AIPS - Einzelabfrage

Crestastatin^®

Grünenthal Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Rosuvastatin als Rosuvastatin-Calcium.

Hilfsstoffe

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat (93.08 mg in 5 mg Filmtabletten, 89.50 mg in 10 mg Filmtabletten und 179.00 mg in 20 mg Filmtabletten)

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Calciumphosphat (E341)

Crospovidon (E1202)

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Lactose-Monohydrat (1.80 mg in 5 mg Filmtabletten, 1.80 mg in 10 mg Filmtabletten und 3.60 mg in 20 mg Filmtabletten)

Hypromellose (E464)

Glycerintriacetat (E1518)

Titandioxid (E171)

Zusätzlich in den folgenden Dosisstärken im Filmüberzug enthalten:

5 mg Filmtabletten: gelbes Eisenoxid (E172)

10 mg und 20 mg Filmtabletten: rotes Eisenoxid (E172)

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten (nicht teilbar) zu 5 mg, 10 mg und 20 mg

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erwachsene

Behandlung der Hypercholesterinämie

Primäre Hypercholesterinämie (Typ IIa einschliesslich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie) oder gemischte Dyslipidämie (Typ IIb), als Zusatz zu Diät, wenn Diät und andere nicht pharmakologische Massnahmen (z.B. Bewegung, Gewichtsreduktion) nicht ausreichend sind. Bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie als Unterstützung zu Diät und anderen lipidsenkenden Massnahmen (z.B. LDL-Apherese) oder wenn solche Massnahmen nicht geeignet sind.

Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse

Crestastatin wird zur Verminderung des Risikos schwerer kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit normalem LDL-Cholesterin-Spiegel angewendet, deren Risiko von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen auf Grundlage von Alter (Männer ≥50 Jahre, Frauen ≥60 Jahre), erhöhtem hsCRP (≥2,0 mg/L), und mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor wie Hypertonie, Rauchen, niedriges HDL-C oder vorzeitige koronare Herzkrankheit in der Familienanamnese erhöht ist.

Bei Patienten mit Hypercholesterinämie ist eine Überwachung der Lipidwerte sowie die Einhaltung der unten angegebenen Dosisempfehlung erforderlich. Es besteht weiterhin die Notwendigkeit, andere bekannte Ursachen der kardiovaskulären Mortalität oder Morbidität gemäss den gültigen Guidelines zu behandeln.

Kinder und Jugendliche 10-17 Jahre

Knaben und Mädchen (mindestens ein Jahr postmenarchal) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, als Zusatz zu Diät, wenn Diät und andere nicht pharmakologische Massnahmen (z.B. Bewegung, Gewichtsreduktion) nicht ausreichend sind.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Behandlung der Hypercholesterinämie

Vor Behandlungsbeginn sollte der Patient auf eine standardmässige cholesterinsenkende Diät gesetzt werden und diese Diät während der Behandlung fortsetzen. Die Dosierung sollte individuell an das Therapieziel und das Ansprechen des Patienten angepasst werden.

Der empfohlene Dosierungsbereich beträgt 5 – 20 mg, einmal täglich verabreicht.

Der grösste Teil der Patienten kann mit der Anfangsdosis weiterbehandelt werden. Bei Bedarf kann die Dosis jedoch in Abständen von 4 Wochen angepasst werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine Dosierung von 40 mg sollte nur in Betracht gezogen werden bei Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und hohem kardiovaskulären Risiko (vor allem bei familiärer Hypercholesterinämie), die mit 20 mg das Behandlungsziel nicht erreichen und unter regelmässiger ärztlicher Kontrolle stehen. Die Anwendung der 40 mg Dosierung sollte durch einen Spezialisten beobachtet werden. Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopathie beträgt die Initialdosis 5 mg (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Crestastatin kann zu jeder Tageszeit zusammen mit oder unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden.

Primäre Hypercholesterinämie (einschliesslich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie), Mischformen der Dyslipidämie

Die übliche Anfangsdosis beträgt 5 – 10 mg einmal täglich sowohl bei neubehandelten Patienten wie auch bei solchen, die von einem anderen Statin umgestellt werden. Die Wahl der Startdosis soll unter Berücksichtigung des individuellen Cholesterinspiegels des Patienten, seiner kardiovaskulären Risiken, sowie seines Risikos für mögliche unerwünschte Wirkungen getroffen werden.

Bei Patienten mit einer schweren Hypercholesterinämie (einschliesslich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie) ist eine Initialdosis von 10 mg in Betracht zu ziehen.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Für Patienten mit einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie wird eine Anfangsdosis von 10 mg einmal täglich empfohlen.

Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse

Analog zu der in der Studie zur Verminderung des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse verwendeten Dosis werden 20 mg einmal täglich empfohlen.

Pädiatrische Patienten

Kinder und Jugendliche 10-17 Jahre

Für Kinder und Jugendliche mit einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie ist die übliche Dosierung 5 – 20 mg einmal täglich. Die Dosis sollte angemessen titriert werden, bis das Behandlungsziel erreicht ist. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 20 mg wurde bei dieser Altersgruppe nicht geprüft.

