AIPS - Einzelabfrage

REXULTI^®

Lundbeck (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Brexpiprazol.

Hilfsstoffe

Tablettenkern:

0,5 mg: Laktose-Monohydrat 47,9 mg, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.

1 mg: Laktose-Monohydrat 47,4 mg, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.

2 mg: Laktose-Monohydrat 46,4 mg, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.

3 mg: Laktose-Monohydrat 45,4 mg, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.

4 mg: Laktose-Monohydrat 44,4 mg, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.

Tablettenüberzug:

0,5 mg: Hypromellose, Talkum, Farbstoff: Titandioxid (E171), gelbes und rotes Eisenoxid (E172).

1 mg: Hypromellose, Talkum, Farbstoff: Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172).

2 mg: Hypromellose, Talkum, Farbstoff: Titandioxid (E171), gelbes und schwarzes Eisenoxid (E172).

3 mg: Hypromellose, Talkum, Farbstoff: Titandioxid (E171), rotes und schwarzes Eisenoxid (E172).

4 mg: Hypromellose, Talkum, Titandioxid (E171).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

0,5 mg Filmtablette: 0,5 mg Brexpiprazol.

1 mg Filmtablette: 1 mg Brexpiprazol.

2 mg Filmtablette: 2 mg Brexpiprazol.

3 mg Filmtablette: 3 mg Brexpiprazol.

4 mg Filmtablette: 4 mg Brexpiprazol.

Aussehen der Filmtabletten

Alle Tabletten sind rund, flach-konvex, mit abgeschrägter Kante.

0,5 mg: hellorange, mit Prägung «BRX» und «0.5» auf einer Seite.

1 mg: hellgelb, mit Prägung «BRX» und «1» auf einer Seite.

2 mg: hellgrün, mit Prägung «BRX» und «2» auf einer Seite.

3 mg: hellviolett, mit Prägung «BRX» und «3» auf einer Seite.

4 mg: weiss, mit Prägung «BRX» und «4» auf einer Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

REXULTI ist indiziert zur Behandlung der Schizophrenie bei erwachsenen Patienten.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Anfangsdosierung von REXULTI zur Behandlung von Patienten mit Schizophrenie ist 1 mg einmal täglich für Tag 1 bis 4.

Der empfohlene Zieldosierungsbereich beträgt 2-4 mg einmal täglich.

Am Tag 5 wird auf 2 mg titriert, anschliessend am Tag 8 auf 4 mg, je nach Verträglichkeit und klinischem Ansprechen des Patienten. Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 4 mg.

Erhaltungstherapie

Der empfohlene Dosierungsbereich beträgt 2-4 mg/Tag. Die Erforderlichkeit der Erhaltungstherapie sowie die angemessene Dosierung müssen regelmässig überprüft werden.

REXULTI kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von REXULTI zur Behandlung der Schizophrenie ist bei älteren Probanden (älter als 65 Jahre) nicht belegt.

Eine ähnliche Brexpiprazol Exposition wurde beobachtet, wenn REXULTI an gesunde ältere Probanden (älter als 65 Jahre) und an erwachsene Probanden (18–45 Jahre) verabreicht wurde (siehe Pharmakokinetik). Generell sollte die Dosierung für ältere Patienten vorsichtig und am unteren Ende des Dosierungsbereichs gewählt werden, um den häufigeren Einschränkungen der Leber-, Nieren- und Herzfunktionen, den Begleiterkrankungen sowie anderen medikamentösen Therapien Rechnung zu tragen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei schizophrenen Patienten mit mässigen bis schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Score ≥7) beträgt die maximal empfohlene Dosis 3 mg einmal täglich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei schizophrenen Patienten mit mässiger, schwerer oder terminaler Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance CL_cr < 60 ml/min) beträgt die maximal empfohlene Dosis 3 mg einmal täglich.

Weitere besondere Patientengruppen

Eine Dosisanpassung von REXULTI aufgrund des Geschlechts, der ethnischen Zugehörigkeit oder von Tabakkonsum ist nicht erforderlich (siehe Pharmakokinetik).

Dosisanpassungen für langsame CYP2D6 Metabolisierer und bei gleichzeitiger Anwendung von CYP Hemmern oder Induktoren

* Wird der gleichzeitig verabreichte CYP3A4 Induktor abgesetzt, muss die Dosierung über 1-2 Wochen auf das ursprüngliche Niveau reduziert werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von REXULTI bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose

Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose unter einer Behandlung mit Antipsychotika, weisen ein höheres Sterberisiko auf als unter Placebo.

