AIPS - Einzelabfrage

Keytruda hat befristet zugelassene Indikationen, siehe Rubrik «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten».

Keytruda^®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Pembrolizumab.

Hilfsstoffe

L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Saccharose, Polysorbat 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe Lösung.

Jeder ml des Konzentrats enthält 25 mg Pembrolizumab.

Jede Durchstechflasche mit 4 ml enthält 100 mg Pembrolizumab mit einem kalkulierten Füllmengenüberschuss von 0,25 ml (Gesamtinhalt je Durchstechflasche: 4,25 ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Befristet zugelassene Indikationen

Melanom Stadium IIB oder IIC

Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur adjuvanten Behandlung von Erwachsenen mit vollständig reseziertem Melanom Stadium IIB oder IIC (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).

Adjuvantes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur adjuvanten Behandlung von Erwachsenen mit NSCLC im Stadium IB (T2a ≥4 cm), II oder IIIA (7. Ausgabe UICC/AJCC-Klassifikationssystem) nach vollständiger Resektion und deren Erkrankung kein Rezidiv nach anschliessender platinbasierter Chemotherapie aufweist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage werden diese Indikationen befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Ordentlich zugelassene Indikationen

Melanom

Keytruda kann angewendet werden bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom bei Erwachsenen.

Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur adjuvanten Behandlung von Erwachsenen mit vollständig reseziertem Melanom Stadium III (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur Erstlinienbehandlung des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 mit einem Tumour proportion score (TPS) ≥50% exprimieren und keine genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ haben.

Keytruda in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie ist indiziert zur Erstlinienbehandlung des metastasierten nicht-plattenepithelialen NSCLC bei Erwachsenen, die keine genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ haben.

Keytruda in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel ist indiziert zur Erstlinienbehandlung des metastasierten plattenepithelialen NSCLC bei Erwachsenen.

Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung des fortgeschrittenen, metastasierten NSCLC nach vorangegangener Chemotherapie bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 mit einem TPS ≥1% exprimieren. Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ sollten zudem eine für diese Aberrationen zugelassene Therapie erhalten haben, bevor sie mit Keytruda behandelt werden.

Kopf- und Halskarzinom

Keytruda ist in Kombination mit platin- und 5-fluorouracil-(5-FU)-haltiger Chemotherapie indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit rezidivierendem, nicht kurativ anzugehendem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem PD-L1 exprimierendem Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs (HNSCC).

Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit rezidivierendem, nicht kurativ anzugehendem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HNSCC, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden und deren Tumore PD-L1 mit einem TPS ≥50% exprimieren.

Klassisches Hodgkin Lymphom

Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem klassischem Hodgkin Lymphom (cHL), bei denen eine autologe oder allogene Stammzelltransplantation (SZT) keine Behandlungsoption darstellt (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von pädiatrischen Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem cHL, für die keine zufriedenstellenden Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Primäres mediastinales grosszelliges B-Zell-Lymphom

Keytruda ist indiziert zur Behandlung des refraktären oder rezidivierenden primären mediastinalen grosszelligen B-Zell-Lymphoms (rrPMBCL) bei Erwachsenen

·mit mindestens 2 Vorbehandlungen, von denen mindestens eine mit Rituximab durchgeführt wurde, und

·die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen oder einen Rückfall nach Transplantation hatten.

Keytruda ist nicht indiziert zur Behandlung von Patienten mit PMBCL, die eine dringende zytoreduktive Therapie benötigen.

Urothelkarzinom

Keytruda ist indiziert zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden.

Tumore mit hoher Mikrosatelliteninstabilität

Keytruda als Monotherapie ist indiziert bei folgenden Tumoren mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder fehlerhafter DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR):

·für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem kolorektalem Karzinom (CRC) nach vorangegangener Fluoropyrimidin-basierter Therapie in Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin;

·für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasierten Endometriumkarzinomen, Magenkarzinomen, Dünndarmkarzinomen oder Gallengangskarzinomen, die nach Standardtherapie progredient sind und für die keine befriedigenden Alternativen in der Behandlung zur Verfügung stehen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Kolorektales Karzinom

Keytruda als Monotherapie ist indiziert zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (CRC) mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder fehlerhafter DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR) (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).

Nierenzellkarzinom (RCC)

Keytruda in Kombination mit Axitinib ist indiziert zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (metastasiert oder rezidivierend) bei Erwachsenen mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Keytruda in Kombination mit Lenvatinib ist indiziert zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Triple-negatives Mammakarzinom (TNBC)

Keytruda in Kombination mit Chemotherapie ist indiziert für die Behandlung des lokal rezidivierenden, nicht resezierbaren oder metastasierten triple-negativen Mammakarzinoms bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 mit einem CPS ≥10 exprimieren und die keine vorherige Chemotherapie bei metastasierter Erkrankung erhalten haben (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Endometriumkarzinom (EC)

Keytruda in Kombination mit Lenvatinib ist indiziert zur Behandlung des fortgeschrittenen Endometriumkarzinoms, das nicht MSI-H oder dMMR ist, bei erwachsenen Patientinnen, bei denen die Erkrankung nach einer vorherigen platinbasierten Therapie progredient ist und für die ein kurativer chirurgischer Eingriff oder Bestrahlung nicht in Frage kommt (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Zervixkarzinom

Keytruda, in Kombination mit Platin-Chemotherapie und Paclitaxel, mit oder ohne Bevacizumab, ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom, die keine vorhergehende systemische Therapie erhalten haben und deren Tumore PD-L1 exprimieren (CPS ≥1) (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

PD-L1-Test für

·Patienten mit NSCLC, die mit Keytruda als Monotherapie entsprechend der Indikation behandelt werden sollen

·Patienten mit HNSCC, die mit Keytruda als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie behandelt werden sollen

·Patienten mit lokal rezidivierendem, nicht resezierbarem oder metastasiertem TNBC, die mit Keytruda in Kombination mit Chemotherapie behandelt werden sollen

·Patientinnen mit Zervixkarzinom, die mit Keytruda in Kombination mit Chemotherapie behandelt werden sollen, mit oder ohne Bevacizumab.

Für die Behandlung mit Keytruda sollten diese Patienten eine positive PD-L1-Expression aufweisen, die durch einen für Keytruda validierten Test bestätigt wurde (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Für die Indikation fortgeschrittenes Endometriumkarzinom, das nicht MSI-H/dMMR ist, sind Patientinnen für die Behandlung mit Keytruda in Kombination mit Lenvatinib basierend auf dem MSI- oder MMR-Status in Tumorproben auszuwählen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Für die MSI-H/dMMR-Indikationen sind Patienten für die Behandlung mit Keytruda als Monotherapie basierend auf dem MSI-H/dMMR-Status in Tumorproben auszuwählen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Keytruda bei Erwachsenen beträgt 200 mg alle 3 Wochen, verabreicht als 30-minütige intravenöse Infusion.

Beim Melanom beträgt die empfohlene Dosis von Keytruda bei Erwachsenen entweder 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten.

Die empfohlene Dosis von Keytruda bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Jahren und älter mit cHL beträgt 2 mg/kg (bis zu maximal 200 mg) alle 3 Wochen als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht.

Bei Kombinationsbehandlung siehe Fachinformation der begleitenden Therapien. Wenn Keytruda als Teil einer Kombinationsbehandlung mit intravenöser Chemotherapie angewendet wird, sollte Keytruda zuerst verabreicht werden.

Für Patienten mit RCC, die mit Keytruda in Kombination mit Axitinib behandelt werden, siehe die Fachinformation zur Dosierung von Axitinib. Bei Verwendung in Kombination mit Keytruda kann eine Dosiseskalation von Axitinib über die anfängliche 5 mg Dosis hinaus in Abständen von 6 Wochen oder länger in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).

Für Patienten mit EC oder RCC, die mit Keytruda in Kombination mit Lenvatinib behandelt werden, siehe Fachinformation von Lenvatinib (Indikation EC, Indikation RCC). Die empfohlene Anfangsdosis von Lenvatinib beträgt 20 mg oral einmal täglich bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität (siehe «Bei Patienten mit RCC oder EC unter Keytruda in Kombination mit Lenvatinib»). Keytruda wird für maximal 24 Monate fortgesetzt. Die Behandlung mit Lenvatinib kann hingegen über 24 Monate hinaus fortgesetzt werden (siehe «Bei Patienten mit RCC oder EC unter Keytruda in Kombination mit Lenvatinib»).

Die Behandlung mit Keytruda ist bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen fortzusetzen.

Für die maximale Behandlungsdauer mit Keytruda in klinischen Studien beachten Sie bitte die Studienbeschreibung für die jeweilige Indikation (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Zur adjuvanten Behandlung des Melanoms oder des NSCLC sollte Keytruda bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität, für maximal 12 Monate verabreicht werden.

Art der Anwendung

Hinweise zur Verdünnung des Konzentrats vor der Anwendung siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».

Dosierungsanpassungen

Es werden keine Dosisreduktionen für Keytruda empfohlen. Setzen Sie Keytruda aus oder ab um unerwünschte Wirkungen wie in Tabelle 1 beschrieben, anzugehen.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierungsanpassungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Bei cHL- oder PMBCL-Patienten mit Grad 4 hämatologischer Toxizität ist die Behandlung mit Keytruda auszusetzen bis die unerwünschten Wirkungen sich auf Grad 0-1 gebessert haben.

Bei Patienten mit RCC unter Keytruda in Kombination mit Axitinib:

·Wenn ALT oder AST ≥3 x ULN aber <10 x ULN sind ohne dass der Gesamtbilirubinwert gleichzeitig ≥2 x ULN ist, sollten sowohl Keytruda als auch Axitinib ausgesetzt werden, bis sich diese unerwünschten Wirkungen auf Grad 0-1 gebessert haben. Eine Kortikosteroidtherapie kann in Betracht gezogen werden. Nach Rückbildung kann eine erneute Verabreichung eines der beiden Arzneimittel oder eine erneute sequenzielle Verabreichung beider Arzneimittel in Betracht gezogen werden. Bei erneuter Verabreichung von Axitinib sollte eine Dosisreduktion gemäss Fachinformation von Axitinib in Betracht gezogen werden.

·Wenn ALT oder AST ≥10 x ULN oder >3 x ULN bei gleichzeitigem Gesamtbilirubinwert ≥2 x ULN, sollten sowohl Keytruda als auch Axitinib dauerhaft abgesetzt werden und eine Kortikosteroidtherapie kann in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit RCC oder EC unter Keytruda in Kombination mit Lenvatinib:

Bei der Anwendung in Kombination mit Lenvatinib kann eine Dosierungsanpassung für eines oder beide Arzneimittel erforderlich werden. Dosierungsanpassungen für Keytruda sollen gemäss Tabelle 1 erfolgen. Lenvatinib sollte gemäss den Anweisungen in der Fachinformation für Lenvatinib ausgesetzt, dosisreduziert oder abgesetzt werden. In den klinischen Studien bei Patientinnen mit fortgeschrittenem EC, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde Lenvatinib mit der empfohlenen Anfangsdosis von 20 mg täglich begonnen. Die Dosis von Lenvatinib wurde in der Mehrheit der Behandelten aufgrund von Nebenwirkungen reduziert (siehe «Unerwünschte Wirkungen») und die durchschnittliche tägliche Dosis in dieser Studie betrug 14 mg (erste Dosisreduktion). Bei den Patientinnen, bei denen aufgrund von Nebenwirkungen die Dosis von Lenvatinib reduziert wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Behandlung festgestellt.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Ältere Patienten

Insgesamt wurden bezüglich der Sicherheit oder Wirksamkeit keine Unterschiede zwischen älteren Patienten (65 Jahre und älter) und jüngeren Patienten (unter 65 Jahren) berichtet. Bei dieser Patientengruppe ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Für weitere Informationen zu älteren Patienten unter der Kombination von Pembrolizumab + Lenvatinib siehe «Unerwünschte Wirkungen».

Verwendung von Pembrolizumab zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Melanom:

Ein Trend zu einer erhöhten Häufigkeit schwerer und schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei Patienten ≥75 Jahren wurde beobachtet. Die Sicherheitsdaten zu Pembrolizumab im adjuvanten Melanom-Setting bei Patienten ≥75 Jahren sind begrenzt.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurde Keytruda nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die pharmakokinetische Analyse von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz basiert auf begrenzten Daten von 20 Patienten. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde Keytruda nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Keytruda bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht belegt, ausser bei Kindern mit cHL. Die derzeit verfügbaren Daten sind in den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben.

Kontraindikationen

Schwere Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in der Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen

Bei Patienten unter Pembrolizumab traten immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, einschliesslich schwerwiegender Fälle und solche mit tödlichem Ausgang auf. Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen können auch nach Absetzen der Behandlung auftreten.

In klinischen Studien waren die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen reversibel und durch Aussetzen von Pembrolizumab, Verabreichung von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Massnahmen behandelbar. Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, die mehr als ein Organsystem betreffen, können gleichzeitig auftreten.

Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen muss mittels adäquater Beurteilung die Ätiologie bestätigt oder andere Ursachen ausgeschlossen werden. In Abhängigkeit vom Schweregrad der unerwünschten Wirkung muss die Behandlung mit Pembrolizumab unterbrochen und eine Kortikosteroidtherapie in Betracht gezogen werden. Nach Erreichen einer Verbesserung auf Grad 1 oder weniger kann die Kortikosteroidbehandlung über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat ausgeschlichen werden. Basierend auf limitierten Daten aus klinischen Studien mit Patienten, bei denen die immunvermittelten unerwünschten Wirkungen nicht mit Kortikosteroiden kontrolliert werden konnten, kann die Gabe von anderen systemischen Immunsuppressiva erwogen werden. Die Behandlung mit Pembrolizumab wird wieder aufgenommen, wenn die unerwünschte Wirkung nach Ausschleichen der Kortikosteroidbehandlung bei Schweregrad 1 oder weniger verbleibt. Beim Auftreten einer weiteren Episode einer schweren unerwünschten Wirkung ist Pembrolizumab definitiv abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Immunvermittelte Pneumonitis

Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Pneumonitis, einschliesslich tödlicher Fälle, gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Bei Verdacht auf Pneumonitis ist eine Abklärung mittels radiographischer Verfahren erforderlich. Andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase) und Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) Pneumonitis, definitives Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) oder wiederkehrender mässiger (Grad 2) Pneumonitis (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).

Immunvermittelte Kolitis

Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von schwerer Diarrhö und Kolitis gemeldet (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten müssen auf Symptome einer Kolitis, einschliesslich Diarrhö, überwacht werden und andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase), Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) oder schwerer (Grad 3) Kolitis, definitives Absetzen von Pembrolizumab bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Kolitis (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).

Immunvermittelte Hepatitis

Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Hepatitis gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Veränderungen der Leberfunktion (zu Behandlungsbeginn, regelmässig während der Behandlung sowie bei entsprechender klinischer Indikation) und Hepatitis-Symptome überwacht werden. Andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden (Initialdosis von 0,5-1 mg/kg/Tag (bei Grad 2 Ereignissen) und 1–2 mg/kg/Tag (bei Grad 3 oder höheren Ereignissen) Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase) sowie – in Abhängigkeit von der Grössenordnung der Leberenzymerhöhungen – Aus- oder Absetzen von Pembrolizumab (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).

Immunvermittelte Nephritis

Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Nephritis gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Veränderungen der Nierenfunktion überwacht werden und andere Ursachen der Nephritis müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase), Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) und endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Nephritis (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).

Immunvermittelte Endokrinopathien

Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von (primärer und sekundärer) Nebenniereninsuffizienz gemeldet. Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde auch das Auftreten von Hypophysitis gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Symptome von Nebenniereninsuffizienz und Hypophysitis (einschliesslich Hypopituitarismus) überwacht werden und andere Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden zur Behandlung der Nebenniereninsuffizienz, sowie Substitution anderer Hormone, falls klinisch indiziert. Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) und Aussetzen oder endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz oder Hypophysitis (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Typ-1-Diabetes mellitus, einschliesslich diabetischer Ketoazidose, gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Hyperglykämie oder andere Symptome von Diabetes überwacht werden. Verabreichung von Insulin bei Typ-1-Diabetes mellitus und Aussetzen von Pembrolizumab bei schwerer Hyperglykämie bis die metabolische Kontrolle erreicht ist.

Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Schilddrüsenfunktionsstörungen, einschliesslich Hyperthyreose, Hypothyreose und Thyroiditis gemeldet. Diese können jederzeit während der Behandlung auftreten, daher müssen die Patienten auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Behandlungsbeginn, regelmässig während der Behandlung sowie bei entsprechender klinischer Indikation) und klinische Symptome von Schilddrüsenfunktionsstörungen überwacht werden. Die Hypothyreose kann ohne Behandlungsunterbruch und ohne Kortikosteroide mittels einer Substitutionstherapie kontrolliert werden. Hyperthyreose kann symptomatisch behandelt werden. Aussetzen oder endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Hyperthyreose (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten mit schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Endokrinopathie, bei der eine Verbesserung auf Grad 2 oder tiefer erreicht wurde und die durch Hormonsubstitution unter Kontrolle ist, kann die Weiterführung der Pembrolizumab Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit Keytruda aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Keytruda sollte ausgesetzt werden, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.

Schwere Hautreaktionen

Bei Patienten unter Behandlung mit Keytruda wurden schwere immunvermittelte Hautreaktionen gemeldet. Patienten sind bezüglich vermuteter schwerer Hautreaktionen zu überwachen und andere Ursachen sind auszuschliessen. In Abhängigkeit vom Schweregrad der unerwünschten Wirkung ist die Behandlung mit Keytruda zu unterbrechen oder endgültig abzusetzen und eine Kortikosteroidtherapie einzuleiten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Fälle mit Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), davon einige mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten unter Behandlung mit Keytruda gemeldet. Bei Anzeichen oder Symptomen von SJS oder TEN, ist die Behandlung mit Keytruda zu unterbrechen und der Patient in die spezialisierte Pflege zur Beurteilung und Behandlung zu überweisen. Sollten sich SJS oder TEN bestätigen, ist Keytruda endgültig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Unter der Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren einschliesslich Pembrolizumab wurden Fälle von Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) bekannt. Obwohl ein kausaler Zusammenhang zwischen der Verabreichung von Pembrolizumab und dem Auftreten eines DRESS Syndroms nicht gesichert ist, sollte auf Symptome eines DRESS Syndroms geachtet werden.

Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen

Die folgenden zusätzlichen klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten berichtet, die Pembrolizumab erhielten: Uveitis, Myositis, Myokarditis, Guillain-Barré-Syndrom, Pankreatitis, Enzephalitis, Sarkoidose, Myasthenie-Syndrom/Myasthenia gravis (einschliesslich Exazerbation), Myelitis, Vaskulitis, sklerosierende Cholangitis, Hypoparathyroidismus, hämolytische Anämie und Gastritis (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Fälle dieser immunvermittelten unerwünschten Wirkungen, von denen einige schwerwiegend oder tödlich waren, wurden im Rahmen klinischer Studien oder nach Markteinführung berichtet.

Seltene Fälle von Myotoxizität (z.B. Myositis; einschliesslich tödlicher Verläufe) wurden unter Pembrolizumab berichtet. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer Myotoxizität entwickelt, sollte eine engmaschige Überwachung durchgeführt werden und der Patient unverzüglich an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Basierend auf dem Schweregrad der Myotoxizität sollte Pembrolizumab aufgeschoben oder abgesetzt (siehe Tabelle 1 unter «Dosierung/Anwendung») und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Aufgrund des Schweregrads der unerwünschten Wirkungen sollte Pembrolizumab ausgesetzt oder abgesetzt und/oder Kortikosteroide verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen bei Transplantationspatienten

Im Post-Marketing Setting wurde über Abstossung von Organtransplantaten bei Patienten unter Behandlung mit Keytruda berichtet. Die Behandlung mit Keytruda kann möglicherweise das Risiko einer Abstossung bei Empfängern von Organtransplantaten erhöhen. Der Nutzen der Behandlung mit Keytruda ist gegenüber dem Risiko einer möglichen Organabstossung bei diesen Patienten zu berücksichtigen.

Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) nach Behandlung mit Keytruda

Fälle von Graft-versus-Host-Disease (GvHD) und Lebervenenverschlusskrankheit (VOD) wurden bei Patienten mit klassischem Hodgkin Lymphom beobachtet, die sich nach einer vorangegangenen Therapie mit Keytruda einer allogenen HSZT unterzogen. Bis weitere Daten zur Verfügung stehen, sollten der potenzielle Nutzen einer HSZT und das möglicherweise erhöhte Risiko transplantationsbedingter Komplikationen von Fall zu Fall sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

Allogene HSZT vor Behandlung mit Keytruda

Bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer allogenen HSZT wurde über eine akute GvHD, einschliesslich GvHD mit tödlichem Ausgang, nach Behandlung mit Keytruda berichtet. Patienten, die eine GvHD nach ihrer Transplantation hatten, weisen möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine weitere GvHD Episode nach der Behandlung mit Keytruda auf. Der Nutzen einer Behandlung mit Keytruda ist gegenüber dem Risiko einer möglichen GvHD bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer allogenen HSZT abzuwägen.