Kinder jünger als 10 Jahre

Die Erfahrungen bei Kindern jünger als 10 Jahre, beschränken sich auf eine geringe Anzahl von Kindern (im Alter von 8 Jahren und älter) mit einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie. Daher wird die Anwendung bei Kindern unter 10 Jahren nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (>70 Jahre) ist die Startdosis 5 mg.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion beträgt die empfohlene Anfangsdosis 5 mg. Die Dosierung von 40 mg ist kontraindiziert für Patienten mit einer mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion ist die Einnahme von Crestastatin kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung nötig. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh >9) sollten die Therapie mit Crestastatin 5 mg beginnen. Bei diesen Patienten wurde eine erhöhte systemische Rosuvastatin-Exposition beobachtet. Aus diesem Grund ist die Anwendung von Dosierungen über Crestastatin 5 mg sorgfältig abzuwägen (siehe «Pharmakokinetik»).

Rasse

Bei Asiaten wurden erhöhte Plasmaspiegel von Rosuvastatin festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die empfohlene Anfangsdosis für Asiaten ist 5 mg und die Dosierung von 40 mg ist kontraindiziert.

Genotyp/Genetische Polymorphismen

Spezifische Arten von genetischen Polymorphismen sind bekannt, die zu einer Erhöhung der Rosuvastatin-Exposition führen können (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, bei welchen solch ein Polymorphismus bekannt ist, wird eine Reduktion der Dosierung von Crestastatin empfohlen.

Begleittherapien

Rosuvastatin ist ein Substrat für unterschiedliche Transportproteine (z.B. OATP1B1 und BCRP). Verschiedene Arzneimittel, welche mit diesen Transportproteinen interagieren, können die Rosuvastatin-Exposition erhöhen und so das Risiko verschiedener Nebenwirkungen (z.B. Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse) erhöhen (siehe
«Interaktionen», Tabelle 1).

Wenn die Koadministration von Crestastatin mit anderen Arzneimitteln, welche die Rosuvastatin-Exposition erhöhen (siehe «Interaktionen», Tabelle 1), erforderlich ist, muss die Crestastatin-Dosierung überprüft und ggf. entsprechend angepasst werden.

Crestastatin ist kontraindiziert bei Patienten die gleichzeitig Ciclosporin einnehmen (siehe «Kontraindikationen»).

Kontraindikationen

Crestastatin ist kontraindiziert:

·bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Rosuvastatin oder einen der Hilfsstoffe,

·bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung, einschliesslich einer ungeklärten andauernden Erhöhung der Serum-Transaminasen sowie jeglicher Erhöhung der Serum-Transaminasen auf mehr als das Dreifache des oberen Normalwertes (ULN),

·bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance <30 ml/min),

·bei Patienten mit Myopathie,

·bei Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin einnehmen,

·während der Schwangerschaft und Stillzeit und bei gebärfähigen Frauen, die keine geeigneten kontrazeptiven Massnahmen verwenden.

Die Dosierung von 40 mg ist kontraindiziert bei asiatischen Patienten (siehe «Dosierung/Anwendung») sowie bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Myopathie/Rhabdomyolyse. Solche Faktoren sind:

·mittelschwere Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance <60 ml/min),

·Hypothyreose,

·erbliche Muskelkrankheiten in der Eigen- oder Familienanamnese,

·muskulär-toxische Komplikationen in Zusammenhang mit der Gabe eines HMG-CoA-Reduktase Hemmers oder Fibrates in der Anamnese,

·Alkohol-Missbrauch,

·Situationen, die erhöhte Plasmaspiegel bewirken könnten,

·gleichzeitige Einnahme von Fibraten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wirkung auf die Skelettmuskulatur

Bei Patienten, die mit Crestastatin behandelt wurden, wurde bei allen Dosierungen über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur, z.B. Myalgie, Myopathie und selten Rhabdomyolyse berichtet, insbesondere bei Dosierungen über 20 mg Rosuvastatin. Nach der Anwendung von Ezetimib in Kombination mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurden sehr seltene Fälle von Rhabdomyolyse beobachtet. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden (siehe «Interaktionen»). Bei der gleichzeitigen Anwendung ist daher Vorsicht geboten.

In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung einer bereits bestehenden Myasthenia gravis oder okulärer Myasthenie auslösen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Rosuvastatin sollte bei einer Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.

Creatinphosphokinase-Bestimmung

Creatinphosphokinase (CPK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CPK-Anstieges gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes), sollten zur Überprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchgeführt werden zur Bestätigung der Ergebnisse. Wenn der Wiederholungstest CPK-Werte von mehr als das 5-fache des oberen Normwertes bestätigt, sollte die Behandlung nicht begonnen werden.

Untersuchungen vor Behandlungsbeginn

Statine sollten mit Vorsicht bei Patienten verschrieben werden, bei denen prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen. Messungen der Creatinphosphokinase vor einem Behandlungsbeginn mit Statinen sollten nur beim Vorliegen der folgenden Situationen vorgenommen werden:

·beeinträchtigte Nierenfunktion,

·Hypothyreose,

·erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese,

·Muskulär-toxische Komplikationen in Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese,

·Alkohol-Missbrauch,

·Ältere Patienten (>70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Myopathie/Rhabdomyolyse vorliegen.

In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiken-Analyse erforderlich und es sollte eine klinische Überwachung erfolgen. Wenn die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Überwachung während der Therapie

Falls ein Patient während der Behandlung mit Statinen unter Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen leidet, sollte der CPK-Spiegel gemessen werden. Falls der Blutspiegel signifikant erhöht ist (über das 5-Fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Falls die muskulären Symptome schwer sind und täglich Unannehmlichkeiten darstellen, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CPK-Spiegel unter dem 5-fachen des oberen Normwerts liegen.

Eine Neubehandlung mit dem Statin oder einem alternativen Statin bei tiefster Dosierung und engmaschiger Überwachung kann in Betracht gezogen werden, wenn die Symptome verschwinden und sich der CPK-Spiegel wieder normalisiert hat.

