AIPS - Einzelabfrage

Xigduo^® XR

AstraZeneca AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Dapagliflozin als Dapagliflozin-Monohydrat-Propandiol

Metforminhydrochlorid

Hilfsstoffe

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose (E460i)

Lactose (48 mg pro Filmtablette)

Crospovidon (E1202)

Siliciumdioxid (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Hypromellose (E464)

Carmellose-Natrium (E466) (4.77 mg Natrium in Xigduo XR 5 mg/500 mg und Xigduo XR 10 mg/500 mg. 4.75 mg Natrium in Xigduo XR 5 mg/1000 mg und Xigduo XR 10 mg/1000 mg).

Überzug

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol

Talkum (E553b)

Farbstoffe

Xigduo XR 5 mg/500 mg: Gelborange S (E110) (0.69 mg pro Filmtablette)

Xigduo XR 10 mg/500 mg und Xigduo XR 5 mg/1000 mg: Rotes Eisenoxid (E172)

Xigduo XR 10 mg/1000 mg: Gelbes Eisenoxid (E172)

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten mit veränderter Wirkstofffreigabe:

5 mg Dapagliflozin und 500 mg Metforminhydrochlorid.

5 mg Dapagliflozin und 1000 mg Metforminhydrochlorid.

10 mg Dapagliflozin und 500 mg Metforminhydrochlorid.

10 mg Dapagliflozin und 1000 mg Metforminhydrochlorid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Xigduo XR ist in Ergänzung zu Diät und körperlicher Betätigung bei Erwachsenen (ab 18 Jahren) mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 indiziert:

·Anstelle von Metformin.

·Als Ersatz für die bereits separat verabreichten Wirkstoffe Dapagliflozin und Metformin.

·Als Add-on-Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln

·Als initiale Kombinationstherapie

Für Studienergebnisse zu Kombinationsbehandlungen und Auswirkungen auf kardiovaskuläre Ereignisse siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit».

Dosierung/Anwendung

Die Dosierung von Xigduo XR richtet sich individualisiert nach dem laufenden Behandlungsregime des Patienten, sowie der Wirksamkeit und Verträglichkeit.

Xigduo XR Filmtabletten werden 1x täglich mit dem Abendessen eingenommen. Sie sind als Ganzes zu schlucken und dürfen nicht zerstossen oder zerteilt werden.

Die Höchstdosis Xigduo XR liegt bei 10 mg Dapagliflozin/2000 mg Metformin XR in der Formulierung mit retardierter Wirkstofffreisetzung; dabei werden 1x täglich 2 Filmtabletten Xigduo XR 5 mg/1000 mg eingenommen.

Therapieänderungen bei Diabetes mellitus Typ 2 müssen wegen der möglichen Störungen der Blutzuckerkontrolle stets mit Vorsicht und unter angemessener Überwachung erfolgen. Dies gilt auch bei einem Wechsel von schnell freisetzenden Metformin-Tabletten auf Metformin mit retardierter Freisetzung, wie z.B. Xigduo XR.

Gelegentlich werden die nicht wirksamen Bestandteile von Xigduo XR im Stuhl als weiche Quellmasse ausgeschieden, die im Aussehen der ursprünglichen Filmtablette ähnelt.

Übliche Dosierung

Patienten, bei denen mit einer Metformin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird

Für Patienten, bei denen mit einer Metformin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird, sollte die übliche Initialdosis von Xigduo XR 1x täglich 5 mg Dapagliflozin betragen, plus die bisherige Metformin-Tagesdosis oder die Metformin-Dosis, die der bisherigen Metformin-Tagesdosis am nächsten kommt. Bei Patienten, die Xigduo XR mit einer Dapagliflozin-Dosis von 5 mg vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dapagliflozin-Dosis von Xigduo XR auf 10 mg 1x täglich erhöht werden.

Patienten, die von einer Kombinationstherapie mit Dapagliflozin und Metformin zu Xigduo XR wechseln

Bei Patienten, die von einer Kombinationstherapie mit Dapagliflozin und Metformin zu Xigduo XR wechseln, sollte dieselbe Dapagliflozin-Dosis und die bisherige Metformin-Tagesdosis oder die Metformin-Dosis, die der bisherigen Metformin-Tagesdosis am nächsten kommt, als Kombinationspräparat Xigduo XR verabreicht werden. Bei Patienten, die Xigduo XR mit einer Dapagliflozin-Dosis von 5 mg vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dapagliflozin-Dosis von Xigduo XR auf 10 mg 1x täglich erhöht werden. Patienten, die 5 mg Dapagliflozin und 2000 mg Metformin erhalten, können nicht auf Xigduo XR umgestellt werden, wenn diese Dosierungen so beibehalten werden sollen.

Patienten, bei denen mit einem DPP4 Inhibitor und Metformin keine ausreichende glykämische Kontrolle erreicht wird

Die übliche Initialdosis Xigduo XR sollte 1x täglich 5 mg Dapagliflozin betragen plus die bisherige Metformin-Tagesdosis oder die Metformin-Dosis, die der bisherigen Metformin-Tagesdosis am nächsten kommt. Die bisherige Dosis des DPP4 Inhibitors soll beibehalten werden. Bei Patienten, die Xigduo XR mit einer Dapagliflozin-Dosis von 5 mg vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dapagliflozin-Dosis von Xigduo XR auf 10 mg 1x täglich erhöht werden.

Patienten, bei denen mit Insulin und Metformin keine ausreichende glykämische Kontrolle erreicht wird

Die übliche Initialdosis Xigduo XR sollte 1x täglich 5 mg Dapagliflozin betragen plus die bisherige Metformin-Tagesdosis oder die Metformin-Dosis, die der bisherigen Metformin-Tagesdosis am nächsten kommt. Es empfiehlt sich, die Insulindosis initial tiefer anzusetzen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, die Xigduo XR mit einer Dapagliflozin-Dosis von 5 mg vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dapagliflozin-Dosis von Xigduo XR auf 10 mg 1x täglich erhöht werden.

Patienten, bei denen eine initiale Kombinationstherapie mit Dapagliflozin und Metformin angezeigt ist

Die empfohlene Anfangsdosis bei Anwendung im Rahmen einer initialen Kombinationstherapie ist Xigduo XR 5 mg/1000 mg) einmal täglich.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Xigduo XR sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Bei Patienten, die eine eingeschränkte Leberfunktion hatten, wurde die Einnahme von Metformin mit einigen Fällen von Laktatazidose in Verbindung gebracht (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Leichte Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60–89 mL/min/1.73 m²) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Moderate Nierenfunktionsstörung

In der spezifischen Wirksamkeitsstudie an Patienten mit einer eGFR von 45 bis <60 mL/min/1.73 m² wurde ausschliesslich die Dosis von 10 mg pro Tag untersucht (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»). Bei Patienten mit einer eGFR zwischen 45 mL/min/1.73 m² und <60 mL/min/1.73 m² sollte eine Therapie mit Dapagliflozin mit der Dosis von 10 mg/Tag eingeleitet werden. Bei Patienten, bei welchen es unter einer Behandlung mit Dapagliflozin zu einer Abnahme der eGFR auf <60 mL/min/1.73 m² kommt, kann die Therapie hingegen mit der bisherigen Dosierung unter engmaschiger Stoffwechselkontrolle fortgeführt werden.

Bei Patienten mit einer eGFR von 45-60 mL/min/1.73 m² darf eine Metformin-Dosis von 2000 mg nicht überschritten werden.

Bei Patienten mit einer eGFR <45 mL/min/1.73 m² darf Xigduo XR nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Schwere Niereninsuffizienz

Xigduo XR ist bei Vorliegen einer schweren Niereninsuffizienz kontraindiziert.

Ältere Patienten

Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten eher eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte Xigduo XR mit zunehmendem Alter mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die allgemeinen Empfehlungen zur Nierenfunktion sind auch für ältere Patienten zu beachten.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Xigduo XR wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Deshalb darf Xigduo XR bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden.

Kontraindikationen

Xigduo XR ist kontraindiziert bei Patienten mit:

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels;

·akuter oder chronischer metabolischer Azidose, inklusive diabetischer Ketoazidose, mit oder ohne Koma;

·Niereninsuffizienz Grad 3B oder 4 d.h. eGFR<45 mL/min/1.73 m² (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»);

·akuten Zuständen mit möglichem Einfluss auf die Nierenfunktion, wie: Dehydrierung, schwere Infektion, Schock;

·intravaskulärer Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);

·akuten oder chronischen Erkrankungen, die eine Gewebshypoxie verursachen können, wie: Herz- oder Ateminsuffizienz, frischer Myokardinfarkt, Schock;

·Einschränkung der Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»);

·akuter Alkoholvergiftung, Alkoholismus.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Xigduo XR sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden.

Laktatazidose

Eine Laktatazidose ist eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation (welche ohne sofortige Behandlung eine hohe Mortalität aufweist), die infolge einer Akkumulation von Metformin, einem Bestandteil von Xigduo XR, auftreten kann. Die bei Patienten unter Metformin berichteten Fälle einer Laktatazidose betrafen vor allem Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion.

Die Inzidenz einer Laktatazidose kann und soll reduziert werden, indem andere Risikofaktoren wie berücksichtigt bzw. vermieden werden.

