Silvir®
IBSA Institut Biochimique SA
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Sildenafilum ut sildenafili citras.
Hilfsstoffe
Silvir 25 mg enthält pro Schmelzfilm: maltodextrinum, sucralosum, aromatica (citrus aurantium, citrus limon), poly(vinylis acetas), titanii dioxidum (E171), natrii indigotinsulfonas (E132) (corresp. 0.003 mg natrium), polysorbatum 20, propylenglycoli monooctanoas 1.6 mg, glycerolum (E422), aqua purificata.
Silvir 50 mg enthält pro Schmelzfilm: maltodextrinum, sucralosum, aromatica (citrus aurantium, citrus limon), poly(vinylis acetas), titanii dioxidum (E171), natrii indigotinsulfonas (E132) (corresp.0.005 mg natrium), polysorbatum 20, propylenglycoli monooctanoas 3.3 mg, glycerolum (E422), aqua purificata.
Silvir 75 mg enthält pro Schmelzfilm: maltodextrinum, sucralosum, aromatica (citrus aurantium, citrus limon), poly(vinylis acetas), titanii dioxidum (E171), natrii indigotinsulfonas (E132) (corresp. 0.008 mg natrium), polysorbatum 20, propylenglycoli monooctanoas 4.9 mg, glycerolum (E422), aqua purificata.
Silvir 100 mg enthält pro Schmelzfilm: maltodextrinum, sucralosum, aromatica (citrus aurantium, citrus limon), poly(vinylis acetas), titanii dioxidum (E171), natrii indigotinsulfonas (E132) (corresp. 0.010 mg natrium), polysorbatum 20, propylenglycoli monooctanoas 6.5 mg, glycerolum (E422), aqua purificata.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Schmelzfilme zu 25, 50, 75 bzw. 100 mg Sildenafil.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Silvir ist angezeigt zur Behandlung von Männern mit erektiler Dysfunktion.
Silvir kann nur wirken, wenn eine sexuelle Stimulation erfolgt.
Dosierung/Anwendung
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg. Sie ist bei Bedarf ungefähr eine Stunde vor dem Geschlechtsverkehr einzunehmen. Entsprechend der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 75 mg bzw. 100 mg erhöht oder auf 25 mg verringert werden. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 100 mg. Die Einnahme soll nicht häufiger als einmal täglich erfolgen. Wenn Silvir zusammen mit Nahrung eingenommen wird, kann der Wirkungseintritt im Vergleich zur Nüchterneinnahme verzögert sein (siehe «Pharmakokinetik: Absorption»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Dieses Arzneimittel ist nicht für die Anwendung bei Personen unter 18 Jahren angezeigt.
Ältere Patienten
Da die Clearance von Sildenafil bei älteren Patienten reduziert ist, soll eine Initialdosis von 25 mg angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»). Unter Berücksichtigung der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 50 mg, bzw. 75 mg oder 100 mg gesteigert werden. Die kardiovaskulären Risiken dieses Alterskollektivs sollten berücksichtigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance = 30-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Da die Clearance von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) reduziert ist, soll eine Initialdosis von 25 mg gewählt werden. Unter Berücksichtigung der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 50 mg, bzw. 75 mg oder 100 mg gesteigert werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Da die Clearance von Sildenafil bei Patienten mit Leberfunktionsstörung herabgesetzt ist, ist eine Initialdosis von 25 mg zu wählen. Unter Berücksichtigung der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 50 mg, bzw. 75 mg oder 100 mg gesteigert werden. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht.
Gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln
Ritonavir: die gleichzeitige Behandlung mit Sildenafil und Ritonavir wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Wenn jedoch eine Behandlung mit Silvir für einen Patienten unter Ritonavir unumgänglich ist, darf die Maximaldosis von 25 mg Sildenafil pro 48 h nicht überschritten werden.
CYP3A4-Inhibitoren: Patienten, die gleichzeitig mit einem CYP3A4-Inhibitor (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Saquinavir; zu Ritonavir siehe oben) therapiert werden, sollten initial mit 25 mg Silvir behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
α-Rezeptorenblocker: um die Möglichkeit einer orthostatischen Hypotonie möglichst gering zu halten, sollten Patienten, die mit Alphablockern behandelt werden, vor Beginn der Sildenafil-Behandlung stabil eingestellt sein. Darüber hinaus sollte eine Initialdosis von 25 mg Sildenafil gewählt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Korrekte Art der Einnahme
Silvir Schmelzfilme sind zur oralen Einnahme bestimmt. Die Schmelzfilme sind ungefähr eine Stunde vor dem Geschlechtsverkehr einzunehmen.
Kontraindikationen
Entsprechend seiner pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid/cGMP-Stoffwechselweg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») konnte gezeigt werden, dass Silvir den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten potenziert. Daher ist die Verabreichung von Silvir an Patienten, welche Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Molsidomin, andere Koronarvasodilatatoren mit Nitroverbindungen bzw. Nitrat in jeglicher Form) anwenden, kontraindiziert (siehe «Interaktionen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten sind zudem ausdrücklich zu informieren, dass sie illegal vertriebene Nitrate, sog. «Poppers» (Amylnitrit), oder andere Nitrate auf keinen Fall während der Therapie mit Silvir anwenden dürfen.
Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil mit Guanylatcyclase-Stimulatoren wie z.B. Riociguat ist aufgrund einer additiven hypotonen Wirkung kontraindiziert.
Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion wie Sildenafil sind bei Patienten, denen von sexueller Aktivität abzuraten ist (z.B. Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie instabiler Angina pectoris oder schwerer Herzinsuffizienz), nicht anzuwenden.