Anwendung von adjuvanter Pembrolizumab-Monotherapie bei Melanompatienten im Stadium IIB oder IIC und bei Patienten mit NSCLC im Stadium IB (T2a ≥4 cm), II oder IIIA

Die Analyse des OS steht noch aus, ein Überlebensvorteil der adjuvanten Pembrolizumab-Therapie gegenüber Placebo in diesem Setting ist daher noch nicht nachgewiesen. In den Zulassungsstudien Keynote-716 und Keynote-091 wurde in der Pembrolizumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine erhöhte Inzidenz von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Datenlage erlaubt keine Aussage über den Einfluss von Pembrolizumab im adjuvanten Setting auf eine später nochmalig verabreichte anti-PD-(L)1-basierte Systemtherapie im Falle eines fortgeschrittenen/metastasierten Rezidivs inklusive der Möglichkeit von (erworbenen) Resistenzen auf eine anti-PD-(L)1-basierte Systemtherapie.

Erhöhte Leberenzyme, wenn bei RCC Keytruda mit Axitinib kombiniert wird

Bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC unter Keytruda plus Axitinib wurde häufiger als erwartetet von schweren und lebensbedrohlichen (Grad 3 und 4) ALT- und AST-Erhöhungen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Leberenzyme sollten vor Behandlungsbeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung überwacht werden. Eine engmaschigere Überwachung der Leberenzyme im Vergleich zur Anwendung der Arzneimittel als Monotherapie kann in Betracht gezogen werden. Die medizinischen Behandlungsrichtlinien beider Arzneimittel sollten befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung») unter Berücksichtigung der Fachinformation von Axitinib.

In einer klinischen Studie mit zuvor unbehandelten Patienten mit RCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib wurde eine höher als erwartete Inzidenz von schweren und lebensbedrohlichen (Grad 3 und 4) ALT- (20%) und AST-Erhöhungen (13%) beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der erhöhten ALT-Werte betrug 2,3 Monate (Bereich: 7 Tage bis 19,8 Monate). Bei Patienten mit ALT ≥3 x ULN (mässig bis lebensbedrohlich [Grad 2-4], n=116) gingen die ALT-Werte bei 94% auf Grad 0-1 (leicht) zurück. 59% der Patienten mit erhöhten ALT-Werten erhielten systemische Kortikosteroide. Von den Patienten, deren Werte sich zurückbildeten, wurden 92 (84%) entweder mit Pembrolizumab (3%) oder Axitinib (31%) als Monotherapie oder mit beiden (50%) erneut behandelt. Von diesen Patienten hatten 55% keinen wiederholten Anstieg der ALT-Werte >3 x ULN und von den Patienten mit einem erneuten Anstieg der ALT-Werte >3 x ULN erholten sich alle. Es gab keine tödlichen (Grad 5) hepatischen Ereignisse.

Myokardinfarkt bei Kombination von Keytruda mit Lenvatinib bei RCC

Wenn Keytruda zusammen mit Lenvatinib bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom verabreicht wird, wurde über Myokardinfarkte, eine bekannte unerwünschte Wirkung von Lenvatinib-Monotherapie, mit einer ähnlichen Häufigkeit wie bei Lenvatinib-Monotherapie berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» und Fachinformation von Lenvatinib).

Erhöhte Mortalität bei Patienten mit multiplem Myelom bei Gabe von Keytruda zusätzlich zu einem Thalidomid-Analogon und Dexamethason

In zwei randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom führte die Gabe von Keytruda zusätzlich zu einem Thalidomid-Analogon plus Dexamethason, einer Anwendung für die kein PD-1 oder PD-L1-blockierender Antikörper indiziert ist, zu einer erhöhten Mortalität. Die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom mit einem PD-1 oder PD-L1-blockierenden Antikörper in Kombination mit einem Thalidomid-Analogon plus Dexamethason wird ausserhalb kontrollierter klinischer Studien nicht empfohlen.

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von schweren infusionsbedingten Reaktionen, einschliesslich Überempfindlichkeit und Anaphylaxie, gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei schweren infusionsbedingten Reaktionen ist die Infusion zu stoppen und die Behandlung mit Pembrolizumab ist endgültig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit schwachen oder mässigen Infusionsreaktionen können Pembrolizumab unter enger Überwachung weiterhin erhalten. Eine Prämedikation mit Antipyretika oder Antihistaminika kann in Betracht gezogen werden.

Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten

Patienten mit folgenden Erkrankungen waren von den klinischen Studien ausgeschlossen: aktiven ZNS-Metastasen; Patienten mit ECOG Performance Status ≥2 (ausser bei Urothelkarzinom und RCC); HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion; aktiver, systemischer Autoimmunerkrankung; interstitieller Lungenkrankheit; einer früheren Pneumonitis, die eine systemische Kortikosteroidbehandlung erforderte; einer schweren Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper in der Anamnese; Immundefizienz, laufender Therapie mit Immunsuppressiva sowie Patienten mit schweren immunvermittelten Nebenwirkungen unter Ipilimumab in der Anamnese, definiert als jegliche Grad 4 oder Grad 3 Toxizität, die eine Kortikosteroid-Behandlung über mehr als 12 Wochen erforderte (>10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents). Patienten mit aktiven Infektionserkrankungen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit klinisch relevanten Abweichungen der Nierenfunktion (Kreatinin >1,5 x ULN) oder Leberfunktion (Bilirubin >1,5 x ULN, oder ALT, AST >2,5 x ULN ohne Vorliegen von Lebermetastasen) vor Behandlungsbeginn waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher liegen nur begrenzt Informationen bei Patienten mit schwerer Nieren- und mässiger bis schwerer Leberinsuffizienz vor. Patienten mit erhöhtem Risiko für GI-Perforation wurden von der RCC-Studie ausgeschlossen. Für weitere studien-spezifische Ausschlusskriterien der klinischen Studien siehe «Klinische Wirksamkeit».

Interaktionen

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Interaktionsstudien mit Pembrolizumab durchgeführt. Da Pembrolizumab durch Katabolismus aus der Zirkulation entfernt wird, sind keine metabolischen Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen zu erwarten.

Die Verabreichung von systemischen Kortikosteroiden oder von Immunsuppressiva vor Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab ist aufgrund der möglichen Beeinträchtigung der pharmakodynamischen Aktivität und Wirksamkeit von Pembrolizumab zu vermeiden. Jedoch können nach Einleitung der Behandlung mit Pembrolizumab systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva zur Behandlung immunvermittelter unerwünschter Wirkungen eingesetzt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Falls Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie verwendet wird, können Kortikosteroide zur Prämedikation angewendet werden, zur antiemetischen Prophylaxe und/oder zur Abschwächung Chemotherapie-bezogener unerwünschter Wirkungen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Pembrolizumab bei Schwangeren vor. Entsprechende tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Pembrolizumab wurden nicht durchgeführt; in murinen Schwangerschaftsmodellen wurde jedoch nachgewiesen, dass die Unterbrechung des PD-L1-Signalwegs die Toleranz gegenüber dem Fetus aufhebt und zu einer Zunahme von Aborten führt (siehe «Präklinische Daten»). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass während der Schwangerschaft die Verabreichung von Pembrolizumab aufgrund seines Wirkmechanismus fetale Schäden hervorrufen und unter anderem zu vermehrten Fehl- oder Totgeburten führen könnte. Humanes IgG4 (Immunglobulin) ist bekanntermassen plazentagängig, und bei Pembrolizumab handelt es sich um ein IgG4; daher besteht die Möglichkeit, dass Pembrolizumab von der Mutter auf den sich entwickelnden Fetus übertragen werden kann. Während der Schwangerschaft darf Pembrolizumab nicht verabreicht werden, es sei denn die Behandlung mit Pembrolizumab ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich.

Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Pembrolizumab und während mindestens 4 Monaten nach der letzten Pembrolizumab Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pembrolizumab in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden, muss – unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung mit Pembrolizumab für die Mutter – entweder abgestillt oder Keytruda abgesetzt werden (siehe «Präklinische Daten»).

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zur Auswirkung von Keytruda auf die Fertilität vor. In tierexperimentellen Studien zeigte die Behandlung mit Pembrolizumab keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane, die auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hinweisen würden (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Pembrolizumab kann einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen wie Müdigkeit (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»), sollten die Patienten angewiesen werden, beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, bis sie sicher sind, dass Pembrolizumab ihre Fähigkeiten nicht beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Pembrolizumab ist am häufigsten mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten dieser unerwünschten Wirkungen, einschliesslich schwerer Reaktionen, klangen nach Einleitung einer adäquaten medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Pembrolizumab ab (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»). Die Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind möglicherweise nicht vollständig auf Pembrolizumab allein zurückzuführen, sondern können allenfalls Mitwirkungen der zugrunde liegenden Erkrankung oder von anderen in einer Kombination verwendeten Arzneimitteln beinhalten.

Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde bei 7631 Patienten mit verschiedenen Tumortypen und in vier Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen, oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) in klinischen Studien evaluiert. In dieser Patientenpopulation betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 8,5 Monate (Bereich: 1 Tag bis 39 Monate) und die häufigsten unerwünschten Wirkungen mit Pembrolizumab waren: Müdigkeit/Erschöpfung (31%), Diarrhö (22%) und Übelkeit (20%). Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen für die Monotherapie waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Inzidenz immunvermittelter unerwünschter Wirkungen betrug 37% alle Grade und 9% Grad 3–5 für die Pembrolizumab-Monotherapie im adjuvanten Setting und 25% alle Grade und 6% Grad 3–5 im metastasierten Setting. Im adjuvanten Setting wurden keine neuen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen festgestellt.

Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie wurde in klinischen Studien bei 3123 Patienten mit NSCLC, HNSCC, TNBC, Zervixkarzinom oder in experimenteller Kombination untersucht, die 200 mg, 2 mg/kg oder 10 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen: Anämie (55%), Übelkeit (54%), Müdigkeit/Erschöpfung (38%), Neutropenie (36%), Obstipation (35%), Alopezie (35%), Diarrhö (34%), Erbrechen (28%) und verminderter Appetit (27%). Die Inzidenzen von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrugen bei Patienten mit NSCLC 67%, bei Patienten mit HNSCC 85%, bei Patientinnen mit TNBC 78% und bei Patientinnen mit Zervixkarzinom 82%.

Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib bei fortgeschrittenem RCC und in Kombination mit Lenvatinib bei fortgeschrittenem EC wurde bei insgesamt 1456 Patienten mit fortgeschrittenem RCC oder fortgeschrittenem EC untersucht, die in klinischen Studien 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen und entweder 5 mg Axitinib zweimal täglich bzw. 20 mg Lenvatinib einmal täglich erhielten. In diesen Patientenpopulationen waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen: Diarrhö (58%), Hypertonie (54%), Hypothyreose (46%), Müdigkeit/Erschöpfung (41%), verminderter Appetit (40%), Übelkeit (40%), Arthralgie (30%), Erbrechen (28%), erniedrigtes Gewicht (28%), Dysphonie (28%), Abdominalschmerzen (28%), Proteinurie (27%), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (26%), Hautausschlag (26%), Stomatitis (25%), Obstipation (25%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (23%), Kopfschmerzen (23%) und Husten (21%). Die Inzidenz von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit RCC lag bei 80% für Pembrolizumab in Kombination mit entweder Axitinib oder Lenvatinib. Die Inzidenz von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit EC lag bei 89% für Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib. Für weitere Informationen zur Sicherheit von Axitinib bei erhöhten Leberenzymwerten siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

In der Phase-III-Studie mit Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib bei 352 Patienten mit fortgeschrittenem RCC wurde bei älteren Patienten ein Trend zu einer geringeren Verträglichkeit beobachtet. Weitere Informationen zur Anwendung bei älteren Patienten finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation RCC). Ein dauerhaftes Aussetzen von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beiden Arzneimitteln aufgrund einer unerwünschten Wirkung trat bei 37% der Patienten auf, die Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib erhielten; 29% nur Pembrolizumab, 26% nur Lenvatinib und 13% beide Arzneimittel. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥2%), die zum dauerhaften Absetzen von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beider Arzneimittel führten, waren Pneumonitis (3%), Myokardinfarkt (3%), Lebertoxizität (3%), akute Nierenschädigung (3%), Hautausschlag (3%) und Diarrhö (2%). Eine Dosisunterbrechung von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beiden Arzneimitteln aufgrund einer unerwünschten Wirkung trat bei 78% der Patienten, die Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib erhielten, auf. Bei 55% der Patienten wurde die Behandlung mit Pembrolizumab unterbrochen und bei 39% der Patienten wurden beide Arzneimittel unterbrochen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥3%), die zur Dosisunterbrechung von Pembrolizumab führten, waren Diarrhö (10%), Lebertoxizität (8%), Müdigkeit/Erschöpfung (7%), Lipase erhöht (5%), erhöhte Werte von Amylase (4%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (3%), Hypertonie (3%), Hautausschlag (3%), akute Nierenschädigung (3%) und verminderter Appetit (3%). Informationen zur Dosisanpassung und -unterbrechung von Lenvatinib bei Patienten mit RCC finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation RCC).

In der Phase-III-Studie mit Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib bei 406 Patientinnen mit fortgeschrittenem EC trat ein Absetzen von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beider Arzneimittel aufgrund einer unerwünschten Wirkung (Grad 1-4) bei 30% der Patientinnen auf; 15% unter Pembrolizumab und 11% unter beiden Arzneimitteln. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen von Pembrolizumab führten, waren Diarrhö, erhöhte Werte von ALT und Darmobstruktion (je 1,0%). Informationen zum Absetzen von Lenvatinib bei Patientinnen mit EC finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation EC). Eine Dosisunterbrechung von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beider Arzneimittel aufgrund einer unerwünschten Wirkung trat bei 69% der Patientinnen auf; 50% unter Pembrolizumab und 31% unter beiden Arzneimitteln (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥2%), die zur Dosisunterbrechung von Pembrolizumab führten, waren Diarrhö (8%), erhöhte Werte von ALT (3,9%), Hypertonie (3,4%), erhöhte Werte von AST (3,2%), verminderter Appetit (2,2%), Müdigkeit/Erschöpfung (2,2%), Harnwegsinfektion (2,2%), Proteinurie (2,0%) und Asthenie (2,0%). Informationen zur Dosisanpassung und -unterbrechung von Lenvatinib bei Patientinnen mit EC finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation EC). Unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab und Lenvatinib für das fortgeschrittene EC wurden folgende unerwünschte Wirkungen häufiger beobachtet als für die beiden Monotherapien zu erwarten gewesen wären: Hypothyreose, Anämie, Harnwegsinfektion, Erhöhungen der ALT- und AST-Werte und Hypomagnesiämie.

Auflistung der unerwünschten Wirkungen

In Tabelle 2 sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die im Rahmen von klinischen Studien mit Pembrolizumab als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie oder anderen Onkologika oder nach Markteinführung berichtet wurden. Unerwünschte Wirkungen, die bekanntermassen unter Pembrolizumab oder unter Komponenten der Kombinationstherapie bei alleiniger Gabe auftreten, können möglicherweise ebenfalls während der kombinierten Behandlung mit diesen Arzneimitteln auftreten, selbst wenn diese Wirkungen nicht in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie gemeldet wurden. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab*

* Die in Tabelle 2 aufgeführten Häufigkeiten von unerwünschten Wirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Pembrolizumab allein zurückzuführen, sondern können anteilig durch die zugrundeliegende Erkrankung oder durch andere in Kombination angewendete Arzneimittel bedingt sein.

^π Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib behandelt wurden.

^† Aus der Postmarketingphase (für die Abstossung eines soliden Organtransplantats siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

^‡ Basierend auf einer Standardabfrage einschliesslich Bradyarrhythmien und Tachyarrhythmien.

^§ Die folgenden Begriffe beschreiben eher eine Gruppe zusammenhängender Ereignisse im Rahmen einer Erkrankung als ein bestimmtes Ereignis allein:

·Infektionen der Atemwege (Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, Rhinitis, Sinusitis)

·Infusionsbedingte Reaktionen (Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion, Überempfindlichkeit, infusionsbedingte allergische Reaktion, Zytokin-Freisetzungssyndrom und Serumkrankheit)

·Hypothyreose (Myxödem und immunvermittelte Hypothyreose)

·Hyperthyreose (Basedow-Krankheit)

·Nebenniereninsuffizienz (Addisonsche Krankheit, akute Nebennierenrindeninsuffizienz, sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz)

·Hypophysitis (Hypophysenunterfunktion, lymphozytäre Hypophysitis)

·Thyreoiditis (autoimmune Thyreoiditis, Erkrankungen der Schilddrüse, akute Thyreoiditis, und immunvermittelte Thyreoiditis)

·Typ-1-Diabetes mellitus (diabetische Ketoazidose)

·Enzephalitis (autoimmune Enzephalitis, nichtinfektiöse Enzephalitis)

·Guillain-Barré-Syndrom (axonale Neuropathie und demyelinisierende Polyneuropathie)

·Myelitis (einschliesslich transverser Myelitis)

·Myasthenie-Syndrom (Myasthenia gravis, einschliesslich Exazerbation)

·Aseptische Meningitis (Meningitis, nicht-infektiöse Meningitis)

·Uveitis (Chorioretinitis, Iritis und Iridozyclitis)

·Myokarditis (autoimmune Myokarditis)

·Myokardinfarkt (akuter Myokardinfarkt)

·Blutung (Bauchwandhämatom, blauer Fleck an der Verabreichungsstelle, Nebennierenblutung, anale Blutung, Aneurysma rupturiert, Blutblase, Anämie durch Blutverlust, Blut im Urin nachweisbar, blauer Fleck an der Katheterstelle, Hämatom an der Katheterstelle, Hirnblutung, Blutung beim Koitus, Bindehautblutung, Kontusion, hämorrhagische Diarrhö, hämorrhagische Darmdivertikulitis, Ekchymose, Epistaxis, Augenkontusion, Augenblutung, Magenblutung, blutende Gastritis, gastrointestinale Blutung, Zahnfleischbluten, Hämatemesis, Hämatochezie, Hämatom, Hämaturie, Bluthusten, Intrakraniale Blutung, Harnwegsblutung, hämorrhagischer Schlaganfall, Hämorrhoidenblutung, Hämothorax, erhöhte Neigung zu blauen Flecken, Blutung an der Injektionsstelle, intra-abdominales Hämatom, intrakranielle Tumorblutung, intraventrikuläre Blutung, Dickdarmblutung, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, Meläna, Metrorrhagie, Mundblutung, orale Prellung, Petechien, Kontusion nach dem Eingriff, Blutung nach einem Eingriff, Purpura, rektale Blutung, Rektalulkus Blutung, Nierenblutung, retroperitoneale Blutung, Dünndarmblutung, Splitterblutungen, Blutung an der Stomastelle, Subarachnoidalblutung, subdurales Hämatom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, traumatisches Hämatom, traumatischer Hämothorax, Tumorblutung, Blutung im oberen gastrointestinalen Bereich, okkultes Blut im Urin positiv, Uterusblutung, vaginale Blutung, Blutung der Wunde)

·Vaskulitis (Zentralnervensystem-Vaskulitis, Aortitis, Riesenzellen-Arteriitis)

·Pneumonitis (interstitielle Lungenkrankheit, organisierende Pneumonie, immunvermittelte Pneumonitis und immunvermittelte Lungenkrankheit)

·Abdominalschmerzen (Abdominalbeschwerden, Oberbauch- und Unterbauchschmerzen)

·Orale Entzündungen (aphthöser Ulkus, Zahnfleischerosion, Glossitis, Mundulzeration, Schleimhautentzündung, Mundschleimhautbläschen, Stomatitis)

·Kolitis (mikroskopische Kolitis, Enterokolitis, hämorrhagische Enterokolitis, autoimmune Kolitis und immunvermittelte Enterokolitis)

·Pankreatitis (autoimmune Pankreatitis, akute Pankreatitis und immunvermittelte Pankreatitis)

·Schmerzen im Mundbereich (Zahnfleischschmerzen, Glossodynie, oraler Schmerz, Beschwerden im Oropharynx, Zungenbeschwerden)

·gastrointestinale Ulzeration (Magengeschwür und Ulkus duodeni)

·Hepatitis (autoimmune Hepatitis, immunvermittelte Hepatitis, arzneimittelbedingter Leberschaden und akute Hepatitis)

·Cholezystitis (Cholezystitis, akute Cholezystitis)

·sklerosierende Cholangitis (immunvermittelte Cholangitis)

·Hepatische Enzephalopathie (Enzephalopathie, metabolische Enzephalopathie)

·Leberzellschädigung (Steatosis hepatis)

·Hautausschlag (erythematöser Hautausschlag, follikulärer Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, vesikulärer Hautausschlag sowie genitaler Hautausschlag)

·Pruritus (Urtikaria, papulöse Urtikaria sowie genitaler Pruritus)

·Schwere Hautreaktionen (exfoliativer Hautausschlag, Pemphigus, sowie folgende unerwünschte Wirkungen mit einem Schweregrad ≥3: bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, generalisierte exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Lichen planus, oraler Lichen planus, Pemphigoid, Pruritus, genitaler Pruritus, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, Hautausschlag mit Juckreiz, pustulöser Hautausschlag, Hautnekrose, toxischer Hautausschlag)

·Vitiligo (Hautdepigmentierung, Hauthypopigmentierung sowie Hypopigmentierung des Augenlids)

·lichenoide Keratose (Lichen planus und Lichen sclerosus)

·Schmerzen der Skelettmuskulatur (muskuloskelettale Beschwerden, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, muskuloskelettale Brustschmerzen sowie Torticollis)

·Myositis (Myalgie, Myopathie, nekrotisierende Myositis, Polymyalgia rheumatica und Rhabdomyolyse)

·Arthritis (Gelenkschwellung, Polyarthritis sowie Gelenkerguss)

·Tenosynovitis (Tendonitis, Synovitis sowie Sehnenschmerzen)

·Nephritis (autoimmune Nephritis, tubulointerstitielle Nephritis und Nierenversagen, akutes Nierenversagen, oder akute Nierenschädigung mit Anzeichen einer Nephritis, nephrotisches Syndrom, Glomerulonephritis und membranöse Glomerulonephritis)

·Ödeme (periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, Überwässerung, Flüssigkeitsretention, Augenlidödeme und Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme sowie periorbitale Ödeme)

^¶ Todesfälle wurden sowohl in den klinischen Studien als auch im Post-Marketing-Setting gemeldet.

Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Patienten über alle Dosierungen vergleichbar.

Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab bei Patienten mit rrPMBCL war im Allgemeinen konsistent mit dem bisher bekannten Sicherheitsprofil bei Melanom- und NSCLC-Patienten, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz von Neutropenie, die höchstwahrscheinlich auf eine vorangegangene Behandlung mit einer myelotoxischen Therapie und/oder Rituximab bei allen Patienten zurückzuführen ist; und einer höheren Inzidenz von Fieber, Dyspnoe und Husten, die mit der zugrunde liegenden Krankheit einhergeht.

Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Immunvermittelte Pneumonitis

Pneumonitis trat bei 324 (4,2%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 143 (1,9%), 81 (1,1%), 19 (0,2%), respektive 9 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis betrug 3,9 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 27,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,0 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 51,0+ Monate). Pneumonitis trat bei Patienten mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung (8,1%) häufiger auf als bei Patienten ohne vorangegangene thorakale Bestrahlung (3,9%). Pneumonitis führte bei 131 (1,7%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Pneumonitis bildete sich bei 190 Patienten zurück, bei 6 blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit NSCLC trat Pneumonitis bei 206 (6,1%) auf, einschliesslich Fällen von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 92 (2,7%), 56 (1,7%), 16 (0,5%) respektive 9 (0,3%) Patienten. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung trat Pneumonitis bei 8,9% der Patienten auf. Bei Patienten mit cHL lag die Inzidenz der Pneumonitis (alle Grade) zwischen 5,2% und 10,8% für cHL-Patienten in Keynote-087 (n=210) bzw. Keynote-204 (n=148).

Immunvermittelte Kolitis

Kolitis trat bei 158 (2,1%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 49 (0,6%), 82 (1,1%), respektive 6 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Kolitis betrug 4,3 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 24,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,1 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 45,2 Monate). Kolitis führte bei 48 (0,6%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Kolitis bildete sich bei 130 Patienten zurück, bei 2 blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit CRC, die mit Pembrolizumab als Monotherapie behandelt wurden (n=153), betrug die Inzidenz von Kolitis 6,5% (alle Grade) mit 2,0% Grad 3 und 1,3% Grad 4.

Immunvermittelte Hepatitis

Hepatitis trat bei 80 (1,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 12 (0,2%), 55 (0,7%), respektive 8 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hepatitis betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 8 Tage bis 26,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,3 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 29,0+ Monate). Hepatitis führte bei 37 (0,5%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hepatitis bildete sich bei 60 Patienten zurück.

Immunvermittelte Nephritis

Nephritis trat bei 37 (0,5%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 11 (0,1%), 19 (0,2%), respektive 2 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nephritis betrug 4,2 Monate (Zeitspanne: 12 Tage bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 6 Tage bis 28,2+ Monate). Nephritis führte bei 17 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nephritis bildete sich bei 20 Patienten zurück, bei 5 blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie behandelt wurden (n=488), lag die Inzidenz von Nephritis bei 1,4% (alle Grade) mit 0,8% Grad 3 und 0,4% Grad 4.

Immunvermittelte Endokrinopathien

Nebenniereninsuffizienz trat bei 74 (1,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 34 (0,4%), 31 (0,4%), respektive 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nebenniereninsuffizienz betrug 5,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 23,7 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 3 Tage bis 40,1+ Monate). Nebenniereninsuffizienz führte bei 13 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nebenniereninsuffizienz bildete sich bei 17 Patienten zurück, bei 11 blieben Folgeschäden.

Hypophysitis trat bei 52 (0,7%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 23 (0,3%), 24 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypophysitis betrug 5,9 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,6 Monate (Zeitspanne: 3 Tage bis 48,1+ Monate). Hypophysitis führte bei 14 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypophysitis bildete sich bei 15 Patienten zurück, bei 8 blieben Folgeschäden.

Hyperthyreose trat bei 394 (5,2%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder 3 bei 108 (1,4%), respektive 9 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 23,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,6 Monate (Zeitspanne: 4 Tage bis 43,1+ Monate). Hyperthyreose führte bei 4 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 315 (79,9%) Patienten zurück, bei 11 blieben Folgeschäden. Bei Patienten unter adjuvanter Behandlung mit Pembrolizumab als Monotherapie (n=2060), betrug die Inzidenz von Hyperthyreose 11,0%, die meisten davon Grad 1 oder 2.

Hypothyreose trat bei 939 (12,3%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 687 (9,0%), respektive 8 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 25,9 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 2 Tage bis 63,0+ Monate). Hypothyreose führte bei 6 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 200 (21,3%) Patienten zurück, bei 16 blieben Folgeschäden. In einzelnen Studien bei Patienten mit HNSCC unter Pembrolizumab-Monotherapie (n=909) betrug die Inzidenz von Hypothyreose 16,1% (alle Grade), 0,3% davon waren vom Grad 3. Bei Patienten mit HNSCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Platin- und 5-FU-Chemotherapie (n=276) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 15,2%, wobei alle vom Grad 1 oder 2 waren. Bei Patienten mit cHL (n=389) lag die Inzidenz von Hypothyreose bei 17%, alle von Grad 1 oder 2. Bei Patienten unter adjuvanter Behandlung mit Pembrolizumab als Monotherapie (n=2060), betrug die Inzidenz einer Hypothyreose 18,5%, von denen die meisten Grad 1 oder 2 waren. Bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib (n=497) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 45,1% (alle Grade) mit 1,0% Grad 3. Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem EC unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib (n=530) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 55,8% mit 1,1% Grad 3 oder 4.

Immunogenität

In klinischen Studien mit Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle zwei oder drei Wochen als Monotherapie, wurden 36 (1,8%) von 2034 auswertbaren Patienten positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Pembrolizumab getestet, von denen 9 Patienten (0,4%) neutralisierende Antikörper gegen Pembrolizumab aufwiesen.

Daten zur Immunogenität hängen in hohem Masse von der Sensitivität und Spezifität des verwendeten Tests ab und können durch verschiedene Faktoren beeinflusst sein, wie beispielsweise Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Medikamenteninteraktionen, Begleitmedikamente sowie zugrunde liegende Krankheiten. Aus diesem Grund kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Keytruda zwischen den verschiedenen Indikationen oder mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere therapeutische Proteine irreführend sein.

Pädiatrische Population

Die Sicherheit von Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen als Monotherapie wurde bei 161 pädiatrischen Patienten im Alter von 9 Monaten bis 17 Jahren mit fortgeschrittenem Melanom, Lymphom oder PD-L1-positiven fortgeschrittenen, rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren in der Phase-I/II-Studie Keynote-051 untersucht. Die cHL-Population (n=22) umfasste Patienten im Alter von 11 bis 17 Jahren. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten war im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen, die mit Pembrolizumab behandelt wurden. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (berichtet bei mindestens 20% der pädiatrischen Patienten) waren Fieber (33%), Erbrechen (30%), Kopfschmerzen (26%), Abdominalschmerzen (22%), Anämie (21%), Husten (21%) und Obstipation (20%). Die Mehrheit der unerwünschten Wirkungen, die für die Monotherapie berichtet wurden, waren vom Schweregrad 1 oder 2. Insgesamt hatten 76 (47,2%) Patienten 1 oder mehr unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 bis 5, von denen 5 (3,1%) Patienten 1 oder mehr unerwünschte Wirkungen hatten, die zum Tod führten. Zu den unerwünschten Wirkungen, die bei einer ≥10% höheren Rate bei pädiatrischen Patienten in Keynote-051 im Vergleich zu Erwachsenen auftraten, gehörten Fieber, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Kopfschmerzen und eine verminderte Anzahl von Lymphozyten/weissen Zellen. Die Häufigkeiten basieren auf allen berichteten unerwünschten Wirkungen ungeachtet der Einschätzung eines Kausalzusammenhangs seitens des Prüfarztes. Die Inzidenz der Immunogenität nach Pembrolizumab-Therapie bei Kindern ist vergleichbar mit der Inzidenz nach Pembrolizumab-Therapie bei Erwachsenen, und zwar 0% bzw. 1,8%.

Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz

Sicherheitsdaten zu Pembrolizumab bei mässiger Leberinsuffizienz sind begrenzt (n=20). Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab bei diesen Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz stimmte im Allgemeinen mit dem etablierten Sicherheitsprofil von Pembrolizumab überein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung mit Pembrolizumab berichtet. Im Rahmen klinischer Studien zeigte sich bei Patienten, die bis zu 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen erhielten, ein ähnliches Sicherheitsprofil wie bei Patienten, die 2 mg/kg alle 3 Wochen erhielten.

Im Fall einer Überdosierung sind die betroffenen Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome unerwünschter Wirkungen zu überwachen. Gegebenenfalls muss eine geeignete symptomatische Therapie eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper.

ATC-Code

L01FF02

Wirkungsmechanismus

Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler anti-Programmed cell Death-1 (PD-1) Antikörper (IgG4/kappa Isotyp mit einer stabilisierenden Sequenzveränderung in der Fc-Region) hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung von CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary).

PD-1 ist ein Immun-Checkpoint-Rezeptor, der die Aktivität der T-Lymphozyten in peripheren Geweben limitiert. Der PD-1-Signalweg ist ein immunregulatorischer Checkpoint, der von Tumorzellen aktiviert werden kann, um der aktiven Immunüberwachung durch T-Zellen zu entgehen. Keytruda ist ein hochaffiner Antikörper gegen PD-1, der den PD-1-Signalweg einschliesslich der Liganden PD-L1 und PD-L2 auf antigenpräsentierenden Zellen oder Tumorzellen dual blockiert. Keytruda verhindert die Bindung des PD-1 Rezeptors an seine Liganden und reaktiviert somit tumorspezifische zytotoxische T-Lymphozyten in der Mikroumgebung des Tumors und damit auch die antitumorale Immunität.

In präklinischen Mausmodellen haben PD-1- plus TKI-Inhibitoren im Vergleich zu einem der beiden Wirkstoffe allein eine erhöhte Antitumoraktivität gezeigt.

Wahl des Dosierungsregimes

In den Studien wurden für die Pembrolizumab Dosierungen 2 mg/kg alle 3 Wochen, 10 mg/kg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle 2 Wochen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet. Die Dosis 200 mg alle 3 Wochen wird durch Exposure-Response Analysen unterstützt. Basierend auf Modelling und Simulation von Dosis-Expositions-Beziehungen und aus den bei Patienten mit Melanom erhobenen Daten ergaben sich hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen den Dosierungen 200 mg alle 3 Wochen und 400 mg alle 6 Wochen.

Atypische Reaktionen

Atypische Reaktionen (d.h. vorübergehende anfängliche Zunahme der Tumorgrösse oder Neuauftreten kleiner Läsionen in den ersten Monaten, gefolgt von einer Schrumpfung des Tumors) wurden beobachtet. Klinisch stabile Patienten, bei denen erste Hinweise auf eine Krankheitsprogression festgestellt wurden, sollten die Behandlung bis zur Sicherung der Krankheitsprogression fortsetzen.

Klinische Wirksamkeit

Melanom

Keynote-006: Kontrollierte Studie bei Ipilimumab-naiven Patienten mit Melanom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-006, einer multizentrischen, kontrollierten Phase-III-Studie zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms bei Ipilimumab-naiven Patienten untersucht, die keine oder 1 vorhergehende systemische Therapie erhalten hatten. Die Patienten erhielten randomisiert (1:1:1) entweder Pembrolizumab in einer Dosis von 10 mg/kg alle zwei (n=279) oder drei (n=277) Wochen oder Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen (n=278). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Behandlungslinie, ECOG Performance Status und PD-L1-Expressions-Status. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder die Immunsuppressiva erhalten, sowie Patienten mit vorangegangener schwerer Überempfindlichkeit auf andere monoklonale Antikörper und HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C Infektionen. Bei Patienten, mit BRAF-V600E mutiertem Melanom, war eine vorhergehende Therapie mit einem BRAF-Inhibitor nicht Voraussetzung.

Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder dem Auftreten unzumutbarer Toxizität mit Pembrolizumab behandelt. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen eines Fortschreitens der Krebserkrankung durften bis zur Bestätigung des Fortschreitens der Krebserkrankung weiterbehandelt werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte nach 12 Wochen, danach alle 6 Wochen bis Woche 48, im Anschluss daran alle 12 Wochen.

Von den 834 Patienten der KEYNOTE-006 Studie, waren 60% Männer, 44% waren ≥65 Jahre (das mediane Alter betrug 62 Jahre [Spanne: 18-89 Jahre]) und 98% waren weisser Hautfarbe. 66% der Patienten hatten keine vorhergehende systemische Therapie erhalten (für diese Patienten war die Studienbehandlung somit eine Erstlinienbehandlung), während 34% der Patienten bereits eine vorhergehende Therapie erhalten hatten (somit war die Studienbehandlung für diese Patienten eine Zweitlinienbehandlung). 31% der Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 1 und 69% hatten einen ECOG Performance Status von 0. 80% der Patienten waren PD-L1 positiv (PD-L1-Expression auf der Membran in ≥1% der Tumor- und assoziierten Immun-Zellen unter Verwendung des 22C3 Antikörpers) und 18% waren PD-L1 negativ. Bei 65% lagen Metastasen im M1c-Stadium vor, 32% hatten einen erhöhten LDH Wert, 9% hatten Hirnmetastasen. BRAF-mutierte Tumore wurden bei 302 Patienten (36%) berichtet. Von den Patienten mit BRAF mutierten Tumoren waren 139 Patienten (46%) vorher bereits mit einem BRAF-Inhibitor behandelt worden. Die Behandlungsarme waren in Bezug auf die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale ausgeglichen.

Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS), das mittels einer integrierten radiologischen und onkologischen Bewertung («Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) Review») gemäss RECIST 1.1-Kriterien «Response Evaluation Criteria in Solid Tumors» (RECIST 1.1) bewertet wurde. In einer Interimsanalyse betrug die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Ipilimumab 0,65 (95% KI 0,52; 0,83; P=0,0002). Die OS Raten nach 12 Monaten betrugen 71% bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 58% unter Ipilimumab. Das mediane OS wurde zum Zeitpunkt der Analyse in keinem Behandlungsarm erreicht. Die PFS Hazard Ratio betrug 0,58 (95% KI 0,48; 0,7; P<0,0001). Das mediane PFS betrug 4,4 Monate (95% KI 3,7; 6,4) bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 2,8 Monate (95% KI 2,8; 2,9) unter Ipilimumab. Die PFS Raten nach 6 Monaten betrugen 47% vs. 27% und nach 9 Monaten 41% vs. 16% bei Patienten die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten vs. Ipilimumab.

Die finale Analyse wurde ausgeführt, nachdem alle Patienten einen Follow-up von mindestens 21 Monaten hatten. Die finale supportive OS Analyse wurde nach 383 Patientenereignissen durchgeführt (119 für Pembrolizumab 10 mg/kg alle 3 Wochen, 122 für Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen und 142 für Ipilimumab). Die OS Hazard Ratio (HR) versus Ipilimumab betrug 0,67 (95% KI: 0,55; 0,83) für Patienten unter Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen. Die OS Raten nach 18 und nach 24 Monaten betrugen 61% bzw. 55% für Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen und 47% bzw. 43% für Ipilimumab. Die PFS Raten nach 12 Monaten betrugen 38% bzw. 19% und nach 24 Monaten 30% bzw. 14% bei Patienten unter Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen versus Ipilimumab. Die besten Ansprechresultate gemäss IRO Prüfung unter Anwendung der RECIST-1.1-Kriterien zeigten, dass 37% (95% KI: 32,5; 40,7) der Patienten unter Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen ein objektives Ansprechen erreichten im Vergleich zu 13% (95% KI: 9,5; 17,9) der Patienten unter Ipilimumab.

Keynote-002 Studie: Kontrollierte Studie bei Ipilimumab-vorbehandelten Patienten mit Melanom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der KEYNOTE-002 Studie untersucht, einer multizentrischen, kontrollierten Studie zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms in Patienten, die zuvor mit lpilimumab, und, bei Vorliegen einer BRAF-V600 Mutation, einem BRAF- oder MEK-Inhibitor behandelt wurden. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosis von 2 mg/kg (n=180) oder 10 mg/kg (n=181) alle 3 Wochen oder Chemotherapie (n=179, einschliesslich Dacarbazine, Temozolomid, Carboplatin, Paclitaxel oder Carboplatin+Paclitaxel). Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder die eine immunsuppressive Therapie erhielten; Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren oder lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen unter Behandlung mit Ipilimumab, definiert als jegliche Grad 4 Toxizität, welche mit Kortikosteroiden behandelt wurde oder Grad 3 Toxizität, welche für mehr als 12 Wochen mit Kortikosteroiden behandelt wurde (mehr als 10 mg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent); vorhergehende schwere Hypersensitivität auf andere monoklonale Antikörper; Patienten mit einer Vorgeschichte von Pneumonitis oder interstitiellen Lungenerkrankungen; HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C Infektion.

Die Patienten wurden mit Pembrolizumab behandelt bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte nach 12 Wochen, dann alle 6 Wochen bis zur Woche 48, danach alle 12 Wochen. Patienten unter Chemotherapie, mit unabhängig bestätigter Krankheitsprogression nach der ersten geplanten Beurteilung, konnten die Behandlungsgruppe wechseln und erhielten doppelblind 2 mg/kg oder 10 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen.

Von den 540 Patienten in der KEYNOTE-002 Studie waren 61% männlich, 43% waren ≥65 Jahre alt (medianes Alter war 62 Jahre (Altersspanne 15–89)) und 98% waren von weisser Hautfarbe. 82% waren im Stadium M1c, 73% hatten mindestens zwei und 32% der Patienten drei oder mehr vorhergehende systemische Therapien zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms. 45% hatten einen ECOG-Performance-Status von 1, 40% hatten erhöhte LDH Werte und 23% hatten einen Tumor mit BRAF Mutation. Die Behandlungsarme waren in Bezug auf die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale ausgeglichen.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS gemäss IRO Prüfung unter Anwendung der RECIST-1.1-Kriterien und OS. In einer Interimsanalyse betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, 0,57 (95% KI: 0,45; 0,73; P<0,0001). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,8) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 2,7 Monaten (95% KI: 2,5; 2,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 5,4 Monate (95% KI: 4,7; 6,0) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 3,6 Monate (95% KI: 3,2; 4,1) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS Rate nach 6 Monaten betrug 34% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 16% unter Chemotherapie und nach 9 Monaten betrug die PFS Rate 24% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 8% unter Chemotherapie.

In der finalen Analyse betrug die OS Hazard Ratio bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu Chemotherapie 0,86 (95% KI 0,67; 1,10; P=0,117). Das mediane OS lag bei 13,4 Monaten (95% KI: 11,0; 16,4) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, gegenüber 11,0 Monaten (95% KI: 8,9; 13,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS Raten nach 24 Monaten betrugen 36% bzw. 30% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten versus Chemotherapie. Die PFS Raten nach 24 Monaten betrugen 16% bzw. 0,6% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten versus Chemotherapie.

Keynote-716: Placebo-kontrollierte Studie zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit reseziertem Stadium-IIB- oder -IIC-Melanom

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in Keynote-716, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit vollständig reseziertem Stadium-IIB oder -IIC- Melanom untersucht. Insgesamt wurden 976 Patienten randomisiert (1:1) und erhielten Pembrolizumab 200 mg intravenös alle drei Wochen (n=487) oder Placebo (n=489) bis zu einem Jahr oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder unzumutbarer Toxizität. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Tumorstadium gemäss Klassifikation des American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8. Ausgabe. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (>10 mg Prednison pro Tag oder Äquivalent) oder eine Immunsuppression erforderte, mit einer vorherigen Immun-Checkpoint-Inhibitor Therapie, oder einem Melanom der Schleimhaut oder des Auges waren nicht zugelassen. Patienten, die ausser einer Operation eine andere Behandlung des Melanoms erhalten hatten, waren ausgeschlossen. Die Patienten wurden ab Randomisierung bis zum 4. Jahr alle sechs Monate und dann einmal im 5. Jahr nach Randomisierung oder bis zum Rezidiv, je nachdem, was zuerst eintrat, mit bildgebenden Verfahren untersucht.