Zu diesen Risikofaktoren gehören insbesondere:

·mangelhaft eingestellter Diabetes mellitus / Ketose;

·Dehydrierung;

·Leberinsuffizienz;

·alle Erkrankungen, welche mit einer Hypoxie einhergehen, wie z.B. Schockzustände, akute kongestive Herzinsuffizienz, akuter Myokardinfarkt;

·Erkrankungen, welche mit einer Einschränkung der Nierenfunktion einhergehen, wie z.B. schwere Infektionen oder Hypoperfusion;

·längere Nahrungskarenz;

·übermässiger Alkoholkonsum;

·Komedikation mit Arzneimitteln, welche zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen können.

Die Patienten/Patientinnen bzw. ihre Betreuer/innen sollten über das Risiko einer Laktatazidose sowie über deren mögliche Symptome informiert werden. Diese sind zunächst unspezifisch und umfassen insbesondere Muskelkrämpfe, Bauchschmerzen, gastrointestinale Störungen, erhöhte Atemfrequenz und ausgeprägte Schwäche. Später kommt es zusätzlich zu azidotischer Dyspnoe und Hypothermie, gefolgt von Koma.

In der Labordiagnostik finden sich ein verminderter Blut-pH, ein Laktatspiegel im Plasma >5 mmol/L sowie eine vergrösserte Anionenlücke und ein erhöhter Laktat-Pyruvat-Quotient.

Bei Verdacht auf eine metabolische Azidose sollte die Behandlung mit Xigduo XR abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden (siehe «Überdosierung»).

Ketoazidose

Unter Behandlung mit Xigduo XR und anderen SGLT2-Inhibitoren wurden schwerwiegende und teils lebensbedrohliche Fälle diabetischer Ketoazidose (DKA) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 beobachtet. Xigduo XR ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 angezeigt.

Bei Patienten, die unter Behandlung mit Xigduo XR Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst, Atembeschwerden, Erschöpfung und Verwirrtheit zeigen, sollten mittels Ketonkörpertest auf das Vorliegen einer Ketoazidose untersucht werden, selbst wenn der Blutzuckerwert bei unter 14 mmol/L (250 mg/dL) liegt. Bei Verdacht auf eine Ketoazidose sollte Xigduo XR bis zur endgültigen Abklärung abgesetzt werden.

Für Ketoazidose prädisponierende Faktoren umfassen eine niedrige Betazell-Funktionsreserve infolge von Pankreas-Erkrankungen (z.B. Diabetes mellitus Typ 1, Pankreatitis oder Pankreas-Operation in der Anamnese), Reduktion der Insulindosis, kohlenhydratarme Ernährung, verminderte Kalorienaufnahme oder steigender Insulinbedarf aufgrund von Infektionen, Erkrankungen oder Operationen sowie Alkoholabusus. Xigduo XR sollte bei diesen Patienten vorsichtig angewendet werden.

Veränderung des klinischen Zustands von Patienten mit zuvor gut eingestelltem Diabetes mellitus Typ 2

Da Xigduo XR Metformin enthält, sollte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die bisher unter Xigduo XR gut eingestellt waren und bei denen es dann zur Entwicklung auffälliger Laborwerte oder klinischer Erkrankungszeichen kommt (insbesondere von unspezifischen und unklaren Symptomen), unverzüglich eine Untersuchung auf Hinweise für eine Ketoazidose oder Laktatazidose erfolgen. Die Untersuchung sollte eine Bestimmung von Serumelektrolyten und Ketonen, des Blutzuckerspiegels und falls angezeigt des Blut-pH sowie des Laktat- und Pyruvatspiegels umfassen. Beim Auftreten einer Azidose gleich welcher Form muss Xigduo XR sofort abgesetzt, und es müssen weitere geeignete medizinische Massnahmen eingeleitet werden.

Anwendung bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Die Wirksamkeit von Dapagliflozin ist von der Nierenfunktion abhängig. Xigduo XR soll daher bei Patienten, deren eGFR anhaltend <45 mL/min/1.73 m² liegt, nicht angewendet werden.

Metformin wird über die Nieren ausgeschieden, und das Risiko für eine Metformin-Akkumulation und eine Laktatazidose steigt mit zunehmender Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt «Laktatazidose» oben). Daher darf Xigduo XR bei Patienten mit einer eGFR <45 mL/min/1.73 m² nicht angewendet werden.

Überwachung der Nierenfunktion

Die Überwachung der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:

·vor Therapiebeginn

·bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mindestens einmal jährlich;

·bei Patienten mit leicht- oder mässiggradiger Einschränkung der Nierenfunktion sowie bei älteren Patienten mindestens zwei- bis viermal jährlich (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»)

·vor der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen können; anschliessend periodische Überprüfung.

Falls die eGFR dauerhaft unter 45 mL/min/1.73 m² abfällt, soll die Therapie mit Xigduo XR beendet werden.

Chirurgische Eingriffe

Da Xigduo XR Metformin enthält, sollte die Behandlung 48 Stunden vor einem elektiven chirurgischen Eingriff mit Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Anwendung von Xigduo XR sollte in der Regel nicht früher als 48 Stunden nach dem Eingriff und nur nach erneuter Prüfung der Nierenfunktion mit normalem Befund wiederaufgenommen werden.

Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln

Die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln für radiologische Untersuchungen kann zu Niereninsuffizienz führen, die bei Patienten unter Metformin mit Laktatazidose verbunden war. Daher sollte Xigduo XR vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abgesetzt und nicht vor Ablauf von 48 Stunden sowie nur dann wiederaufgenommen werden, wenn eine erneute Prüfung der Nierenfunktion einen stabilen Befund ergeben hat (siehe «Interaktionen»).

Anwendung bei Patienten mit Risiko für einen Volumenmangel und/oder einer Hypotonie

Aufgrund des Wirkungsmechanismus induziert Dapagliflozin die osmotische Diurese, was zu der in klinischen Studien beobachteten mässigen Abnahme des Blutdrucks führen kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Diese kann bei Patienten mit sehr hohem Blutzuckerspiegel ausgeprägter sein.

Im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können (z.B. Magen-Darm-Erkrankungen), wird eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Messungen des Blutdrucks, Labortests und der Elektrolyte) empfohlen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, wird ein zeitweiliges Absetzen der Behandlung mit Xigduo XR empfohlen, bis der Volumenmangel korrigiert worden ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Vitamin-B12-Abnahme/-Mangel

Metforminhydrochlorid

Metformin kann die Vitamin-B12-Serumspiegel senken. Das Risiko erniedrigter Vitamin-B12-Spiegel erhöht sich mit steigender Metformin-Dosis, zunehmender Behandlungsdauer und/oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für die Entwicklung eines Vitamin-B12-Mangels. Bei Verdacht auf Vitamin-B12-Mangel (zum Beispiel bei auftretender Anämie oder Neuropathie) sollte der Vitamin-B12-Spiegel überwacht werden. Regelmässige Vitamin-B12-Kontrollen können bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Vitamin-B12-Mangel erforderlich sein. Die Metformin-Therapie sollte so lange fortgesetzt werden, wie sie verträglich und nicht kontraindiziert ist und eine geeignete korrektive Behandlung eines Vitamin-B12-Mangels entsprechend den aktuellen klinischen Leitlinien erfolgt.

Genitale Infektionen

Bei Patienten mit rezidivierenden mykotischen genitalen Infektionen sollte die Behandlung mit Xigduo XR überdacht werden, um sicher zu stellen, dass der Nutzen der Therapie das Risiko aufwiegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die bekannterweise Hypoglykämie verursachen

Insulin und insulinotrope Wirkstoffe, etwa Sulfonylharnstoffe, können eine Hypoglykämie induzieren. Daher kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Xigduo XR eine Reduktion der Dosis von Insulin oder insulinotropem Wirkstoff notwendig sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Fournier-Gangrän

Aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung wurden bie Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-Inhibitoren, einschliesslich Xigduo XR erhielten, Fälle von nektrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potentiell lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männern betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle.

Patienten, die mit Xigduo XR behandelt werden und Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Genital oder perinealen Bereich sowie Fieber oder Unwohlsein aufweisen, sollten auf nekrotisierende Fasziitis untersucht werden. Liegt ein entsprechender Verdacht vor, soll unverzüglich eine Behandlung mit Breitbandantibiotika und gegebenenfalls mit einem chirurgischen Debridement eingeleitet werden. Xigduo XR sollte abgesetzt werden und durch eine geeignete Therapiealternative ersetzt werden, dabei sollte der Blutzucker engmaschig überwacht werden.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Die Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit einer seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Xigduo XR 5 mg/500 mg enthält den Azofarbstoff Gelborange S (E110). Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern soll Xigduo XR 5 mg/500 mg mit Vorsicht angewendet werden.

Interaktionen

Bei gesunden Probanden wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von Dapagliflozin und Metformin (Mehrfachdosierung) weder die Dapagliflozin- noch die Metforminpharmakokinetik wesentlich verändert.

Es wurden keine formalen Interaktionsstudien mit Xigduo XR durchgeführt. Die folgenden Aussagen beruhen auf den verfügbaren Daten zu den einzelnen Wirkstoffen.