Sildenafil ist kontraindiziert bei Patienten, die aufgrund einer nicht arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie (NAION) ihre Sehkraft auf einem Auge verloren haben, unabhängig davon, ob der Sehverlust mit einer vorherigen Einnahme eines PDE5-Hemmers in Zusammenhang stand oder nicht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sildenafil ist kontraindiziert bei Patienten mit hereditären degenerativen Netzhauterkrankungen (z.B. Retinitis pigmentosa).
Bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Inhaltsstoffe ist Silvir kontraindiziert.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Bevor eine medikamentöse Therapie in Betracht gezogen wird, sollte die Diagnose einer erektilen Dysfunktion gestellt und zugrundeliegende Ursachen mittels Anamnese und körperlicher Untersuchung ermittelt werden.
Da die Sicherheit von Sildenafil bei den folgenden Patientengruppen nicht untersucht wurde (in klinischen Studien nicht eingeschlossen), wird die Anwendung von Sildenafil bei diesen Patienten nicht empfohlen: schwere Leberinsuffizienz, Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg), unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck >170/110 mmHg) Patienten mit kürzlich erlittenem Schlaganfall oder Herzinfarkt, Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung wie zum Beispiel schwerer Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder lebensbedrohlichen Arrhythmien.
Nitrate
Patienten, die akute kardiovaskuläre Ereignisse erleiden, dürfen nicht mit Nitraten behandelt werden, wenn sie Silvir eingenommen haben oder eingenommen haben könnten, da schwere, lebensbedrohliche Hypotonien auftreten können (siehe «Interaktionen»). Obwohl die Sildenafil-Plasmakonzentrationen 24 h nach Einnahme weit unter der maximalen Plasmakonzentration liegen, ist nicht bekannt, ob Nitrate 24 h nach einer Silvir-Einnahme sicher verabreicht werden können. Der Patient ist vom verschreibenden Arzt entsprechend zu informieren.
Es ist nicht bekannt, wann bei entsprechendem Bedarf Nitrate nach einer Silvir-Einnahme sicher verabreicht werden können. Wenn gesunde Probanden eine Einmaldosis von 100 mg Sildenafil einnehmen, liegt die Plasmakonzentration von Sildenafil 24 h nach Einnahme bei ungefähr 2 ng/ml (im Vergleich dazu liegen die maximalen Plasmakonzentrationen bei ungefähr 440 ng/ml). Bei älteren Patienten (>65 J.), bei Patienten mit Leberfunktionsstörung oder mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sowie bei Patienten, die gleichzeitig starke Cytochrom-P450-3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin) einnehmen, lagen die Sildenafil-Plasmakonzentrationen 24 h nach Sildenafil-Einnahme jedoch 3 bis 8 mal höher als bei gesunden Probanden.
Kardiovaskuläre Risiken
Vor Beginn jeder Behandlung einer erektilen Dysfunktion sollte der kardiovaskuläre Status des Patienten berücksichtigt werden, da mit sexueller Aktivität ein gewisses kardiales Risiko einhergeht. Aufgrund seiner vasodilatatorischen Eigenschaften bewirkt Sildenafil eine leichte und vorübergehende Blutdrucksenkung (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») und verstärkt somit die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten (siehe oben, «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Beispielsweise sollten Patienten, die vor kurzem einen Apoplex oder Myokardinfarkt erlitten haben, Sildenafil nur anwenden, wenn der verschreibende Arzt die Wiederaufnahme der sexuellen Aktivität für angemessen erachtet.
Selten wurden nach Anwendung von Sildenafil akute Myokardinfarkte beschrieben. Die meisten, aber nicht alle dieser Patienten hatten vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren. Viele dieser Ereignisse traten während oder kurz nach der sexuellen Aktivität auf. Vereinzelt wurden Ereignisse beschrieben, die kurz nach der Einnahme von Silvir ohne sexuelle Aktivität aufgetreten waren.
Selten wurden im Zusammenhang mit Sildenafil auch Apoplexien beschrieben. Über einen eventuellen Kausalzusammenhang dieser Ereignisse mit der Einnahme von Sildenafil ist keine definitive Aussage möglich. In den kontrollierten klinischen Studien, in denen Patienten ohne akute oder schwere kardiovaskuläre Risikofaktoren (kardiovaskuläre Ausschlusskriterien: Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg), unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck >170/110 mmHg), kürzlich erlittener Schlaganfall oder Herzinfarkt, schwere kardiovaskuläre Erkrankungen wie zum Beispiel schwere Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder lebensbedrohliche Arrythmien) eingeschlossen waren, war die Inzidenz von Todesfällen und Myokardinfarkten unter Sildenafil gleich hoch wie unter Placebo.
Sildenafil besitzt vasodilatatorische Eigenschaften, die zu einem vorübergehenden Blutdruckabfall führen. Bei den meisten Patienten hat dieser Blutdruckabfall nur geringe Folgen. Vor der Verschreibung von Sildenafil sollte sich der Arzt jedoch sorgfältig überlegen, ob Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen durch diese vasodilatatorische Wirkung beeinträchtigt werden könnten, insbesondere im Zusammenhang mit sexueller Aktivität. Eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber vasodilatierenden Substanzen besteht insbesondere bei linksventrikulärer Ausflussbehinderung (z.B. Aortenstenose, hypertroph-obstruktiver Kardiomyopathie) sowie beim seltenen Syndrom der Multisystematrophie, das sich in einer schweren Störung der autonomen Blutdruckkontrolle manifestiert.