Die Analysen von 17 Placebo-kontrollierten Studien (modale Dauer von 10 Wochen), überwiegend mit Patienten unter atypischen Antipsychotika, zeigten bei den medikamentös behandelten Patienten ein 1,6–1,7-fach erhöhtes Sterberisiko im Vergleich zu Patienten unter Placebo. Im Verlauf einer typischen kontrollierten 10-Wochen Studie betrug die Todesrate bei den medikamentös behandelten Patienten etwa 4,5%, verglichen zu 2,6% bei Patienten unter Placebo. REXULTI ist nicht zur Behandlung von demenzbedingten Psychosen zugelassen.

Unerwünschte zerebrovaskuläre Wirkungen

In Placebo-kontrollierten Studien mit verschiedenen Antipsychotika bei älteren Patienten mit Demenz, zeigte sich im Vergleich zu Placebo eine höhere Inzidenz von unerwünschten zerebrovaskulären Ereignissen (Schlaganfälle und vorübergehende Durchblutungsstörungen), einschliesslich Todesfällen.

Suizidrisiko

Psychotische Erkrankungen erhöhen das Risiko von Suizidversuchen. Hochrisikopatienten sollten während der medikamentösen Therapie eng überwacht und klinisch angemessen begleitet werden.

Venöse Thromboembolie

Unter Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) gemeldet worden. Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, zeigen oftmals erworbene Risikofaktoren für VTE. Mögliche Risikofaktoren für VTE sollten deshalb vor und während der Behandlung mit REXULTI gründlich abgeklärt und Vorsichtsmassnahmen ergriffen werden.

Malignes Neuroleptisches Syndrom (MNS)

Das MNS ist ein potenziell tödlicher Symptomkomplex, der in Zusammenhang mit der Einnahme von Antipsychotika, einschliesslich Brexpiprazol, auftreten kann. Klinische Manifestationen eines MNS sind: sehr hohes Fieber, Muskelrigidität, veränderte Bewusstseinslage und Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmässiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen und Herzrhythmusstörungen). Weitere Anzeichen können ein Anstieg der Kreatinphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Sollte ein Patient Anzeichen und Symptome entwickeln, die auf ein MNS hinweisen, oder hohes Fieber unklarer Genese ohne weitere klinische Manifestationen von MNS zeigen, müssen alle Antipsychotika, einschliesslich REXULTI, abgesetzt werden. Benötigt ein Patient nach der Genesung von MNS eine Antipsychotika Behandlung, muss die mögliche Wiederaufnahme der medikamentösen Therapie sorgfältig geprüft werden. Der Patient sollte sorgfältig überwacht werden, da über Rezidive von NMS berichtet wurde.

Spätdyskinesien

Unter einer Antipsychotika Behandlung kann sich ein Syndrom aus möglicherweise irreversiblen, unwillkürlichen dyskinetischen Bewegungen entwickeln. Die höchste Prävalenz dieses Syndroms scheint bei älteren Patienten, vor allem bei älteren Frauen, zu liegen. Aufgrund von Prävalenzschätzungen kann allerdings zu Beginn einer Antipsychotika Behandlung nicht vorausgesagt werden, welche Patienten zur Entwicklung dieses Syndroms neigen.

Falls unter der Behandlung mit REXULTI Anzeichen und Symptome von Spätdyskinesien auftreten, muss eine Dosisreduktion oder das Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden. Die Symptome können sich vorübergehend noch verschlechtern oder selbst nach Absetzen der Behandlung auftreten.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Bei Patienten unter Behandlung mit Antipsychotika wurde über Hyperglykämie berichtet, die in einigen Fällen sehr ausgeprägt war und mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod einherging.

Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome von Hyperglykämie überwacht werden (wie etwa Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche). Patienten mit Diabetes mellitus oder Risikofaktoren für Diabetes mellitus (wie etwa Fettleibigkeit oder Diabetes in der Familiengeschichte) sollten regelmässig auf eine Verschlechterung der Glukosewerte kontrolliert werden. Bei Patienten mit erheblicher therapiebedingter Hyperglykämie sollte das Absetzen von REXULTI in Betracht gezogen werden.

In klinischen Studien mit REXULTI (Studien 1 und 2) bei Patienten mit Schizophrenie waren die Schwankungen der Nüchtern-Glukose vergleichbar unter REXULTI und unter Placebo.