Dapagliflozin

Die Metabolisierung von Dapagliflozin erfolgt primär durch die UGT1A9-abhängige Glukuronid-Konjugation.

Die Auswirkungen von Rauchen, Ernährung, pflanzlichen Präparaten und Alkoholkonsum auf die Pharmakokinetik von Dapagliflozin wurden nicht speziell untersucht.

In-vitro-Studien

In In-vitro-Studien hemmte Dapagliflozin weder Cytochrom-P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 noch induzierte es CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Daher ist nicht zu erwarten, dass Dapagliflozin die metabolische Clearance von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln verändert, die über diese Enzyme metabolisiert werden.

Wirkung von Dapagliflozin auf andere Arzneimittel

In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einmalgabe-Design zum Einsatz kam, veränderte Dapagliflozin nicht die Pharmakokinetik von Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan, Digoxin (ein P-gp-Substrat) oder Warfarin (S-Warfarin, ein CYP2C9-Substrat) bzw. die anhand der INR gemessenen gerinnungshemmenden Effekte von Warfarin. Die Kombination einer Einmaldosis von Dapagliflozin 20 mg und Simvastatin (ein CYP3A4-Substrat) führte zu einer Zunahme der AUC von Simvastatin um 19% und einer Zunahme der AUC von Simvastatinsäure um 31%. Der Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatin und Simvastatinsäure wird als klinisch nicht relevant eingestuft.

SGLT2-Inhibitoren einschliesslich Dapagliflozin können die renale Lithiumausscheidung erhöhen und den Lithiumspiegel im Blut senken. Die Serumkonzentration von Lithium sollte nach Beginn der Behandlung mit Dapagliflozin und bei Dosisänderungen häufiger kontrolliert werden. Zur Überwachung der Serumkonzentration von Lithium ist der Patient an den Arzt, der das Lithium verschrieben hat, zu verweisen.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Dapagliflozin

In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einmalgabe-Design zum Einsatz kam, wurde die Pharmakokinetik von Dapagliflozin nicht verändert durch: Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Voglibose, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan oder Simvastatin.

Nach gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin (ein Induktor verschiedener aktiver Transporter und für die Metabolisierung von Arzneimitteln verantwortlicher Enzyme) wurde eine Reduktion der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin um 22% beobachtet, die aber keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Glukoseausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden hatte. Daher wird keine Dosisanpassung empfohlen. Ein klinisch relevanter Effekt mit anderen Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) ist nicht zu erwarten.

Nach gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Mefenaminsäure (einem UGT1A9-Inhibitor) wurde eine 55%ige Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin beobachtet, jedoch ohne klinisch bedeutsame Auswirkungen auf die Glukose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Diuretika

Dapagliflozin kann den diuretischen Effekt von Diuretika verstärken und das Risiko für eine Dehydrierung und eine Hypotonie erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Metformin

Bei gleichzeitiger Verabreichung der im Folgenden aufgeführten Arzneimittel mit Metformin sowie beim Absetzen dieser Arzneimittel unter Therapie mit Metformin sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden. Die Patienten sollten entsprechend informiert werden. Wenn notwendig, ist die Dosierung der antidiabetischen Behandlung während der Dauer der Begleitbehandlung anzupassen.

Interaktionen, die die Wirkung von Metformin beeinflussen

Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung

Glukokortikoide (systemisch und lokal), β2-Sympathomimetika, Diuretika, Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Hormonersatzpräparate, Phenytoin, Nikotinsäure, Calciumkanalblocker, Isoniazid und Tetracosactid können den Blutzucker erhöhen.

Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung

Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (C_max um 22%, AUC um 15%) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.

Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (C_max um 20%, AUC um 9–20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.

Cimetidin erhöht die C_max von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig beobachtet werden.

ACE-Hemmer können den Blutzucker reduzieren.

Ebenso kann der Blutzucker durch Betarezeptorenblocker reduziert werden, wobei kardioselektive (β1-selektive) Betablocker solche Wechselwirkungen in sehr viel geringerem Mass zeigen als nicht-kardioselektive.

Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und oralen Antidiabetika kann die Glukosetoleranz verbessern und den hypoglykämischen Effekt verstärken.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol kann es zur Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin bis zum hypoglykämischen Koma kommen.

Verstärkung oder Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin

H₂-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung von Metformin verstärken oder abschwächen.

Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und Metformin beobachtet.

Interaktionen, die die unerwünschten Wirkungen von Metformin erhöhen

Diuretika

Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.

Jodhaltige Kontrastmittel

Zu Wechselwirkungen mit jodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Alkohol

Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose.

Interaktionen, die die Wirkung anderer Substanzen beeinflussen

Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (C_max um 33%, AUC um 12%), und die terminale Halbwertzeit wird um 32% reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.

Die Wirkung von Phenprocoumon kann verringert werden, da seine Ausscheidung durch Metformin beschleunigt wird.

Interaktionsstudien mit Glibenclamid, Nifedipin, Ibuprofen oder Propranolol ergaben keine klinisch relevanten Effekte auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Substanzen.

Weitere Interaktionen

Unter dem Einfluss von sympatholytisch wirkenden Substanzen (z.B. Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten mit der Anwendung von Xigduo XR oder Dapagliflozin bei Schwangeren vor. Studien an Ratten haben eine Toxizität von Dapagliflozin bezüglich der Nierenausbildung während des Zeitraums gezeigt, der dem zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel beim Menschen entspricht (siehe «Präklinische Daten»). Daher sollte Xigduo XR während des zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittels nicht angewendet werden.

Begrenzte Daten lassen vermuten, dass die Anwendung von Metformin bei Schwangeren nicht mit einem erhöhten Risiko von angeborenen Missbildungen assoziiert ist. Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert.

Falls eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte Xigduo XR abgesetzt werden.

Stillzeit

Mit der Kombination der beiden Wirkstoffe von Xigduo XR wurden keine Studien an säugenden Tieren durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Dapagliflozin oder Metformin beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Studien haben gezeigt, dass sowohl Dapagliflozin als auch Metformin in die Milch von säugenden Ratten übergehen. Die vorliegenden Daten zur Pharmakodynamik/Toxikologie im Tierversuch haben ergeben, dass Dapagliflozin/seine Metaboliten in die Milch ausgeschieden werden; zudem haben sich pharmakologisch vermittelte Effekte bei den gesäugten Nachkommen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Xigduo XR darf deshalb während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Die Wirkung von Dapagliflozin auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen mit Xigduo XR oder Dapagliflozin durchgeführt. Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass das Risiko für eine Hypoglykämie besteht, wenn Xigduo XR in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird.

Unerwünschte Wirkungen

Es wurden keine klinischen Studien mit Xigduo XR Filmtabletten durchgeführt. Die Bioäquivalenz von Xigduo XR mit gleichzeitig gegebenem Dapagliflozin und Metformin mit verzögerter Freisetzung wurde hingegen nachgewiesen (siehe «Pharmakokinetik»).

Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien unter der Kombination Dapagliflozin plus Metformin mit nicht verzögerter Freisetzung beobachtet wurden, sind anschliessend aufgeführt. Darin enthalten sind Daten von einer begrenzten Anzahl Patienten, die Metformin mit verzögerter Freisetzung erhielten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Dapagliflozin plus Metformin

Zur Evaluation der Sicherheit wurden Daten von 8 Placebo-kontrollierten Studien analysiert, in denen die Patienten Dapagliflozin plus Metformin (verzögerte oder nicht verzögerte Freisetzung) einnahmen. Zu diesem Daten-Pool gehörten verschiedene Add-On Studien (Metformin alleine, Metformin in Kombination mit einem DPP4 Inhibitor, Metformin und Insulin, 2 initiale Kombinationsstudien mit Metformin, und 2 Studien bei Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten und Diabetes mellitus Typ 2, die ihre gewohnte Behandlung erhielten [mit Metformin als Hintergrundtherapie]). Bei Studien, die Hintergrundtherapien mit oder ohne Metformin zuliessen, wurden nur Patienten, die Metformin erhielten, in den Daten Pool der 8 Studien eingeschlossen. In diesen 8 Studien wurden 983 Patienten 1x täglich mit Dapagliflozin 10 mg und Metformin behandelt, 410 Patienten 1x täglich mit Dapagliflozin 5 mg und Metformin und 1'185 Patienten mit Placebo und Metformin. In den 8 Studien wurde durchschnittlich während 23 Wochen behandelt.

Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung in allen Studien waren Infektionen des Genitalbereichs.

Dapagliflozin

In den klinischen Studien zu Typ-2-Diabetes wurden mehr als 15'000 Patienten mit Dapagliflozin behandelt.

Die primäre Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit wurde in einer vorab festgelegten gepoolten Analyse von 13 kurzfristigen (bis zu 24 Wochen) Placebo-kontrollierten Studien durchgeführt, wobei 2'360 Personen mit Dapagliflozin 10 mg und 2'295 mit Placebo behandelt wurden.