Die Baseline-Charakteristika waren bei den 976 Patienten wie folgt: medianes Alter 61 Jahre (Bereich 16–87; 39% waren 65 Jahre oder älter; 60% männlich; und ECOG-PS von 0 (93%) und 1 (7%). 64% befanden sich im Stadium IIB und 35% im Stadium IIC.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfer beurteilte rezidivfreie Überleben (recurrence free survival [RFS]) in der Gesamtpopulation, wobei RFS definiert wurde als Zeit zwischen dem Zeitpunkt der Randomisierung und dem Zeitpunkt des ersten Rezidivs (lokale, regionale oder Fernmetastasierung) oder des Todes, je nachdem, was zuerst eintrat. Die sekundären Endpunkte waren das Fernmetastasen-freie Überleben (distant metastasis-free survival [DMFS]) und OS in der Gesamtpopulation. Die Studie zeigte initial zum Zeitpunkt der vorab festgelegten Interims-Analyse eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS (HR 0,65; 95% KI: 0,46; 0,92; p=0,00658) für Patienten, die auf Pembrolizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo. Das mediane RFS wurde in keinem der Behandlungsarme erreicht. Die Ergebnisse der vorab festgelegten finalen RFS-Analyse, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,5 Monaten, stimmten mit der vorab festgelegten Interimsanalyse für Patienten, die auf Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo randomisiert waren, überein (HR 0,61; 95% KI: 0,45; 0,82). Die aktualisierten RFS-Ergebnisse, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 38,5 Monaten, stimmten mit der finalen RFS-Analyse für Patienten, die auf Pembrolizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo überein (HR 0,62; 95% KI: 0,49; 0,79). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des DMFS (HR 0,64; 95% KI: 0,47; 0,88; p=0,00292) für Patienten, die auf Pembrolizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo in der vorab festgelegten Interimsanalyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26,9 Monaten. Das mediane DMFS wurde in keinem der Behandlungsarme erreicht. Die Ergebnisse der vorab festgelegten finalen DMFS-Analyse, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 38,5 Monaten, stimmten mit der vorab festgelegten Interimsanalyse für Patienten, die auf Pembrolizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo überein (HR 0,59; 95% KI: 0,44; 0,79).

OS wurde zum Zeitpunkt dieser Analyse nicht formell bewertet, und die Anzahl der Ereignisse betrug 40 (8,2%) im Pembrolizumab-Arm und 42 (8,6%) im Placebo-Arm.

Keynote-054: Placebo-kontrollierte Studie zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit vollständig reseziertem Melanom

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-054 Studie untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit vollständig reseziertem Melanom im Stadium IIIA (Lymphknotenmetastasen >1 mm), IIIB oder IIIC. Insgesamt wurden 1019 erwachsene Patienten randomisiert (1:1) und erhielten 200 mg Pembrolizumab alle drei Wochen (n=514) oder Placebo (n=505) für bis zu einem Jahr oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert gemäss American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7. Ausgabe, Stadium (IIIA vs. IIIB vs. IIIC 1-3 positive Lymphknoten vs. IIIC ≥4 positive Lymphknoten) und nach geographischer Region (Nordamerika, europäische Länder, Australien und andere Länder wie angegeben). Die Patienten mussten sich innerhalb von 13 Wochen vor Behandlungsbeginn einer Lymphknoten-Dissektion und, falls indiziert, einer Radiotherapie unterzogen haben. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, oder mit einem mukosalen Melanom oder Melanom des Auges waren nicht zugelassen. Patienten, die ausser einer Operation oder einer Interferonbehandlung für dicke primäre Melanome ohne Hinweis auf Lymphknotenbeteiligung zuvor eine andere Therapie zur Behandlung des Melanoms erhalten hatten, waren von der Studie ausgeschlossen. Nach der ersten Dosis Pembrolizumab wurden die Patienten während der ersten zwei Jahre alle 12 Wochen mit bildgebenden Verfahren untersucht, von Jahr 3 bis 5 alle 6 Monate und danach jährlich.

Die Baseline-Charakteristika waren bei den 1019 Patienten wie folgt: medianes Alter 54 Jahre (25% waren 65 Jahre oder älter); 62% männlich; ECOG-Performance Status (PS) von 0 (94%) und 1 (6%). Sechzehn Prozent hatten Stadium IIIA, 46% Stadium IIIB, 18% Stadium IIIC (1-3 positive Lymphknoten) und 20% Stadium IIIC (≥4 positive Lymphknoten); 50% hatten eine BRAF-V600-Mutation und 44% hatten den BRAF-Wildtyp. Die PD-L1-Expression wurde retrospektiv mittels Immunhistochemie-Assay mit dem 22C3 anti-PD-L1-Antikörper bestimmt; 84% der Patienten hatten ein PD-L1-positives Melanom (PD-L1-Expression bei ≥1% der Tumorzellen und der tumorassoziierten Immunzellen relativ zu allen lebensfähigen Tumorzellen). Das gleiche Scoring-System wurde für das metastasierende Melanom angewendet (MEL-Score).

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das durch den Prüfarzt beurteilte rezidivfreie Überleben (recurrence free survival, [RFS]) in der Gesamtpopulation und in der Population mit PD-L1-positiven Tumoren, wobei RFS definiert wurde als die Zeit zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum des ersten Rezidivs (lokale, regionale oder Fernmetastasen) oder des Todes, je nachdem, was zuerst eintrat. Die Studie zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung bezüglich RFS bei Patienten, die in den Pembrolizumab-Arm randomisiert worden waren.

Die RFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, versus mit Placebo behandelte Patienten betrug 0,57 (98% KI: 0,43; 0,74; P<0,0001 zum Zeitpunkt der Primäranalyse). Bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, wurde das mediane RFS nicht erreicht; bei Patienten unter Placebo lag es bei 20,4 Monaten (95% KI: 16,2; nicht erreicht). Die RFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 76% bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, versus 61% bei Patienten unter Placebo. Die RFS-Raten bei 18 Monaten lagen bei 72% bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, versus 54% bei Patienten unter Placebo.

Bei Patienten mit PD-L1 positiven Tumoren lag die RFS-Rate bei 6 Monaten bei 84% im Arm mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen und bei 75% im Placebo-Arm (HR 0,54 [95% KI: 0,42; 0,69]; P<0,0001). Der RFS Vorteil zeigte sich über Subgruppen hinweg konsistent, einschliesslich PD-L1-Expression, BRAF Status und Krankheitsstadium.

In Keynote-054 wurden die Patienten gemäss den Kriterien des AJCC, 7. Ausgabe, eingeschlossen und eine RFS Subgruppenanalyse wurde nach Vorliegen der RFS Studienergebnisse gemäss den Kriterien des AJCC, 8. Ausgabe, durchgeführt. In der Gesamtpopulation mit reseziertem Melanom Stadium III gemäss AJCC, 7. Ausgabe, zeigte sich bei den Patienten im Pembrolizumab-Arm eine statistisch signifikante Verbesserung hinsichtlich RFS im Vergleich zu Placebo. Das Stadium IIIA-Melanom gemäss AJCC, 8. Ausgabe, identifiziert eine Patientenpopulation mit einer besseren Prognose im Vergleich zu Stadium IIIA gemäss AJCC, 7. Ausgabe. Nach Klassifikation gemäss AJCC, 8. Ausgabe, wurden insgesamt 82 Patienten als Stadium IIIA eingestuft; davon waren 42 im Pembrolizumab-Arm und 40 im Placebo-Arm; mit insgesamt 13 RFS Ereignissen; 6 im Pembrolizumab-Arm und 7 im Placebo-Arm. Zum Zeitpunkt der RFS-Analyse standen zu Patienten mit Stadium IIIA gemäss AJCC, 8. Ausgabe, nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.

NSCLC

Keynote-024: Kontrollierte Studie bei unbehandelten Patienten mit NSCLC

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-024 Studie untersucht, einer multizentrischen, kontrollierten Studie zur Behandlung eines zuvor unbehandelten metastasierten NSCLC. Die Patienten hatten eine positive PD-L1 Expression (Tumour proportion score [TPS]≥50% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit). Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen (n=154) oder platinbasierte Chemotherapie gemäss Wahl des Studienarztes (n=151; einschliesslich Pemetrexed+Carboplatin, Pemetrexed+Cisplatin, Gemcitabin+Cisplatin, Gemcitabin+Carboplatin oder Paclitaxel+Carboplatin. Nicht-plattenepitheliale Patienten konnten eine Pemetrexed Erhaltungstherapie erhalten). Patienten wurden mit Pembrolizumab bis zu unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression behandelt. Die Behandlung konnte über die Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Patienten ohne Krankheitsprogression konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ; Autoimmunerkrankungen, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderten; eine medizinische Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen. Patienten unter Chemotherapie, die eine unabhängig bestätigte Krankheitsprogression hatten, konnten den Behandlungsarm wechseln und Pembrolizumab erhalten.

Die Baseline-Charakteristika waren bei den 305 Patienten in Keynote-024 wie folgt: Medianes Alter 65 Jahre, (54% waren 65 Jahre oder älter); 61% waren männlich, 82% von weisser Hautfarbe und 15% Asiaten; und 35% bzw. 65% hatten einen ECOG-Performance Status von 0, respektive 1. Krankheitscharakteristika waren plattenepithelial (18%) und nicht-plattenepithelial (82%); M1 (99%); und Hirnmetastasen (9%).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS beurteilt durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten auch OS.

In einer Interimsanalyse bei einem medianen Follow-up von 11 Monaten betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, 0,50 (95% KI 0,37; 0,68; P<0,001, einseitig getestet gegen einen Schwellenwert von P<0,025). Das mediane PFS betrug 10,3 Monate (95% KI 6,7; nicht verfügbar) bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 6 Monaten (95% KI 4,2; 6,2) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 62% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 50% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 48% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 15% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,60 (95% KI 0,41; 0,89; P=0,005). Das mediane OS wurde zum Zeitpunkt der Interimsanalyse in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht.

Die finale OS-Analyse wurde durchgeführt bei einem medianen Follow-up von 25 Monaten nach 169 Patientenereignissen (73 unter Pembrolizumab und 96 unter Chemotherapie). Das mediane OS betrug 30,0 Monate (95% KI: 18,3; nicht erreicht) für Pembrolizumab und 14,2 Monate (95% KI: 9,8; 19,0) für Chemotherapie, HR 0,63 (95% KI: 0,47; 0,86; P=0,002). Die OS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 70% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 55% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS-Raten bei 24 Monaten lagen bei 52% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 35% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten.

Keynote-189: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei nicht vorbehandelten Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie wurde in einer multizentrischen, randomisierten, aktiv-kontrollierten, doppelblinden Studie, Keynote-189, untersucht. Die Haupteinschlusskriterien waren metastasiertes, nicht-plattenepitheliales NSCLC, keine vorherige systemische Behandlung des metastasierten NSCLC und keine genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderte; einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder Patienten, die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Die Patienten wurden randomisiert (2:1) und erhielten eines der folgenden Therapieregime:

·Pembrolizumab 200 mg mit Pemetrexed 500 mg/m² und, gemäss Wahl des Studienarztes, Cisplatin 75 mg/m² oder Carboplatin AUC 5 mg/ml/min intravenös alle 3 Wochen für 4 Zyklen gefolgt von Pembrolizumab 200 mg und Pemetrexed 500 mg/m² intravenös alle 3 Wochen (n=410).

·Placebo mit Pemetrexed 500 mg/m² und, gemäss Wahl des Studienarztes, Cisplatin 75 mg/m² oder Carboplatin AUC 5 mg/ml/min intravenös alle 3 Wochen für 4 Zyklen gefolgt von Placebo und Pemetrexed 500 mg/m² intravenös alle 3 Wochen (n=206).

Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression, definiert nach RECIST 1.1, gemäss Beurteilung des Studienarztes, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität, oder bis zu einem Maximum von 24 Monaten. Die Verabreichung von Pembrolizumab war gestattet über die nach RECIST definierte Krankheitsprogression gemäss BICR oder über das Absetzen von Pemetrexed hinaus, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Bei Patienten, die die 24-monatige Behandlung abgeschlossen hatten oder ein komplettes Ansprechen zeigten, konnte die Behandlung mit Pembrolizumab bei Krankheitsprogression erneut begonnen werden und bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte in Woche 6 und Woche 12 und anschliessend alle 9 Wochen. Patienten, die Placebo plus Chemotherapie erhielten und eine unabhängig bestätigte Krankheitsprogression hatten, konnten Pembrolizumab als Monotherapie erhalten.

Die Baseline-Charakteristika waren bei den 616 Patienten in Keynote-189 wie folgt: Medianes Alter 64 Jahre, (49% waren 65 Jahre oder älter); 59% waren männlich, 94% von weisser Hautfarbe und 3% Asiaten; 43% bzw. 56% hatten einen ECOG-Performance Status von 0, respektive 1; 31% PD-L1-negativ (TPS <1%); und 18% hatten bei Studienbeginn behandelte oder unbehandelte Hirnmetastasen. Insgesamt 113 Patienten (57%), die die Studienbehandlung im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm abgebrochen hatten, wechselten die Behandlung zu Pembrolizumab-Monotherapie oder erhielten einen Checkpoint-Inhibitor als anschliessende Therapie.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) unter Verwendung von RECIST 1.1). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren objektive Ansprechrate (ORR) und Ansprechdauer, beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Die primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte basieren auf einer finalen Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,8 Monaten (Bereich: 0,2 bis 38,8 Monate).

Die OS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie, betrug 0,56 (95% KI: 0,46; 0,69; P <0.00001, stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane OS bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrug 22,0 Monate (95% KI: 19,5; 24,5), gegenüber 10,6 Monaten (95% KI: 8,7; 13,6) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die OS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 70% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 48% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die OS-Raten bei 24 Monaten lagen bei 46% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 27% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.

Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie betrug 0,49 (95% KI: 0,41; 0,59; P <0.00001, stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane PFS betrug 9,0 Monate (95% KI: 8,1; 10,4) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 4,9 Monaten (95% KI: 4,7; 5,5) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die PFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 39% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 18% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die PFS-Raten bei 24 Monaten lagen bei 22% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 3% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.

Die objektive Ansprechrate bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrug 48% (95% KI: 43; 53) gegenüber 20% (95% KI: 15; 26) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie (P <0.0001, Miettinen-Nurminen Methode). Die mediane Ansprechdauer betrug 12,5 Monate (Bereich: 1,1+ bis 34,9+) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 7,1 Monaten (Bereich: 2,4 bis 27,8+) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die Kaplan-Meier Schätzwerte für eine Ansprechdauer von 12 Monaten oder länger liegen bei 53% für Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie und bei 27% für Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.

In Keynote-189 wurde eine Analyse gemacht bei Patienten mit einem PD-L1 TPS <1% [Pembrolizumab-Kombination: n=127 (31%) vs. Chemotherapie: n=63 (31%)], TPS 1-49% [Pembrolizumab-Kombination: n=128 (31%) vs. Chemotherapie: n=58 (28%)] oder ≥50% [Pembrolizumab-Kombination: n=132 (32%) vs. Chemotherapie: n=70 (34%)] für beide Behandlungsarme, Pembrolizumab-Kombination und Chemotherapie. Bei der finalen Analyse betrugen die OS Hazard Ratios für Pembrolizumab-Kombination im Vergleich zu Chemotherapie 0,51 (95% KI: 0,36; 0,71) für Patienten mit TPS <1%, 0,66 (95% KI: 0,46; 0,96) für Patienten mit TPS 1-49% und 0,59 (95% KI: 0,40; 0,86) für Patienten mit TPS ≥50%.

Keynote-407: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei nicht vorbehandelten Patienten mit plattenepithelialem NSCLC

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel wurde in Keynote-407, einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebo-kontrollierten Studie, untersucht. Die Haupteinschlusskriterien für diese Studie waren metastasiertes, plattenepitheliales NSCLC, unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus des Tumors und keine vorherige systemische Behandlung der metastasierten Erkrankung. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderte; einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder Patienten, die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach PD-L1-Expression des Tumors (TPS <1% [negativ] vs. TPS ≥1%), Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel gemäss Wahl des Studienarztes und geographischer Region (Ostasien vs. nicht-Ostasien). Die Patienten wurden (1:1) zu einem der folgenden Behandlungsarme randomisiert; alle Studienmedikamente wurden via intravenöser Infusion verabreicht:

·Pembrolizumab 200 mg und Carboplatin AUC 6 mg/ml/min an Tag 1 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen und Paclitaxel 200 mg/m² an Tag 1 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen oder Nab-Paclitaxel 100 mg/m² an Tag 1, 8 und 15 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen, gefolgt von Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen. An Tag 1 wurde Pembrolizumab vor der Chemotherapie verabreicht.

·Placebo und Carboplatin AUC 6 mg/ml/min an Tag 1 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen und Paclitaxel 200 mg/m² an Tag 1 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen oder Nab-Paclitaxel 100 mg/m² an Tag 1, 8 und 15 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen, gefolgt von Placebo alle 3 Wochen.

Die Behandlung mit Pembrolizumab oder Placebo wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression, definiert nach RECIST 1.1, gemäss verblindetem, unabhängigem, zentralem Review (BICR) oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität, für maximal 24 Monate. Die Verabreichung von Pembrolizumab war über die nach RECIST definierte Krankheitsprogression hinaus gestattet, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bei nachfolgender Krankheitsprogression erneut begonnen werden und bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden.

Patienten im Placebo-Arm konnten zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression Pembrolizumab als Monotherapie erhalten.

Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 6 Wochen bis Woche 18, dann alle 9 Wochen bis Woche 45 und anschliessend alle 12 Wochen. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren progressionsfreies Überleben (PFS, beurteilt gemäss BICR unter Verwendung von RECIST 1.1) und Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren objektive Ansprechrate (ORR) und Ansprechdauer, beurteilt gemäss BICR unter Verwendung von RECIST 1.1.

Insgesamt 559 Patienten wurden randomisiert: 278 Patienten wurden dem Pembrolizumab-Arm und 281 dem Placebo-Arm zugeteilt. Die Charakteristika der Studienpopulation waren wie folgt: Medianes Alter von 65 Jahren (Bereich: 29 bis 88); 55% waren 65 Jahre oder älter; 81% waren männlich, 77% von weisser Hautfarbe; 29% bzw. 71% hatten einen ECOG-Performance Status von 0, respektive 1; und 8% hatten bei Studienbeginn behandelte Hirnmetastasen. 35% hatten eine PD-L1-Expression des Tumors von TPS <1% [negativ]; 19% stammten aus dem ostasiatischen Raum; und 60% erhielten Paclitaxel. Insgesamt 138 Patienten (51%), die die Studienbehandlung im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm abgebrochen hatten, wechselten die Behandlung zu Pembrolizumab-Monotherapie oder erhielten einen Checkpoint-Inhibitor als anschliessende Therapie.

In Keynote-407 zeigte sich bei einer Interimsanalyse eine statistisch signifikante Verbesserung von OS, PFS und ORR bei Patienten randomisiert zu Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel im Vergleich zu Patienten randomisiert zu Placebo mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel.

Die finale OS-Analyse wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,3 Monaten nach 365 Patientenereignissen durchgeführt (168 [60%] für Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 197 [70%] für Placebo plus Chemotherapie). Die OS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie, betrug 0,71 (95% KI: 0,58; 0,88; P =0,0006, stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane OS bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrug 17,1 Monate (95% KI: 14,4; 19,9), gegenüber 11,6 Monaten (95% KI: 10,1; 13,7) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die OS-Raten bei 12 und 18 Monaten lagen bei 65% bzw. 48% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 50% bzw. 37% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.

Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Patienten unter Placebo plus Chemotherapie betrug 0,57 (95% KI: 0,47; 0,69). Das mediane PFS betrug 8,0 Monate (95% KI: 6,3; 8,4) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 5,1 Monaten (95% KI: 4,3; 6,0) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die PFS Raten bei 12 und 18 Monaten lagen bei 36% bzw. 26% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 18% bzw. 11% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.

Die objektive Ansprechrate (ORR) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrug 63% (95% KI: 57; 68) gegenüber 38% (95% KI: 33; 44) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie (P-Wert <0,0001, stratifizierte Miettinen-Nurminen Methode).

Die mediane Ansprechdauer betrug 8,8 Monate (Bereich: 1,3+ bis 28,4+) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 4,9 Monaten (Bereich: 1,3+ bis 28,3+) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die Kaplan-Meier Schätzwerte für eine Ansprechdauer von 12 Monaten oder länger liegen bei 38% für Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie und bei 25% für Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.

Keynote-010: Kontrollierte Studie bei Patienten mit NSCLC, die zuvor mit einer Chemotherapie behandelt wurden

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-010 Studie untersucht, einer multizentrischen, offenen, kontrollierten Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC bei Patienten, die zuvor mit einer platinbasierten Chemotherapie behandelt wurden und eine Krankheitsprogression aufwiesen. Die Patienten hatten eine positive PD-L1-Expression (TPS≥1% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit). Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ hatten zudem eine Krankheitsprogression unter zugelassener Therapie für diese Aberrationen, bevor sie Pembrolizumab erhalten haben. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 2 (n=344) oder 10 mg/kg (n=346) alle 3 Wochen oder Docetaxel in einer Dosierung von 75 mg/m² (n=343) alle 3 Wochen bis zur Krankheitsprogession oder unzumutbarer Toxizität. Von der Studie ausgeschlossen waren unter anderem Patienten mit Autoimmunerkrankungen; mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsupression erforderlich machte; oder die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen.