Das Risiko einer Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Rosuvastatin mit bestimmten Arzneimitteln gleichzeitig verabreicht wird:

Es wurde eine Zunahme der Inzidenz von Myositis und Myopathie bei jenen Patienten beobachtet, die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer zusammen mit Fibrinsäurederivaten einschliesslich Gemfibrozil, Ciclosporin, Nikotinsäure, Antimykotika vom Azol-Typ, Proteasehemmern und Makrolidantibiotika erhielten. Gemfibrozil erhöht das Risiko einer Myopathie, wenn es gemeinsam mit bestimmten HMG-CoA-Reduktase-Hemmern gegeben wird. Daher wird die Kombination von Crestastatin und Gemfibrozil nicht empfohlen. Der Vorteil von weiteren Änderungen der Lipidspiegel durch gemeinsame Gabe von Crestastatin und Fibraten oder Niacin sollte sorgfältig gegen das potentielle Risiko solcher Kombinationen abgewogen werden. Nach der Anwendung von Ezetimib in Kombination mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurden sehr seltene Fälle von Rhabdomyolyse beobachtet. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden. Bei der gleichzeitigen Anwendung ist daher Vorsicht geboten (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Crestastatin sollte nicht bei Patienten mit einer akuten schweren Erkrankung, die auf eine Myopathie hinweist, oder für die Entwicklung einer Niereninsuffizienz als Folge einer Rhabdomyolyse anfällig macht (z.B. Sepsis, Hypotonie, grössere chirurgische Eingriffe, Trauma, schwere Stoffwechsel-, Endokrin- und Elektrolytstörungen oder unkontrollierte Krampfanfälle), angewendet werden.

HMG-CoA-Reduktasehemmern (Statine), inkl. Crestastatin dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten («siehe Interaktionen»). Die Behandlung mit Crestastatin ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.

In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Crestastatin und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Lebereffekte

So wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer sollte Crestastatin bei Patienten mit übermässigem Alkoholkonsum und/oder einer Lebererkrankung in der Anamnese mit Vorsicht verabreicht werden. Es wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn mit Crestastatin sowie drei Monate nach Behandlungsbeginn Leberfunktionstests durchzuführen. Crestastatin sollte abgesetzt oder die Dosis reduziert werden, wenn die Serumtransaminasen-Konzentration höher als auf das Dreifache des oberen Normalwertes ansteigt.

Bei Patienten mit sekundärer Hypercholesterinämie, die durch Hypothyreose oder nephrotisches Syndrom hervorgerufen wird, sollte die zugrunde liegende Erkrankung behandelt werden, bevor eine Therapie mit Crestastatin begonnen wird.

Rasse

Pharmakokinetische Studien haben bei Asiaten eine erhöhte Exposition im Vergleich zu Kaukasiern gezeigt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Lactoseintoleranz

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interstitielle Lungenerkrankung

Über seltene Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) im Zusammenhang mit Statinen wurde berichtet, speziell während Langzeittherapien (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Merkmale einer ILD können Symptome wie Dyspnoe, nicht-produktiver Husten und eine Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) einschliessen. Wird bei einem Patienten eine ILD vermutet, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Diabetes Mellitus

Wie auch mit anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern wurden bei Patienten unter Rosuvastatin erhöhte HbA_1c und Serum-Glukose Werte beobachtet. Bei einigen Patienten, vorwiegend bei solchen mit einem bereits vorbestehenden hohen Risiko zur Entwicklung eines Diabetes mellitus, wurde eine Diabetes-Neudiagnose notwendig (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit»).

Interaktionen

Wirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf Rosuvastatin

In-vitro- und in-vivo-Untersuchungen haben ergeben, dass Rosuvastatin mit Cytochrom P450 keine klinisch relevanten Wechselwirkungen (als Substrat, Inhibitor oder Induktor) eingeht. Rosuvastatin ist ein Substrat bestimmter Transportproteine, unter anderem des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des Efflux-Transporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Crestastatin mit Arzneimitteln, die diese Transportproteine hemmen, kann zu einem Anstieg der Rosuvastatin-Plasmakonzentrationen und damit zu einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Verschreibenden Personen wird empfohlen, die Fachinformation zu konsultieren, wenn die Verabreichung solcher Präparate zusammen mit Crestastatin vorgesehen ist.

Interaktionen, die eine Dosisanpassung von Rosuvastatin erfordern (siehe auch Tabelle 1):

Wenn die gleichzeitige Gabe von Crestastatin mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen die Rosuvastatin-Exposition erhöhen, erforderlich ist, muss die Dosierung von Crestastatin angepasst werden. Verschreibenden Personen wird empfohlen, die Fachinformation zu konsultieren, wenn die Verabreichung solcher Präparate zusammen mit Crestastatin vorgesehen ist.

Wenn bekannt ist, dass das betreffende Arzneimittel die Rosuvastatin-AUC auf etwa das 2 fache oder mehr erhöht, sollte die Anfangsdosis von Crestastatin nicht mehr als 5 mg einmal täglich betragen. Die tägliche Höchstdosis von Crestastatin sollte so angepasst werden, dass die erwartete Rosuvastatin-Exposition die Exposition gegenüber einer Tagesdosis von 40 mg Crestastatin, die ohne interagierendes Arzneimittel eingenommen wird, nicht übersteigt – z.B. 5 mg Crestastatin mit Ciclosporin (7,1 facher Anstieg der Exposition), 10 mg Crestastatin mit der Kombination Ritonavir/Atazanavir (3,1 facher Anstieg) und 20 mg Crestastatin mit Gemfibrozil (1,9 facher Anstieg).