Alphablocker
Wenn Patienten unter Alphablocker-Therapie Sildenafil erhalten, ist Vorsicht geboten, da eine gleichzeitige Anwendung bei einigen wenigen empfindlichen Personen zu symptomatischer Hypotonie führen kann (siehe «Interaktionen»). Am wahrscheinlichsten tritt diese innerhalb von 4 h nach der Einnahme von Sildenafil auf. Um die Möglichkeit einer orthostatischen Hypotonie möglichst gering zu halten, sollten Patienten, die mit Alphablockern behandelt werden, vor Beginn der Sildenafil-Behandlung stabil eingestellt sein. Eine Initialdosis von 25 mg Sildenafil sollte gewählt werden. Darüber hinaus sollten Ärzte die Patienten darüber aufklären, wie sie sich beim Auftreten von Symptomen einer orthostatischen Hypotonie verhalten sollen.
Interaktion mit Stimulatoren der Guanylatcyclase
Stimulatoren der Guanylatcyclase (wie Riociguat) bewirken ebenso wie PDE5-Inhibitoren Veränderungen des intrazellulären cGMP. Trotz unterschiedlichem Wirkmechanismus wirken beide Substanzklassen vasodilatatorisch. Wenn bei Kombination der beiden Wirkprinzipien der cGMP-Spiegel ansteigt, ist ein additiver Effekt auf den systemischen Blutdruck mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie zu erwarten (siehe auch «Interaktionen»). Silvir darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden.
Okuläre Risiken
In einer grossen epidemiologischen Studie fanden sich Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine Netzhautablösung bei regelmässiger Anwendung von PDE5-Inhibitoren.
In zwei grossen epidemiologischen Studien (mit case-crossover-Design) wurde das Risiko für eine NAION jeweils innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der Einnahme bei Patienten mit bedarfsweiser Anwendung von PDE5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) untersucht. Beide Studien fanden in diesem Zeitraum (bei Sildenafil entspricht dies etwa 1 Tag) eine Verdopplung des Risikos. Auch aus der Marktüberwachung von Sildenafil wurden Fälle eines NAION gemeldet.
Eine NAION stellt ein seltenes Ereignis dar. In der Allgemeinbevölkerung wird ihre Häufigkeit bei Männern ≥50 Jahre auf 2,5–11,8 Fälle pro 100'000 Männer pro Jahr geschätzt. Die o.g. Studie schätzte, dass bei Männern, welche einen PDE5-Inhibitor wöchentlich zur Therapie einer erektilen Dysfunktion anwenden, mit 3 zusätzlichen Fällen pro 100'000 Männer pro Jahr gerechnet werden muss.
Eine NAION geht mit einer Verminderung der Sehkraft, unter Umständen bis zum permanenten Verlust des Sehvermögens, einher. Die Möglichkeit eines NAION ist daher bei der Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen, insbesondere bei Patienten, welche weitere Risikofaktoren für ein NAION aufweisen. Hierzu gehören Alter über 50 Jahre, arterielle Hypertonie, Diabetes, Hyperlipidämie, Rauchen und Koronarangiopathien sowie eine geringe Cup/Disc-Ratio («crowded disc»).
Bei Auftreten entsprechender Sehstörungen sollte ein NAION in die Differentialdiagnose einbezogen werden. Der Patient ist darauf hinzuweisen, bei Auftreten eines plötzlichen Sehverlusts auf einem oder beiden Augen alle PDE5-Hemmer, einschliesslich Silvir, sofort abzusetzen und sich in ärztliche Behandlung zu begeben. Ärzte sollten ihre Patienten auch darüber aufklären, dass Personen, bei denen eine NAION bereits an einem Auge aufgetreten ist, ein erhöhtes NAION-Risiko aufweisen.
Priapismus und anatomische Penismissbildungen
Prolongierte Erektionen und Priapismus wurden aus der Post-Marketing-Überwachung von Sildenafil gemeldet.
Patienten sollen angewiesen werden, bei Erektionen, die länger als 4 h andauern, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen. Ein Priapismus stellt einen urologischen Notfall dar. Wird ein Priapismus nicht sofort behandelt, kann es zu Gewebeschäden am Penis sowie zum dauerhaften Verlust der Potenz kommen.
Bei Patienten mit anatomischen Penismissbildungen (z.B. Angulation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa, Induratio penis plastica) sowie bei Patienten mit für Priapismus prädisponierenden Erkrankungen wie Sichelzellanämie, multiplem Myelom oder Leukämie sollte Sildenafil mit Vorsicht angewendet werden.
Gleichzeitige Behandlung mit Ritonavir
Von der gleichzeitigen Anwendung von Sildenafil und Ritonavir wird abgeraten (siehe «Interaktionen»). Ggf. darf eine Maximaldosis von 25 mg Sildenafil pro 48 h nicht überschritten werden.
Hämostase
Sildenafil verändert die Blutungszeit nicht, auch nicht bei gleichzeitiger Gabe von Acetylsalicylsäure. In-vitro-Studien an menschlichen Thrombozyten ergaben jedoch Hinweise auf eine Verstärkung der antiaggregatorischen Wirkung von Nitroprussid-Natrium (einem Stickstoffmonoxid-Donator) durch Sildenafil.
Es liegen keine Daten über die Verabreichung von Sildenafil an Patienten mit Blutgerinnungsstörungen oder aktiven peptischen Ulzera vor. Daher sollte die Gabe von Sildenafil an diese Patienten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
Weitere Vorsichtsmassnahmen
Es liegen keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Sildenafil in Kombination mit anderen PDE5-Inhibitoren oder mit anderen Verfahren zur Behandlung einer erektilen Dysfunktion vor. Die Anwendung solcher Kombinationsbehandlungen wird daher nicht empfohlen.
