mit Kontrolle des allgemeinen Fehlers Typ I.

** p < 0.001 für Dulaglutide im Vergleich zu Placebo

Kombination mit prandialem Insulin, mit oder ohne Metformin

In dieser Studie verwendeten die Patienten bei Studieneintritt 1 oder 2 Insulininjektionen täglich, beendeten dann aber die bisherige Insulintherapie und wurden randomisiert auf Dulaglutide 1x wöchentlich 1.5 mg oder 0.75 mg oder Insulin Glargin 1x täglich, in Kombination mit prandialem Insulin Lispro 3x täglich, mit oder ohne Metformin. Nach 26 Wochen war die HbA1c-Senkung unter Dulaglutide überlegen im Vergleich zu Insulin Glargin Dieser Effekt hielt bis Woche 52 an. Begleitet war dies von einer signifikanten Gewichtsabnahme im Vergleich zu Insulin Glargin, bei dem im Verlauf der Studie eine Gewichtszunahme beobachtet wurde. Auch erreichte ein grösserer Anteil der Patienten unter Dulaglutide den HbA1c Zielwert <7.0 % oder ≤6.5 % nach 26 Wochen bzw. <7.0 % nach 52 Wochen, im Vergleich zu Insulin Glargin. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 31.06 Episoden/Patient/Jahr unter Dulaglutide 1.5 mg, 35.66 Episoden/Patient/Jahr unter Dulaglutide 0.75 mg und 40.95 Episoden/Patient/Jahr unter Insulin Glargin. Unter Dulaglutide 1.5 mg berichteten 10 Patienten über schwere Hypoglykämien, unter Dulaglutide 0.75 mg waren es 7 und unter Insulin Glargin 15 Patienten.

Die Raten (Episoden/Patient/Jahr) nächtlicher Hypoglykämien waren 7.99 unter Insulin Glargin, 3.94 unter Dulaglutide 0.75 mg und 3.61 unter Dulaglutide 1.5 mg.

Tabelle 7: Ergebnisse einer 52-wöchigen aktiv kontrollierten Studie mit zwei Dulaglutide-Dosierungen im Vergleich zu Insulin Glargin

^†† Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0,025 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Insulin Glargin, nur für den HbA1c bewertet

⁺ Die Insulin Glargin Dosis wurde unter Verwendung eines Algorithmus mit dem Ziel eines Nüchternblutzuckers 4.0-5.5 mmol/l angepasst.

Kardiovaskuläre Outcome-Studie

Die Langzeitstudie zum kardiovaskulären Outcome unter Dulaglutide war eine placebokontrollierte, doppelblinde klinische Studie. Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden, zusätzlich zur Standardbehandlung für Typ-2-Diabetes, einer Behandlung mit Dulaglutide 1.5 mg (4949) oder Placebo (4952) zugeteilt. Die mediane Studiennachbeobachtungszeit betrug 5.4 Jahre.

Das Durchschnittsalter betrug 66.2 Jahre, der mittlere BMI betrug 32.3 kg / m² und 46.3% der Patienten waren weiblich.

Die Studie schloss Patienten in folgenden drei Risikokategorien ein: 2,892 (29.2%) Patienten ≥50 Jahre mit gesicherter kardiovaskulärer Erkrankung (z.B. Myokardinfarkt), 2,965 (29.9%) Patienten ≥55 Jahre mit subklinischer kardiovaskulärer Erkrankung (z.B. Nachweis einer kardialen Ischämie oder >50% Koronarstenose) und 3,725 (37.6%) Patienten ≥60 Jahre mit ≥2 kardiovaskulären Risikofaktoren (z.B. Rauchen oder Bluthochdruck).

Der mittlere Ausgangswert des HbA1c betrug 7.2%. Die Mehrzahl der Patienten hatte einen Ausgangs-HbA1c-Wert zwischen 6.0% und 8.9% (10. bis 90. Perzentil). Die durchschnittliche Diabetesdauer betrug 10.5 Jahre. Der Dulaglutide-Behandlungsarm umfasste Patienten ≥65 Jahre (n = 2619; 52.9%) und ≥75 Jahre (n = 484; 9.7%) und Patienten mit leichter (n = 2435; 50.2%), mässiger (n = 1031; 21.3) %) oder schwerer (n = 50; 1.1%) Niereninsuffizienz.