Wenn bekannt ist, dass das betreffende Arzneimittel die Rosuvastatin-AUC auf weniger als das 2 fache erhöht, muss die Initialdosis nicht verringert werden. Bei einer Erhöhung der Crestastatin-Dosis auf über 20 mg ist jedoch Vorsicht geboten.

Proteasehemmer

Bei Anwendung von Rosuvastatin zusammen mit bestimmten Proteasehemmern oder einer Kombination von Proteasehemmern kann die Rosuvastatin-Exposition (AUC) bis zum 7 fachen ansteigen (siehe Tabelle 1). Abhängig vom Grad der Auswirkung auf die Rosuvastatin-Exposition sind Dosisanpassungen erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

*Die als x fache Veränderung angegebenen Daten stellen ein einfaches Verhältnis zwischen der gleichzeitigen und der alleinigen Verabreichung von Rosuvastatin dar.

Die Daten, die als prozentuale Veränderung angegeben sind, stellen den prozentualen Unterschied im Vergleich zur alleinigen Rosuvastatin-Einnahme dar.

Eine Erhöhung ist mit «↑», eine Abnahme mit «↓» angegeben.

AUC = Fläche unter der Kurve (Area Under the Curve); OD = einmal täglich; BID = zweimal täglich; TID = dreimal täglich; QID = viermal täglich

Folgende Arzneimittel/Kombinationen hatten bei gleichzeitiger Verabreichung keine klinisch relevante Auswirkung auf das AUC Verhältnis von Rosuvastatin: Aleglitazar 0,3 mg, 7 Tage; Fenofibrat 67 mg TID, 7 Tage; Fluconazol 200 mg OD, 11 Tage; Fosamprenavir 700 mg//Ritonavir 100 mg BID, 8 Tage; Ketoconazol 200 mg BID, 7 Tage; Rifampicin 450 mg, 7 Tage; Silymarin 140 mg TID, 5 Tage.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Crestastatin

Antazida

Die gleichzeitige Gabe von Crestastatin und einer Aluminium- und Magnesiumhydroxid enthaltenden Antazida-Suspension führte zu einer Senkung des Rosuvastatin-Plasma-Spiegels um etwa 50%. Dieser Effekt konnte jedoch abgeschwächt werden (auf rund 20%), wenn man das Antazidum zwei Stunden nach der Gabe von Crestastatin verabreichte.

Systemische Fusidinsäurepräparate

Die Kombination von Statinen, inkl. Crestastatin mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser  Interaktion ist nicht bekannt.

Die Behandlung mit Crestastatin ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen.

Die Behandlung mit Crestastatin kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.

Ticagrelor

Ticagrelor kann die renale Ausscheidung von Rosuvastatin beeinflussen, wodurch sich das Risiko einer Rosuvastatin-Akkumulation erhöht. Obwohl der genaue Mechanismus nicht bekannt ist, führte die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Rosuvastatin in einigen Fällen zu einer Abnahme der Nierenfunktion, erhöhten CPK-Werten und Rhabdomyolyse.

Wirkung von Crestastatin auf andere Arzneimittel

Vitamin-K-Antagonisten

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern kann die gleichzeitige Verabreichung von Crestastatin und Warfarin im Vergleich zu einer Monotherapie mit Warfarin einen Anstieg der INR bewirken. Bei Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten einnehmen, wird sowohl zu Beginn als auch am Ende der Behandlung mit Crestastatin bzw. nach einer Dosisanpassung eine Überwachung des INR empfohlen.

Fenofibrate, andere Fibrate

Basierend auf den Daten von spezifischen Wechselwirkungsstudien wird mit keinen relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Fenofibrat gerechnet, jedoch könnte trotzdem eine pharmakodynamische Wechselwirkung eintreten. Gemfibrozil, Fenofibrat, andere Fibrate und lipidsenkende Dosen (≥1 g/Tag) von Niacin (Nikotinsäure) erhöhen das Risiko einer Myopathie, wenn sie gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern gegeben werden. Die Kombination mit Gemfibrozil macht zudem eine Anpassung der Crestastatin-Dosierung erforderlich (siehe Tabelle 1). Die kombinierte Anwendung mit Crestastatin sollte deswegen nur mit Vorsicht erfolgen.

Ciclosporin

Die gleichzeitige Verabreichung von Crestastatin hatte keinen Einfluss auf die Ciclosporin Plasmakonzentration.

Orale Kontrazeptiva/Hormonersatztherapie (HRT)

Die gleichzeitige Gabe von Crestastatin und einem oralen Kontrazeptivum führte zu einem 26%igen bzw. 34%igen Anstieg der Ethinyl-Oestradiol- und Norgestrel-AUC. Dieser Konzentrationsanstieg sollte bei der Wahl der Dosis des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden. Es gibt keine pharmakokinetischen Daten von Patienten, die gleichzeitig Crestastatin und eine Hormonersatztherapie nehmen und daher kann ein ähnlicher Effekt nicht ausgeschlossen werden. Die Kombination wurde jedoch eingehend an Frauen in klinischen Studien angewendet und wurde gut vertragen.