In der Langzeit-Studie zur Erhaltungstherapie (Studie 3), waren die mittleren Abweichungen vom Ausgangswert bis zur letzten Visite in den Serumglukosewerten klein, sowohl unter REXULTI (2,11 mg/dl) als auch unter Placebo (1,62 mg/dl), und wurden nicht als klinisch relevant erachtet.

In den offenen Langzeitstudien betrug die mittlere Abweichung vom Ausgangswert bis zur letzten Visite im Nüchtern-Serumglukosewert 2,31 mg/dl (N=1120).

Gewichtszunahme und Dyslipidämie

Unter Antipsychotika Behandlung traten Stoffwechselveränderungen wie etwa Gewichtszunahme und Dyslipidämie auf. Die klinische Überwachung des Körpergewichts wird empfohlen (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Orthostatische Hypotonie und Synkope

In den Placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudien mit REXULTI bei Patienten mit Schizophrenie wurde folgende Inzidenz von unerwünschten, durch orthostatische Hypotonie bedingten Ereignissen unter REXULTI versus Placebo beobachtet: Schwindel (2,3% versus 1,4%), orthostatische Hypotonie (0,4% versus 0,2%) und Synkope (0,1% versus 0%).

Orthostatische Hypotonie kann mit unerwünschten Wirkungen wie Schwindel, Benommenheit und Tachykardie einhergehen. Das höchste Risiko besteht im Allgemeinen zu Behandlungsbeginn und während einer Dosiserhöhung. Patienten mit erhöhtem Risiko für diese unerwünschten Wirkungen oder für das Auftreten von Komplikationen aufgrund von Hypotonie sind Patienten mit Dehydratation, Hypovolämie, Antihypertensiva Therapie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Anamnese (z.B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Ischämie oder Überleitungsstörungen), zerebrovaskulären Erkrankungen in der Anamnese sowie Patienten mit erstmaliger Antipsychotika Behandlung. Eine tiefere Anfangsdosierung und eine langsamere Titration sollte bei diesen Patienten in Betracht gezogen und die orthostatischen Vitalparameter überwacht werden.

Krampfanfälle

Wie andere Antipsychotika, sollte REXULTI bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder bei Krankheitsbildern mit potenziell herabgesetzter Anfallsschwelle mit Vorsicht angewendet werden.

Thermoregulation

Antipsychotika können die Fähigkeit des Körpers zur Senkung der Körperkerntemperatur beeinträchtigen. Bei Patienten, die dem Risiko einer Erhöhung der Körperkerntemperatur ausgesetzt sind, z.B. durch anstrengende körperliche Betätigung, extreme Hitze, gleichzeitige Behandlung mit anticholinergen Arzneimitteln oder Dehydratation, sollte REXULTI mit der entsprechenden Sorgfalt verschrieben werden.

Dysphagie

Motilitätsstörungen der Speiseröhre und Aspiration wurden unter Antipsychotika Therapie beobachtet. REXULTI und andere Antipsychotika sollten bei Patienten mit einem Risiko für Aspirationspneumonie mit Vorsicht angewendet werden.

Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose

Unter Behandlung mit Antipsychotika wurde von Leukopenie/Neutropenie berichtet. Für andere Wirkstoffe dieser Klasse wurden Agranulozytosen (einschliesslich Todesfälle) beobachtet.

Mögliche Risikofaktoren für eine Leukopenie/Neutropenie sind unter anderem vorbestehende tiefe Leukozytenwerte sowie eine medikamenteninduzierte Leukopenie/Neutropenie in der Anamnese. Bei Patienten mit diesen Risikofaktoren sollte in den ersten Monaten der Therapie das vollständige Blutbild häufig kontrolliert werden. In Abwesenheit anderer ursächlicher Faktoren sollte REXULTI bei den ersten Anzeichen eines absinkenden Leukozytenwerts abgesetzt werden.

Patienten mit Neutropenie sollten sorgfältig auf Fieber oder andere Symptome oder auf Anzeichen für Infektionen überwacht und bei Auftreten solcher Symptome unverzüglich behandelt werden. Bei Patienten mit schwerer Neutropenie (absoluter Neutrophilenwert < 1'000/mm³) sollte REXULTI abgesetzt und die Leukozytenwerte bis zur Genesung kontrolliert werden.

Impulskontrollstörungen

Bei Patienten unter Brexpiprazol wurden Fälle von Impulskontrollstörungen, inklusive Spielsucht, berichtet. Patienten mit Impulskontrollstörungen in der Anamnese weisen möglicherweise ein erhöhtes Risiko auf und müssen sorgfältig überwacht werden. Es ist zu beachten, dass Symptome einer Impulskontroll-Störung mit der zugrundeliegenden Erkrankung in Zusammenhang stehen können.