Der primäre Endpunkt war die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisses (MACE): kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall. Status zum Zeitpunkt des primären Endpunktes oder Vitalstatus am Ende der Studie war für 99.7% der Teilnehmer verfügbar, die auf Dulaglutide und Placebo randomisiert wurden. Dulaglutide war bei der Prävention von MACE im Vergleich zu Placebo überlegen (Abbildung 1). Dulaglutide-behandelte Patienten hatten eine niedrigere MACE-Rate im Vergleich zu Placebo [HR: 0.88; 95% CI (0.79, 0.99]). Jede MACE-Komponente trug zur Verringerung von MACE bei, wie in Abbildung 2 dargestellt. Die Wirksamkeit von Dulaglutide war konsistent über verschiedene Subgruppen einschliesslich nach Ausgangs-HbA_1c, Geschlechts, Diabetesdauer, Alters und eGFR.

Die Subgruppenanalyse nach kardiovaskulären Risikokategorien zeigte folgende Ergebnisse: Patienten ≥50 Jahre mit gesicherter kardiovaskulärer Erkrankung [18.3% der Patienten unter Dulaglutide mit MACE vs. 20.7% der Patienten unter Placebo, HR: 0.87; 95% CI (0.74, 1.03)], Patienten ≥55 Jahre mit subklinischer kardiovaskulärer Erkrankung [10.2% vs. 12.3%, HR: 0.81; 95% CI (0.65, 1.01)] und Patienten ≥60 Jahre mit ≥2 kardiovaskulären Risikofaktoren [8.9% vs. 9.1%, HR: 0.96; 95% CI (0.78, 1.19).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Diagramm der Zeit bis zum ersten Auftreten des kombinierten Endpunkts: CV-Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall in der Langzeitstudie zum kardiovaskulären Outcome unter Dulaglutide.

Abbildung 2: Forest Plot der Analyse des primären kardiovaskulären Endpunkts und der einzelnen Komponenten kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher MI und nicht-tödlicher Schlaganfall.

Unter Dulaglutide vs. Placebo, zusätzlich zur Standardtherapie, wurde eine signifikante und anhaltende Verringerung des HbA1c-Werts von Studienbeginn bis Monat 60 beobachtet (-0.29% vs. 0.22%; geschätzter Behandlungsunterschied – 0.51% [-0.57; -0.45]; p <0.001). Es gab signifikant weniger Patienten in der Dulaglutide-Gruppe, die im Vergleich zu Placebo eine zusätzliche glykämische Intervention erhielten (Dulaglutide: 2086 [42.2%]; Placebo: 2825 [57.0%]; p <0.001).

Blutdruck

Die Wirkungen von Dulaglutide auf den Blutdruck, der im Rahmen der ambulanten Blutdrucküberwachung gemessen wurde, wurde in einer Studie mit 755 Patienten mit Typ 2 Diabetes ausgewertet. Die Therapie mit Dulaglutide führte zum Zeitpunkt Woche 16 nach Studienbeginn im Vergleich zu Placebo zur Reduktion des systolischen Blutdrucks (1.5 mg Dosis: -2.8 mmHg [97.3 %, CI -4.6, -1.0]; 0.75 mg Dosis: -1.1 mmHg [97.3%, CI -2.8, 0.7]).

Beim diastolischen Blutdruck gab es keine Unterschiede. Am letzten Zeitpunkt der Studie nach 26 Wochen waren die Ergebnisse beim systolischen und diastolischen Blutdruck ähnlich.

Kombinationstherapie von Dulaglutide 4.5 mg, 3 mg und 1.5 mg mit Metformin

Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von Dulaglutide 3 mg und 4.5 mg einmal wöchentlich mit Metformin im Vergleich zur Kombination von Dulaglutide 1.5 mg einmal wöchentlich mit Metformin wurden in einer Studie über 52 Wochen untersucht. Dulaglutide 3 mg und 4.5 mg waren bezüglich der Reduktion von HbA1c und Körpergewicht gegenüber Dulaglutide 1.5 mg in Woche 36 überlegen. Ein prozentual grösserer Anteil der Patienten erreichte die HbA1c-Ziele von <7.0 % oder ≤6.5 % nach 36 Wochen mit Dulaglutide 3 mg und Dulaglutide 4.5 mg. Eine Körpergewichtsreduktion von ≥5 % verglichen zum Ausgangswert erreichten 31 %, 40 % und 49 % der Patienten bei Dulaglutide 1.5 mg, 3 mg bzw. 4.5 mg. Diese Effekte wurden über 52 Wochen aufrechterhalten.