Andere Arzneimittel

Es sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Digoxin, Ezetimib oder Fenofibraten zu erwarten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Crestastatin ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Verhütungsmassnahmen anwenden. Da Cholesterin und andere Produkte der Cholesterinbiosynthese für die Entwicklung des Föten notwendig sind, überwiegt das von der Hemmung der HMG-CoA-Reduktase potenziell ausgehende Risiko den Nutzen einer Behandlung während der Schwangerschaft. Tierexperimentelle Studien erbrachten begrenzte Anzeichen einer Reproduktionstoxizität (Präklinik). Falls eine Patientin während der Anwendung von Crestastatin schwanger wird, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.

Stillzeit

Das Stillen ist während der Behandlung mit Crestastatin kontraindiziert. Begrenzte Daten aus publizierten Berichten weisen darauf hin, dass Crestastatin in die Muttermilch übergeht. Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Crestastatin besteht ein potenzielles Risiko unerwünschter Wirkungen beim gestillten Säugling. Es liegen keine Daten zu den Wirkungen des Arzneimittels auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchbildung vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Crestastatin kann einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen haben.

Es wurden keine Studien durchgeführt. Es ist jedoch auf Grund der pharmakodynamischen Eigenschaften unwahrscheinlich, dass Crestastatin diese Fähigkeit beeinflusst. Wenn man aktiv am Strassenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient, sollte in Betracht gezogen werden, dass während der Behandlung Schwindel auftreten könnte.

Unerwünschte Wirkungen

In kontrollierten klinischen Studien brachen weniger als 4% der mit Crestastatin behandelten Patienten die Studie aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorzeitig ab.

In einer 52-wöchigen klinischen Studie mit Kindern und Jugendlichen wurde ein Anstieg des CPK-Wertes um mehr als das 10-Fache des oberen Normwertes und das Auftreten von Muskelsymptomen nach sportlicher Betätigung und gesteigerter körperlicher Aktivität im Vergleich zu Erwachsenen häufiger beobachtet. Ansonsten war das Sicherheitsprofil von Rosuvastatin bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit dem bei Erwachsenen.

Für Kinder und Jugendliche gelten jedoch dieselben Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen wie für Erwachsene (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Folgende Häufigkeitsangaben werden verwendet: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000); Häufigkeit aufgrund der vorhandenen Daten nicht bekannt.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufigkeit nicht bekannt: Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Angioödem.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Diabetes mellitus (in der JUPITER-Studie unter Rosuvastatin 2,8% vs. 2,3% unter Placebo). Diese unerwünschte Wirkung wurde überwiegend bei Patienten mit einem bereits vorbestehenden hohen Risiko zur Entwicklung einer Diabetes-Erkrankung beobachtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Sehr selten: Polyneuropathie, Gedächtnisverlust.

Häufigkeit nicht bekannt: periphere Neuropathie, Myasthenia gravis.

Augenerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: okuläre Myasthenie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufigkeit nicht bekannt: Husten, Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: abdominale Schmerzen, Obstipation, Nausea.

Selten: Pankreatitis.

Häufigkeit nicht bekannt: Diarrhö.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: erhöhte Lebertransaminasen.

Sehr selten: Gelbsucht, Hepatitis.

Wie mit anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurde bei wenigen Patienten, die Rosuvastatin einnahmen, ein dosisabhängiger Anstieg der Leber-Transaminasen und der CPK-Werte beobachtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria.

Häufigkeit nicht bekannt: Stevens-Johnson Syndrom, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), lichenoides Arzneimittelexanthem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie.

Selten: Myopathie (inlusive Myositis), Rhabdomyolyse, Arthralgie.

Häufigkeit nicht bekannt: immun-vermittelte nekrotisierende Myopathie.

Bei allen Dosen wurde bei mit Crestastatin behandelten Patienten über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur, z.B. Myalgie, Myopathie und selten Rhabdomyolyse, berichtet.

Ein dosisabhängiger Anstieg der CPK-Spiegel wurde bei Patienten, die Rosuvastatin einnahmen, beobachtet. Die Mehrheit der Fälle waren geringfügig, asymptomatisch und vorübergehend. Wenn die CPK-Spiegel erhöht sind (>5xULN), sollte die Behandlung abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Häufigkeit nicht bekannt: Sehnenbeschwerden selten verbunden mit Sehnenriss.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Hämaturie.

Mit Teststreifen diagnostizierte Proteinurie meist tubulärer Genese wurde bei Patienten, die mit Crestastatin behandelt wurden, beobachtet. Abweichungen des Harnproteins von 0 oder Spuren auf ++ oder mehr wurden während der Behandlung mit 10 und 20 mg bei weniger als 1% der Patienten und bei ungefähr 3% der Patienten, die mit 40 mg behandelt wurden, gesehen. Eine geringe Steigerung der Abweichung von 0 oder Spuren auf + wurde bei der 20 mg Dosis beobachtet. In den meisten Fällen wird die Proteinurie bei fortgesetzter Therapie geringer oder verschwindet spontan und hat sich nicht als Anzeichen für eine akute oder fortschreitende Erkrankung der Nieren herausgestellt.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufigkeit nicht bekannt: Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Asthenie.

Häufigkeit nicht bekannt: Oedeme.

Andere Wirkungen

Im Rahmen einer kontrollierten klinischen Langzeitstudie wurde nachgewiesen, dass Crestastatin keine schädliche Wirkung auf die Augenlinse hat.

Bei Patienten, die mit Crestastatin behandelt wurden, trat keine Beeinträchtigung der adrenokortikalen Funktion auf.