Laktose

REXULTI Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von REXULTI bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht untersucht.

Ältere Menschen

Klinische Studien mit REXULTI umfassten eine begrenzte Zahl von Probanden ab 65 Jahren, um eine möglicherweise unterschiedliche Reaktion zu jüngeren Probanden zu ermitteln. Ältere Probanden (> 65 Jahre) zeigten eine vergleichbare systemische Brexpiprazol Exposition wie erwachsene Probanden (18–45 Jahre) (siehe Pharmakokinetik und Dosierung/Anwendung). Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose unter Behandlung mit Antipsychotika, weisen ein höheres Sterberisiko auf als unter Placebo (siehe oben: Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose).

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen muss die Dosierung angepasst werden (siehe Pharmakokinetik und Dosierung/Anwendung).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen muss die Dosierung angepasst werden (siehe Pharmakokinetik und Dosierung/Anwendung).

Interaktionen

REXULTI wird in erster Linie von CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert. Aufgrund der Ergebnisse aus Arzneimittel-Interaktionsstudien wird bei Personen, die starke CYP2D6 oder CYP3A4 Hemmer erhalten, eine Dosisanpassung auf die Hälfte der Erhaltungsdosis empfohlen. Basierend auf Schätzungen aus den Analysen der Populations-Pharmakokinetik, dürften extensive CYP2D6 Metabolisierer, die sowohl CYP3A4 als auch CYP2D6 Hemmer erhalten, oder langsame CYP2D6 Metabolisierer, die starke CYP3A4 Hemmer erhalten, einen etwa 4–5-fachen Anstieg der Brexpiprazol Konzentrationen aufweisen. Daher sollte die Dosierung von REXULTI in diesen Fällen auf einen Viertel der empfohlenen Dosis reduziert werden (siehe Dosierung/Anwendung).

Wird REXULTI gleichzeitig mit einem starken CYP3A4 Induktor (z.B. Rifampicin) angewendet, muss die Dosis um das 2-fache erhöht und gemäss dem klinischen Ansprechen weiter angepasst werden (siehe Dosierung/Anwendung).

Enzyminduktoren

Rifampicin und andere CYP3A4 Induktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin (600 mg zweimal täglich über 12 Tage), einem starken CYP3A4 Induktor, mit einer oralen Einzeldosis von 4 mg REXULTI, sank die C_max von Brexpiprazol um ca. 31% und die AUC um ca. 73%.

Enzyminhibitoren

Starke CYP2D6 Hemmer

Bei gleichzeitiger Anwendung einer oralen Einzeldosis von 2 mg REXULTI mit Chinidin (324 mg/Tag über 7 Tage), einem starken CYP2D6 Hemmer (in der Schweiz nicht zugelassen), stieg die area under the curve (AUC) von Brexpiprazol um 94%.

Ketoconazol und andere starke CYP3A4 Hemmer

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol (200 mg zweimal täglich über 7 Tage), einem starken CYP3A4 Hemmer, mit einer oralen Einzeldosis von 2 mg REXULTI stieg die AUC von Brexpiprazol um 97%.

CYP2B6 Hemmer

Die gleichzeitige Anwendung einer oralen Einzeldosis von 2 mg REXULTI mit Ticlopidin (250 mg zweimal täglich über 7 Tage), einem CYP2B6 Hemmer (in der Schweiz nicht zugelassen), hatte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Brexpiprazol.

Andere Interaktionen

Magensäure pH-Modifikatoren

Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich über 5 Tage), einem weit verbreiteten Protonenpumpenhemmer (PPI), mit einer oralen Einzeldosis von 4 mg REXULTI, hatte keine Wirkung auf die Absorption von Brexpiprazol.

Wirkung von REXULTI auf andere Arzneimittel

In-vitro Daten zeigten eine geringe bis gar keine Hemmung der CYP450 Isoenzyme durch Brexpiprazol. Die potenzielle in-vitro Hemmung der MDR1 (P-gp), OAT1, OAT3, OCT2, Multidrogen und Toxin Extrusion Transporter (MATE1), MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3 und OCT1 durch Brexpiprazol wurde ebenfalls untersucht. Brexpiprazol oder sein Hauptmetabolit wurden lediglich als potenzieller Hemmer des BCRP-Efflux-Transporters von BCRP, OATP1B1, MATE1 und MATE2-K identifiziert, jedoch nicht als Hemmer der anderen getesteten Transporter.