Tabelle 8: Ergebnisse einer aktiv kontrollierten Studie zum Vergleich von drei Dosierungen von Dulaglutide

^# p < 0.05, ^## p < 0.001 für die Überlegenheit im Vergleich zu Dulaglutide 1.5 mg, adjustierte p-Werte mit Kontrolle des allgemeinen Fehlers Typ 1

^‡ p < 0.05, ^‡‡ p < 0.001 im Vergleich zu Dulaglutide 1.5 mg

Ergebnisse zielen auf den Effekt unter der Behandlung ab (die Analyse basiert auf gemischten Modellen für wiederholte Messungen oder longitudinaler logistischer Regression).

Abbildung 3. Mittlere Veränderung des HbA1c (%) und des Körpergewichts (kg) vom Ausgangswert bis Woche 52

Die Raten von dokumentierten symptomatischen Hypoglykämien mit Dulaglutide 1.5 mg, 3 mg bzw. 4.5 mg betrugen 0.07, 0.05 bzw. 0.07 Episoden/Patient/Jahr. Ein Patient berichtete über eine schwere Hypoglykämie mit Dulaglutide 1.5 mg, kein Patient mit Dulaglutide 3 mg und ein Patient mit Dulaglutide 4.5 mg.

Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Eine 52-wöchige Studie untersuchte die antihyperglykämische Wirkung von Dulaglutide 1.5 mg und 0.75 mg im Vergleich zu Insulin Glargin, jeweils kombiniert mit Insulin Lispro zu den Mahlzeiten, bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR [gemäss CKD-EPI-Formel] <60 and ≥15 ml/min/1.73 m²). Die mittlere eGFR zu Studienbeginn war 38 ml/min/1.73 m², der Anteil der Studienteilnehmer mit einer eGFR < 30 ml/min/1.73 m² betrug 30%. Primärer Endpunkt war die Änderung des HbA_1C vom Studienbeginn bis Woche 26, für welchen die beiden Dulaglutide Arme (1.5 mg und 0.75 mg) dem Insulin Glargin Arm nicht unterlegen waren (Differenz der Änderung des HbA_1C [95% KI]: -0.05% [-0.26%, 0.15%] für 1.5 mg und 0.02% [-0.18%, 0.22%] für 0.75 mg). Dies wurde durch die Ergebnisse nach 52-wöchiger Behandlung bekräftigt.

Anwendung in der pädiatrischen Population

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dulaglutide einmal wöchentlich (QW) wurde über insgesamt 52 Wochen in einer 3-armigen ramdomiserten (1 [Placebo]: 1 [Dulaglutide 0.75 mg QW]: 1 [Dulaglutide 1.5 mg QW]) Studie bei insgesamt 154 Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 -18 Jahren untersucht. Die Studienteilnehmer konnten zusätzlich zu Diät und Bewegung eine Vorbehandlung mit Metformin und/oder Basalinsulin erhalten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (Änderung HbA_1c) wurde über den Zeitraum der doppelblinden Phase bis Woche 26 bestimmt. Anschliessend konnten die Studienteilnehmer für weitere 26 Wochen eine offene Behandlung mit Dulaglutide 0.75 mg QW fortsetzen. Dulaglutide war der Placebo-Kontrolle hinsichtlich des primären Endpunkts überlegen.

Es wurden keine statistisch signifikanten oder klinisch relevanten Unterschiede zwischen Dulaglutid und Placebo hinsichtlich der Veränderung des BMI vom Ausgangswert bis Woche 26 beobachtet.

Tabelle 9: Ergebnisse einer Studie über 52 Wochen zum Vergleich von zwei Dulaglutide-Dosierungen gegenüber Placebo bei pädiatrischen Patienten, die mit Diät und Bewegung alleine, mit oder ohne Metformin und/oder Basalinsulin behandelt wurden

^# p < 0.05, ^## p < 0.001 für die Überlegenheit im Vergleich zu Placebo, p-Werte adjustiert mit allgemeiner Kontrolle für Fehler Typ I.

^‡ p < 0.05, ^‡‡ p < 0.001 für die Überlegenheit im Vergleich zu Placebo.