Dapagliflozin 5 mg wurde zusätzlich in einer gepoolten Analyse von 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien evaluiert. Dabei wurden Daten von 1145 Patienten unter Dapagliflozin 5 mg, von 1193 Patienten unter Dapagliflozin 10 mg resp. 1393 Patienten unter Placebo analysiert. Diese Daten stammen aus Monotherapie-Studien und aus Kombinations-Studien mit anderen oralen Antidiabetika

In der eigens dem kardiovaskulären (CV) Outcome gewidmeten Studie DECLARE an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus erhielten 8'574 Patienten Dapagliflozin 10 mg und 8'569 Patienten Placebo, jeweils über eine mediane Expositionsdauer von 48 Monaten hinweg. Die Dapagliflozin-Exposition belief sich insgesamt auf 30'623 Patientenjahre.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Dapagliflozin plus Metformin und in Berichten nach der Marktzulassung identifiziert. Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklassen (MedDRA) klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs^a, Harnwegsinfektionen ^b.

Gelegentlich: Pilzinfektionen**.

Sehr selten: Fournier-Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: erhöhter Hämatokrit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypoglykämie (bei Anwendung mit Insulin).

Häufig: Vitamin-B12-Abnahme/-Mangel, Dyslipidämie.

Gelegentlich: Volumenmangel^c, Durst, Gewichtsreduktion.

Selten: diabetische Ketoazidose^d (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Sehr selten: Laktatazidose^§.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Geschmacksstörungen^§, Schwindel.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Gastrointestinale Symptome^e,§.

Gelegentlich: Obstipation, Mundtrockenheit.

Leber- und Gallenerkrankung

Sehr selten: Leberfunktionsstörungen^§, Hepatitis^§.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Urtikaria^§, Erythem^§, Pruritus^§.

Unbekannt: Ausschlag^f.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Polyurie^g, Dysurie.

Gelegentlich: Nykturie, erhöhter Harnstoff im Blut.

Sehr selten: Tubulointerstitielle Nephritis.

Funktionsstörung des Reproduktionssystems und der Brust

Gelegentlich: Vulvovaginaler Pruritus, Pruritus genitalis.

^a Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs schliessen mehrere Standardbegriffe ein, einschliesslich: vulvovaginale Infektion und Candidose, Balanoposthitis, Balanitis Candida, Penisinfektion und -Abszesse, bakterielle Vaginitis, Vulvaabszess.

^b Harnwegsinfektionen schliesst mehrere Standardbegriffe ein einschliesslich: Urogenitaltraktinfektion, Cystitis, Pyelonephritis, Trigonitis, Urethritis, Prostatitis.

^c Volumenmangel schliesst die folgenden Standardbegriffe ein: Dehydrierung, Hypovolämie, Hypotonie.

^d Identifiziert in der grossen CV-Outcome-Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Häufigkeit basiert auf der jährlichen Rate.

^e Gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen und Appetitlosigkeit treten meist zu Therapiebeginn auf und bilden sich in den meisten Fällen spontan zurück.

^f Ausschlag beinhaltet die folgenden Standardbegriffe: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, erythematöser Ausschlag.

^g Polyurie schliesst folgende Standardbegriffe ein: Pollakisurie, Polyurie, erhöhte Urinausscheidung.

^§ Diese unerwünschten Wirkungen und Häufigkeitsangaben basieren auf Informationen der in der Schweiz verfügbaren Zusammenfassung der Merkmale von Arzneimitteln mit Metformin.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Diabetische Ketoazidose (DKA)

In einer grossen kardiovaskulären Ergebnisstudie mit Dapagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, bei der 8'574 Patienten Dapagliflozin 10 mg und 8'569 Patienten Placebo, mit einer mittleren Expositionszeit von 48 Monaten, erhielten, wurden Ereignisse von DKA bei 27 Patienten in der Dapagliflozin 10 mg-Gruppe und 12 Patienten in der Placebogruppe berichtet. Die Ereignisse traten gleichmässig über den Untersuchungszeitraum verteilt auf. Von den 27 Patienten mit DKA-Ereignissen in der Dapagliflozin-Gruppe hatten 22 zum Zeitpunkt des Ereignisses eine begleitende Insulinbehandlung. Die präzipitierenden Faktoren für DKA waren wie erwartet bei einer Typ-2-Diabetes-Mellitus-Population (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hypoglykämie

Die Häufigkeit von Hypoglykämien hing von der Art der in der jeweiligen Studie angewendeten Hintergrundtherapie ab.

In Studien mit Dapagliflozin in der Add-on Kombination mit Metformin wurde über leichte Hypoglykämie-Ereignisse in der mit Dapagliflozin 10 mg plus Metformin behandelten Gruppe, Dapagliflozin 5 mg plus Metformin Gruppe und in der mit Placebo plus Metformin Gruppe mit vergleichbarer Häufigkeit berichtet. Es wurden keine schweren Hypoglykämie-Ereignisse berichtet.

In Studien mit Dapagliflozin in der Add-on Therapie mit Metformin oder in der Add-on Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) war die Häufigkeit von leichten Hypoglykämie-Ereignissen bei einer Behandlung bis zu 102 Wochen innerhalb der Behandlungsgruppen, einschliesslich der Placebogruppe, ähnlich (<5%). In allen Studien traten gelegentlich schwere Hypoglykämie-Ereignisse auf und waren innerhalb der Gruppen, die mit Dapagliflozin bzw. Placebo behandelt wurden, vergleichbar. Bei einer Studie zur Add-on Therapie mit Insulin wurden höhere Hypoglykämieraten beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In einer Studie zur Add-on Therapie mit Insulin wurde über schwere Hypoglykämie-Ereignisse in Woche 24 bei 0.5% bzw. in Woche 104 bei 1.0% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin berichtet, in Woche 24 bei 0.5% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 0.5% in der mit Placebo plus Insulin behandelten Gruppe in der 24. und 104. Woche. Über leichte Hypoglykämie-Ereignisse wurde in Woche 24 bzw. 104 bei 40.3% bzw. 53.1% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin, bei 43.4% bzw. 52.8% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 34.0% bzw. 41.6% der Patienten, die Placebo plus Insulin erhielten.

In einer grossen CV-Outcome Studie mit Dapagliflozin wurde kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Hypoglykämie-Ereignisse bei der Therapie mit Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo beobachtet. Schwere Hypoglykämie-Ereignisse wurden bei 58 (0,7%) Patienten in der Dapagliflozin-Gruppe und 83 (1,0%) Patienten in der Placebo-Gruppe gemeldet.

Volumenmangel

Zwei gepoolten Analysen untersuchten unerwünschte Wirkungen betreffend Volumenmangel (einschliesslich Dehydrierung, Hypovolämie oder Hypotonie). In 13 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien wurden diese unerwünschte Wirkung für 1.1% (Dapagliflozin 10 mg) bzw. 0.7% (Placebo) der Patienten berichtet. In 21 Aktiv-oder Placebo-kontrollierten Studien traten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen dieser Kategorie bei <0.2% der Patienten und mit gleicher Häufigkeit in den beiden Studienarmen auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In der grossen CV-Outcome-Studie war die Anzahl der Patienten mit unerwünschten Ereignissen, die auf eine Volumenmangel hindeuten, gering und zwischen den Gruppen ausgewogen verteilt: 213 (2.5%) bzw. 207 (2.4%) bei Patienten in der Dapagliflozin- bzw. der Placebo-Gruppe, davon 81 (0.9%) bzw. 70 (0.8%) schwerwiegende Ereignisse. Auch für die untersuchten Subgruppen (Alter, Anwendung von Diuretika, Blutdruck und Anwendung von ACEi/ARB) zeigten sich keine relevanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen für diese unerwünschten Ereignisse. Bei Patienten mit einer eGFR <60 mL/min/1.73 m² zu Studienbeginn waren in der Dapagliflozin-Gruppe 19 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die auf Volumenmangel hindeuteten, und in der Placebo-Gruppe 13 Ereignisse zu verzeichnen.

Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs

Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs wurden bei 5.5% bzw. 0.6% der Patienten berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten. Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin, und die Patienten sprachen auf eine Erstbehandlung mit einer Standardtherapie an. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger (8.4% und 1.2% für Dapagliflozin bzw. Placebo). Bei Patienten mit einer entsprechenden Vorgeschichte war eine wiederkehrende Infektion wahrscheinlicher.

Harnwegsinfektionen

Harnwegsinfektionen wurden unter Dapagliflozin 10 mg häufiger als unter Placebo berichtet (4.7% bzw. 3.5%). Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger, und bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese war eine rezidivierende Infektion wahrscheinlicher. Eine Pyelonephritis wurde gelegentlich beobachtet und trat ähnlich häufig auf wie unter der Kontrollbehandlung.

Renale unerwünschte Wirkungen

Die Analyse von 13 gepoolten Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien offenbarte einen geringfügigen temporären Anstieg des Serumkreatininins in der Dapagliflozin-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe (mittlere Differenz von Ausgangswert in Woche 1 und Woche 24: 0.041 mg/dL versus 0.008 mg/dL und 0.019 mg/dL versus 0.008 mg/dL).

Laboruntersuchungen

Erhöhter Hämatokrit

Im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, wurde bei Patienten, die Dapagliflozin einnahmen, ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter, mittlerer Hämatokrit beobachtet. Dies begann in Woche 1 und dauerte bis Woche 16 an, in welcher der maximale mittlere Unterschied zum Ausganswert beobachtet wurde. In Woche 24 betrug die mittlere Veränderung des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 2.30% für Dapagliflozin 10 mg versus 0.33% für Placebo. In Woche 24 wurden Hämatokrit-Werte >55% bei 1.3% der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten und bei 0.4% der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet.