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden im Zusammenhang mit Statinen beobachtet: Depressionen, Schlafstörungen (Schlaflosigkeit und Alpträume), sexuelle Funktionsstörungen, seltene Fälle von interstitieller Lungenerkrankung speziell bei Langzeittherapien.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung für den Fall einer Überdosierung. Bei Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt und erforderliche unterstützende Massnahmen in die Wege geleitet werden. Es sollten Leberfunktionstests und CPK-Werte überprüft werden. Eine Hämodialyse ist wahrscheinlich nicht von Nutzen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C10AA07

Wirkungsmechanismus

Rosuvastatin ist ein selektiver und kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase, dem geschwindigkeitslimitierenden Enzym, welches 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A in Mevalonat, eine Vorstufe des Cholesterins, umwandelt.

Rosuvastatin erzielt seine Lipid-modifizierenden Wirkungen auf zwei Arten: Es erhöht einerseits die Anzahl der LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche der Leber und steigert somit die Aufnahme und den Abbau der LDL und andererseits hemmt es die hepatische Synthese von VLDL, wodurch die Gesamtzahl der VLDL- und LDL-Partikel verringert wird.

Pharmakodynamik

Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Crestastatin senkt erhöhte LDL-Cholesterin-, Gesamtcholesterin- sowie Triglyceridspiegel und hebt den HDL-Cholesterinwert an. Es reduziert ebenfalls die Werte von ApoB, Nicht-HDL-C, VLDL-C und VLDL-TG und erhöht den ApoA-I-Wert (Siehe Tabellen 2 und 3).

Im Weiteren senkt Crestastatin die Werte für das Verhältnis von LDL-C/HDL-C, Gesamtcholesterin/HDL-C, Nicht-HDL-C/HDL-C sowie ApoB/ApoA-I.

Ein therapeutischer Effekt von Crestastatin wird in der ersten Behandlungswoche deutlich und normalerweise werden nach zwei Wochen 90% der maximalen Wirkung erzielt. Die maximale Wirkung tritt gewöhnlich nach etwa 4 Wochen ein und bleibt dann erhalten.

Tabelle 2: Dosisabhängige Wirkung bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (Typ IIa und IIb) (bereinigter Mittelwert in % im Vergleich zum Ausgangswert)

Tabelle 3: Dosisabhängige Wirkung bei Patienten mit primärer Hypertriglyceridämie (Typ IIb oder IV) (Mittelwert in % im Vergleich zum Ausgangswert)

Die in den Tabellen 2 und 3 enthaltenen Daten sind in einem ausgedehnten klinischen Programm, bei dem mehr als 5300 Patienten Crestastatin erhielten, bestätigt worden.

In der JUPITER-Studie (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) wurde die Wirkung von Rosuvastatin auf das Auftreten von schweren atherosklerotischen Ereignissen einer kardiovaskulären Erkrankung an 17'802 Männern (≥50 Jahre) und Frauen (≥60 Jahre) ohne bekannte kardiovaskuläre Erkrankung untersucht. Weitere Einschlusskriterien waren LDL-C-Spiegel <3,3 mmol/l (130 mg/dl), hsCRP-Spiegel ≥2 mg/l und ein Triglyzeridwert <5,6 mmol/L (500 mg/dl). Die Studienpopulation wies bei Studienbeginn ein geschätztes 10-Jahres-KHK-Risiko laut den Framingham-Risikokriterien von 11,3% auf und enthielt einen hohen Prozentanteil von Patienten mit Hypertonie (57%), niedrigen HDL-C-Spiegeln (23%), positivem Raucherstatus (16%) oder vorzeitiger KHK in der Familienanamnese (12%). Die Studienteilnehmer wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Placebo (n= 8901) oder 20 mg Rosuvastatin einmal täglich (n= 8901) zugewiesen und für eine mediane Dauer von 2 Jahren beobachtet.

Der primäre Endpunkt war ein zusammengesetzter Endpunkt und bestand in der Zeit bis zum ersten Auftreten eines der folgenden kardiovaskulären Ereignisse: kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt, nichttödlicher Schlaganfall, instabile Angina pectoris oder arterielle Revaskularisation.

Rosuvastatin bewirkte eine signifikante Verminderung des Risikos von kardiovaskulären Ereignissen (252 Ereignisse in der Placebogruppe gegenüber 142 Ereignissen in der Rosuvastatin-Gruppe) mit einer statistisch signifikanten (p<0,001) relativen Risikoreduktion um 44% (siehe Abbildung 1). Der Nutzen war innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate erkennbar. Die Risikoreduktion fiel über verschiedene vordefinierte Subpopulationen hinweg konsistent aus. Untersucht wurden Subpopulationen entsprechend Alter, Geschlecht, Rasse, Raucherstatus, Körpermasseindex sowie entsprechend den bei Studieneintritt vorliegenden LDL-C-, HDL-C- oder hsCRP-Spiegeln. Es wurde eine statistisch signifikante Reduktion des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall oder Myokardinfarkt um 48% beobachtet (HR: 0,52, 95%-KI: 0,40-0,68, p<0,001), während bei tödlichen oder nichttödlichen Myokardinfarkten eine Verminderung um 54% (HR: 0,46, 95%-KI: 0,30-0,70) und bei tödlichen oder nichttödlichen Schlaganfällen eine Reduktion um 48% (HR: 0,52, 95%-KI: 0,34-0,79, p=0,002) erreicht werden konnte. Die Gesamtmortalität war in der Rosuvastatin-Gruppe um 20% vermindert (HR: 0,80, 95%-KI: 0,67- 0,97, p=0,02). Die LDL-C-Spiegel fielen in der Rosuvastatin-Gruppe gegenüber Placebo um 45% niedriger aus (p<0,001).