Es existieren keine Studien zur Sicherheit der Anwendung von Silvir bei Patienten mit erektiler Dysfunktion, welche aufgrund einer pulmonalen arteriellen Hypertonie eine Dauerbehandlung mit Sildenafil erhalten. Es wird davon abgeraten, bei solchen Patienten zusätzlich Silvir anzuwenden.
Für die Behandlung von Frauen ist Silvir nicht indiziert.
Pharmazeutische Hilfsstoffe von besonderem Interesse
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Schmelzfilm, das heisst es ist nahezu «natriumfrei».
Interaktionen
Pharmakokinetische Interaktionen
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sildenafil
In-vitro-Studien
Der Sildenafil-Metabolismus wird durch die Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyme 3A4 (Hauptweg) und 2C9 (Nebenweg) vermittelt. Die Sildenafil-Clearance kann folglich durch Inhibitoren dieser Isoenzyme herabgesetzt und durch Induktoren dieser Isoenzyme gesteigert werden. Man kann daher davon ausgehen, dass die Sildenafil-Plasmakonzentration bei gleichzeitiger Gabe mit einem CYP3A4-Inhibitor zu- und mit einem CYP3A4-Induktor (wie z.B. Rifampicin) abnimmt.
In-vivo-Studien
Die gleichzeitige Gabe von Sildenafil (Einmaldosis 100 mg) mit dem HIV-Protease-Inhibitor Ritonavir (einem starken P450-Inhibitor) im Steady State (500 mg 2x/d) führte zu einem 4-fachen Anstieg der Cmax und einem 11-fachen Anstieg der Plasma-AUC von Sildenafil. Nach 24 h lagen die Plasmakonzentrationen von Sildenafil immer noch bei ca. 200 ng/ml, verglichen mit ca. 5 ng/ml bei alleiniger Verabreichung von Sildenafil (siehe «Dosierung/Anwendung»). Diese Beobachtung ist konsistent mit der ausgeprägten Wirkung von Ritonavir auf eine Vielzahl von P450-Substraten.
Die gleichzeitige Gabe von Sildenafil (Einmaldosis 25 mg) im Steady State des starken CYP3A4-Inhibitors Indinavir (800 mg/d) führte in einer Studie an 6 HIV-Patienten zu einem 4,4-fachen Anstieg der Sildenafil-AUC.
Die gleichzeitige Gabe von Sildenafil (Einmaldosis 100 mg) mit dem HIV-Protease-Inhibitor Saquinavir, ebenfalls einem starke CYP3A4-Inhibitor, im Steady State (1200 mg 3x/d) bewirkte einen 2,4-fachen Anstieg der Cmax und einen 3,1-fachen Anstieg der AUC von Sildenafil (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten, die während fünf Tagen mit zweimal täglich 500 mg Erythromycin, einem moderaten CYP3A4- Inhibitor, behandelt worden waren, kam es nach einmaliger Einnahme von 100 mg Sildenafil zu einem 2,8-fachen Anstieg der systemischen Exposition von Sildenafil (AUC).
Die gleichzeitige Gabe von Sildenafil (50 mg) mit Cimetidin (800 mg), einem schwachen CYP3A4- Inhibitor, bewirkte eine 56%ige Erhöhung des Sildenafil-Plasmaspiegels.
Man kann davon ausgehen, dass starke CYP3A4-Inhibitoren wie Itraconazol, Voriconazol oder Clarithromycin einen entsprechend stärkeren Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sildenafil haben.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Sildenafil und CYP3A4-Inhibitoren sollte daher eine Anfangsdosis von 25 mg in Erwägung gezogen werden.
Grapefruit-Saft kann, als schwacher CYP3A4-Inhibitor des Metabolismus in der Darmwand, ebenfalls einen Anstieg der Sildenafil-Plasmakonzentrationen hervorrufen.
Die gleichzeitige Gabe des Endothelin-Antagonisten Bosentan (125 mg zweimal täglich), einem Induktor von CYP3A4 (moderat), CYP2C9 und möglicherweise CYP2C19, mit Sildenafil im Steady-State (80 mg dreimal täglich) führte bei gesunden Probanden zu einer Abnahme der Sildenafil-AUC um 62,6% und der Sildenafil-Cmax um 55,4%. Für starke CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin wird eine stärkere Reduktion der Plasma-Konzentrationen von Sildenafil erwartet.
Ein signifikanter Einfluss von Azithromycin (500 mg täglich über 3 Tage) auf AUC, Cmax, tmax, Eliminationsrate oder Halbwertszeit von Sildenafil oder seinem Hauptmetaboliten konnte nicht nachgewiesen werden.
Die Bioverfügbarkeit von Sildenafil wurde durch einzelne Dosen eines Antazidums (Magnesiumhydroxid/Aluminiumhydroxid) nicht beeinflusst.
Obwohl spezifische Interaktionsstudien nicht für alle Arzneimittel durchgeführt wurden, erbrachte die Analyse pharmakokinetischer Daten aus den durchgeführten klinischen Studien keine Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter von Sildenafil bei gleichzeitiger Gabe von CYP2C9-Inhibitoren (wie Tolbutamid, Warfarin, Phenytoin), CYP2D6-Inhibitoren (wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern, trizyklischen Antidepressiva), Thiazid- und ähnlichen Diuretika, Schleifen- und kaliumsparenden Diuretika, ACE-Inhibitoren, Ca-Antagonisten und β-Rezeptor-Antagonisten.