Klinische Studien zeigen, dass orales REXULTI (2 mg/Tag, über 5 Tage) keinen Effekt hat auf die Pharmakokinetik von Dextromethorphan (ein CYP2D6-Substrat), Lovastatin (ein CYP3A4-Substrat, in der Schweiz nicht zugelassen), Bupropion (ein CYP2B6-Substrat) oder Fexofenadin (ein P-gp-Transporter-Substrat). REXULTI (6 mg Einzeldosis) hatte keinen Einfluss auf die Absorption von Rosuvastatin (ein BCRP und OATP Transporter-Substrat).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Die sichere Anwendung von REXULTI während der Schwangerschaft oder Stillzeit wurde nicht untersucht. REXULTI sollte während der Schwangerschaft, bei stillenden Müttern oder bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde keine Teratogenität beobachtet jedoch wurde eine erhöhte Anzahl der perinatalen Todesfälle beobachtet (siehe Präklinische Daten).

Adäquate, ausreichend kontrollierte Studien an schwangeren Frauen zur Ermittlung der Arzneimittelrisiken bei Anwendung von REXULTI wurden bisher nicht durchgeführt. Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika wie REXULTI einnahmen, besteht nach der Geburt das Risiko für extrapyramidale und/oder Entzugssymptome. Es gab Berichte von Agitation, ungewöhnlich erhöhtem oder vermindertem Muskeltonus, Tremor, Schläfrigkeit, Schwierigkeiten beim Atmen oder Probleme beim Füttern. Diese Komplikationen wiesen unterschiedliche Schweregrade auf. Die Symptome waren in einigen Fällen selbstlimitierend, in anderen Fällen waren die Behandlung auf der Intensivstation oder ein längerer Klinikaufenthalt erforderlich.

Die Wirkung von REXULTI auf Wehen und Geburtsvorgang beim Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Brexpiprazol oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Brexpiprazol wurde in die Milch von Ratten ausgeschieden. Aufgrund der möglicherweise schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen auf den Säugling, muss entschieden werden, ob entweder das Stillen abgebrochen oder die Behandlung beendet werden soll, wobei das Risiko eines Therapieabbruchs für die Mutter berücksichtigt werden soll.

Fertilität

In tierexperimentellen Fertilitätsstudien wurde eine Beeinträchtigung der Fertilität bei weiblichen Ratten (Estrus Zyklus Unregelmässigkeiten und verringerte Fruchtbarkeit) beobachtet, nicht jedoch bei Männchen (siehe Präklinische Daten).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Wie bei anderen Antipsychotika, die potenziell das Urteilsvermögen sowie die Denk- und motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen können, sollten Patienten zur Vorsicht beim Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von gefährlichen Maschinen angehalten werden, bis sichergestellt ist, dass sie durch die REXULTI Behandlung nicht beeinträchtigt sind.

In den placebokontrollierten Kurzzeitstudien an Schizophrenie-Patienten wurde bei 5% der mit REXULTI behandelten Patienten und 4% der mit Placebo behandelten Patienten Schläfrigkeit (einschliesslich Sedierung und vermehrtem Schlafbedürfnis) angegeben. In den unverblindeten Langzeitstudien betrug die Inzidenz von Schläfrigkeit und ähnlichen Wirkungen 3%.

Unerwünschte Wirkungen

In den doppel-blinden, Placebo-kontrollierten Phase 2 und 3 Studien wurden innerhalb des empfohlenen Dosierungsbereichs (2-4 mg täglich) folgende unerwünschte Reaktionen (adverse drug reactions, ADRs) am häufigsten berichtet: Akathisie (6%) und Gewichtszunahme (5%). Die unerwünschten Reaktionen waren meist leicht bis mittelschwer und führten in der Regel nicht zu einem Studienabbruch.

Zusammenstellung der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Reaktionen (ADRs), die in den klinischen Studien unter Brexpiprazol im Dosierungsbereich 2-4mg berichtet wurden, sind nachfolgend nach Organklasse und Häufigkeit geordnet dargestellt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die unerwünschten Wirkungen sind innerhalb der Häufigkeitskategorien nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Psychiatrische Erkrankungen:

Häufig: Unruhe*.

* Unruhe kann mit der pharmakologischen Wirkung von Brexpiprazol zusammenhängen und ist aufgeführt, obwohl die Differenz zu Placebo kleiner war als 0.5%.

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Akathisie, Tremor, Sedierung, Schwindel.

Gelegentlich: Parkinsonismus.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Gelegentlich: Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Durchfall, Mundtrockenheit, Bauchschmerzen.