Abbildung 1, Zeit bis zum Auftreten von schweren kardiovaskulären Ereignissen in JUPITER

Das Sicherheitsprofil fiel bei Probanden unter Rosuvastatin 20 mg generell vergleichbar aus wie bei Probanden unter Placebo. 1,6% der Probanden unter Rosuvastatin und 1,8% der Probanden unter Placebo schieden aufgrund eines unerwünschten Ereignisses aus der Studie aus, unabhängig vom Kausalzusammenhang mit der Behandlung. Zu den unerwünschten Ereignissen, die am häufigsten zu einem Behandlungsabbruch führten, zählten Myalgie (0,3% Rosuvastatin, 0,2% Placebo), Bauchschmerzen (0,03% Rosuvastatin, 0,02% Placebo) sowie Hautausschlag (0,02% Rosuvastatin, 0,03% Placebo). Unerwünschte Ereignisse, die bei ≥5% der Patienten und mindestens ebenso häufig bzw. häufiger unter Placebo berichtet wurden, umfassten Infektionen des Harnwege (8,7% Rosuvastatin, 8,6% Placebo), Nasopharyngitis (7,6% Rosuvastatin, 7,2% Placebo), Rückenschmerzen (7,6% Rosuvastatin, 6,9% Placebo), Myalgie (7,6% Rosuvastatin, 6,6% Placebo), Bronchitis (7,2% Rosuvastatin, 7,1% Placebo), Arthritis (5,8% Rosuvastatin, 5,6% Placebo), Husten (5,3% Rosuvastatin, 5,3% Placebo) und Diarrhoe (4,7% Rosuvastatin, 4,6% Placebo).

In der JUPITER Studie wurde über einen statistisch signifikanten Anstieg von Diabetes mellitus berichtet bei 2,8% der Patienten unter Rosuvastatin und 2,3% der Patienten unter Placebo (HR: 1,27, 95% CI: 1,05-1,53, p=0,015). Der Unterschied der mittleren Veränderungen des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert zu Studienbeginn zwischen den beiden Behandlungsarmen (Rosuvastatin versus Placebo) war circa 0,1%. Die Analyse lässt vermuten, dass eine Diabetes-Neudiagnose vorwiegend bei Patienten mit einem bereits vorbestehenden hohen Risiko zur Entwicklung einer Diabetes-Erkrankung notwendig war. In der gesamten Studienpopulation (wie auch bei Patienten mit einer bereits bestehenden Diabetes-Prädisposition) überwog der kardiovaskuläre und Mortalitäts-Nutzen der Rosuvastatin-Therapie gegenüber dem Risiko einer Diabetes-Neudiagnose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen»).

Kinder und Jugendliche 10-17 Jahre

In einer doppelblinden, randomisierten, multizentrischen, placebo-kontrollierten Studie erhielten total 176 Patienten (97 männlich, 79 weiblich, 10-17 Jahre, Tanner-Stadium II-V, Patientinnen mindestens 1 Jahr nach der Menarche) mit einer heterozygoten Hypercholesterinämie über 12 Wochen täglich 5 mg, 10 mg oder 20 mg Rosuvastatin bzw. Placebo. Anschliessend erhielten alle 173 Patienten (96 männlich, 77 weiblich) während 40 Wochen täglich Rosuvastatin. Bei Studienbeginn waren ca. 30% der Patienten 10-13 Jahre alt und ca. 17%, 18%, 40% und 25% hatten Tanner-Stadium II, III, IV bzw. V.

Rosuvastatin senkte nach 12 Wochen das LDL-Cholesterin (primärer Endpunkt), das Gesamtcholesterin und die ApoB-Werte (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Lipid-modifizierende Wirkung von Rosuvastatin bei Kindern und Jugendlichen mit einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie (Kleinstquadrat-Mittelwert in % im Vergleich des Ausgangswertes zu Woche 12)

Am Ende der 40 Wochen (offene Phase, Zieltitrierung, Dosierung bis zu maximal 20 mg täglich), hatten 70 von 173 Patienten (40,5%) das LDL-Cholesterin-Ziel von weniger als 2,8 mmol/l erreicht.

Die Auswertung des linearen Wachstums (Grösse), Gewicht, BMI (Body Mass Index) und der sekundären Charakteristika der sexuellen Reife (Tanner-Stadium) bei pädiatrischen Patienten (10 bis 17 Jahre), die Rosuvastatin eingenommen haben, ist auf eine Jahresperiode beschränkt. Nach 52 Studien-Wochen Behandlung wurde kein Einfluss auf das Wachstum, Gewicht, BMI oder die sexuelle Reife festgestellt.

Die Auswirkungen von Crestastatin auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Pharmakokinetik

Absorption

Crestastatin wird in der aktiven Form oral verabreicht und erreicht 5 Stunden nach der Einnahme die höchsten Plasmaspiegel. Die Absorption steigt im Dosierungsbereich linear mit der Dosis an. Die Metabolisierung von Rosuvastatin geschieht in der Leber, dem Ort, wo Cholesterinsynthese und LDL-C-Clearance im Wesentlichen ablaufen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 20%. Nach Mehrfachverabreichung der täglichen Einmaldosis kommt es zu einer minimalen Akkumulation.

Distribution

Rosuvastatin wird zu etwa 90% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin.

Metabolismus

Rosuvastatin wird nur zu etwa 10% metabolisiert, zum grössten Teil in das N-Desmethyl-Derivat. Auf die Ausgangsverbindung entfallen mehr als 90% der zirkulierenden aktiven HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Aktivität.