Einfluss von Sildenafil auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
In-vitro-Studien
Sildenafil ist ein schwacher Inhibitor der Cytochrom P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 (IC50 >150 µM). Nachdem die maximalen Plasmaspiegel von Sildenafil nach empfohlener Dosierung nur bei etwa 1 µM liegen, erscheint es unwahrscheinlich, dass Silvir die Clearance von Substraten dieser Isoenzyme verändert.
Es liegen keine Daten zu Interaktionen mit unspezifischen Phosphodiesterase-Inhibitoren wie Theophyllin oder Dipyridamol vor.
In-vivo-Studien
In klinischen Interaktionsstudien mit den beiden CYP2C9-Substraten Tolbutamid (250 mg) und Warfarin (40 mg) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Sildenafil (50 mg) keine klinisch relevanten Interaktionen gezeigt. Während der Marktüberwachung wurden jedoch Einzelfälle von Interaktionen mit Warfarin (verlängerte Prothrombinzeit) gemeldet.
Für die in der Schweiz vertriebenen Antikoagulantien (Phenprocoumon, Acenocoumarol) kann eine Beeinflussung der Antikoagulation nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Die Antikoagulation muss deshalb bei Komedikation mit Sildenafil engmaschig überwacht werden.
Im Steady-State führte Sildenafil (80 mg dreimal täglich) zu einem Anstieg von AUC und Cmax von gleichzeitig verabreichtem Bosentan (125 mg zweimal täglich) um 49,8% bzw. 42%.
Sildenafil (100 mg) beeinflusste die Steady-State-Pharmakokinetik der HIV-Protease-Inhibitoren Saquinavir und Ritonavir, beides CYP3A4-Substrate, nicht.
Pharmakodynamische Interaktionen
Nitrate
Entsprechend seiner pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid-cGMP-Stoffwechsel konnte gezeigt werden, dass Sildenafil den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten verstärkt. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Sildenafil mit jeglichen Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren inkl. Molsidomin kontraindiziert. Bei Patienten mit stabiler Angina pectoris, die im Rahmen von Studien eine Stunde nach Sildenafil-Einnahme Nitroglycerin (Glyceroltrinitrat) einnahmen, kam es unmittelbar nach der Nitroglycerin-Einnahme zu einer klinisch relevanten Blutdruckabnahme im Vergleich zu Patienten mit alleiniger Nitroglycerin-Behandlung. Diese Interaktion dauerte ungefähr 2 h an. Die Auswirkung einer Nitroglycerin-Einnahme mehr als eine Stunde nach Sildenafil-Einnahme wurde nicht untersucht.
Bei Angina-pectoris-Patienten, die unter einer Isosorbidmononitrat (ISMN)-Dauertherapie gut eingestellt waren, bewirkte die Sildenafil-Einnahme einen klinisch relevanten Blutdruckabfall im Vergleich zu Patienten mit alleiniger ISMN-Therapie. Dieser Effekt war ungefähr eine Stunde nach Sildenafil-Einnahme am stärksten und war auch noch 6 h nach Einnahme vorhanden.
Nicorandil ist ein Wirkstoff, der gleichzeitig als Kaliumkanalöffner und als Nitrat wirkt. Aufgrund der Nitratkomponente besteht die Möglichkeit einer schwerwiegenden Interaktion mit Sildenafil.
Stimulatoren der Guanylatcyclase
In Tiermodellen wurde eine additive Wirkung auf den Blutdruck beobachtet, wenn Riociguat, ein Stimulator der Guanylatcyclase, mit PDE5-Inhibitoren (Sildenafil oder Vardenafil) kombiniert wurde. Unter höheren Dosen traten in manchen Fällen überadditive Effekte auf den systemischen Blutdruck auf. Auch in klinischen Studien wurden additive hämodynamische Effekte beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Silvir mit Stimulatoren der Guanylatcyclase ist daher kontraindiziert.
Antihypertensiva
Wenn Patienten unter Alphablocker-Therapie gleichzeitig Sildenafil erhalten, kann dies bei einigen wenigen empfindlichen Patienten zu symptomatischer Hypotonie führen. Am wahrscheinlichsten tritt diese innerhalb von 4 h nach der Einnahme von Sildenafil auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In drei Interaktionsstudien wurde der Alphablocker Doxazosin (4 mg und 8 mg) zusammen mit Sildenafil (25 mg, 50 mg, 75 mg oder 100 mg) an stabil mit Doxazosin-eingestellte Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) verabreicht. Bei dieser Studienpopulation wurde ein zusätzlicher mittlerer Blutdruckabfall von jeweils 7/7 mmHg, 9/5 mmHg und 8/4 mmHg im Liegen und 6/6 mmHg, 11/4 mmHg und 4/5 mmHg im Stehen beobachtet. Gelegentlich wurde über eine symptomatische orthostatische Hypotonie berichtet. Gemeldet wurden dabei Schwindelgefühle und Benommenheit, jedoch keine Synkopen.
In einer Interaktionsstudie erhielten Hypertoniker Sildenafil (100 mg) zusammen mit Amlodipin (5 mg oder 10 mg). Es zeigte sich eine zusätzliche Senkung des Blutdrucks im Liegen um systolisch 8 mmHg und diastolisch 7 mmHg.
In einer gepoolten Analyse unterschied sich das Sicherheitsprofil von Sildenafil nicht zwischen Patienten, die zusätzlich Placebo oder ein Antihypertensivum aus einer der folgenden Substanzklassen erhalten hatten: Diuretika, β-Rezeptorenblocker, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Ganglienblocker, Ca-Antagonisten, α-Rezeptorenblocker oder andere Antihypertensiva (direkte Vasodilatatoren und zentral wirksame Antihypertensiva).