Gelegentlich: Blähungen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Hautausschlag.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten.

Gelegentlich: Myalgie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Schmerzen.

Untersuchungen:

Häufig: Gewichtszunahme, Erhöhung der Kreatinphosphokinase.

Als weitere unerwünschte Wirkungen wurden Konstipation, Dyspepsie, Müdigkeit, gesteigerter Appetit, Schläfrigkeit, Agitation, Angst, Schlaflosigkeit, Überempfindlichkeit sowie erhöhte Prolaktinspiegel berichtet.

Akathisie und extrapyramidale Symptome (EPS)

In den Studien 1 und 2 betrug die Häufigkeit von EPS-verwandten Ereignissen (ohne Akathisie Ereignisse) 5,1% bei Patienten unter REXULTI versus 3,5% unter Placebo. Die Häufigkeit von Akathisie Ereignissen betrug 5.4% bei Patienten unter REXULTI versus 4,9% unter Placebo. Neu auftretende Fälle von Akathisie wurden in allen Behandlungsarmen häufiger während der ersten 3 Wochen nach Behandlungsbeginn berichtet und waren leicht bis mittelschwer.

In den Studien 1 und 2 wurden die objektiven Skalen Simpson Angus Scale (SAS) für extrapyramidale Symptome, die Barnes Akathisia Rating Scale (BARS) für Akathisie und die Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) für Dyskinesie eingesetzt. Die mittleren Abweichungen vom Ausgangswert bei der Schlussvisite bei Patienten unter REXULTI auf der SAS, BARS und AIMS (-0,10; 0,02 und -0,08) waren vergleichbar mit denen bei Patienten unter Placebo (0,00; 0,01 und -0,07).

Auch in Studie 3 waren die mittleren Abweichungen vom Ausgangswert bei der Schluss Visite auf der SAS, BARS und AIMS vergleichbar bei Patienten unter REXULTI und unter Placebo.

Dystonie

Klasseneffekt: Während der ersten Tage der Behandlung können bei empfindlichen Personen Dystoniesymptome, lang anhaltende abnormale Kontraktionen von Muskelgruppen, auftreten. Zu den Dystoniesymptomen zählen Spasmen der Nackenmuskulatur, die sich manchmal zu einem Engegefühl der Kehle, Schluckbeschwerden, Kurzatmigkeit und/oder einer Protrusion der Zunge verstärken können. Obwohl diese Symptome bereits bei tiefen Dosen auftreten können, treten sie häufiger und mit grösserer Intensität bei antipsychotischen Medikamenten der ersten Generation mit hoher Potenz und in höheren Dosen auf. Bei männlichen und jüngeren Patienten wird ein erhöhtes Risiko für akute Dystonie beobachtet.

Gewichtszunahme

In den Kurzzeitstudien 1 und 2 war der Anteil der Patienten mit einer potenziell klinisch relevanten Gewichtszunahme (≥7% des Körpergewichts) 10.5% unter REXULTI 2 mg/Tag und 10,2% unter REXULTI 4 mg/Tag, verglichen mit 4,1% unter Placebo. Die mittlere Gewichtszunahme bei der letzten Visite betrug 1,2 kg in beiden REXULTI Gruppen und 0,2 kg in der Placebo Gruppe.

In der Studie 3 betrug der Anteil der Patienten mit einer Gewichtszunahme von ≥7% bei der letzten Visite 3,1% in der REXULTI Gruppe verglichen mit 1,0% in der Placebo Gruppe.

In den offenen Schizophrenie Langzeit-Studien betrug die mittlere Abweichung des Körpergewichts vom Ausgangswert bis zur letzten Visite 1,1 kg. Der Prozentsatz von Patienten mit potentiell klinisch relevanter Gewichtszunahme (≥7%) betrug 18% und 0,4% der Probanden brachen die Behandlung aufgrund der Gewichtszunahme ab.

Dyslipidämie

Bei Personen unter einer Behandlung mit atypischen Antipsychotika können unerwünschte Veränderungen der Lipide auftreten.

In den Studien 1 und 2 waren die Veränderungen des Nüchtern-Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und des HDL-Cholesterins vergleichbar bei Patienten unter REXULTI und unter Placebo. Tabelle 1 zeigt den Anteil der Patienten mit Veränderungen der Nüchtern-Triglyzeride.

Tabelle 1: Veränderung der Nüchtern-Triglyzeride in Studien 1 und 2

* Bezeichnet n/N, wobei N=Gesamtzahl der Patienten mit einer Baseline und mindestens einer Post-Baseline Messung; n=Zahl der Patienten mit einer Abweichung.