Elimination

Die Halbwertzeit von Rosuvastatin beträgt 19 Stunden und steigt bei einer Erhöhung der Dosis nicht an. 90% werden als unveränderte Substanz mit den Faeces ausgeschieden, der restliche Teil im Urin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter und Geschlecht

Es wurde keine klinisch relevante Auswirkung von Alter oder Geschlecht auf die Pharmakokinetik von Rosuvastatin bei Erwachsenen festgestellt. Die Pharmakokinetik von Crestastatin war bei Kindern und Jugendlichen mit heretozygoter familiärer Hypercholesterinämie vergleichbar mit der von erwachsenen gesunden Probanden (siehe weiter unten).

Ethnie

Pharmakokinetische Studien, die in Asien durchgeführt wurden, zeigten bei Asiaten eine etwa 2-fache Erhöhung der mittleren AUC verglichen mit Kaukasiern, die in Asien oder Europa leben. Die Beteiligung von Umwelteinflüssen und genetischen Faktoren auf diese beobachteten Unterschiede wurde nicht untersucht. Eine pharmakokinetische Analyse zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Kaukasiern, Hispaniern und Schwarzen oder Personen afro-karibischen Ursprungs.

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Parameter bei pädiatrischen Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Alter von 10-17 Jahren wurden nicht vollständig untersucht. In einer pharmakokinetischen Studie erhielten 18 pädiatrische Patienten (10 - 17 Jahre) mit einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie Rosuvastatin als Tablette. Nach einer einzelnen Verabreichung von Rosuvastatin in ansteigender Dosierung von 10 zu 40 mg zu 80 mg zeigte sich ein Anstieg der systemischen Exposition von Rosuvastatin. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Rosuvastatin in diesem Dosisbereich bei pädiatischen Patienten linear ist und die beobachteten PK-Parameter vergleichbar mit denjenigen bei erwachsenen gesunden Probanden sind.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Probanden mit einem unterschiedlichen Grad eingeschränkter Nierenfunktionen zeigte sich im Rahmen einer Studie bei einer leichten bis mittelschweren Nierenerkrankung nur ein geringer Einfluss auf die Plasmaspiegel von Rosuvastatin. Bei Patienten mit einer schweren Störung der Nierenfunktion (CrCl <30 ml/min) war jedoch im Vergleich zu gesunden Probanden eine Erhöhung der Plasmakonzentration, um das Dreifache zu verzeichnen (siehe «Kontraindikationen»). Die Anwendung von Rosuvastatin ist daher bei dieser Patientengruppe kontraindiziert.

Leberfunktionsstörungen

Bei Probanden mit einem unterschiedlichen Grad eingeschränkter Leberfunktionen gab es im Rahmen einer Studie keine Hinweise auf eine erhöhte Rosuvastatin-Exposition, ausser bei zwei Personen mit einer sehr schweren Lebererkrankung (Child-Pugh-Score von 8 und 9). Bei diesen Patienten fand man, im Vergleich zu Probanden mit einem niedrigeren Child-Pugh-Score, eine mindestens um das Zweifache erhöhte systemische Exposition.

Genetische Polymorphismen

Die Verfügbarkeit von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wie Rosuvastatin hängt unter anderem von den Transportproteinen OATP1B1 und BCRP ab. Bei Patienten mit abweichender Sequenzvariation des SLCO1B1-Gens (OATP1B1) und/oder des ABCG2-Gens (BCRP) besteht das Risiko einer erhöhten Rosuvastatin-Exposition. Die Genotyp-Varianten SLCO1B1 c.521CC bzw. ABCG2 c.421AA sind mit einer ca. 1,7-fach höheren Rosuvastatin-Exposition (AUC) bzw. einer 2,4-fach höheren Exposition assoziiert als die Varianten SLCO1B1 c.521TT und ABCG2 c.421CC.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Spezifische Untersuchungen zum Einfluss auf hERG wurden nicht evaluiert. Folgende Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auf: In Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosen wurden histopathologische Leberveränderungen, die wahrscheinlich auf die pharmakologische Wirkung von Rosuvastatin zurückzuführen sind, in Mäusen, Ratten, in geringerem Masse mit Wirkungen in der Gallenblase bei Hunden, nicht aber bei Affen, beobachtet. Des Weiteren wurde bei höheren Dosierungen eine Hodentoxizität bei Affen und Hunden beobachtet. Bei Ratten zeigte sich eine Reproduktionstoxizität durch reduzierte Wurfgrössen, vermindertes Wurfgewicht und einer geringeren Überlebensrate der Jungtiere. Diese Effekte wurden bei maternaltoxischen Dosen beobachtet, bei denen die systemische Exposition ein Mehrfaches über dem therapeutischen Expositionsspiegel lag.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

66361 (Swissmedic)

Packungen

Crestastatin 5 mg: 30 und 100 Filmtabletten (nicht teilbar). [B]

Klinikpackung à 50 Filmtabletten (5x10) (nicht teilbar). [B]

Crestastatin 10 mg: 30 und 100 Filmtabletten (nicht teilbar). [B]

Klinikpackung à 50 Filmtabletten (5x10) (nicht teilbar). [B]

Crestastatin 20 mg: 30 und 100 Filmtabletten (nicht teilbar). [B]

Klinikpackung à 50 Filmtabletten (5x10) (nicht teilbar). [B]

Zulassungsinhaberin

Grünenthal Pharma AG, Glarus Süd

Stand der Information

Januar 2024