Während der Marktüberwachung wurden bei gleichzeitiger Therapie mit AT-II-Antagonisten oder ACE-Hemmern sehr selten Hypotonien beschrieben. In diesen Fällen ist nicht klar, ob die gemeldeten unerwünschten Wirkungen allein auf die Einnahme von Sildenafil, auf eine mögliche Arzneimittel-Interaktion zwischen Sildenafil und den gleichzeitig verabreichten Antihypertensiva, auf die vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung oder auf eine Verschlechterung der zugrundeliegenden kardiovaskulären Erkrankung zurückzuführen ist.
Andere Arzneimittel
Sildenafil (50 mg) verstärkte die durch Acetylsalicylsäure (150 mg) bewirkte Verlängerung der Blutungszeit nicht.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Alkohol bei gesunden Probanden mit im Mittel maximalen Blutalkoholspiegeln von 0,8‰ (80 mg/dl) wurde durch Sildenafil (50 mg) nicht verstärkt.
Schwangerschaft, Stillzeit
Silvir ist für die Behandlung von Frauen nicht indiziert.
Adäquate und kontrollierte Studien an schwangeren oder stillenden Frauen fehlen (siehe auch «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Da in klinischen Studien unter Sildenafil Schwindel und Sehstörungen aufgetreten sind, sollten die Patienten wissen, wie sie auf Silvir reagieren, bevor sie ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen. Dies ist auch bei Tätigkeiten, die eine präzise Farbenunterscheidung erfordern, zu berücksichtigen.
Unerwünschte Wirkungen
Daten zur Sicherheit von Sildenafil liegen aus insgesamt 74 placebo-kontrollierten klinischen Studien sowie aus der Marktüberwachung vor.
Die am häufigsten beschriebenen unerwünschten Wirkungen bei den mit Sildenafil behandelten Patienten waren Kopfschmerzen, Flushing, Dyspepsie, verstopfte Nase und Schwindel.
Nachfolgend werden alle medizinisch relevanten unerwünschten Wirkungen, welche in klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Sildenafil beobachtet wurden, nach Systemorganklassen und Häufigkeit angeführt.
Häufigkeitsangaben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit geordnet.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Rhinitis.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (14,0%).
Häufig: Schwindel.
Gelegentlich: Schläfrigkeit, Hypästhesie.
Selten: Synkope, Krampfanfälle (sowohl einzelne als auch rezidivierende Ereignisse).
Augenerkrankungen
Häufig: Verschwommensehen, Veränderungen des Farbsehens und andere Sehstörungen (wie Gefühl des Geblendetseins, Lichtringsehen).
Gelegentlich: Hyperämie der Augen wie Konjunktiven, Photophobie, Augenschmerzen, Photopsie, Bindehautstörungen, Tränenflussstörung.
Selten: Augenirritation, Augen-/Lidschwellung bzw.-ödem, Asthenopie, trockene Augen.
Sehr selten: Mydriasis, Skleren-Verfärbung, Exophthalmus, Netzhautblutung.
Nicht bekannt: Gesichtsfeld-Defekte, nicht arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION; siehe «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen»), Verschluss von Netzhautgefässen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus.
Es liegen Einzelmeldungen über ein- oder beidseitige Hörminderungen bis hin zur (irreversiblen) Taubheit vor, teilweise zusammen mit Tinnitus und/oder Schwindel. Ob diese in einem kausalen Zusammenhang mit der Einnahme von PDE5-Inhibitoren einschliesslich Sildenafil stehen, ist nicht geklärt.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Tachykardie, Palpitationen.
Selten: Vorhofflimmern, Myokardinfarkt.
Nicht bekannt: ventrikuläre Arrhythmie, instabile Angina pectoris, plötzlicher Herztod.
Gefässerkrankungen
Häufig: Flushing/Hot flush
Gelegentlich: Hypotonie.
Selten: Hypertonie, Schlaganfall.
Nicht bekannt: transitorische ischämische Attacke.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: verstopfte Nase.
Gelegentlich: Epistaxis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Dyspepsie, Nausea.
Gelegentlich: Erbrechen, Mundtrockenheit, Oberbauchschmerzen, Sodbrennen.
Selten: orale Hypästhesie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Hautausschlag.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Selten: verstärkte Erektion, Priapismus.
Allgemeine Erkrankungen
Gelegentlich: Müdigkeit, Brustschmerzen, Wärmegefühl.
Selten: Reizbarkeit.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Anzeichen und Symptome
In Studien erhielten gesunde Probanden Einmaldosen bis zu 800 mg Sildenafil. Die Art der hierbei beobachteten unerwünschten Wirkungen war ähnlich jener unter niedrigeren Dosierungen, während Inzidenz und Schweregrad erhöht waren. Dosierungen von 200 mg führten nicht zu einer stärkeren Wirksamkeit, jedoch zu einem Anstieg der Inzidenz unerwünschter Wirkungen (Kopfschmerzen, Flushing, Schwindel, Dyspepsie, verstopfte Nase, Sehstörungen).
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung sollten je nach Bedarf standardmässige supportive Massnahmen eingeleitet werden. Da Sildenafil in hohem Masse proteingebunden vorliegt und kaum renal eliminiert wird, ist durch eine Dialyse keine Beschleunigung der Clearance zu erwarten.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
G04BE03
Wirkungsmechanismus
Silvir stellt eine orale Behandlung der erektilen Dysfunktion dar. Auf natürliche Weise, das heisst bei sexueller Stimulation, wird die gestörte Erektionsfähigkeit durch eine Steigerung des Bluteinstroms in den Penis wiederhergestellt.