Die Baseline-Charakteristika waren in dieser Population (TPS≥1%) wie folgt: Medianes Alter 63 Jahre, (42% waren 65 Jahre oder älter); 61% waren männlich, 72% von weisser Hautfarbe und 21% Asiaten; und 34% bzw. 66% hatten ECOG-Performance Status von 0, respektive 1. Krankheitscharakteristika waren plattenepithelial (21%) und nicht-plattenepithelial (70%); M1 (91%); Stadium IIIB (6,7%), Stadium IV (91,3%), Hirnmetastasen (15%) und die Häufigkeit von genomischen Aberrationen betrug EGFR (8%) oder ALK (1%). Vorherige Therapien beinhalteten platinbasierte Doublet-Chemotherapie (100%); die Patienten erhielten eine (69%) oder mindestens zwei (29%) vorherige Therapien.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS beurteilt durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien und basieren auf einer finalen Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 42,6 Monaten.

Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥1%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,77 (95% KI 0,66; 0,91; P<0,00128). Das mediane OS in dieser Population betrug 10,4 Monate (95% KI 9,5; 11,9) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 8,4 Monaten (95% KI 7,6; 9,5) unter Docetaxel. In der TPS≥1% Population betrugen die OS Raten nach 36 Monaten 20% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 11% unter Docetaxel. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥1%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,88 (95% KI 0,75; 1,04; P<0,065). Das mediane PFS in dieser Population betrug 3,9 Monate (95% KI 3,1; 4,1) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 4,1 Monaten (95% KI 3,8; 4,5) unter Docetaxel.

Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥50%, die behandelt wurden mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,56 (95% KI 0,43; 0,74; P<0,001). Das mediane OS in dieser Population betrug 15,8 Monate (95% KI 10,8; 22,5) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 8,2 Monaten (95% KI 6,4; 9,8) unter Docetaxel. In der TPS ≥50% Population betrugen die OS Raten nach 36 Monaten 34% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 13% unter Docetaxel. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥50%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,59 (95% KI 0,45; 0,77; P<0,001). Das mediane PFS in dieser Population betrug 5,3 Monate (95% KI 4,1; 7,9) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 4,2 Monaten (95% KI 3,8; 4,7) unter Docetaxel.

Die Wirksamkeitsergebnisse für OS waren konsistent, unabhängig vom Alter der Tumorprobe (neu versus archiviert).

KEYNOTE-091: Kontrollierte Studie zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit reseziertem NSCLC

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-091 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, dreifach verblindeten, Placebo-kontrollierten Studie. Die wichtigsten Einschlusskriterien waren vollständig reseziertes NSCLC im Stadium IB (T2a ≥4 cm), II oder IIIA gemäss AJCC 7. Ausgabe, unabhängig von der PD-L1-Expression, keine vorherige neoadjuvante Strahlentherapie und/oder neoadjuvante Chemotherapie und keine vorherige oder geplante adjuvante Strahlentherapie für die aktuelle maligne Erkrankung und keine vorherige Behandlung mit Anti-PD-1, Anti-PD-L1/2-, Anti-CD137-, CTLA-4-Modulatoren oder anderen immunmodulierenden Wirkstoffen. Die Patienten konnten eine adjuvante Chemotherapie erhalten haben oder nicht. Patienten mit extrakapsulärer Tumorausdehnung in resezierten mediastinalen (N2) Lymphknoten; Autoimmunerkrankungen, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderten; eine medizinische Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder die mehr als 4 Zyklen einer adjuvanten Chemotherapie erhalten hatten, waren ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Stadium (IB vs. II vs. IIIA), adjuvanter Chemotherapie (keine adjuvante Chemotherapie vs. adjuvante Chemotherapie), PD-L1-Status (TPS <1% [negativ] vs. TPS 1-49% vs. TPS ≥50% bestimmt mit dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM kit) und geografischer Region (Westeuropa vs. Osteuropa vs. Asien vs. Rest der Welt). Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten alle 3 Wochen 200 mg Pembrolizumab oder Placebo intravenös.

Die Behandlung wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression, definiert nach RECIST 1.1, gemäss Beurteilung des Studienarztes, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu einem Jahr. Im Falle einer Dosisverzögerung konnte die Behandlung über ein Jahr hinaus fortgesetzt werden um die 18 Dosen abzuschliessen. Die Patienten wurden im ersten Jahr alle 12 Wochen nach der ersten Pembrolizumab-Dosis einem bildgebenden Verfahren unterzogen, dann in den Jahren 2 bis 3 alle 6 Monate und dann jährlich bis zum Ende des 5. Jahres. Nach dem 5. Jahr wird die Bildgebung gemäss dem lokalen Standard durchgeführt.

Von den 1177 randomisierten Patienten erhielten 1010 (86%) nach vollständiger Resektion eine adjuvante platinbasierte Chemotherapie. Bei den 1010 Patienten in KEYNOTE-091 waren die Baseline-Charakteristika: medianes Alter 64 Jahre (Bereich: 35 bis 84), 49% 65 Jahre oder älter; 68% männlich; und 77% Weiss, 18% Asiaten, 86% aktuelle/ehemalige Raucher. 61% und 39% hatten einen ECOG-Performance Status von 0 bzw. 1. 12% hatten Stadium IB (T2a ≥4 cm), 57% hatten Stadium II und 31% hatten Stadium IIIA. 39% hatten eine PD-L1-Expression von TPS <1% [negativ], 33% einen TPS von 1–49%, 28% einen TPS von ≥50 %. 52% stammten aus Westeuropa, 20% aus Osteuropa, 17% aus Asien und 11% aus dem Rest der Welt.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das vom Prüfarzt beurteilte krankheitsfreie Überleben (disease free survival, DFS) in der Gesamtpopulation und in der Population mit TPS ≥50%, wobei DFS als die Zeit zwischen der Randomisierung und dem ersten Rezidiv (lokales/regionales Rezidiv, Fernmetastasen), einer zweiten malignen Erkrankung oder Tod, je nachdem, was zuerst eintrat, definiert war. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das vom Prüfarzt beurteilte DFS in der Population mit TPS ≥1 % und OS in der Gesamtpopulation und in den Populationen mit TPS ≥50% und TPS ≥1%.

Bei der finalen DFS-Analyse, die bei einem medianen Follow-up von 46,7 Monaten (Bereich 0,6 bis 84,2) durchgeführt wurde, betrug die Anzahl der DFS-Ereignisse in der Population der Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie erhielten, 225/506 (44%) unter Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen im Vergleich zu 262/504 (52%) unter Placebo. Das mediane DFS in dieser Population betrug 53,8 Monate (95% KI:46,2; 70,4) versus 40,5 Monate (95% KI: 32,9; 47,4) bei Patienten unter Pembrolizumab versus Placebo. Die DFS-Hazard-Ratio unter Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo betrug 0,76 (95% KI: 0,64; 0,91; nominal P=0,0015). Die DFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 67% versus 59% unter Pembrolizumab versus Placebo. Zum Zeitpunkt dieser Analyse waren die OS-Ergebnisse noch unreif. Die Gesamtzahl der Ereignisse in der Patientenpopulation, die eine adjuvante Chemotherapie erhielten, betrug 113 (22%) in der Pembrolizumab-Gruppe und 138 (27%) in der Placebo-Gruppe.

Kopf- und Halskarzinom

Keynote-048: Kontrollierte Studie zur Kombinationstherapie bei HNSCC

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in Keynote-048 untersucht, einer multizentrischen, offenen, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie bei Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem HNSCC, die zuvor keine systemische Therapie für die rezidivierende, nicht kurativ anzugehende, lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erhalten hatten. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor Studieneinschluss eine systemische Therapie erforderte, oder mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte. Die Randomisierung wurde nach Tumor-PD-L1-Expression (TPS ≥50% oder <50%), HPV-Status (positiv oder negativ) und ECOG-PS (0 vs. 1) stratifiziert. Die Patienten wurden 1:1 in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert:

·200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen, 5 mg/ml/min Carboplatin AUC alle 3 Wochen oder 100 mg/m² Cisplatin alle 3 Wochen und 1000 mg/m²/d 5-FU für 4 Tage kontinuierlich alle 3 Wochen (maximal 6 Zyklen Platin und 5-FU)

·400 mg/m² Cetuximab als Anfangsdosis, anschliessend einmal wöchentlich 250 mg/m², 5 mg/ml/min Carboplatin AUC alle 3 Wochen oder 100 mg/m² Cisplatin alle 3 Wochen und 1000 mg/m²/d 5-FU für 4 Tage kontinuierlich alle 3 Wochen (maximal 6 Zyklen Platin und 5-FU)

Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression, definiert nach RECIST 1.1, gemäss Beurteilung des Studienarztes, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis maximal 24 Monate. Die Verabreichung von Pembrolizumab war über die nach RECIST definierte Krankheitsprogression hinaus zulässig, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die mediane Anzahl Infusionen betrug 8,0 für Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie gegenüber 7,0 für die Standardtherapie. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte in Woche 9 und dann alle 6 Wochen im ersten Jahr, anschliessend alle 9 Wochen über insgesamt 24 Monate.

Insgesamt wurden 882 Patienten randomisiert; 301 Patienten in den Pembrolizumab-Monotherapie-Arm, 281 Patienten in den Pembrolizumab-plus-Chemotherapie-Arm und 300 Patienten in den Standardtherapie-Arm. Die Baseline-Charakteristika der Studienpopulation waren: Medianes Alter 61 Jahre (Bereich: 20 bis 94); 36% waren 65 Jahre oder älter; 83% waren männlich; 73% von weisser Hautfarbe und 20% Asiaten; 39% bzw. 61% hatten einen ECOG-PS von 0 bzw.1; und 79% waren ehemalige/gegenwärtige Raucher. Die Krankheitscharakteristika waren: 22% HPV-positiv, 85% PD-L1-positive Tumore (CPS ≥1, basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit), und 70% hatten eine Erkrankung im Stadium IVc.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt OS bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie wurde in der finalen Analyse von Keynote-048 mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten (Bereich: 0,1; 43,4) evaluiert. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 177/242 Patienten (73%) im Kombinationsarm und 213/235 Patienten (91%) im Standardtherapiearm verstorben. Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie betrug 0,65 (95% KI: 0,53; 0,80; P=0,00002; stratifizierter Log-Rank Test, vordefinierte Signifikanzschwelle von P=0,0026). Das mediane OS betrug 13,6 Monate (95% KI: 10,7; 15,5) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 10,4 Monaten (95% KI: 9,1; 11,7) bei Patienten unter Standardtherapie. Die OS-Raten bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrugen 55% nach 12 Monaten und 39% nach 18 Monaten gegenüber 44% und 27% bei Patienten unter Standardtherapie.

Die PFS Hazard Ratio bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie betrug 0,84 (95% KI: 0,69; 1,02). Das mediane PFS betrug 5,1 Monate (95% KI: 4,7; 6,2) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 5,0 Monaten (95% KI: 4,8; 6,0) bei Patienten unter Standardtherapie.

Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie und unter Standardtherapie jeweils 36%.

Die mediane Ansprechdauer betrug 6,7 Monate (Bereich: 1,6+ bis 39,0+) bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 4,3 Monaten (Bereich: 1,2+ bis 31,5+) unter Standardtherapie.

Keynote-040: Kontrollierte Studie bei HNSCC-Patienten, die zuvor mit platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden.

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in Keynote-040 untersucht, einer multizentrischen, offenen, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie zur Behandlung von rezidivierendem oder metastasiertem HNSCC bei Patienten mit Krankheitsprogression, die zuvor platinbasierte Chemotherapie erhalten hatten. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor Studieneinschluss eine systemische Therapie erforderte, oder mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte, oder die zuvor mit 3 oder mehr systemischen Therapien für rezidivierendes und/oder metastasiertes HNSCC behandelt wurden.

Die Patienten wurden nach PD-L1-Expression (TPS ≥50% versus TPS <50% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit), HPV-Status und ECOG-PS stratifiziert und anschliessend randomisiert (1:1), um entweder 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen (n=247) oder eine von drei Standardtherapien gemäss Wahl des Studienarztes zu erhalten (n=248): 40 mg/m² Methotrexat einmal wöchentlich (n=64), 75 mg/m² Docetaxel einmal alle 3 Wochen (n=99) oder 400 mg/m² Cetuximab als Anfangsdosis und anschliessend 250 mg/m² einmal wöchentlich (n=71). Die Patienten wurden mit Pembrolizumab bis maximal 24 Monate oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zur Krankheitsprogression behandelt. Die Behandlung konnte über die Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte nach 9 Wochen, dann alle 6 Wochen bis Woche 52, anschliessend alle 9 Wochen über insgesamt 24 Monate.

Die Baseline-Charakteristika der 495 randomisierten Patienten in Keynote-040 waren: medianes Alter 60 Jahre (33% waren 65 Jahre oder älter); 83% waren männlich; 84% von weisser Hautfarbe, 6% Asiaten und 2% von schwarzer Hautfarbe; 28% bzw. 72% hatten einen ECOG-PS von 0, respektive 1. Die Krankheitscharakteristika waren: HPV-positiv (24%) und PD-L1-Expression definiert als TPS ≥50% (26%). Einundsiebzig Prozent (71%) der Patienten hatten bei Studieneintritt eine Erkrankung im M1-Stadium und 16% hatten eine Erkrankung im Stadium IVa oder IVb. Bei 15% war die Erkrankung im Anschluss an eine platin-basierte neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie fortgeschritten und 84% hatten 1-2 vorherige systemische Therapieregime für metastasierte Erkrankungen erhalten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt OS wurde mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,6 Monaten (Bereich: 0,6; 28,6) evaluiert. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 41/64 Patienten (64%) unter Pembrolizumab und 56/65 Patienten (86%) unter Standardtherapie verstorben.

Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit PD-L1-Expression (TPS ≥50%) unter Pembrolizumab im Vergleich zur Standardtherapie betrug 0,53 (95% KI: 0,35; 0,81; nominaler P-Wert=0,00136; stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane OS betrug 11,6 Monate (95% KI: 8,3; 19,1) bei Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 6,6 Monaten (95% KI: 4,8; 9,2) bei Patienten unter Standardtherapie. Die OS-Raten nach 12 Monaten lagen bei 47% bei Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 25% bei Patienten unter Standardtherapie.

Explorative Analysen schlossen PFS, objektive Ansprechrate (ORR) und die mediane Ansprechdauer bei Patienten mit PD-L1-Expression (TPS ≥50%) mit ein. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Monotherapie im Vergleich zu Patienten unter Standardtherapie betrug 0,58 (95% KI: 0,39; 0,86). Das mediane PFS betrug 3,5 Monate (95% KI: 2,1; 6,3) bei Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 2,1 Monaten (95% KI: 2,0; 2,4) bei Patienten unter Standardtherapie.

Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 27% bei Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 9% bei Patienten unter Standardtherapie.

Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (Bereich: 2,7 bis 13,8+) bei Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 6,9 Monaten (Bereich: 4,2 bis 18,8) bei Patienten unter Standardtherapie.

Klassisches Hodgkin Lymphom

Keynote-204: Kontrollierte Studie bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem cHL

Keynote-204 war eine randomisierte, offene, aktiv-kontrollierte Studie bei 304 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem cHL, die für eine autologe oder allogene Knochenmarktransplantation nicht in Frage kamen und die mindestens ein vorheriges aus mehreren Substanzen bestehendes Chemotherapie-Regime erhalten hatten. Patienten mit aktiver, nicht-infektiöser Pneumonitis, einer allogenen HSZT innerhalb der letzten 5 Jahre (oder >5 Jahre aber mit GvHD-Symptomen), aktiver Autoimmunerkrankung, einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte, einer aktiven Infektion, die eine systemische Therapie erforderlich machte, oder Vorbehandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137-, CTLA-4-Antikörper oder OX-40 oder einem anderen Antikörper oder Arzneimittel, das spezifisch auf T-Zell-Co-Stimulation oder den Checkpoint-Signalweg abzielt, kamen für die Studie nicht in Frage. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach vorangegangener autologer Stammzelltransplantation (auto-SZT) (ja vs. nein) und Krankheitszustand nach Erstlinientherapie (primär refraktär vs. rezidivierend weniger als 12 Monate nach Abschluss vs. rezidivierend 12 oder mehr Monate nach Abschluss). Die Patienten wurden (1:1) zu einem der folgenden Behandlungsarme randomisiert:

·Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen

·Brentuximab vedotin (BV) 1,8 mg/kg alle 3 Wochen

Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab intravenös alle 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität, nachgewiesener Krankheitsprogression oder für eine maximale Behandlungsdauer von 2 Jahren (35 Zyklen). Die Krankheitsbeurteilung fand alle 12 Wochen statt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt PFS und der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt ORR wurden beide durch verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) gemäss den 2007 revidierten International Working Group (IWG) Kriterien beurteilt.

Bei den Patienten in Keynote-204 waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 35 Jahre (16% waren 65 Jahre oder älter); 57% waren männlich; 77% weisser Hautfarbe; und 61% bzw. 38% hatten einen ECOG Performance Status von 0, respektive 1. Die mediane Anzahl an Vorbehandlungen zur Behandlung von cHL lag bei 2 (Bereich: 1 bis 11). 42% waren refraktär gegenüber der letzten Vorbehandlung und 29% hatten eine primäre refraktäre Erkrankung. 37% hatten zuvor eine auto-HSZT erhalten, 39% hatten eine vorangegangene Bestrahlungstherapie und 5% (3% im Pembrolizumab Behandlungsarm) hatten zuvor BV erhalten, wobei nur Patienten eingeschlossen worden waren, deren Hodgkin Erkrankung zuvor ein komplettes oder partielles Ansprechen auf BV gezeigt hatte. Patienten mit bestätigt positivem PD-L1-Status (≥1% der Zellen exprimieren PD-L1 basierend auf IHC) wurden in den Pembrolizumab-Arm aufgenommen. Keiner der mit Pembrolizumab behandelten Patienten wies einen bestätigten PD-L1-negativen (<1%) Expressionsstatus im Tumor auf.

Die mediane Nachbeobachtungszeit für 151 Patienten unter Pembrolizumab betrug 24,9 Monate (Bereich: 1,8 – 42,0 Monate). Die Anzahl der Patienten mit PFS-Ereignissen bei Patienten unter Pembrolizumab versus Patienten unter BV war 81/151 (54%) versus 88/153 (58%).

Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab versus Patienten unter BV betrug 0,65 (95% KI: 0,48; 0,88). Das mediane PFS betrug 13,2 Monate (95% KI: 10,9; 19,4) bei Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 8,3 Monaten (95% KI: 5,7; 8,8) bei Patienten unter BV. Die PFS Raten nach 12 Monaten lagen bei 53,9% versus 35,6% bei Patienten unter Pembrolizumab versus Patienten unter BV. Die PFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 35,4% versus 25,4% bei Patienten unter Pembrolizumab versus Patienten unter BV. Der co-primäre Endpunkt OS wurde zum Zeitpunkt der Analyse nicht formell bewertet.

Die ORR betrug 66% (95% KI: 57,4; 73,1) bei Patienten unter Pembrolizumab versus 54% (95% KI: 46,0; 62,3) bei Patienten unter BV. Die Differenz in der ORR betrug 11% (95% Kl: 0,2; 22,1). Die Rate kompletten Ansprechens betrug 25% bei Patienten unter Pembrolizumab versus 24% bei Patienten unter BV. Die Rate partiellen Ansprechens betrug 41% bei Patienten unter Pembrolizumab versus 30% bei Patienten unter BV.

Die mediane Ansprechdauer betrug 20,7 Monate (Bereich: 0,0+; 33,2+) bei Patienten unter Pembrolizumab versus 13,8 Monate (Bereich: 0,0+; 33,9+) bei Patienten unter BV. 20% der Patienten unter Pembrolizumab erhielten eine Auto-SZT gegenüber 22% der Patienten unter BV. 9% der in beiden Armen behandelten Patienten erhielten eine Allo-SZT.

Keynote-087 und Keynote-013: Offene Studien bei Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem klassischem Hodgkin Lymphom (cHL)

In zwei multizentrischen, nicht-kontrollierten, offenen Studien (Keynote-087 und Keynote-013) wurde die Wirksamkeit von Pembrolizumab bei 241 Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem klassischem Hodgkin Lymphom, letzteres mit mindestens 3 Vorbehandlungen, untersucht. Beide Studien umfassten Patienten unabhängig von der PD-L1-Expression. Patienten mit aktiver, nicht-infektiöser Pneumonitis, einer allogenen Transplantation innerhalb der letzten 5 Jahre (oder >5 Jahre aber mit GvHD), aktiver Autoimmunerkrankung, oder mit einem medizinischen Befund, der eine Immunsuppression erforderte, kamen für beide Studien nicht in Frage. Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen (n=210; Keynote-087) oder 10 mg/kg alle 2 Wochen (n=31; Keynote-013) bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder nachgewiesener Krankheitsprogression.

Bei den Patienten in Keynote-087, waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 35 Jahre (9% waren 65 Jahren oder älter); 54% waren männlich; 88% weisser Hautfarbe; und 49% bzw. 51% hatten einen ECOG Performance Status von 0, respektive 1. Die mediane Anzahl an Vorbehandlungen zur Behandlung von cHL lag bei 4 (Bereich: 1 bis 12). 81% waren refraktär gegenüber mindestens einer Vorbehandlung, einschliesslich 34%, die refraktär gegenüber der Erstlinienbehandlung waren. 61% der Patienten hatten eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) erhalten, 38% kamen für eine Transplantation nicht in Frage; 17% hatte keine vorangegangene Behandlung mit Brentuximab Vedotin; und 37% der Patienten hatten eine vorangegangene Bestrahlungstherapie.