In Studie 3 wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen in der Häufigkeit von potenziell klinisch relevanten Stoffwechselwerten festgestellt.

In den offenen Langzeitstudien betrug die mittlere Abweichung der Nüchtern-Triglyzeride vom Ausgangswert bis zur letzten Visite -2,14 mg/dl (N=1123).

Hämatologie und klinische Chemie

In den klinischen Studien mit REXULTI wurden keine klinisch relevanten mittleren Abweichungen vom Ausgangswert in der Serumchemie, Hämatologie, Urinanalyse oder anderen Labortests (Insulin, Nüchtern-Insulin und Prolaktin) beobachtet.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die folgenden Nebenwirkungen mit Brexpiprazol wurden während des Zeitraums nach Markteinführung berichtet. Die Häufigkeit der gemeldeten Nebenwirkung ist unbekannt.

Erkrankungen des Nervensystems

Unbekannt: Malignes neuroleptisches Syndrom.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Behandlung

Zur Behandlung einer Überdosierung mit REXULTI sind keine konkreten Informationen verfügbar. Eine Magenspülung und Behandlung mit einem Emetikum können unmittelbar nach einer Überdosierung hilfreich sein. Ein EKG sollte durchgeführt und bei einer Verlängerung des QT-Intervalls eine Herzüberwachung installiert werden. Im Übrigen sollte sich die Behandlung einer Überdosierung auf unterstützende Massnahmen, Freihalten der Atemwege, Sauerstoffzufuhr, Beatmung und Symptombehandlung fokussieren. Eine enge medizinische Überwachung und Kontrolle bis zur Genesung sind erforderlich.

Orale Verabreichung von Aktivkohle und Sorbit (50 g/240 ml) eine Stunde nach Einnahme von REXULTI senkte die C_max von Brexpiprazol um ca. 5% bis 23% und die AUC um 31% bis 46%. Die verfügbare Information zum therapeutischen Potenzial von Aktivkohle zur Behandlung einer REXULTI Überdosierung ist jedoch ungenügend. Obwohl keine Informationen zur Wirkung einer Hämodialyse vorliegen, dürfte eine Hämodialyse bei der Behandlung einer REXULTI Überdosierung wenig hilfreich sein, aufgrund der hohen Bindung von Brexpiprazol an Plasmaproteine.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N05AX16

Wirkungsmechanismus

REXULTI ist ein neuartiger, atypischer, antipsychotischer Wirkstoff, dessen pharmakologische Aktivität auf der Modulation der Serotonin-Dopamin Aktivität beruht. Obwohl der genaue Wirkmechanismus von Brexpiprazol in der Schizophrenie Behandlung nicht vollständig geklärt ist, beruht die Pharmakologie von Brexpiprazol vermutlich auf einer Kombination von hoher Bindungsaffinität und funktioneller Aktivität an multiplen monoaminergen Rezeptoren. Seine modulatorische Wirkung auf die Serotonin- und Dopamin-Systeme, beruht auf einer Kombination von partiell agonistischer Aktivität an den serotonergen 5-HT_1A und den dopaminergen D₂ Rezeptoren mit einer antagonistischen Aktivität an den serotonergen 5-HT_2A Rezeptoren, wobei die Affinitäten an all diesen Rezeptoren ähnlich hoch sind (K_i: 0,1–0,5 nM).

Brexpiprazol zeigt ausserdem eine antagonistische Aktivität an den noradrenergen α_1B/2C Rezeptoren im gleichen sub-nanomolaren K_i-Bereich (K_i: 0,2–0,6 nM). Die partiell agonistische Aktivität am 5HT_1A/D2 Rezeptor in Kombination mit der antagonistischen Aktivität an den 5-HT_2A und α_1B/2C Rezeptoren trägt möglicherweise zur antipsychotischen Wirkung von Brexpiprazol bei.

Pharmakodynamik

Brexpiprazol hat eine hohe Affinität (K_i <5 nM) zu multiplen monoaminergen Rezeptoren, darunter Serotonin 5-HT_1A, 5-HT_2A, 5-HT_2B und 5-HT₇, Dopamin D₂ und D₃ sowie noradrenerge α_1A, α_1B, α_1D und α_2C Rezeptoren. Brexpiprazol wirkt als Partialagonist an den 5-HT_1A, D₂ und D₃ Rezeptoren und als Antagonist an den 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT₇, α_1A, α_1B, α_1D und α_2C Rezeptoren.