Erhöhter Wert des anorganischen Serum-Phosphats

In Woche 24 wurde im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, bei mit Dapagliflozin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter mittlerer Serum-Phosphat-Wert beobachtet (mittlerer Anstieg 0.13 mg/dL versus -0.04 mg/dL). In Woche 24 wiesen unter Dapagliflozin 10 mg 1.7% der Patienten eine Hyperphosphatämie (≥5.6 mg/dL in der Altersgruppe 17 bis 65 Jahre bzw. ≥5.1 mg/dL in der Altersgruppe ≥66 Jahre) auf versus 0.9% unter Placebo.

Auswirkung auf die Lipide

In Woche 24 war im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, die mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo wie folgt: Gesamtcholesterin 2.5% versus 0.0%; HDL Cholesterin 6.0% versus 2.7%; LDL Cholesterin 2.9% versus -1.0%; Triglyzeride 2.7% versus -0.7%.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine Daten zur Überdosierung von Xigduo XR.

Dapagliflozin

Dapagliflozin zeigte bei gesunden Probanden nach oralen Einzeldosen von bis zu 500 mg (dem 50-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis) keine Toxizität. Bei diesen Probanden war, abhängig von der Dosis, eine unterschiedlich lange Glukosurie nachweisbar (mindestens über 5 Tage im Fall der 500 mg Dosis), wobei keine Dehydrierung, Hypotonie oder Elektrolytverschiebungen und kein klinisch bedeutsamer Effekt auf das QTc-Intervall zu beobachten waren. Bei Patienten war die Hypoglykämie-Inzidenz unter Dapagliflozin vergleichbar mit Placebo. In klinischen Studien, in denen bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über einen Zeitraum von 2 Wochen Dosen von bis zu 100 mg einmal täglich angewendet wurden (entspricht dem 10-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis), fiel die Hypoglykämie-Inzidenz geringfügig höher aus als unter Placebo und war nicht dosisabhängig. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse einschliesslich Dehydrierung oder Hypotonie fiel ähnlich aus wie unter Placebo, und es gab keine klinisch bedeutsamen, dosisabhängigen Veränderungen der Laborwerte, einschliesslich Serumelektrolyte und Biomarker für die Nierenfunktion.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sollte in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten eine angemessene supportive Behandlung eingeleitet werden. Die Elimination von Dapagliflozin mittels Hämodialyse wurde nicht untersucht.

Metformin

Eine starke Überdosierung von Metformin oder ein gleichzeitig bestehendes Risiko kann zum Auftreten einer Laktatazidose führen. Laktatazidose stellt einen medizinischen Notfall dar und muss im Krankenhaus behandelt werden.

Behandlung

Laktat und Metformin sind hämodialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A10BD15

Wirkungsmechanismus

Dapagliflozin

Dapagliflozin ist ein selektiver und reversibler Inhibitor des Natrium/Glukose-Kotransporters 2 (SGLT2). Dapagliflozin reduziert die renale Glucose-Rückresorption, was zur Ausscheidung von Glucose im Urin (Glucurese) führt.

SGLT2 wird selektiv in der Niere exprimiert. In 70 anderen Geweben, wie z.B. Leber, Skelettmuskulatur, Fettgewebe, Brust, Blase und Hirn, konnte keine Exprimierung von SGLT2 festgestellt werden. SGLT2 stellt den primären Transporter für die Rückresorption von Glukose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf dar.

Dapagliflozin verbessert den Nüchtern- sowie den postprandialen Glukosespiegel im Plasma, indem es die renale Glukose-Rückresorption vermindert und so zur Ausscheidung von Glukose im Urin führt. Diese renale Glukoseausscheidung ist bereits nach der ersten Dosis zu beobachten, hält über das 24-stündige Dosierungsintervall an und wird während der gesamten Behandlungsdauer aufrechterhalten.

Die über diesen Mechanismus renal ausgeschiedene Glukosemenge ist von der Blutglukosekonzentration und der GFR abhängig. Daher besitzt Dapagliflozin bei gesunden Probanden mit normalen Glukosespiegeln nur ein geringes Potential für die Induktion einer Hypoglykämie.

Die Wirkung von Dapagliflozin ist unabhängig von der Insulinausschüttung und Insulinwirkung.

Die Hemmung des Glukose- und Natrium-Cotransports durch Dapagliflozin geht ausserdem mit einer leichten Diurese und vorübergehenden Natriurese einher.

Dapagliflozin besitzt keine Hemmwirkung auf andere Glukosetransporter, die für den Glukosetransport in peripheres Gewebe verantwortlich sind. Dapagliflozin verfügt über eine um den Faktor 1400 stärkere Selektivität für SGLT2 als für SGLT1, dem wichtigsten für den Glukosetransport verantwortlichen Transporter im Darm.

Metformin

Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung, die sich sowohl auf die basalen als auch auf die postprandialen Plasmaglukosespiegel bezieht. Es stimuliert die Insulinausschüttung nicht und ruft deshalb bei einer Monotherapie keine Hypoglykämie hervor.

Metformin kann seine Wirkung über drei Mechanismen entfalten:

·durch Herabsetzung der Glukoseproduktion in der Leber über eine Hemmung der Glukoneogenese und Glykogenolyse

·im Muskel durch eine mässige Erhöhung der Insulinempfindlichkeit, die zu einer Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und -verwertung führt

·durch Verlangsamung der intestinalen Glukoseresorption.

Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthase. Metformin erhöhte die Transportkapazität bestimmter Typen von membranständigen Glukosetransportern (GLUT-1 und GLUT-4).

Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel. Diese Wirkung wurde in kontrollierten klinischen Studien von mittlerer und langer Dauer für therapeutische Dosen nachgewiesen. Metformin senkt die Gesamtcholesterin-, LDL-C- und Triglyzeridspiegel.

Pharmakodynamik

Bei gesunden Probanden und bei Probanden mit Diabetes mellitus Typ 2 wurde nach Gabe von Dapagliflozin ein Anstieg der im Urin ausgeschiedenen Glukosemenge verzeichnet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 betrug nach 12 Wochen Behandlung mit täglich 10 mg Dapagliflozin die renale Glucoseausscheidung 70 g pro Tag. Die maximale Glucose-Eliminationsrate wurde bei einer Dapagliflozin-Dosis von 20 mg/Tag beobachtet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die bis zu 2 Jahre lang 10 mg Dapagliflozin pro Tag erhielten, zeigte sich eine anhaltende Glukosurie.

Im steady state war die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden in hohem Mass von der Nierenfunktion abhängig. 85, 52, 18 bzw. 11 g Glucose/Tag wurden von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion bzw. leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ausgeschieden.

Die durch Dapagliflozin induzierte Glukosurie führt bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auch zu osmotischer Diurese und zu einem erhöhten Harnvolumen. Die Erhöhung des Harnvolumens betrug nach einer Behandlung mit täglich 10 mg während 12 Wochen ca. 375 mL/Tag. Der Anstieg des Harnvolumens war mit einer geringfügigen und vorübergehenden Erhöhung der renalen Natriumausscheidung verbunden, die jedoch nicht mit Veränderungen der Natriumkonzentration im Serum einherging.

Auch die renale Harnsäureausscheidung war vorübergehend (über 3-7 Tage) erhöht und ging mit einer anhaltenden Verminderung der Harnsäurespiegel im Serum einher. Nach 24 Wochen lag die Verminderung der Harnsäurespiegel im Serum in einem Bereich von -18.3 bis -48.3 µmol/L (-0.33 bis -0.87 mg/dL).

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien mit Xigduo XR wurden nicht durchgeführt. In den nachfolgend beschriebenen Studien wurde Dapagliflozin in freier Kombination mit Metformin verabreicht. Eingesetzt wurde retardiertes und nicht retardiertes Metformin. Die Mehrzahl der Patienten erhielt nicht retardiertes Metformin.

Die gleichzeitige Anwendung von Dapagliflozin und Metformin wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht, die mit Metformin allein oder in Kombination mit einem DPP-4-Inhibitor (Sitagliptin) oder Insulin unzureichend kontrolliert waren. Die Behandlung mit Dapagliflozin plus Metformin bewirkte bei allen Dosierungen klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserungen des HbA_1c-Werts und der Nüchtern-Plasma-Glukose-Werte im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin. Diese klinisch relevanten glykämischen Wirkungen hielten während Langzeit-Verlängerungen bis zu 104 Wochen an. Senkungen des HbA_1c-Wertes wurden über die Subgruppen hinweg einschliesslich Geschlecht, Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Erkrankungsdauer und Body-Mass-Index-Ausgangswert (BMI) beobachtet.

In einer gross angelegten CV-Outcome-Studie wurde die Wirkung von Dapagliflozin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit oder ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung untersucht.