Bei den Patienten in Keynote-013, waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 32 Jahre (6% waren 65 Jahren oder älter), 58% waren männlich, 94% weisser Hautfarbe; und 45% bzw. 55% hatten einen ECOG Performance Status 0, respektive 1. Die mediane Anzahl an Vorbehandlungen zur Behandlung von cHL lag bei 5 (Bereich 2 bis 15). 84% waren refraktär gegenüber mindestens einer Vorbehandlung, einschliesslich 35%, die refraktär gegenüber der Erstlinienbehandlung waren. 74% der Patienten hatten eine ASZT erhalten, 26% kamen für eine Transplantation nicht in Frage; und 45% der Patienten hatten eine vorangegangene Bestrahlungstherapie.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Keynote-087 war ORR (Objektive Ansprechrate) und wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review gemäss den revidierten International Working Group (IWG) Kriterien beurteilt. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte in Keynote-087 waren CRR (komplette Remissionsrate), Ansprechdauer, PFS und OS. Das Ansprechen wurde anhand von PET CT Scans unter Verwendung der revidierten Lymphoma Kriterien beurteilt, wobei das erste post-Baseline Assessment nach 12 Wochen eingeplant wurde.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 62,9 Monaten (Bereich: 1,0; 68,7) erreichten 71% (95% KI: 64,8; 77,4) der 210 Patienten in der Keynote-087 Studie ein objektives Ansprechen, von denen 28% (95% KI: 21,7; 34,2) eine komplette Remission und 44% (95% KI: 37,0; 50,8) eine partielle Remission hatten. Die mediane Ansprechdauer betrug 16,6 Monate (95% KI: 11,8; 27,1; Bereich: 0,0+;62,1). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen lag bei 2,8 Monaten (Bereich: 2,1; 16,5).

Die PFS-Rate bei 12 Monaten betrug 54%, bei 24 Monaten 35% und bei 60 Monaten 14%. Die OS-Rate bei 12 Monaten betrug 96%, bei 24 Monaten 91% und bei 60 Monaten 71%.

In Keynote-013 erreichten 58% (95% KI: 39,1; 75,5) der 31 Patienten ein objektives Ansprechen, von denen 19% (95% KI: 7,5; 37,5) eine komplette Remission und 39% (95% KI: 21,8; 57,8) eine partielle Remission hatten. Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (95% KI: 3,7; nicht erreicht; Bereich: 0,0+; 45,6+). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen lag bei 2,8 Monaten (Bereich: 2,4; 8,6) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 52,8 Monaten (Bereich: 7,0; 57,6).

Das mediane PFS betrug 11,4 Monate (95% KI: 4,9; 27,8). Die PFS-Rate bei 12 Monaten betrug 48%, bei 24 Monaten 30% und bei 36 Monaten 15%. Das mediane OS wurde nicht erreicht. Die OS-Rate betrug 87% bei 12 Monaten, 87% bei 24 Monaten und 81% bei 36 Monaten.

Primäres mediastinales grosszelliges B-Zell-Lymphom

Keynote-170: Offene Studie bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem PMBCL

Die Wirksamkeit von Keytruda wurde in Keynote-170, einer multizentrischen, offenen, Einzelarm-Studie bei 53 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem PMBCL untersucht. In die Studie eingeschlossen wurden Patienten, die eine Rituximab-basierte Vortherapie hatten und entweder ungeeignet für eine autologe Stammzelltransplantation (auto-SZT) waren oder ein Rezidiv nach auto-SZT zeigten. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiver, nicht-infektiöser Pneumonitis, allogener HSZT innerhalb der letzten 5 Jahre (oder mehr als 5 Jahre, aber mit Symptomen einer GvHD), aktiver Autoimmunerkrankung, eine medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte, oder einer aktiven Infektion, die eine systemische Therapie erforderlich machte. Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder nachgewiesener Krankheitsprogression oder während bis zu 24 Monaten bei Patienten ohne Krankheitsprogression. Die Beurteilung der Erkrankung erfolgte alle 12 Wochen. Die Hauptwirksamkeitsendpunkte (ORR, CRR, PFS und Ansprechdauer) wurden durch BICR gemäss den revidierten IWG Kriterien von 2007 beurteilt.

Bei den 53 Patienten waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 33 Jahre (Bereich: 20 bis 61), 0% waren 65 Jahre oder älter; 43% waren männlich; 92% weisser Hautfarbe; und 43% bzw. 57% hatten einen ECOG-Performance Status 0, respektive 1. Die mediane Anzahl an Vorbehandlungen zur Behandlung von PMBCL war 3 (Bereich: 2 bis 8). 77% waren refraktär gegenüber der letzten Vorbehandlung, 40% hatten eine primär refraktäre Erkrankung und 89% hatten eine Erkrankung, die auf sämtliche vorangegangene Behandlungen chemo-refraktär war. 26% der Patienten hatten sich zuvor einer autologen HSZT unterzogen, 74% erhielten zuvor keine Transplantation und 32% der Patienten hatten eine vorangegangene Bestrahlungstherapie.

In Keynote-170 erreichten 45% (95% KI: 31,6; 59,6) der 53 Patienten ein objektives Ansprechen, einer der primären Wirksamkeitsendpunkte, von denen 19% (95% KI: 9,4; 32,0) eine komplette Remission und 26% (95% KI: 15,3; 40,3) eine partielle Remission hatten. Die mediane Ansprechdauer, ein sekundärer Wirksamkeitsendpunkt, wurde nicht erreicht (Bereich in Monaten: 1,1+; 35,7+). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen lag bei 2,9 Monaten (Bereich: 2,1; 16,4) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22,3 Monaten (Bereich: 0,1; 39,1).

Weitere sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren wie folgt: Die PFS-Rate betrug 47% bei 6 Monaten und 38% bei 12 Monaten; die OS-Rate betrug 70% bei 6 Monaten und 58% bei 12 Monaten.

Urothelkarzinom

Keynote-045: Kontrollierte Studie bei Patienten mit Urothelkarzinom, die zuvor mit platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in Keynote-045, einer multizentrischen, randomisierten (1:1), aktiv-kontrollierten Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom und Krankheitsprogression während oder nach platinbasierter Chemotherapie untersucht. Die Studie schloss Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder mit einem medizinischen Befund, der eine Immunsuppression erforderte, aus.

Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen (n=270) oder eine der folgenden Chemotherapie-Regime gemäss Wahl des Studienarztes, die intravenös alle 3 Wochen verabreicht wurden (n=272; Paclitaxel 175 mg/m² (n=84), Docetaxel 75 mg/m² (n=84), oder Vinflunin 320 mg/m² (n=87)). Die Patienten erhielten Pembrolizumab bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression durften bis zur Bestätigung der Krankheitsprogression weiterbehandelt werden. Patienten ohne Krankheitsprogression konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bei nachfolgender Krankheitsprogression erneut begonnen werden und für bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte 9 Wochen nach der Randomisierung, dann alle 6 Wochen im ersten Jahr und danach alle 12 Wochen. Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS beurteilt durch BICR gemäss RECIST v1.1. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte enthielten ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST v1.1 und Ansprechdauer.

Bei den 542 randomisierten Patienten waren die Studienpopulationscharakteristika wie folgt: Medianes Alter 66 Jahre (Bereich: 26 bis 88), 58% waren 65 Jahre oder älter; 74% waren männlich; 72% von weisser Hautfarbe und 23% Asiaten; 57% hatten einen ECOG-Performance Status von 1 oder mehr; und 96% M1 und 4% M0. 87% der Patienten hatten viszerale Metastasen, einschliesslich 34% mit Lebermetastasen. 86% hatten einen Primärtumor im unteren Harntrakt und 14% hatten einen Primärtumor im oberen Harntrakt. 15% der Patienten hatten eine Krankheitsprogression nach vorangegangener platinbasierter, neoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie als zuletzt angewendete Therapielinie. 21% hatten im metastatischen Setting 2 oder mehr vorangegangene systemische Regime. 76% der Patienten erhielten vorgängig Cisplatin, 23% Carboplatin und 1% wurden mit anderen platinbasierten Regimen behandelt.

Zum Zeitpunkt der vordefinierten Interimsanalyse lag die mediane Nachbeobachtungszeit für die 270 Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab bei 10,3 Monaten.

Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,73 (95% KI 0,59; 0,91; P=0,002, einseitig getestet unter Berücksichtigung des Wirksamkeitsgrenzwerts bei P=0,0123 nach multiplizitäts-kontrolliertem Alpha zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse). Das mediane OS lag bei 10,3 Monaten (95% KI: 8,0; 11,8) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 7,4 Monaten (95% KI: 6,1; 8,3) in der Gruppe unter Chemotherapie. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,98 (95% KI: 0,81; 1,19). Das mediane PFS betrug 2,1 Monate (95% KI: 2,0; 2,2) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 3,3 (95% KI: 2,3; 3,5) in der Gruppe unter Chemotherapie. Die PFS-Rate bei 12 Monaten lag bei 16,8% in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 6,2% in der Gruppe unter Chemotherapie.

Die objektive Ansprechrate bei Patienten unter Pembrolizumab betrug 21,1% (95% KI: 16,4; 26,5; P=0,001 einseitig getestet unter Berücksichtigung des Wirksamkeitsgrenzwerts bei P=0,0170 nach multiplizitäts-kontrolliertem Alpha zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse) gegenüber 11,4% (95% KI: 7,9; 15,8) bei Patienten unter Chemotherapie.

Die finale Analyse wurde nach einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 27 Monaten für die 270 Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab durchgeführt. Das mediane OS lag bei 10,1 Monaten (95% KI: 8,0; 12,3) unter Pembrolizumab und bei 7,3 Monaten (95% KI: 6,1; 8,1) unter Chemotherapie. Die OS Hazard Ratio betrug 0,70 (95% KI: 0,57; 0,85; P<0,001). Die OS-Rate bei 12 Monaten lag bei 44% in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 30% in der Gruppe unter Chemotherapie. Das mediane PFS betrug 2,1 Monate (95% KI: 2,0; 2,2) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 3,3 Monaten (95% KI: 2,4; 3,6) in der Gruppe unter Chemotherapie.

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse wurde die mediane Ansprechdauer bei den 57 ansprechenden Patienten unter Pembrolizumab nicht erreicht (Bereich 1,6+ bis 30,0+ Monate) im Vergleich zu 4,4 Monaten (Bereich 1,4+ bis 29,9+ Monate) bei den 30 ansprechenden Patienten unter Chemotherapie. Bei Patienten unter Pembrolizumab, hatten 84% ein Ansprechen von 6 Monaten oder länger und 68% ein Ansprechen von 12 Monaten oder länger (basierend auf einer Kaplan-Meier Schätzung). Demgegenüber hatten, von Patienten unter Chemotherapie, 47% ein Ansprechen von 6 Monaten oder länger und 35% ein Ansprechen von 12 Monaten oder länger (basierend auf einer Kaplan-Meier Schätzung).

Anwendung von Keytruda bei Urothelkarzinompatienten mit ungünstigen Prognosefaktoren, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden

Ärzte sollten den verzögerten Effekt der Behandlung mit Pembrolizumab berücksichtigen, bevor eine Behandlung mit Pembrolizumab bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren oder aggressiver Krankheit begonnen wird. In der Studie Keynote-045 wurde bei Urothelkarzinompatienten eine höhere Anzahl Todesfälle in den ersten 2,1 Monaten bei Behandlung mit Keytruda gegenüber einer Behandlung mit Chemotherapie beobachtet. Faktoren, die mit frühen Todesfällen assoziiert waren, sind rasch progrediente Erkrankung unter oder nach vorangegangener Chemotherapie (d.h. Progression <3 Monate nach Therapieabschluss) und Lebermetastasen.

Tumore mit hoher Mikrosatelliteninstabilität

Keynote-164: Offene Studie bei Patienten mit MSI-H oder dMMR kolorektalem Karzinom (CRC) nach vorangegangener Behandlung mit Fluoropyrimidin in Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin

Die Wirksamkeit von Keytruda wurde bei Patienten mit MSI-H oder dMMR CRC in einer multizentrischen, nicht-randomisierten, offenen, Multikohorten-Phase-II-Studie (Keynote-164) untersucht. Der MSI- oder MMR-Tumorstatus wurde mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bzw. Immunhistochemie (IHC) bestimmt. Die Wirksamkeit wurde bei 124 Patienten mit fortgeschrittenem MSI-H oder dMMR CRC untersucht, die nach Behandlung mit mindestens zwei systemischen Standardtherapielinien, einschliesslich Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan, progredient waren (Kohorte A [n=61]), oder die nach Behandlung mit mindestens einer systemischen Standardtherapielinie (Fluoropyrimidin + Oxaliplatin oder Fluoropyrimidin + Irinotecan) ± anti-VEGF/EGFR monoklonalem Antikörper progredient waren (Kohorte B [n=63]). Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte, kamen für die Studie nicht in Frage.

Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression durften bis zur Bestätigung der Krankheitsprogression weiter behandelt werden. Patienten ohne Krankheitsprogression wurden während bis zu 24 Monaten behandelt. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bei nachfolgender Krankheitsprogression erneut begonnen werden und für bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen.

Bei den Patienten in Kohorte A waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 53 Jahre (28% waren 65 Jahre oder älter); 59% waren männlich; 69% weisser Hautfarbe, 31% Asiaten; und ECOG PS 0 (48%) oder 1 (53%). Alle Patienten hatten ein vorbehandeltes metastasiertes CRC. 98% der Patienten hatten MSI-H- oder dMMR-Tumore. 90% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.

Bei den Patienten in Kohorte B waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 59 Jahre (38% waren 65 Jahre oder älter); 52% waren männlich; 67% weisser Hautfarbe, 22% Asiaten; und ECOG PS 0 (35%) oder 1 (65%). 94% der Patienten hatten eine M1 und 6% eine M0 Erkrankung. Alle Patienten erhielten mindestens eine Vorbehandlung und 62% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten Ansprechdauer, PFS und OS. In der finalen Analyse (data cutoff – 19. Februar 2021) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 31,4 Monate (Bereich: 0,2 bis 65,2) für Kohorte A und 52,7 Monate (Bereich: 0,1 bis 56,6) für Kohorte B.

Von den 61 Patienten mit MSI-H-Tumoren in Kohorte A erreichten 33% (95% KI: 21,3; 46,0) ein objektives Ansprechen, von denen 5% (95 KI: 1,0; 13,7) ein komplettes Ansprechen und 28% (95% KI: 17,1; 40,8) ein partielles Ansprechen hatten. Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (Bereich in Monaten: 6,2 bis 58,5+). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen betrug 4,7 Monate (Bereich: 1,8 bis 24,9). Von den Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, hatten 95% bzw. 90% eine Ansprechdauer von ≥12 bzw. ≥24 Monaten. Das mediane PFS betrug 2,3 Monate (95% KI: 2,1; 8,1). Die PFS-Rate betrug 34% nach 12 Monaten und 31% nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 31,4 Monate (95% KI: 21,4; 58.0). Die OS-Rate betrug 72% nach 12 Monaten und 55% nach 24 Monaten.

Von den 63 Patienten mit MSI-H-Tumoren in Kohorte B erreichten 35% (95% KI: 23,3; 48,0) ein objektives Ansprechen, von denen 14% (95 KI: 6,7; 25,4) ein komplettes Ansprechen und 21% (95% KI: 11,5; 32,7) ein partielles Ansprechen hatten. Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (Bereich in Monaten: 4,4 bis 52,4+). Von den Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, hatten 96% eine Ansprechdauer von ≥36 Monaten. Die mediane Dauer bis zum Ansprechen betrug 4,0 Monate (Bereich: 1,8 bis 31,3). Das mediane PFS betrug 4,1 Monate (95% KI: 2,1; 18,9). Die PFS-Rate betrug 41% nach 12 Monaten und 37% nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 47,0 Monate (95% KI: 19,2; nicht erreicht). Die OS-Rate betrug 76% nach 12 Monaten und 63% nach 24 Monaten.

Keynote-158: Offene Studie bei Patienten mit MSI-H oder dMMR nicht-kolorektalen soliden Tumoren, die nach Standardtherapie progredient sind

Die Wirksamkeit von Keytruda wurde bei 373 Patienten mit MSI-H oder dMMR nicht-CRC soliden Tumoren in einer multizentrischen, nicht-randomisierten, offenen Phase-II-Studie (Keynote-158) untersucht, einschliesslich 194 Patienten mit Endometriumkarzinom (n=94), Magenkarzinom (n=51), Gallengangskarzinom (n=22) oder Dünndarmkarzinom (n=27). Unabhängig von der Histologie wurde der MSI- oder MMR-Tumorstatus mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bzw. Immunhistochemie (IHC) bestimmt.

Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression durften bis zur Bestätigung der Krankheitsprogression weiterbehandelt werden. Patienten ohne Krankheitsprogression wurden während bis zu 24 Monaten behandelt. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bei nachfolgender Krankheitsprogression erneut begonnen werden und für bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen während des ersten Jahres, danach alle 12 Wochen.

Bei den 94 Patientinnen mit einem Endometriumkarzinom waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 64 Jahre (47% waren 65 Jahre oder älter); 84% weisser Hautfarbe, 7% Asiatinnen und 3% schwarzer Hautfarbe; und ECOG PS 0 (45%) oder 1 (55%). 96% der Patientinnen hatten eine M1 und 4% eine M0 Erkrankung. 48% der Patientinnen erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.

Bei den 51 Patienten mit einem Magenkarzinom waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 67 Jahre (57% waren 65 Jahre oder älter); 65% waren männlich; 63% weisser Hautfarbe, 27% Asiaten; und ECOG PS 0 (45%) oder 1 (55%). Alle Patienten hatten eine M1 Erkrankung. 45% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.

Bei den 22 Patienten mit einem Gallengangskarzinom waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 61 Jahre (41% waren 65 Jahre oder älter); 73% waren männlich; 91% weisser Hautfarbe, 9% Asiaten; und ECOG PS 0 (45%) oder 1 (55%). 82% hatten eine M1 und 18% eine M0 Erkrankung. 41% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.

Bei den 27 Patienten mit einem Dünndarmkarzinom waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 58 Jahre (33% waren 65 Jahre oder älter); 63% waren männlich; 81% weisser Hautfarbe, 11% Asiaten; und ECOG PS 0 (56%) oder 1 (44%). 96% der Patienten hatten eine M1 und 4% eine M0 Erkrankung. 37% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten Ansprechdauer, PFS und OS. Die mediane Nachbeobachtungszeit in Monaten betrug 24,2 (Bereich: 0,5 bis 71,4), 16,6 (Bereich: 1,1 bis 69,8), 19,4 (Bereich: 1,1 bis 63,8) bzw. 32,0 (Bereich: 4,2 bis 70,6) für Endometriumkarzinom, Magenkarzinom, Gallengangskarzinom bzw. Dünndarmkarzinom. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit MSI-H Endometrium-, Magen-, Dünndarm- oder Gallengangskarzinomen (Keynote-158)

(Data cutoff – 12. Januar 2022)

* beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1

† basierend auf einer Kaplan-Meier Schätzung

Kolorektales Karzinom

Keynote-177: Kontrollierte Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit MSI-H oder dMMR CRC im nicht resezierbaren oder metastasierten Setting

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in Keynote-177, einer multizentrischen, randomisierten, offenen, aktiv-kontrollierten Studie, untersucht, in die 307 Patienten mit zuvor unbehandeltem nicht resezierbarem oder metastasiertem MSI-H oder dMMR CRC aufgenommen wurden. Der MSI- oder MMR-Tumorstatus wurde lokal mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bzw. Immunhistochemie (IHC) bestimmt. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte.

Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten 200 mg Pembrolizumab intravenös alle 3 Wochen oder eines der folgenden intravenös verabreichten Chemotherapie-Regime alle 2 Wochen gemäss Wahl des Studienarztes:

·mFOLFOX6 (Oxaliplatin, Leucovorin und 5-FU) oder mFOLFOX6 in Kombination mit entweder Bevacizumab oder Cetuximab: Oxaliplatin 85 mg/m², Leucovorin 400 mg/m² (oder Levoleucovorin 200 mg/m²) und 5-FU 400 mg/m² als Bolus an Tag 1, dann 5-FU 2400 mg/m² über 46-48 Stunden. Bevacizumab 5 mg/kg an Tag 1 oder Cetuximab 400 mg/m² bei der ersten Infusion, dann 250 mg/m² pro Woche.

·FOLFIRI (Irinotecan, Leucovorin und 5-FU) oder FOLFIRI in Kombination mit entweder Bevacizumab oder Cetuximab: Irinotecan 180 mg/m², Leucovorin 400 mg/m² (oder Levoleucovorin 200 mg/m²), und 5-FU 400 mg/m² als Bolus an Tag 1, dann 5-FU 2400 mg/m² über 46-48 Stunden. Bevacizumab 5 mg/kg an Tag 1 oder Cetuximab 400 mg/m² bei der ersten Infusion, dann 250 mg/m² pro Woche.