^a Ergebnisse kombiniert für Trulicity 0.75 mg und 1.5 mg. Der Vergleich der beiden Dosierungen zusammen und einzeln mit Placebo war präspezifiziert mit allgemeiner Kontrolle für Fehler Typ I.

^b Patienten, die in der anfänglichen, doppelblinden Phase über 26 Wochen einer Behandlung mit Placebo zugeordnet worden waren, begannen die Behandlung mit Dulaglutide 0.75 mg einmal wöchentlich in der nachfolgenden offenen Phase über 26 Wochen.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach subkutaner Anwendung erreicht Dulaglutide bei Patienten mit Typ 2 Diabetes innerhalb von 48 Stunden maximale Plasmakonzentrationen. Die mittlere maximale (C_max) und gesamte (AUC) Exposition betrug etwa 114 ng/ml und 14'000 ngh/ml nach subkutaner Mehrfachdosis von 1.5 mg Dulaglutide bei Patienten mit Typ 2 Diabetes. Die Steady-state Plasmakonzentrationen wurden nach 2 bis 4 Wochen 1x wöchentlicher Gabe von Dulaglutide (1.5 mg) erreicht Die Akkumulation betrug etwa 56 % nach Mehrfachgabe

Die Pharmakokinetik von Dulaglutide war über die Zeit linear. Im Dosisbereich von 0.5 mg bis 1.5 mg stieg die Dulaglutide Exposition etwa 20% weniger als proportional an.

Die Exposition nach subkutaner Gabe einer Dulaglutide 1.5 mg Einzeldosis war nach Gabe in Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm vergleichbar. Die absoluten Bioverfügbarkeiten der Dosierungen 3 mg bzw. 4.5 mg sind nach Schätzungen ähnlich zu einer 1.5 mg Dosis, allerdings gibt es hier keine spezifischen Studien. Über den Dosisbereich von 0.75 mg bis 4.5 mg ist der Anstieg der Dulaglutide-Konzentration annähernd proportional.

Distribution

Das für die untersuchte Population ermittelte mittlere zentrale Verteilungsvolumen betrug 3.09 l, das mittlere periphere Verteilungsvolumen 5.98 l.

Metabolismus

Es ist anzunehmen, dass Dulaglutide über die üblichen Proteinabbauwege in die Aminosäurebestandteile zerlegt wird.

Elimination

Die für die untersuchte Population ermittelte mittlere Dulaglutide-Clearance betrug 0,142 l/h, und die Eliminationshalbwertszeit betrug etwa 5 Tage.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Dulaglutide wurde bei Patienten mit unterschiedlichen Graden einer eingeschränkten Leberfunktion untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war die Exposition von Dulaglutide statistisch signifikant vermindert, um bis zu 30 % bis 33 % für die mittlere C_max und AUC im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Es gab einen allgemeinen Anstieg der t_max von Dulaglutide bei zunehmender Leberfunktionsstörung. Allerdings wurde bei der Exposition von Dulaglutide kein Trend im Verhältnis zum Grad der Leberfunktionseinschränkung beobachtet. Diese Wirkungen wurden als klinisch nicht relevant angesehen.

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Dulaglutide wurde bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung unterschiedlichen Grades untersucht, sie war bei gesunden Probanden und Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionseinschränkung (CrCl <30 ml/min) allgemein vergleichbar, ebenso bei terminaler (dialysepflichtiger) Niereninsuffizienz.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Das Alter hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von Dulaglutide.

Kinder und Jugendliche

Eine populationspharmakokinetische Analyse mit Dulaglutide 0.75 mg und 1.5 mg verwendete die Daten von 128 pädiatrischen Patienten (im Alter von 10 bis weniger als 18 Jahren) mit Typ 2 Diabetes. Das pharmakokinetische Profil von Dulaglutide bei pädiatrischen Patienten war vergleichbar mit dem Profil bei Erwachsenen.

Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit hatten keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Dulaglutide.

Körpergewicht oder Body Mass Index

Pharmakokinetische Auswertungen haben eine statistisch signifikante inverse Relation zwischen dem Körpergewicht oder Body Mass Index (BMI) und der Dulaglutide-Exposition gezeigt, wenngleich es keinen klinisch relevanten Einfluss des Gewichts oder BMI auf die glykämische Kontrolle gab.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie oder Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die nicht-klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen mit Ausnahme nachfolgend genannter Aspekte.