Glykämische Kontrolle

In einer 52-wöchigen, Verum-kontrollierten Nicht-Unterlegenheitsstudie (mit einer 52-wöchigen Verlängerungsperiode) wurde Dapagliflozin 10 mg bei Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle (HbA_1c >6.5% und ≤10%) als Add-on-Therapie mit Metformin im Vergleich zu einem Sulfonylharnstoff (Glipizid) als Add-on-Therapie zu Metformin bewertet. Die Ergebnisse zeigten im Vergleich zu Glipizid eine ähnliche mittlere Reduktion des HbA_1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 52 und belegen so die Nicht-Unterlegenheit (Tabelle 1). In Woche 104 betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA_1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0.32% für Dapagliflozin und -0.14% für Glipizid. Innerhalb der 52 bzw. 104 Wochen trat mindestens ein hypoglykämisches Ereignis bei einem signifikant kleineren Anteil an Patienten in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe (3.5% bzw. 4.3%) auf im Vergleich zur Gruppe, die mit Glipizid behandelt wurde (40.8% bzw. 47%). Der Anteil der Patienten, die in der Studie verblieben, betrug in Woche 104 in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe 56.2% und in der mit Glipizid behandelten Gruppe 50.0%.

Tabelle 1. Ergebnisse einer aktiv kontrollierten Studie zum Vergleich von Dapagliflozin und Glipizid als Add-on-Therapie mit Metformin in Woche 52 (LOCF^a)

^a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten

^b Randomisierte und behandelte Patienten mit Ausgangswert und mindestens 1 Wirksamkeitsmessung nach Ausgangswert

^c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert

^d nicht unterlegen gegenüber Glipizid + Metformin

^* p-Wert <0.0001

Dapagliflozin als Add-on mit entweder Metformin allein, Metformin in Kombination mit Sitagliptin oder in Kombination mit Insulin (mit oder ohne zusätzliche orale blutzuckersenkende Arzneimittel, einschliesslich Metformin) führte zu einer statistisch signifikanten mittleren Reduktion des HbA_1c-Wertes in Woche 24 verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten (p <0.0001; Tabellen 2 und 3).

Die in Woche 24 beobachtete Reduktion des HbA_1c-Wertes blieb in den Add-on-Kombinationsstudien erhalten. In der Studie zur Add-on-Therapie mit Metformin blieben die Reduktionen des HbA_1c-Wertes bis Woche 102 erhalten (adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -0.58%, -0.78% und 0.02% für Dapagliflozin 5 mg, 10 mg bzw. Placebo). Für Metformin plus Sitagliptin betrug die adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 48 für Dapagliflozin 10 mg und Placebo -0.44% bzw. 0.15%. In der Studie mit Insulin (mit oder ohne zusätzliche orale blutzuckersenkende Arzneimittel, einschliesslich Metformin) betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA_1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert in Woche 104 -0.71% für Dapagliflozin 5 mg, -0.71% für Dapagliflozin 10 mg bzw. -0.06% für Placebo. Bei Patienten, die mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg behandelt wurden, blieb die Insulin-Dosis mit einer mittleren Dosis von 75 - 79 IU/Tag in Woche 48 und 104 im Vergleich zum Ausgangswert stabil. In der Placebo-Gruppe betrug die Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert 10.5 IU/Tag in Woche 48 bzw. 18.3 IU/Tag in Woche 104 (mittlere Durchschnittsdosis von 84 IU/Tag und 92 IU/Tag). Der Anteil der Patienten, die in der Studie verblieben, betrug in Woche 104 in der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Gruppe 72.4%, in der mit Dapagliflozin 5 mg behandelten Gruppe 60.8% und in der mit Placebo behandelten Gruppe 54.8%.

Tabelle 2: Ergebnisse von 24-wöchigen (LOCF^a), Placebo-kontrollierten Studien mit Dapagliflozin als Add-on-Kombination mit Metformin

¹ Metformin ≥1500 mg/Tag

^a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Therapie vor der Rescue-Therapie)

^b Alle randomisierten Patienten, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen

^c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert

^* p-Wert <0.0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel

^** p-Wert <0.05 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel

Tabelle 3: Ergebnisse von 24-wöchigen (LOCF^a), Placebo-kontrollierten Studien mit Dapagliflozin als Add-on-Kombination mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin)

¹ Metformin ≥1500 mg/Tag

² Sitagliptin 100 mg/Tag

^a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Therapie vor der Rescue-Therapie)

^b Alle randomisierten Patienten, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen

^c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert

^* p-Wert <0.0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel

Tabelle 4: Ergebnisse einer Placebo-kontrollierten Studie mit Dapagliflozin in Kombination mit Insulin (allein oder mit oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln) in Woche 24 (LOCF^a)

^a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (vor oder am Tag der ersten Insulin-Auftitration, falls erforderlich)

^b Alle randomisierten Patienten, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen

^c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert und Vorhandensein eines oralen blutzuckersenkenden Arzneimittels

^* p-Wert <0.0001 versus Placebo + Insulin ± orales blutzuckersenkendes Arzneimittel

¹ Auftitration des Insulin-Regimes (einschliesslich kurz wirksamen, intermediären und basalen Insulins) war nur erlaubt, wenn Patienten vordefinierte FPG-Kriterien erfüllten.

² Fünfzig Prozent der Patienten erhielten zum Ausgangszeitpunkt Insulin als Monotherapie; 50% erhielten 1 oder 2 orale blutzuckersenkende Arzneimittel zusätzlich zu Insulin: Von dieser letztgenannten Gruppe erhielten 80% Metformin allein, 12% erhielten eine Therapie mit Metformin plus Sulfonylharnstoff und die Übrigen erhielten andere orale blutzuckersenkende Arzneimittel.

Initiale Kombinationstherapie mit Xigduo XR

In zwei kontrollierten 3-armigen 24-wöchigen Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung mit Metformin XR, Dapagliflozin, Metformin XR plus Dapagliflozin in insgesamt 1'236 Therapie-naiven Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes (HbA_1c ≥7.5% und ≤12%) untersucht. Die Metformin XR Dosis war 2000 mg in beiden Studien. Die Dapagliflozin Dosis war 5 mg bzw. 10 mg in der jeweiligen Studie. In allen 3 Behandlungsarmen beider Studien kam es zu einer signifikanten Abnahme des HbA_1c. Dabei war in beiden Studien die Kombinationstherapie (Metformin XR plus Dapagliflozin) hinsichtlich der Reduktion des HbA_1c den Monotherapien mit Metformin XR oder Dapagliflozin in gleicher Dosierung überlegen (Tabelle 5).

Tabelle 5: Ergebnisse zweier kontrollierter Studien mit Dapagliflozin im Rahmen einer initialen Kombinationstherapie mit Metformin XR (24-Wochen Behandlungsphase).

* LOCF: Der letzte vorliegende Wert für jeden Patienten wurde für die Endauswertung herangezogen.

^† Alle randomisierten Patienten, die während der doppelblinden Kurzzeit-Phase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation eingenommen haben.

^‡ Für den Ausgangswert adjustierter Kleinstquadratmittelwert.

^§ p-Wert <0.0001.

^¶ Nichtunterlegen versus Metformin XR.

^# p-Wert <0.05.

Nüchtern-Plasma-Glukose (fasting plasma glucose, FPG)

Die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg als Add-on-Therapie mit entweder Metformin allein oder Metformin plus Sitagliptin oder Insulin führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Nüchtern-Plasma-Glukose (-1.90 bis -1.18 mmol/L) verglichen mit Placebo (-0.33 bis 0.21 mmol/L) in Woche 24. Dieser Effekt wurde in Woche 1 der Behandlung beobachtet und hielt in Langzeitstudien bis Woche 102 an.

Postprandiale Glukose

Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie mit Sitagliptin plus Metformin führte bis Woche 24 zu einer Reduktion der postprandialen Glukose nach 2 Stunden, die bis Woche 48 anhielt.

Blutdruck

Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg führte gemäss Analyse der gepoolten Daten von 13 Placebo-kontrollierten Studien in Woche 24 zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3.7 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -1.8 mmHg versus -0.5 mmHg beim systolischen und -0.5 mmHg beim diastolischen Blutdruck in der Placebo-Gruppe. Dieser Effekt blieb bis Woche 104 erhalten. Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, führte die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3.5 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -2.1 mmHg.

Kardiovaskuläre Outcome Studie (DECLARE)

Die Wirkung einer Dapagliflozin-Behandlung auf kardiovaskuläre Ereignisse wurden über einen medianen Beobachtungszeitraum von 4.2 Jahren in einer internationalen, multizentrischen, doppelblinden kardiovaskulären Outcome-Studie (DECLARE) untersucht, in welcher die Patienten mit Typ-2-Diabetes (mittlere Erkrankungsdauer 11.9 Jahre) zusätzlich zur vorbestehenden Therapie randomisiert mit Dapagliflozin (n=8582) oder Placebo (n=8578) behandelt wurden. Die Pharmakotherapie des Diabetes und sonstiger Komorbiditäten konnte während der Studie gemäss «Standard of Care (SoC)» angepasst werden.