Der für die Erektion des Penis verantwortliche physiologische Mechanismus schliesst die Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) in den Corpora cavernosa während der sexuellen Stimulation ein. Das Stickstoffmonoxid aktiviert das Enzym Guanylatcyclase, was zu erhöhten Konzentrationen von zyklischem Guanosin-Monophosphat (cGMP) führt. Hierdurch kommt es zu einer Relaxation der glatten Muskulatur in den Corpora cavernosa, was den Bluteinstrom ermöglicht.
Sildenafil ist ein wirksamer und selektiver Hemmstoff der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) im Corpus cavernosum, wo die PDE5 für den Abbau von cGMP verantwortlich ist. Sildenafil wirkt peripher auf die Erektion. Sildenafil übt keinen direkten relaxierenden Effekt auf isoliertes menschliches Corpora-cavernosa-Gewebe aus, es verstärkt jedoch die relaxierende Wirkung von NO auf dieses Gewebe. Wenn es unter sexueller Stimulation zur Aktivierung des NO/cGMP-Stoffwechselweges kommt, wirkt Sildenafil hemmend auf die Phosphodiesterase PDE5 und bewirkt dadurch einen Anstieg des cGMP-Spiegels in den Corpora cavernosa. Daher ist eine sexuelle Stimulation nötig, damit Sildenafil den beabsichtigten, günstigen pharmakologischen Effekt entwickeln kann.
In-vitro-Studien zeigten, dass Sildenafil für die PDE5 selektiv ist. Es wirkt stärker auf PDE5 als auf andere bekannte Phosphodiesterase-Isoenzyme. Sildenafil hat für PDE5 eine 10-fach höhere Selektivität als für PDE6, die an dem Phototransduktionsprozess in der Retina beteiligt ist. Bei den maximalen empfohlenen Dosierungen zeigt sich für PDE5 eine 80-fach höhere Selektivität als für PDE1 und eine über 700-fach höhere Selektivität als für PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 und 11. Sildenafil hat insbesondere eine mehr als 4000-fach höhere Selektivität für PDE5 im Vergleich zu PDE3, dem an der Steuerung der kardialen Kontraktilität beteiligten, cAMP-spezifischen Phosphodiesterase-Isoenzym.
Pharmakodynamik
Herz-Kreislauf-System
Orale Einzeldosen von bis zu 100 mg Sildenafil zeigten bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten EKG-Veränderungen.
In einer Studie zu den hämodynamischen Effekten einer oralen Einmaldosis von 100 mg Sildenafil bei 14 Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit (>70%ige Stenose mindestens einer Koronararterie) nahm der mittlere systolische und diastolische Blutdruck in Ruhe im Vergleich zum Ausgangswert um 7% bzw. 6% ab. Der mittlere pulmonale systolische Blutdruck nahm um 9% ab. Sildenafil beeinflusste weder das Herzminutenvolumen noch die Durchblutung in den stenosierten Koronararterien.
In einer doppelblinden, placebokontrollierten Belastungsstudie an 144 Patienten mit erektiler Dysfunktion und chronisch stabiler Angina pectoris, die regelmässig eine antianginöse Medikation (ausser Nitraten) einnahmen, traten unter Sildenafil im Vergleich zu Placebo keine klinisch relevanten Unterschiede in der Zeit bis zum Auftreten einer zum Abbruch zwingenden Angina auf.
Sildenafil bewirkt eine geringe und vorübergehende Reduktion des Blutdrucks, die in den meisten Fällen keine klinisch relevanten Erscheinungen zur Folge hatte.
Im Mittel betrugen die maximalen Blutdrucksenkungen im Stehen nach oraler Einnahme von 100 mg systolisch 8,3 mmHg, diastolisch 5,3 mmHg. Diese Blutdrucksenkung spiegelt den vasodilatatorischen Effekt von Sildenafil wider, möglicherweise aufgrund erhöhter cGMP-Spiegel in der glatten Gefässmuskulatur.
Visuelle Störungen
Leichte, vorübergehende Veränderungen des Farbensehens (Blau/Grün) wurden bei einigen Studienteilnehmern durch den Farnsworth-Munsell-100-Farben-Test 1 h nach Einnahme von 100 mg beobachtet, 2 h nach Einnahme waren diese Veränderungen nicht mehr nachweisbar. Der Mechanismus für diese Veränderung des Farbensehens steht vermutlich im Zusammenhang mit der Hemmung von PDE6, die bei dem Phototransduktionsprozess der Retina eine Rolle spielt (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Sildenafil übt keinen Einfluss auf die Sehschärfe oder das Kontrastsehen aus. In einer kleinen, placebokontrollierten Untersuchung an 9 Patienten mit dokumentierter, altersbedingter Makuladegeneration im Frühstadium zeigte Sildenafil als 100 mg Einmaldosis in den durchgeführten Sehtests (Sehschärfe, Amsler-Gitter, Lichtertest, Humphrey-Perimeter und Photostress-Test) keine signifikanten Veränderungen.
Spermiogramm
Bei Verabreichung einer oralen Einmaldosis von Sildenafil (100 mg) an gesunde Probanden wurden keine Veränderungen von Motilität oder Morphologie der Spermien festgestellt.