Die Behandlung mit Pembrolizumab oder Chemotherapie wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression definiert nach RECIST 1.1, gemäss Beurteilung des Studienarztes, oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität. Patienten unter Pembrolizumab ohne Krankheitsprogression konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen. Zu Chemotherapie randomisierte Patienten konnten zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression Pembrolizumab erhalten. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1) und OS. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren ORR und Ansprechdauer.

Insgesamt 307 Patienten wurden aufgenommen und zu Pembrolizumab (n=153) oder Chemotherapie (n=154) randomisiert. Die Baseline-Charakteristika dieser 307 Patienten waren: Medianes Alter 63 Jahre (Bereich: 24 bis 93), 47% waren 65 Jahre oder älter; 50% waren männlich; 75% weisser Hautfarbe und 16% Asiaten; 52% bzw. 48% hatten einen ECOG PS von 0, respektive 1. Mutationsstatus: 25% BRAF V600E, 24% KRAS/NRAS. Von 143 Patienten unter Chemotherapie erhielten 56% mFOLFOX6 mit oder ohne Bevacizumab oder Cetuximab und 44% erhielten FOLFIRI mit oder ohne Bevacizumab oder Cetuximab.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung bei der vordefinierten Interimsanalyse 2 (finale PFS Analyse und OS Interimsanalyse) bezüglich PFS bei Patienten, die auf Pembrolizumab randomisiert wurden, verglichen mit Chemotherapie. Die Anzahl der Patienten mit PFS-Ereignissen bei Patienten unter Pembrolizumab versus Patienten unter Chemotherapie betrug 82/153 (54%) versus 113/154 (73%).

Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab versus Patienten unter Chemotherapie betrug 0,60 (95% KI: 0,45; 0,80; P=0,0002, Log-Rank Test).

In der finalen Analyse der Studie betrug die mediane Nachbeobachtungszeit im Pembrolizumab-Arm 39,4 Monate (Bereich: 0,2; 58,7 Monate) und für die Chemotherapie 36,6 Monate (Bereich: 0,8; 58,6 Monate). Mit zusätzlichen 12 Monaten Nachbeobachtungszeit seit Interimsanalyse 2 gab es total 203 PFS-Ereignisse (86 für Pembrolizumab; 117 für Chemotherapie). Das mediane PFS betrug 16,5 Monate (95 % KI: 5,4; 38,1) für den Pembrolizumab-Arm und 8,2 Monate (95 % KI: 6,1; 10,2) für den Chemotherapie-Arm. Die PFS-HR vs. Chemotherapie betrug 0,59 (95 % KI: 0,45; 0,79; nominaler p-Wert=0,0001). Die PFS-Raten bei 12 Monaten betrugen 55% versus 38% und bei 24 Monaten 48% versus 20% im Pembrolizumab- versus Chemotherapie-Arm.

Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Pembrolizumab und Chemotherapie in der finalen OS-Analyse (HR 0,74; 95 % KI: 0,53; 1,03; p-Wert 0,0359), wobei 60% der Patienten, die auf die Chemotherapie randomisiert wurden, im cross-over nachfolgend Anti-PD-1/PD-L1-Therapien einschliesslich Pembrolizumab erhalten haben.

Die ORR bei der finalen Analyse betrug 45% (95% KI: 37,1; 53,3) für den Pembrolizumab-Arm und 33% (95% KI: 25,8; 41,1) für den Chemotherapie-Arm. Der Prozentsatz der Patienten mit anhaltendem Ansprechen basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung betrug 84% nach 24 Monaten oder länger im Pembrolizumab- versus 34% im Chemotherapie-Arm.

Nierenzellkarzinom

Keynote-426: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie mit Axitinib bei nicht vorbehandelten Patienten mit RCC

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib wurde in der randomisierten, multizentrischen, offenen, aktiv-kontrollierten Studie Keynote-426 untersucht, die mit Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligem RCC unabhängig vom PD-L1-Tumor-Expressionsstatus und der Kategorie der Risikogruppe gemäss International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) durchgeführt wurde. Patienten mit nicht-klarzelligem RCC wurden in der Studie nicht behandelt. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte oder mit einem erhöhten Risiko für GI-Perforation. Die Randomisierung wurde nach Risikokategorie (günstig (31,2%, n=269) vs. intermediär (56,2%, n=484) vs. ungünstig (12,5%, n=108)) und geografischer Region (Nordamerika vs. Westeuropa vs. «Rest der Welt») stratifiziert. Die Patienten wurden in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert (1:1):

·200 mg Pembrolizumab intravenös alle 3 Wochen in Kombination mit 5 mg Axitinib oral zweimal täglich. Patienten, die 5 mg Axitinib zweimal täglich für 2 aufeinanderfolgende Behandlungszyklen (d.h. 6 Wochen) ohne behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen >Grad 2 bezüglich Axitinib und mit gut kontrolliertem Blutdruck ≤150/90 mm Hg vertrugen, konnten die Dosis von Axitinib auf 7 mg zweimal täglich erhöhen. Die Dosiseskalation von Axitinib auf 10 mg zweimal täglich war unter Anwendung derselben Kriterien gestattet. Zur Kontrolle der Toxizität konnte Axitinib ausgesetzt oder auf 3 mg zweimal täglich und anschliessend auf 2 mg zweimal täglich reduziert werden.

·50 mg Sunitinib oral einmal täglich für 4 Wochen und anschliessend für 2 Wochen aussetzen.

Die Behandlung mit Pembrolizumab plus Axitinib wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression gemäss RECIST 1.1 Kriterien, verifiziert durch BICR oder bestätigt durch den Studienarzt, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bezüglich Pembrolizumab bis zu maximal 24 Monaten. Die Verabreichung von Pembrolizumab plus Axitinib war über die nach RECIST definierte Krankheitsprogression hinaus gestattet, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn, nach der Randomisierung in Woche 12, anschliessend alle 6 Wochen bis Woche 54 und danach alle 12 Wochen. Chemische und hämatologische Labortests wurden bei jedem Zyklus durchgeführt. Insgesamt wurden 861 Patienten randomisiert. Die Baseline-Charakteristika der Studienpopulation waren: medianes Alter 62 Jahre (Bereich: 26 bis 90); 38% waren 65 Jahre oder älter; 73% waren männlich; 79% von weisser Hautfarbe und 16% Asiaten; 99,9% hatten einen Karnofsky Performance Score (KPS) von ≥70%; die Patientenverteilung gemäss IMDC-Risikokategorien war bei 31% günstig, bei 56% intermediär und bei 13% ungünstig. Die Baseline-Charakteristika für die IMDC-Untergruppe mit intermediärem/ungünstigem Risiko (294 Patienten im Pembrolizumab-Plus-Axitinib-Arm und 298 im Sunitinib-Arm) waren vergleichbar. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1). Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren ORR und Ansprechdauer (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1). Die mediane Dauer der Nachbeobachtungszeit betrug 12,8 Monate (Bereich: 0,1 bis 22,0). In der Intent-To-Treat-Population zeigte die Studie statistisch signifikante Verbesserungen bei PFS, OS und ORR bei Patienten, die auf Pembrolizumab plus Axitinib randomisiert waren, im Vergleich zu Sunitinib.

Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risiko gemäß IMDC bei der vordefinierten Zwischenanalyse (mediane Nachbeobachtungszeit von 12,3 Monaten [Bereich: 0,1 bis 21,7 Monate]) waren: OS (HR 0,52; 95% KI: 0,37; 0,74), PFS (HR 0,67; 95% KI: 0,53; 0,84) und ORR (56% [95% KI: 50; 62] für Patienten, die in den KEYTRUDA-Kombinationsarm randomisiert wurden vs. 30% [95% KI: 24; 35]) im Sunitinib-Arm.

Bei der im Protokoll festgelegten finalen Analyse betrug die mediane OS-Nachbeobachtungszeit für Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil 35,9 Monate (Bereich: 0,1 bis 49,7 Monate). Das mediane OS betrug 42,5 Monate (95% KI: 36,5; NA) im Pembrolizumab- und Axitinib-Arm und 29,3 Monate (95% KI: 23,7; 34,3) im Sunitinib-Arm. Die OS-HR betrug 0,64 (95% KI: 0,52; 0,80). Das mediane PFS betrug 13,8 Monate (95% KI: 11,3; 18,0) im Pembrolizumab- und Axitinib-Arm und 8,2 Monate (95% KI: 6,4; 10,0) im Sunitinib-Arm. Die PFS-HR betrug 0,67 (95% KI: 0,55; 0,81). Die ORR bei der finalen Analyse betrug 56% (95% KI: 51; 62) im Pembrolizumab- und Axitinib-Arm und 35% (95% KI: 29; 41) im Sunitinib-Arm. Die mediane Ansprechdauer betrug 23,5 Monate (Bereich: 1,4+ bis 43,4+) im Pembrolizumab- und Axitinib-Arm und 15,2 Monate (Bereich: 2,3 bis 42,8+) im Sunitinib-Arm. Der Prozentsatz der Patienten mit anhaltendem Ansprechen basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung betrug 71%, 59%, 47% bzw. 43% nach 12, 18, 24 bzw. 30 Monaten bei Patienten mit bestätigtem Ansprechen im Pembrolizumab- und Axitinib-Arm, versus 59%, 40%, 34% und 28% bei Patienten mit bestätigtem Ansprechen im Sunitinib-Arm.

Keynote-581: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie mit Lenvatinib bei nicht vorbehandelten Patienten mit RCC

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib wurde in Keynote-581 untersucht, einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie, die an 1069 Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligem Nierenzellkarzinom unabhängig vom PD-L1-Tumorexpressionsstatus als Erstlinienbehandlung durchgeführt wurde. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte.

Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach geografischer Region (Nordamerika versus Westeuropa versus «Rest der Welt») und Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) Prognosegruppen (günstig versus intermediär versus ungünstig).

Die Patienten wurden in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert (1:1:1):

·Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen bis zu 24 Monate in Kombination mit Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich.

·Lenvatinib 18 mg oral einmal täglich in Kombination mit Everolimus 5 mg oral einmal täglich.

·Sunitinib 50 mg oral einmal täglich für 4 Wochen, anschliessend für 2 Wochen aussetzen.

Die Behandlung wurde fortgeführt bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression, die vom Studienarzt beurteilt und durch BICR gemäss RECIST 1.1 Kriterien verifiziert wurde. Die Verabreichung von Pembrolizumab mit Lenvatinib war über die RECIST-definierte Krankheitsprogression hinaus gestattet, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Pembrolizumab wurde für maximal 24 Monate fortgesetzt. Die Behandlung mit Lenvatinib konnte hingegen über 24 Monate hinaus fortgesetzt werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn und dann alle 8 Wochen.

Die Verteilung der Patienten in der Studienpopulation (355 Patienten in der Pembrolizumab-Lenvatinib-Gruppe und 357 in der Sunitinib-Gruppe) nach MSKCC-Risikokategorie war 27% günstig, 64% intermediär und 9% ungünstig und nach IMDC-Risikokategorie 33% günstig, 56% intermediär und 10% ungünstig. Die Baseline-Charakteristika in der Studiensubpopulation der MSKCC-Risikokategorie intermediär/ungünstig (259 Patienten im Pembrolizumab-plus-Lenvatinib-Arm und 260 im Sunitinib-Arm) waren: medianes Alter 62 Jahre (Bereich: 30 bis 86 Jahre), 40% waren 65 Jahre oder älter; 75% männlich; 76% von weisser Hautfarbe, 20% Asiaten, 1,0% von schwarzer Hautfarbe und 1,3% von anderer Hautfarbe; 21,4% bzw. 78,4% der Patienten hatten einen Ausgangs-KPS von 70 bis 80 bzw. 90 bis 100. Bei 99% der Patienten lag eine metastasierte Erkrankung vor und bei 1% eine lokal fortgeschrittene Erkrankung. Häufige Lokalisationen von Metastasen der Patienten waren Lunge (71%), Lymphknoten (46%) und Knochen (30%). Die Baseline-Charakteristika der IMDC-Studiensubpopulation mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil (243 Patienten im Pembrolizumab-plus-Lenvatinib-Arm und 229 im Sunitinib-Arm) waren vergleichbar.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS, basierend auf BICR gemäss RECIST 1.1. Wesentliche sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren OS und ORR. Die mediane Behandlungsdauer unter Pembrolizumab plus Lenvatinib betrug 17,0 Monate gegenüber 7,8 Monaten unter Sunitinib. Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen in PFS, OS und ORR bei Patienten, die zu Pembrolizumab plus Lenvatinib randomisiert wurden im Vergleich zu Sunitinib. Die Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil nach MSKCC/IMDC waren:

Nach MSKCC betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Sunitinib 0,40 (95% KI: 0,31; 0,52), p<0,0001 bei einer medianen OS-Nachbeobachtungszeit von 26,5 Monaten. Das mediane PFS betrug 22,1 Monate (95% KI: 16,7; 27,6) bzw. 7,2 Monate (5,6; 9,2) bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Sunitinib. Das mediane Gesamtüberleben wurde weder bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib noch bei Sunitinib erreicht. Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 88,6% bzw. 75,0% und nach 24 Monaten 74,4% bzw. 64,1% bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Sunitinib. Die HR betrug 0,63 (0,46; 0,87), p=0,0041. Die ORR betrug 71,4% (95% KI: 65,9; 76,9) bzw. 29,2% (95 % CI: 23,7; 34,8), bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Sunitinib. Die vollständigen und partiellen Ansprechraten betrugen 15,1% bzw. 56,4% bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber 3,5% bzw. 25,8% unter Sunitinib.

Nach IMDC betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Sunitinib 0,36 (95% KI: 0,28; 0,47), p<0,0001 bei einer medianen OS-Nachbeobachtungszeit von 26,7 Monaten. Das mediane PFS betrug 22,1 Monate (95% KI: 16,6; 27,6) bzw. 5,9 Monate (5,6; 7,5) bei den mit der Kombinationstherapie aus Pembrolizumab und Lenvatinib bzw. Sunitinib behandelten Patienten. Das mediane Gesamtüberleben wurde weder bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib noch unter Sunitinib erreicht. Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 88,7% bzw. 73,4% und nach 24 Monaten 74,4% bzw. 61,1% bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Sunitinib. Die HR betrug 0,58 (0,42; 0,80), p=0,0009. Die ORR betrug 72,4% (95% KI: 66,8; 78,0) bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber 28,8 % (95% KI: 23,0; 34,7), unter Sunitinib. Die vollständigen und partiellen Ansprechraten betrugen 14% bzw. 58,4% bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber 3,9% bzw. 24,9% unter Sunitinib.

Triple-negatives Mammakarzinom

Keynote-355: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei TNBC-Patienten mit zuvor unbehandelter metastasierter Erkrankung

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Paclitaxel, Nab-Paclitaxel oder Gemcitabin und Carboplatin wurde in Keynote-355, einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Placebo-kontrollierten Studie untersucht. Die Haupteinschlusskriterien waren lokal rezidivierendes, nicht resezierbares oder metastasiertes TNBC, unabhängig von der Expression von PD-L1, und ohne Vorbehandlung mit einer Chemotherapie. Patienten mit vorhergehender systemischer Therapie im (neo)adjuvanten Setting mussten mit Anthrazyklinen vorbehandelt sein, es sei denn diese waren kontraindiziert. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einem krankheitsfreien Intervall von <6 Monaten, einer vorherigen PD1/PD-L1-gerichteten Systemtherapie, einer aktiven Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Chemotherapie-Behandlung (Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel vs. Gemcitabin und Carboplatin), PD-L1-Expression (CPS ≥1 vs. CPS <1) und Vorbehandlung mit derselben Klasse von Chemotherapie im neoadjuvanten Setting (Ja vs. Nein). Die Patienten wurden randomisiert (2:1) zu entweder Pembrolizumab 200 mg oder Placebo an Tag 1 alle 3 Wochen jeweils in Kombination mit Nab-Paclitaxel 100 mg/m² (Tag 1, 8 und 15 alle 28 Tage), oder Paclitaxel 90 mg/m² (Tag 1, 8, und 15 alle 28 Tage), oder Gemcitabin 1000 mg/m² und Carboplatin AUC 2 mg/ml/min (Tag 1 und 8 alle 21 Tage).

Die Behandlung mit Pembrolizumab oder Placebo wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression, definiert nach RECIST 1.1 gemäss Beurteilung des Studienarztes, Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu einem Maximum von 24 Monaten. Die Verabreichung von Pembrolizumab war über die nach RECIST definierte Krankheitsprogression hinaus gestattet, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte in Woche 8, 16, und 24, anschliessend alle 9 Wochen während des ersten Jahres und danach alle 12 Wochen.

Von den 847 in Keynote-355 randomisierten Patienten hatten 636 (75%) Tumore, die PD-L1 exprimierten mit einem CPS ≥1, und 323 (38%) eine PD-L1-Expression mit einem CPS ≥10 basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit. Die Baseline-Charakteristika bei den 323 Patienten mit PD-L1-Expression CPS ≥10 waren: Medianes Alter 53 Jahre (Bereich: 22 bis 83); 20% waren 65 Jahre oder älter; 100% weiblich; 69% von weisser Hautfarbe, 20% Asiatinnen und 5% von schwarzer Hautfarbe; ECOG-Performance Status von 0 (61%) und 1 (39%); 67% waren im post-menopausalen Status und 20% hatten ein krankheitsfreies Intervall von <12 Monaten.

Die dualen primären Wirksamkeitsendpunkte waren das durch BICR unter Verwendung von RECIST 1.1 beurteilte PFS und OS. Die Studie zeigte in einer vordefinierten Interimsanalyse eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥10) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie versus Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.

Die PFS Hazard Ratio betrug 0,65 (95% KI: 0,49; 0,86; p-Wert <0,0012, stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane PFS betrug 9,7 Monate (95% KI: 7,6; 11,3) versus 5,6 Monate (95% KI: 5,3; 7,5) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie versus Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die PFS Raten bei 6 Monaten lagen bei 65% versus 47% und bei 12 Monaten bei 39% vs. 23% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie versus Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 19,2 Monate (Bereich: 0,3 bis 35 Monate) für Patienten mit PD-L1-Expression CPS ≥10.

In einer Subgruppen-Analyse bei Patienten mit einem krankheitsfreien Intervall <12 Monate betrug die HR 1,0 (95% KI: 0,5; 2,0) für das PFS und bei Patienten mit einem Laktatdehydrogenase-Level ≥2 ULN zu Studienbeginn 1,0 (95% KI: 0,5; 2,0). Aufgrund der geringen Patientenzahl und des explorativen Charakters dieser Analyse können jedoch keine endgültigen Schlussfolgerungen aus diesen Daten gezogen werden.

Die Studie zeigte in der finalen Analyse eine statistisch signifikante Verbesserung des OS bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥10) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie versus Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die OS Hazard Ratio betrug 0,73 (95% KI: 0,55; 0,95; p-Wert <0,0093, stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane OS betrug 23 Monate bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie (95% KI: 19,0; 26,3), versus 16,1 Monate (95% KI: 12,6; 18,8) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die OS Raten bei 24 Monaten lagen bei 48% versus 34% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie versus Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die mediane Nachbeobachtungszeit zum Zeitpunkt der finalen Analyse betrug 20,2 Monate (Bereich: 0,3 bis 53,1 Monate) für Patienten mit PD-L1-Expression CPS ≥10.

In einer Subgruppen-Analyse bei Patienten mit einem krankheitsfreien Intervall <12 Monate betrug die HR 1,4 (95% KI: 0,7; 2,8) für das OS und bei Patienten mit einem Laktatdehydrogenase-Level ≥2 ULN zu Studienbeginn 1,2 (95% KI: 0,6; 2,5). Aufgrund der geringen Patientenzahl und des explorativen Charakters dieser Analyse können jedoch keine endgültigen Schlussfolgerungen aus diesen Daten gezogen werden.

Endometriumkarzinom

Keynote-775: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem EC, die mit systemischer Chemotherapie vorbehandelt worden sind

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib wurde in Keynote-775 untersucht, einer randomisierten, multizentrischen, offenen, aktiv-kontrollierten Studie, die an Patientinnen mit fortgeschrittenem EC durchgeführt wurde, die mit mindestens einem Platin-basierten Chemotherapieregime in jeglichem Setting, inklusive dem neoadjuvanten und adjuvanten Setting, vorbehandelt wurden. Von der Studie ausgeschlossen waren Patientinnen mit Endometriumsarkom, Karzinosarkom; unkontrollierter Blutdruck (>150/90 mmHg); signifikante kardiovaskuläre Störung oder Ereignis innerhalb der letzten 12 Monate und linksventrikuläre Auswurffraktion unterhalb des normalen Bereichs; vorbestehende gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fisteln Grad ≥3; erhöhtes Blutungsrisiko aufgrund einer Tumorinvasion grosser Blutgefässe und/oder erheblicher Blutungen aus dem Tumor; Proteinurie ≥1 g/24 h; Vorbehandlung mit Anti-VEGF-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoffen oder mit Wirkstoffen, die auf einen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor wirken (z.B. CTLA-4, OX 40, CD137); Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor Behandlungsbeginn oder Patientinnen mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte (siehe «Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten»).

Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach MMR-Status (dMMR oder pMMR [nicht dMMR]) unter Verwendung eines IHC Tests. Das pMMR-Stratum wurde weiter stratifiziert nach ECOG-Performance Status, geographischer Region und vorangegangener Pelvisbestrahlung. Die Patientinnen wurden in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert (1:1):

·Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen in Kombination mit Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich.