Der mittlere HbA_1c bzw. BMI zu Studienbeginn betrug 8.3% bzw. 32.1 kg/m². Die Studienpopulation mit einem Durchschnittsalter von 63.9 Jahren bestand überwiegend (59.4%) aus Patienten ohne CV Vorerkrankung mit folgenden Risikofaktoren: Alter ≥55 (Männer) bzw. ≥60 Jahre (Frauen) sowie Dyslipidämie, Hypertonie oder Rauchen. Die restlichen Studienteilnehmer (40.6%) wiesen bereits zu Studienbeginn eine manifeste CV Erkrankung auf. Bei 10.0% der Patienten war eine Herzinsuffizienz anamnestisch belegt. Die mittlere eGFR betrug 85.2 mL/min/1.73 m² (nur 7.4% der Patienten hatten eine eGFR <60 mL/min/1.73 m²), während 30.3% der Patienten eine Albuminurie aufwiesen.

Zu Studienbeginn erhielten 82.0% der Patienten Metformin zur Senkung des Blutzuckers; weitere antihyperglykämische Behandlungen schlossen Insulin (40.9%), Sulfonylharnstoffe (42.7%), DPP4-Inhibitoren (16.8%) und GLP-1-Agonisten (4.4%) ein. Zur Behandlung CV Komorbiditäten erhielten die Patienten ACE-Inhibitoren bzw. Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern (81.3%), Statinen (75.0%), Thrombozytenaggregationshemmern (61.1%), Acetylsalicylsäure (55.5%), Betablockern (52.6%), Calciumkanalblockern (34.9%), Thiaziddiuretika (22.0%) und Schleifendiuretika (10.5%).

Die Ergebnisse der primären Analyse sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9%

Bei Patienten mit einem HbA_1c-Ausgangswert ≥9.0% führte die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg zu statistisch signifikanten Reduktionen des HbA_1c-Wertes in Woche 24 in der Add-on-Therapie mit Metformin (adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert: -1.32% und -0.53% für Dapagliflozin bzw. Placebo).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Moderate Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 bis <60 mL/min/1.73 m2)

In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit von Dapagliflozin an insgesamt 321 erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer eGFR von ≥45 bis <60 mL/min/1.73 m² (d.h. mit moderater Nierenfunktionsstörung entsprechend CKD 3A) sowie einer unter der aktuellen Behandlung unzureichenden Blutzuckereinstellung untersucht. Die Patienten wurden entweder mit 10 mg Dapagliflozin (n=159) oder mit Placebo (n=161) behandelt. Das HbA_1c der eingeschlossenen Patienten lag bei Studienbeginn bei durchschnittlich 8.2%. Im Primärendpunkt, der Veränderung des HbA_1c gegenüber Baseline, fand sich in Woche 24 für 10 mg Dapagliflozin eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo. Die mittlere Veränderung des HbA_1c gegenüber dem Ausgangswert betrug unter Dapagliflozin -0.37%, unter Placebo 0.03%, entsprechend einer Therapiedifferenz von -0.34%, (95%CI -0.53, -0.15).

Das Sicherheitsprofil von Dapagliflozin entsprach jenem früherer Studien in der Gesamtpopulation von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. In der Dapagliflozin-Gruppe nahm die mittlere eGFR zu Beginn der Behandlung ab (Dapagliflozin: -3.39 mL/min/1.73 m², Placebo: -0.90 mL/min/1.73 m²) und blieb dann während der anschliessenden 24-wöchigen Behandlungsphase stabil. Drei Wochen nach Absetzen von Dapagliflozin fanden sich keine relevanten Unterschiede mehr in der eGFR zwischen Verum- und Placebo-Gruppe.

In eine frühere Studie an insgesamt n=252 Diabetikern waren zusätzlich auch Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und <45 mL/min/1.73 m² eingeschlossen (durchschnittliche eGFR in dieser Studie 45 mL/min/1.73 m²). In dieser Studie konnte für Dapagliflozin weder für die 5 mg-Dosis noch für die 10 mg-Dosis eine Wirksamkeit gezeigt werden (siehe «Dosierung / Anwendung»).

Pharmakokinetik

Xigduo XR-Kombinationstabletten sind bioäquivalent zur gleichzeitigen Anwendung der entsprechenden Dosen von Dapagliflozin und Metforminhydrochlorid (XR) als einzelne Tabletten.

Absorption

Die Anwendung von Xigduo XR nach einer fettreichen Mahlzeit im Vergleich zur Anwendung im nüchternen Zustand führte bei gesunden Probanden zu einer gleichen Exposition (AUC) sowohl gegenüber Dapagliflozin als auch Metformin. Die Mahlzeit führte dazu, dass sich die maximale Plasmakonzentration von Dapagliflozin um 35% verringerte und die maximale Plasmakonzentration von Dapagliflozin 1 bis 2 Stunden später erreicht wurde. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam erachtet.

Dapagliflozin

Dapagliflozin wurde nach oraler Gabe schnell und gut absorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) von Dapagliflozin wurden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Nach einmal täglicher Gabe von Dosen von 10 mg Dapagliflozin betrugen die geometrischen Mittel der C_max- und AUC_τ-Werte von Dapagliflozin im steady state 158 ng/mL bzw. 628 ng h/mL. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach Gabe einer 10-mg-Dosis beträgt 78%. Die Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verringerte die C_max von Dapagliflozin um bis zu 50% und verlängerte t_max um ca. 1 Stunde, aber die AUC blieb verglichen mit dem Nüchternzustand unverändert. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen.

Metformin

Nach einmaliger Verabreichung einer oralen Dosis Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung wird C_max nach 7 Stunden (Medianwert) erreicht; C_max liegt im Bereich von 4 bis 8 Stunden. Nach 1x täglicher Gabe von Dosen von 500 bis 2000 mg Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung war AUC und C_max im steady state weniger als Dosis-proportional. Die C_max Werte betrugen ca. 0.6, 1.1, 1.4, respektive 1.8 µg/mL für Dosen von 500, 1000, 1500 resp. 2000 mg 1x täglich. Das Ausmass (AUC) der Metformin-Absorption aus Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung steigt bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um ca. 50% an. Die maximale Plasmakonzentration (C_max) und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (T_max) werden durch Nahrung nicht beeinflusst.

Distribution

Dapagliflozin

Dapagliflozin wird zu ungefähr 91% an Proteine gebunden. Die Proteinbindung war bei verschiedenen Krankheitszuständen (z.B. Nieren- oder Leberfunktionsstörungen) nicht verändert. Das mittlere Verteilungsvolumen von Dapagliflozin im steady state betrug 118 l.

Metformin

Distributionsstudien mit Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung wurden nicht durchgeführt; das apparente Distributionsvolumen (V/F) von Metformin nach oraler Einmalgabe von 850 mg Metformin mit nicht retardierter Wirkstofffreisetzung belief sich im Durchschnitt auf 654 ± 358 l. Metformin wird in vernachlässigbarem Umfang an Plasmaproteine gebunden, im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen, deren Plasmaproteinbindung mehr als 90% beträgt. Metformin verteilt sich vermutlich zeitabhängig in den Erythrozyten.

Metabolismus

Dapagliflozin

Dapagliflozin wird extensiv metabolisiert, wobei hauptsächlich der inaktive Metabolit Dapagliflozin-3-O-glucuronid entsteht. Dapagliflozin-3-O-glucuronid oder andere Metaboliten tragen nicht zur blutzuckersenkenden Wirkung bei. Die Bildung von Dapagliflozin-3-O-glukuronid wird über UGT1A9, ein Enzym, das in der Leber und der Niere vorkommt, vermittelt. Die CYP-vermittelte Metabolisierung war ein untergeordneter Abbauweg beim Menschen.

Metformin

Studien mit intravenöser Einmalgabe an gesunde Probanden zeigen, dass Metformin unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird und weder dem hepatischen Metabolismus (es wurden keine Metaboliten beim Menschen gefunden) noch der biliären Ausscheidung unterliegt.

Studien zum Metabolismus mit Metformin mit retardierter Freisetzung wurden nicht durchgeführt.

Elimination

Dapagliflozin

Die mittlere terminale Halbwertszeit (t_1/2) im Plasma betrug für Dapagliflozin 12.9 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von Dapagliflozin 10 mg an gesunde Probanden. Dapagliflozin und dazugehörige Metaboliten werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden, davon weniger als 2% als unverändertes Dapagliflozin. Nach Verabreichung einer Dosis von 50 mg [¹⁴C]-Dapagliflozin wurden 96% wiedergefunden: 75% im Urin und 21% in den Fäzes. Über die Fäzes wurden etwa 15% der Dosis als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden.

Metformin

Die renale Clearance liegt etwa 3.5-mal höher als die Kreatinin-Clearance, was darauf hindeutet, dass die tubuläre Sekretion den primären Eliminationsweg von Metformin darstellt. Nach oraler Verabreichung werden etwa 90% des absorbierten Wirkstoffs innerhalb der ersten 24 Stunden über die Nieren eliminiert, mit einer Plasma-Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 6.2 Stunden. Im Blut beträgt die Eliminationshalbwertszeit rund 17.6 Stunden, was vermuten lässt, dass die Erythrozytenmasse möglicherweise ein Verteilungskompartiment darstellt.