In den Dulaglutide-Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität wurden bei Affen uneinheitliche Anstiege der Herzfrequenz und des korrigierten QT-Intervalls beobachtet.

Dulaglutide erhöhte die Hintergrundläsionen des exokrinen Pankreas bei Ratten mit Diabetes beim 30-fachen der humanen klinischen Exposition. Bei einer Dosis von 8.15 mg/kg (geschätzte Exposition entsprechend ca. dem 500-fachen der humanen klinischen Exposition), war die Anzahl von Becherzellen im Pankreasgang bei nicht-diabetischen Affen unter Dulaglutide gesteigert. Es gab jedoch bei Ratten oder Affen keine Hinweise auf eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse mit Nekrose.

Zur Zeit kann ein potentielles Risiko für Pankreatitis oder Pankreaskrebs beim Menschen nicht abschliessend ausgeschlossen werden.

Mutagenität

Da es sich bei Dulaglutide um ein rekombinantes Protein handelt, wurde die Genotoxizität nicht untersucht.

Karzinogenität

In einer bei Ratten über 2 Jahre hinweg durchgeführten Studie zur Karzinogenität verursachte Dulaglutide bei Expositionen, die ≥3-fach höher waren als die klinische Exposition bei Menschen nach 4.5 mg Dulaglutide pro Woche, einen Dosis-abhängigen Anstieg der Häufigkeit von C-Zelltumoren der Schilddrüse (Adenome und Karzinome kombiniert). Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist derzeit unbekannt. In einer Karzinogenitätsstudie, die über 6 Monate hinweg bei transgenen Mäusen durchgeführt worden war, zeigte sich kein kanzerogenes Ansprechen.

Reproduktionstoxizität

Tierstudien mit Dulaglutide ergaben keine Hinweise auf direkte schädigende Wirkungen in Bezug auf die Fruchtbarkeit. Bei Expositionen, die ≥37-fach höher waren als die klinische Exposition bei Menschen, wurde jedoch eine erhöhte embryofötale Sterblichkeit beobachtet. In Studien zur Reproduktionstoxikologie verminderten hohe Dulaglutide Dosierungen (entsprechend dem 5- bis 18-Fachen der humanen klinischen Exposition bezogen auf AUC) bei trächtigen Ratten und Kaninchen das fötale Wachstum und/oder hatten Auswirkungen auf das Skelett, höchstwahrscheinlich im Zusammenhang mit den maternalen Wirkungen (verminderte Nahrungsaufnahme und Gewichtsabnahme); es gab jedoch keine Anzeichen fötaler Fehlbildungen. Dulaglutide Dosierungen bei Mutter-Ratten während der Trächtigkeit oder Laktation führten beim 7-Fachen der humanen Exposition zu einer Verzögerung des Wachstums bei den männlichen und weiblichen Nachkommen und zu Gedächtnis-Defiziten bei den weiblichen Nachkommen. Dulaglutide Dosierungen bis zu 7 mg/kg ab dem Tag 7 bis zum Tag 91 nach der Geburt (entsprach am Tag 91 dem 153-Fachen der Exposition in Kindern bei der höchsten Dosis von 1.5 mg/Woche) führten bei männlichen und weiblichen juvenilen Ratten nicht zu Defiziten des Gedächtnisses.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Temporäre Lagerung: Der Fertigpen kann bis zu 14 Tagen ungekühlt bei Temperaturen unter 30°C aufbewahrt werden.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Bedienungsanleitung für den Fertigpen muss sorgfältig befolgt werden.

Trulicity darf nicht verwendet werden, wenn Partikel zu erkennen sind, oder die Lösung trüb und/oder farbig ist.

Trulicity, das eingefroren war, darf nicht mehr verwendet werden.

Zulassungsnummer

65236 (Swissmedic).

Packungen

Trulicity 0.75 mg Injektionslösung in einem Fertigpen zum einmaligen Gebrauch: 4 Pens (B)

Trulicity 1.5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen zum einmaligen Gebrauch: 4 Pens (B)

Trulicity 3 mg Injektionslösung in einem Fertigpen zum einmaligen Gebrauch: 4 Pens (B)

Trulicity 4.5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen zum einmaligen Gebrauch: 4 Pens (B)

Zulassungsinhaberin

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

September 2023