Klinische Wirksamkeit
In zwei klinischen Studien wurde untersucht, innerhalb welches Zeitfensters Sildenafil auf sexuelle Stimulation eine Erektion auslösen kann. Eine Untersuchung mittels Penis-Plethysmographie (RigiScan) bei nüchternen Patienten zeigte, dass eine 60%ige (für den Geschlechtsverkehr nötige) Rigidität des Penis unter Sildenafil im Mittel innerhalb von 25 min (Bereich 12-37 min) erreicht wurde. In einer weiteren RigiScan-Untersuchung konnte Sildenafil noch 4-5 h nach oraler Einnahme auf sexuelle Stimulation eine Erektion auslösen.
In einer Analyse von doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien über 700 (Placebo) resp. 1300 (Sildenafil) Patientenbeobachtungsjahre zeigte sich keine Differenz der Inzidenzrate von Myokardinfarkten oder kardiovaskulärer Mortalität bei Patienten unter Sildenafil oder Placebo. Die Myokardinfarktrate betrug 0,3 pro 100 Patientenjahre für Männer unter Sildenafil oder Placebo.
Pharmakokinetik
Absorption
Sildenafil wird schnell resorbiert. Die maximalen beobachteten Plasmaspiegel werden innerhalb von 30 bis 120 min (Mittelwert: 60 min) nach oraler Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 41% (Streubreite: 25-63%). Nach oraler Einnahme von Sildenafil nehmen AUC und Cmax dosisproportional über den empfohlenen Dosisbereich (25 bis 100 mg) zu.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (VSS) beträgt 105 l, was auf eine Verteilung in die Gewebe hinweist. Sildenafil und sein wichtigster im Blutkreislauf zirkulierender N-Desmethyl-Metabolit liegen beide zu rund 96% in proteingebundener Form vor. Die Proteinbindung ist unabhängig von der Gesamtkonzentration des Arzneimittels.
Bei gesunden Probanden wurden 90 min nach Applikation von Sildenafil (100 mg Einmaldosis) weniger als 0,0002% (im Mittel 188 ng) der verabreichten Menge im Ejakulat gefunden.
Metabolismus
Sildenafil wird überwiegend hepatisch durch die mikrosomalen Isoenzyme CYP3A4 (Hauptweg) und CYP2C9 (Nebenweg) metabolisiert. Der wichtigste zirkulierende Metabolit resultiert aus N-Demethylierung von Sildenafil. Dieser weist in vitro eine Hemmwirkung für PDE5 auf, die rund 50% jener der Muttersubstanz ausmacht, mit ähnlichem Profil der PDE-Selektivität wie jener der Muttersubstanz. Die Plasmaspiegel dieses Metaboliten machen rund 40% der für Sildenafil beobachteten Werte aus. Der N-Desmethyl-Metabolit wird weiter verstoffwechselt.
Elimination
Die totale Clearance von Sildenafil beträgt 41 l/h mit einer terminalen Halbwertszeit von 3-5 h. Sildenafil wird, überwiegend in Form der Metaboliten, zu rund 80% durch die Faeces und zu rund 13% renal ausgeschieden. Unverändertes Sildenafil und sein aktiver N-Desmethyl-Metabolit werden nur in geringen Mengen (<4% der Dosis) renal eliminiert.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Gesunde ältere Probanden (65 Jahre oder älter) zeigten eine herabgesetzte Sildenafil-Clearance, wobei die Plasmaspiegel von Sildenafil und des aktiven N-Desmethyl-Metaboliten ungefähr 90% höher lagen als bei jüngeren gesunden Probanden (18 bis 45 Jahre). Aufgrund der altersabhängigen Unterschiede bei der Plasmaproteinbindung lag der entsprechende Anstieg der Plasmaspiegel des freien Sildenafils bei rund 40%.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Probanden mit leichter (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) bis mässiger (Kreatinin-Clearance = 30-49 ml/min) Nierenfunktionsstörung unterschied sich die Pharmakokinetik von Sildenafil nicht signifikant von jener bei nierengesunden Probanden gleichen Alters. Nach einer oralen Einzeldosis von 50 mg waren Cmax und AUC des N-Desmethyl-Metaboliten um durchschnittlich 73% bzw. 126% erhöht. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt und resultierte in Erhöhungen von AUC (um 100%) und Cmax (um 88%) im Vergleich zu nierengesunden Probanden gleichen Alters. Die AUC des N-Desmethyl-Metaboliten war bei schwerer Niereninsuffizienz auf das Dreifache, die Cmax um 79% erhöht.
Leberfunktionsstörungen
Bei Probanden mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh A und B) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt, was zu Erhöhungen von AUC (85%) und Cmax (47%) im Vergleich zu Probanden gleichen Alters mit normaler Leberfunktion führte. Die Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde nicht untersucht (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
Präklinische Daten
Die präklinische Datenlage ergibt keinen Hinweis auf eine besondere Gefährdung des Menschen. Basis hierfür sind die üblichen Untersuchungen zur Bestimmung der Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Dosierung, Genotoxizität, Karzinogenität, Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität.
In Reproduktionsstudien bei Ratten und Kaninchen wurden nach oraler Sildenafil-Applikation keine teratogenen Effekte, Beeinträchtigung der Fertilität oder unerwünschte Wirkungen auf die peri-/postnatale Entwicklung der Nachkommen festgestellt.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel in der Originalpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer
65881 (Swissmedic).
Packungen
25 mg: 2, 4, 8 und 12 Schmelzfilme [B]
50 mg: 2, 4, 8, 12 und 24 Schmelzfilme [B]
75 mg: 2, 4, 8, 12 und 24 Schmelzfilme [B]
100 mg: 2, 4, 8, 12 und 24 Schmelzfilme [B]
Zulassungsinhaberin
IBSA Institut Biochimique SA, Lugano.
Stand der Information
August 2023.