·gemäss Wahl des Studienarztes entweder Doxorubicin 60 mg/m² alle 3 Wochen oder Paclitaxel 80 mg/m² wöchentlich verabreicht während 3 Wochen/1 Woche Pause.

Die Behandlung mit Pembrolizumab und Lenvatinib wurde fortgeführt bis zur RECIST 1.1-definierten Krankheitsprogression verifiziert durch BICR, Auftreten unzumutbarer Toxizität oder für Pembrolizumab bis zu maximal 24 Monaten. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 8 Wochen.

Insgesamt 697 Patientinnen mit pMMR Tumoren wurden aufgenommen und zu Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib randomisiert (n=346) oder gemäss Wahl des Studienarztes zu Doxorubicin (n=255, 73%) oder Paclitaxel (n=96, 27%). Die Baseline-Charakteristika dieser Patientinnen waren: medianes Alter 65 Jahre (Bereich: 30 bis 86 Jahre), 62% weisser Hautfarbe, 22% Asiatinnen und 3% schwarzer Hautfarbe; ECOG-PS 0 (60%) oder 1 (40%); 42% mit Pelvisbestrahlung in der Anamnese. Die histologischen Subtypen waren endometrioides Karzinom (55%), seröses Karzinom (30%), Klarzellenkarzinom (7%), gemischt (4%) und andere (3%). Alle 697 dieser Patientinnen erhielten zuvor eine systemische Therapie für EC: 67% hatten eine, 30% hatten zwei und 3% hatten drei oder mehr systemische Vortherapien. 37% der Patientinnen erhielten nur eine neoadjuvante oder adjuvante Vortherapie.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1). Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte umfassten ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Zum Zeitpunkt der ersten vordefinierten Wirksamkeitsanalyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 11,4 Monate (Bereich: 0,3 bis 26,9 Monate). Die mediane Behandlungsdauer für Pembrolizumab plus Lenvatinib betrug 7,2 Monate versus 3,5 Monate für Doxorubicin oder Paclitaxel gemäss Wahl des Studienarztes. Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen in OS und PFS bei Patientinnen, die zu Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib randomisiert wurden, im Vergleich zu Doxorubicin oder Paclitaxel gemäss Wahl des Studienarztes. Die Studie zeigte auch eine statistisch signifikante Verbesserung in ORR.

Zum Zeitpunkt der ersten vordefinierten Wirksamkeitsanalyse betrug die Anzahl der OS-Ereignisse bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib 165/346 (48%) versus 203/351 (58%) unter Doxorubicin oder Paclitaxel. Die OS Hazard Ratio bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Doxorubicin oder Paclitaxel betrug 0,68 (95% KI: 0,56; 0,84; p=0,0001). Das mediane OS bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib betrug 17,4 Monate (95% KI: 14,2; 19,9) versus 12,0 Monate (95% KI: 10,8; 13,3) unter Chemotherapie. Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 62% versus 50% bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib versus Chemotherapie. In der post-hoc Subgruppenanalyse zeigten die folgenden Subgruppen für das OS eine HR über 1: Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab versus Monotherapie mit Paclitaxel sowie bei Patientinnen, die keine vorgängige Taxantherapie erhalten hatten. Aufgrund der geringen Patientenzahl und des explorativen Charakters dieser Analyse können jedoch keine endgültigen Schlussfolgerungen aus diesen Daten gezogen werden.

Zum Zeitpunkt der ersten vordefinierten Wirksamkeitsanalyse betrug die Anzahl der PFS-Ereignisse bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib 247/346 (71%) versus 238/351 (68%) unter Doxorubicin oder Paclitaxel. Die PFS Hazard Ratio bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Doxorubicin oder Paclitaxel betrug 0,60 (95% KI: 0,50; 0,72; p<0,0001). Das mediane PFS bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib betrug 6,6 Monate (95% KI: 5,6; 7,4) versus 3,8 Monate (95% KI: 3,6; 5,0) unter Chemotherapie. Die PFS-Raten nach 6 Monaten betrugen 52% versus 36% und nach 12 Monaten 28% versus 13% bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib versus Chemotherapie.

Die ORR betrug 30% (95% KI: 26; 36; p<0,0001) bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber 15% (95% KI: 12; 19) unter Chemotherapie. Die komplette Ansprechrate betrug 5% bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib versus 3% unter Chemotherapie. Die partielle Ansprechrate betrug 25% bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib versus 13% unter Chemotherapie.

Die Ergebnisse der finalen OS-Analyse mit einer zusätzlichen Nachbeobachtungsdauer von etwa 16 Monaten (mediane Nachbeobachtungszeit 14,7 Monate [Bereich: 0,3 bis 43,0 Monate]) waren konsistent mit denen der ersten vordefinierten Wirksamkeitsanalyse. Die mediane Behandlungsdauer für Pembrolizumab plus Lenvatinib betrug 7,4 Monate versus 3,5 Monate für Doxorubicin oder Paclitaxel gemäss Wahl des Studienarztes.

Zervixkarzinom

Keynote-826: Kontrollierte Studie zur Kombinationstherapie bei persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Paclitaxel und Cisplatin oder Paclitaxel und Carboplatin, mit oder ohne Bevacizumab, wurde in Keynote-826 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, an der 617 Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom teilnahmen, die nicht vorher mit einer Chemotherapie oder anderen systemischen Therapien behandelt worden waren, ausser bei gleichzeitiger Verwendung als strahlensensibilisierende Substanz. Patientinnen wurden unabhängig vom PD-L1-Status eingeschlossen. Patientinnen mit einer Autoimmunerkrankung, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder mit einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, waren ausgeschlossen. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Metastasierungsstatus bei Erstdiagnose, Entscheid des Studienarztes für die Behandlung mit Bevacizumab und PD-L1-Status (CPS <1 vs. CPS 1 bis <10 vs. CPS ≥10). Die Patientinnen wurden randomisiert (1:1) einer der beiden Behandlungsgruppen zugeteilt:

·Behandlungsgruppe 1: Pembrolizumab 200 mg plus Chemotherapie

·Behandlungsgruppe 2: Placebo plus Chemotherapie

Der Studienarzt wählte vor der Randomisierung eines der folgenden vier Behandlungsschemata:

1. Paclitaxel 175 mg/m² + Cisplatin 50 mg/m²

2. Paclitaxel 175 mg/m² + Cisplatin 50 mg/m² + Bevacizumab 15 mg/kg

3. Paclitaxel 175 mg/m² + Carboplatin AUC 5 mg/ml/min

4. Paclitaxel 175 mg/m² + Carboplatin AUC 5 mg/ml/min + Bevacizumab 15 mg/kg

Alle Studienmedikationen wurden als intravenöse Infusion verabreicht. Alle Studienbehandlungen wurden an Tag 1 jedes 3-wöchigen Behandlungszyklus verabreicht. Cisplatin konnte an Tag 2 jedes 3-wöchigen Behandlungszyklus verabreicht werden. Die Option, Bevacizumab zu verwenden, lag vor der Randomisierung im Entscheid des Studienarztes. Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde bis zum RECIST v1.1-definierten Krankheitsverlauf, inakzeptabler Toxizität oder bis maximal 24 Monate fortgesetzt. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte über die RECIST definierte Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden, falls die Patientin klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte in Woche 9 und dann im ersten Jahr alle 9 Wochen, danach alle 12 Wochen.

Von den 617 eingeschlossenen Patientinnen hatten 548 (89%) PD-L1-exprimierende Tumore mit einem CPS ≥1. Von diesen 548 eingeschlossenen Patientinnen mit Tumoren, die PD-L1 exprimieren, wurden 273 zu Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab und 275 zu Placebo in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab randomisiert. Die Basischarakteristika dieser 548 Patientinnen waren wie folgt: Medianes Alter von 51 Jahren (Bereich: 22 bis 82), 16% waren 65 Jahre oder älter; 59% waren von weisser Hautfarbe, 18% Asiatinnen und 1% von schwarzer Hautfarbe; 37% Hispanoamerikanerinnen oder Latina; 56% bzw. 43% hatten einen ECOG-Performance Status von 0 bzw. 1; 63% erhielten Bevacizumab als Studienbehandlung; 21% hatten ein Adenokarzinom und 5% zeigten eine adenosquamöse Histologie; bei Patientinnen mit persistierender oder rezidivierender Erkrankung mit oder ohne Fernmetastasen hatten 39% nur eine vorherige Radiochemotherapie und 17% eine vorherige Radiochemotherapie plus Operation erhalten.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS, durch den Studienarzt beurteilt nach RECIST v1.1. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörten ORR und DoR gemäss RECIST v1.1, durch den Studienarzt beurteilt.

Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des OS und PFS bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1), die auf Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab, in einer vorab festgelegten Interimsanalyse. Das mediane Follow-up betrug 17,2 Monate (Bereich: 0,3 bis 29,4 Monate). Die OS Hazard Ratio bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab im Vergleich zu Patientinnen unter Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab betrug 0,64 (95% KI: 0,50; 0,81 P=0,0001, stratifizierter Log-Rank-Test).

Die PFS Hazard Ratio bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab betrug 0,62 (95% KI: 0,50; 0,77; p <0,0001, stratifizierter Log-Rank-Test).

Die finalen OS- und PFS-Analysen waren deskriptiver Natur, da die Studie bei der vorab festgelegten Interimsanalyse eine statistische Signifikanz sowohl des OS als auch des PFS zeigte.  Die finale OS-Analyse wurde durchgeführt bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) bei einem medianen Follow-up von 21,3 Monaten nach 354 Patientenereignissen (153 unter Pembrolizumab und 201 unter Placebo, beide in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab). Die OS Hazard Ratio bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1), die mit Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab betrug 0,60 (95%-KI: 0,49; 0,74). Das mediane OS betrug 28,6 Monate (95%-KI: 22,1; 38,0) für Pembrolizumab und 16,5 Monate (95%-KI: 14,5; 20,0) für Placebo, beide in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab. Die OS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 76% bzw. 54% bei Patientinnen, die mit Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab behandelt wurden, gegenüber 63% bzw. 39% unter Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab.

Die finale PFS-Analyse wurde durchgeführt auf der Grundlage von 391 Patientenereignissen (171 unter Pembrolizumab und 220 unter Placebo, beide in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab). Die PFS Hazard Ratio bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1), die mit Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab betrug 0,58 (95% KI: 0,47; 0,71). Das mediane PFS betrug 10,5 Monate (95%-KI: 9,7; 12,3) für Pembrolizumab und 8,2 Monate (95%-KI: 6,3; 8,5) für Placebo, beide in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab. Die PFS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 46% bzw. 36% unter Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab, gegenüber 34% bzw. 19% unter Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab.

Pädiatrische Population

Klassisches Hodgkin Lymphom

In Keynote-051 wurde Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen an 161 pädiatrische Patienten (62 Kinder im Alter von 6 Monaten bis unter 12 Jahren und 99 Jugendliche im Alter von 12 Jahren bis 17 Jahren) mit fortgeschrittenem Melanom oder PD-L1-positiven fortgeschrittenen, rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren oder Lymphomen verabreicht. Alle Patienten erhielten im Median 4 Dosen von Pembrolizumab (Bereich 1-35 Dosen), wobei 138 Patienten (85,7%) 2 oder mehr Dosen von Pembrolizumab erhielten. Teilnehmer mit 28 Tumortypen gemäss Primärdiagnose wurden aufgenommen. Die histologisch häufigsten Tumortypen waren Hodgkin-Lymphom (13,7%), Glioblastoma multiforme (9,3%), Neuroblastom (6,2%), Osteosarkom (6,2%) und Melanom (5,6%). Von den 161 Patienten wurden 137 mit soliden Tumoren, 22 mit Hodgkin-Lymphom und 2 mit anderen Lymphomen aufgenommen. Bei den 22 Patienten mit Hodgkin-Lymphom (11 bis 17 Jahre alt), für die keine zufriedenstellenden Behandlungsoptionen zur Verfügung standen, betrug die ORR (primärer Endpunkt), basierend auf RECIST 1.1 (beurteilt durch das Prüfzentrum) in 15 Patienten, 66,7% (davon 1 Patient mit komplettem und 9 Patienten mit partiellem Ansprechen), für die anderen 7 Patienten beurteilt durch BICR basierend auf den IWG 2007 Kriterien, 57,1% (alle 4 Patienten hatten ein partielles Ansprechen). Zum Zeitpunkt der Analyse wurden insgesamt 14 PFS-Ereignisse (64%) beobachtet und das mediane PFS betrug 8,3 Monate (basierend auf einer Kaplan-Meier Schätzung). Es wurde insgesamt ein OS-Ereignis (5%) beobachtet und das mediane OS wurde nicht erreicht. Insgesamt betrug die mediane Dauer der Behandlung 11 Monate und die mediane Dauer der Nachbeobachtung 24 Monate. Keiner der mit Pembrolizumab behandelten Patienten wies einen bestätigten PD-L1-negativen (<1%) Expressionsstatus im Tumor auf. 23% der mit Pembrolizumab behandelten Patienten erhielten eine Auto-SZT und 9% der Patienten eine Allo-SZT.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde an 2993 Patienten mit verschiedenen Krebserkrankungen untersucht, die Dosen im Bereich zwischen 1 und 10 mg/kg alle 2 Wochen, zwischen 2 und 10 mg/kg alle 3 Wochen, oder 200 mg alle 3 Wochen erhielten. Es bestehen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bezüglich der Pharmakokinetik von Pembrolizumab zwischen den Indikationen.

Absorption

Pembrolizumab wird intravenös verabreicht und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar.

Distribution

Im Einklang mit einer eingeschränkten extravasalen Verteilung weist Pembrolizumab im Steady-State ein geringes Verteilungsvolumen auf (~ 6,0 l; CV: 20%). Wie für einen Antikörper zu erwarten, weist Pembrolizumab keine nennenswerte Plasmaproteinbindung auf.

Metabolismus

Pembrolizumab wird über unspezifische Mechanismen katabolisiert; der Metabolismus trägt nicht zur Clearance bei.

Elimination

Die Clearance von Pembrolizumab (CV%) liegt ca. 23% tiefer [geometrisches Mittel, 195 ml/Tag (40%)] nach Erreichen der maximalen Veränderung bei Steady-State verglichen zur ersten Dosis (252 ml/Tag [CV%: 37%]); diese Verminderung der Clearance über die Zeit wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet. Der geometrische Mittelwert (CV%) der terminalen Halbwertszeit (t_½) liegt bei 22 Tagen (32%).

Steady-State Konzentrationen von Pembrolizumab wurden nach 16 Wochen wiederholter Verabreichung mit einem alle-3-Wochen-Regime erreicht und die systemische Akkumulation lag beim 2,1-Fachen. Die Spitzenkonzentration (C_max), Talspiegel (C_min) und die Fläche unter der Plasmakonzentrations- versus Zeit-Kurve bei Steady-State (AUC_ss) von Pembrolizumab erhöhten sich dosisproportional im Dosisbereich von 2 bis 10 mg/kg alle 3 Wochen.

Besondere Patientengruppen

Der Einfluss unterschiedlicher Kovariablen auf die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen ausgewertet. Folgende Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Pembrolizumab: Alter (untersuchte Altersspanne: 15–94 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, leichte bis mässige Niereninsuffizienz, leichte oder mässige Leberinsuffizienz und Tumorlast. Die Beziehung zwischen Körpergewicht und Clearance unterstützt die Anwendung von entweder einer fixen Dosis oder einer Körpergewichts-basierten Dosierung, um einer angemessenen und vergleichbaren Kontrolle der Exposition Rechnung zu tragen. Bei pädiatrischen Patienten (2 bis 17 Jahre) sind die Pembrolizumab-Konzentrationen bei einer gewichtsbasierten Dosierung von 2 mg/kg alle 3 Wochen vergleichbar mit denen von Erwachsenen bei gleicher Dosis.

Niereninsuffizienz

Der Einfluss einer Nierenfunktionseinschränkung auf die Clearance von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen an Patienten mit leicht bis mässig beeinträchtigter Nierenfunktion gegenüber Nierengesunden beurteilt. In Bezug auf die Clearance von Pembrolizumab wurden zwischen Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung und Nierengesunden keine klinisch relevanten Unterschiede festgestellt. Bei Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung wurde Pembrolizumab nicht untersucht.

Leberinsuffizienz

Der Einfluss einer Leberinsuffizienz auf die Clearance von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen an Patienten mit leichter und mässiger Leberinsuffizienz (gemäss den Kriterien des US National Cancer Institute für Leberfunktionsstörungen) im Vergleich zu Lebergesunden beurteilt. In Bezug auf die Clearance von Pembrolizumab wurden zwischen Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz und Lebergesunden keine klinisch relevanten Unterschiede festgestellt. Die pharmakokinetische Analyse von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz basiert auf begrenzten Daten von 20 Patienten. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde Pembrolizumab nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Die Sicherheit von Pembrolizumab wurde in einer einmonatigen und einer sechsmonatigen Studie zur chronischen Toxizität an Javaneraffen untersucht, denen intravenös Dosen von 6, 40 oder 200 mg/kg verabreicht wurden, und zwar einmal wöchentlich in der einmonatigen Studie und einmal alle zwei Wochen in der sechsmonatigen Studie, gefolgt von einer viermonatigen Verabreichungspause. Es wurden keine Ergebnisse von toxikologischer Relevanz festgestellt; der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) lag in beiden Studien bei ≥200 mg/kg, was Expositions-Vielfache um den Faktor 19 und 94 der Exposition beim Menschen bei Dosen von 10 bzw. 2 mg/kg ergab. Das Expositions-Vielfache zwischen der Exposition beim NOAEL und der Exposition bei einer 200 mg-Dosis beim Menschen betrug 74.

Mutagenität / Karzinogenität

Studien zur Untersuchung des mutagenen und karzinogenen Potentials von Pembrolizumab wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Studien zur Fertilität wurden mit Pembrolizumab nicht durchgeführt, doch wurden in 1-monatigen und 6-monatigen Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung keine erkennbaren Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane männlicher und weiblicher Affen festgestellt.

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität wurden mit Pembrolizumab nicht durchgeführt. Die zentrale Funktion des PD-1/PD-L1-Signalwegs ist der Graviditätsschutz durch Aufrechterhaltung der Immuntoleranz gegenüber dem Fetus. In murinen Schwangerschaftsmodellen wurde nachgewiesen, dass die Unterbrechung des PD-L1-Signalwegs die Toleranz gegenüber dem Fetus aufhebt und zu einer Zunahme von Aborten führt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Verabreichung von Keytruda während der Schwangerschaft fetale Schäden hervorrufen und unter anderem zu vermehrten Fehl- oder Totgeburten führen könnte.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, davon ausgenommen sind diejenigen, welche in der Rubrik «Hinweise für die Handhabung» aufgeführt sind.

Haltbarkeit

Keytruda darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Im Originalkarton aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Nicht schütteln. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

·Keytruda Durchstechflasche Raumtemperatur erreichen lassen.

·Die Durchstechflasche kann bis zu 24 Stunden vor der Verdünnung ausserhalb des Kühlschranks gelagert werden (Temperatur 25 °C oder darunter).

·Parenteralia sind vor der Verabreichung visuell auf vorhandene Schwebeteilchen und Verfärbungen zu prüfen. Keytruda ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe Lösung. Die Durchstechflasche muss verworfen werden, wenn sichtbare Partikel erkennbar sind.

·Das erforderliche Volumen von bis zu 4 ml (100 mg) Keytruda wird entnommen und in einen Infusionsbeutel mit 0,9%iger Natriumchlorid- oder 5%iger Glucose-(Dextrose-) Lösung überführt um eine Endkonzentration der verdünnten Lösung zwischen 1 und 10 mg/ml zu erhalten. Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Kippen des Beutels mischen.

·Die chemische und physikalische Stabilität nach Zubereitung der verdünnten Lösung wurde während 24h bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Zubereitung sofort zu verwenden. Die verdünnte Lösung darf nicht eingefroren werden. Wenn die Verabreichung nicht sofort erfolgt, liegt die Verantwortung für die Lagerdauer und die Lagerungsbedingungen beim Anwender und darf insgesamt 96 Stunden nicht überschreiten. Diese 96 Stunden beinhalten bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C); die übrige Zeit muss das Arzneimittel bei 2-8 °C aufbewahrt werden. Bei gekühlter Aufbewahrung müssen die Durchstechflaschen und/oder Infusionsbeutel vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen.

·Durchsichtige bis weisse, proteinhaltige Partikel können in der verdünnten Lösung sichtbar sein. Die Infusionslösung wird während 30 Minuten intravenös unter Verwendung eines sterilen, pyrogenfreien In-line- oder Add-on-Filters mit 0,2 bis 5 µm Porengrösse und geringer Proteinbindung verabreicht.

·Es dürfen keine sonstigen Arzneimittel durch dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.

·Keytruda ist für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Arzneimittelreste in der Durchstechflasche sind zu entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

66231 (Swissmedic).

Packungen

2 Durchstechflaschen mit je 100 mg/4 ml (25 mg/ml) (A)

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG

Luzern

Stand der Information

April 2024

CCDS-MK3475-IV-032022+082022/ RCN000023046-CH+RCN000023562-CH