Linearität/Nicht Linearität

Dapagliflozin

Die Dapagliflozin-Exposition erhöhte sich proportional zur Steigerung der Dapagliflozin-Dosis im Bereich von 0.1 bis 500 mg, und die Pharmakokinetik veränderte sich nicht im Laufe der Zeit bei wiederholter täglicher Dosierung über einen Zeitraum bis zu 24 Wochen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Dapagliflozin

Bei Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klassen A und B) waren die mittleren C_max und AUC Werte von Dapagliflozin um bis zu 12% bzw. 36% höher als die der entsprechenden gesunden Probanden. Diese Unterschiede wurden nicht als klinisch relevant erachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) waren die mittleren C_max und AUC Werte von Dapagliflozin um 40% bzw. 67% höher als die der entsprechenden gesunden Probanden.

Metformin

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Die Anwendung von Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war in einigen Fällen mit Laktatazidose assoziiert. Xigduo XR ist deshalb bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Xigduo XR darf nicht bei Patienten angewendet werden, deren eGFR anhaltend <45 mL/min/1.73 m² ist (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dapagliflozin

Im steady state (1x täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt über die Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32%, 60% bzw. 87% höher waren als die von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt.

Metformin

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (basierend auf der gemessenen Kreatinin-Clearance) ist die Halbwertszeit von Metformin in Plasma und Blut verlängert und die renale Clearance proportional zur Verminderung der Kreatinin-Clearance reduziert. Die Anwendung von Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht das Risiko einer Laktatazidose.

Ältere Patienten

Dapagliflozin

Bei Patienten bis zu einem Alter von 70 Jahren gibt es keinen klinisch bedeutsamen Anstieg der Exposition, der allein auf dem Alter beruht. Jedoch kann eine erhöhte Exposition aufgrund der altersbedingten Abnahme der Nierenfunktion erwartet werden. Es gibt keine ausreichenden Daten, um Schlussfolgerungen in Bezug auf die Exposition bei Patienten >70 Jahre zu ziehen.

Metformin

Limitierte Daten aus kontrollierten pharmakokinetischen Studien mit Metformin bei gesunden älteren Probanden deuten darauf hin, dass die Gesamt-Plasmaclearance von Metformin im Vergleich zu gesunden jungen Probanden vermindert, die Halbwertszeit verlängert und die C_max erhöht ist. Diese Daten lassen vermuten, dass die Veränderung der Pharmakokinetik von Metformin mit dem Alter vor allem auf eine Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen ist.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Dapagliflozin und Metformin XR wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Geschlecht

Dapagliflozin

Die mittlere AUC_ss von Dapagliflozin bei Frauen (n=619) wurde in einem populationspharmakokinetischen Modell mit Daten aus Studien an gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes um etwa 22% höher geschätzt als bei Männern (n=634; 90%-KI: 117%, 124%).

Metformin

Die pharmakokinetischen Parameter von Metformin wiesen bei gesunden Probanden sowie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 keine signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede auf (Männer = 19, Frauen = 16). Ebenso war die antihyperglykämische Wirkung von Metformin in kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zwischen Männern und Frauen vergleichbar.

Körpergewicht

Dapagliflozin

Die Dapagliflozin-Exposition nimmt mit steigendem Gewicht ab. Deshalb haben Patienten mit niedrigem Körpergewicht möglicherweise eine etwas erhöhte Exposition und Patienten mit hohem Körpergewicht eine etwas erniedrigte Exposition. Die Unterschiede in Bezug auf die Exposition wurden allerdings nicht als klinisch bedeutsam erachtet.

Ethnische Zugehörigkeit

Dapagliflozin

Zwischen weissen, schwarzen oder asiatischen Bevölkerungsgruppen gab es keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die systemischen Expositionen.

Metformin

Es wurden keine entsprechenden pharmakokinetischen Studien mit Metformin durchgeführt. In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 war die antihyperglykämische Wirkung bei Patienten mit weisser (n = 249) und schwarzer (n = 51) Hautfarbe sowie bei Patienten hispanischer Abstammung (n = 24) vergleichbar.

Präklinische Daten

In einer 3-monatigen Studie an Ratten wurden bei Expositionen in Höhe des 52- bzw. 1.4fachen der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) für Dapagliflozin und Metformin keine Toxizität der Kombination beobachtet.

Dapagliflozin

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Fertilität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Mutagenität

Dapagliflozin war in Ames-Mutagenitätstests negativ und war in einer Reihe von in vitro Klastogenitätstests positiv in der Gegenwart von S9 Aktivierung und bei Konzentrationen ≥100 µg/mL. Dapagliflozin war bezüglich Klastogenität negativ in einer Reihe von in vivo Studien, in welchen die Reparatur des Mikronukleus oder der DNA bei Ratten bei Expositionen in Höhe des >2100-fachen der klinischen Dosis evaluiert wurde.

Karzinogenität

In zweijährigen Kanzerogenitätsstudien induzierte Dapagliflozin über alle untersuchten Dosierungen hinweg weder an Ratten noch an Mäusen Tumore.

Reproduktionstoxizität

Die direkte Gabe von Dapagliflozin an nicht mehr gesäugte Jungratten und die indirekte Exposition am Ende der Trächtigkeit (Zeitspannen entsprechend dem zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester in Bezug auf die menschliche renale Reifung) und Stillzeit sind jeweils mit einer erhöhten Inzidenz und/oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli bei den Nachkommen verbunden.

Diese Expositionsphasen fallen in das kritische Fenster der renalen Reifung bei Ratten. Da die funktionelle Reifung der Nieren beim Menschen auch noch während der ersten 2 Lebensjahre stattfindet, könnten die bei juvenilen Ratten verzeichneten, Dapagliflozin -assoziierten renalen pelvischen und tubulären Dilatationen ein mögliches Risiko für die Reifung der Nieren beim Menschen während der ersten 2 Lebensjahre darstellen. Darüber hinaus sprechen die bei abgesetzten juvenilen Ratten nach Exposition während der Laktationsphase beobachteten ungünstigen Effekte auf die Zunahme des Körpergewichts dafür, dass Xigduo XR in den ersten 2 Lebensjahren nicht angewendet werden darf.

In einer Toxizitätsstudie mit Jungtieren, bei der junge Ratten postnatal von Tag 21 bis Tag 90 direkt eine Dapagliflozin-Dosis erhielten, wurde über Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli über alle Dosisbereiche hinweg berichtet; die Welpen-Expositionen bei der niedrigsten getesteten Dosis entsprachen dem ≥15-fachen der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen. Diese Befunde waren verbunden mit dosisabhängigen Erhöhungen des Nierengewichts und einer makroskopischen Nierenvergrösserung, die über alle Dosen hinweg beobachtet wurden. Die bei Jungtieren beobachteten Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli waren innerhalb der etwa 1-monatigen Genesungsperiode nicht vollständig reversibel.

In einer separaten Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung erhielten trächtige Ratten ab Tag 6 der Tragzeit bis Tag 21 nach der Geburt Dosierungen, und die Welpen wurden der Substanz indirekt in utero und während der Stillzeit ausgesetzt. (Es wurde eine Satellitenstudie durchgeführt, um die Dapagliflozin-Expositionen in der Milch und in den Welpen zu bewerten.) Eine erhöhte Inzidenz oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens wurde bei den erwachsenen Nachkommen der behandelten Muttertiere beobachtet, allerdings nur bei der höchsten getesteten Dosis (die damit verbundenen Dapagliflozin-Expositionen bei Muttertier und Welpen betrugen das 1415-fache bzw. 137-fache der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Eine zusätzliche Entwicklungstoxizität beschränkte sich auf eine dosisabhängige Gewichtsabnahme der Welpen und wurde nur bei einer Dosis von ≥15 mg/kg/Tag beobachtet (in Verbindung mit Welpen-Expositionen entsprechend dem 29-fachen der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Eine maternale Toxizität war nur bei der getesteten Höchstdosis evident; sie war auf vorübergehende Reduktionen des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme beschränkt. Der no observed adverse effect level (NOAEL) für Entwicklungstoxizität, die niedrigste getestete Dosis, ist mit einem Vielfachen der maternalen systemischen Exposition verbunden, die etwa dem 19-fachen der Humanwerte bei der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis entspricht.

Fertilität

Bei männlichen und weiblichen Ratten zeigte Dapagliflozin bei keiner der untersuchten Dosen Auswirkungen auf die Fertilität.

Metformin

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten für Metformin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Interferenzen des Arzneimittels mit 1,5- anhydroglucitol -Assay

Die Überwachung der Glykämie mit 1,5-AG-Assays ist nicht empfohlen, weil bei Patienten, die mit SGLT2 Inhibitoren behandelt werden 1,5-AG-Messungen unzuverlässig zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle sind. Alternative Methoden sollen zur Aufzeichnung der glykämischen Kontrolle benutzt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

65377 (Swissmedic)

Packungen

Filmtabletten zu 5 mg/500 mg: Schachtel mit 28 und 98 Tabletten. [B]

Filmtabletten zu 5 mg/1000 mg: Schachtel mit 28 und 98 Tabletten. [B]

Filmtabletten à 10 mg/500 mg: Schachtel mit 28 und 98 Tabletten. [B]

Filmtabletten à 10 mg/1000 mg: Schachtel mit 28 und 98 Tabletten. [B]

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stand der Information

Mai 2023