An den dopaminergen D₂ Rezeptoren besitzt Brexpiprazol eine schwache intrinsiche Aktivität. Brexpiprazol hat eine mässige Affinität zu Histamin H₁ Rezeptoren (19 nM) und eine sehr schwache Affinität zu muscarinischen M₁ Rezeptoren (67% Inhibition bei 10 µM). Die Dosis-Wirkungs-Okkupanz sowie das Verhältnis der Gehirn/Plasma Exposition wurden in präklinischen Studien in-vivo oder ex-vivo für die D₂/D₃, 5-HT_2A, 5-HT_1A, 5-HT₆ und 5-HT₇ Rezeptoren sowie für den 5-HT-Transporter bestimmt. Die Resultate stimmen mit den relativen in-vitro Bindungsaffinitäten überein und zeigen die Aktivität von Brexpiprazol an mehreren Angriffspunkten im zentralen Nervensystem bei relevanter Plasma Exposition.

In einer umfassenden QTc-Studie bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung, bewirkte REXULTI nach 12 Tagen therapeutischer (4 mg/Tag) oder supra-therapeutischer (12 mg/Tag) Dosierung keine QTcF Verlängerung. Es wurde keine Korrelation zwischen den Brexpiprazol Konzentrationen und QTcF Verlängerung beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von REXULTI bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit Schizophrenie gemäss DSM-IV-TR Kriterien, wurde in zwei randomisierten, doppel-blinden, Placebo-kontrollierten 6-Wochen Studien mit fixer Dosierung (Studien 1 und 2) und einer Langzeitstudie zur Erhaltungstherapie (Studie 3) gezeigt.

Für in Frage kommende Patienten wurde eine Spitalaufnahme oder eine Verlängerung des Spitalaufenthalts zur Behandlung eines akuten Rückfalls von Schizophrenie als vorteilhaft befunden. Sie mussten im Voraus eine angemessene ambulante Behandlung mit Antipsychotika erhalten und innerhalb der letzten 12 Monate vor Studienbeginn gut auf diese Behandlung (ausser Clozapin) angesprochen haben.

In den Studien 1 und 2 wurden die Patienten auf Tagesdosen von REXULTI 2 mg oder 4 mg oder Placebo randomisiert. Patienten in den REXULTI Gruppen begannen die Behandlung mit 1 mg einmal täglich am Tag 1. Am Tag 5 wurde die REXULTI Dosis auf 2 mg einmal täglich erhöht. Am Tag 8 wurde die Dosis, abhängig vom Behandlungsarm, für die restlichen 5 Studienwochen entweder bei 2 mg belassen oder auf 4 mg einmal täglich erhöht.

Die Studien 1 und 2 umfassten auch zwei Behandlungsarme mit tiefer REXULTI Dosierung von 0.25 mg/Tag und 1 mg/Tag. Diese wurden jedoch nicht in die primäre Analyse aufgenommen.

Der primäre Wirksamkeits-Endpunkt für beide Studien war die Veränderung des Gesamtscores der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) vom Ausgangswert bis Woche 6. Die PANSS umfasst 30 Items und misst die positiven (7 Items) und negativen (7 Items) Symptome der Schizophrenie sowie die allgemeine Psychopathologie (16 Items). Jedes Item wird auf einer Skala von 1 (nicht vorhanden) bis 7 (extrem) bewertet. Der PANSS Gesamt-score reicht von 30 (bestes Ergebnis) bis 210 (schlechtestes Ergebnis). Der wichtigste sekundäre Endpunkt der Studien war die Veränderung auf der Clinical Global Impression – Severity of Illness Scale (CGI S) vom Ausgangswert bis Woche 6. Die CGI S ist eine validierte, vom Arzt bewertete Skala, die den aktuellen klinischen Zustand des Patienten in Bezug auf die Symptom-schwere bewertet. Weitere sekundäre Endpunkte waren unter anderen die Personal and Social Performance Scale (PSP), eine validierte, vom Arzt bewertete Skala, welche die persönliche und soziale Funktionsfähigkeit misst.

In Studie 1 war REXULTI in beiden Dosierungen, 2 mg/Tag und 4 mg/Tag, bezüglich des PANSS-Gesamtscores gegenüber Placebo überlegen (Tabelle 2). In Studie 2 war REXULTI in einer Dosis von 4 mg/Tag im Hinblick auf den PANSS-Gesamtscore gegenüber Placebo überlegen (Tabelle 2). Für die Dosis 2 mg/Tag wurde nur in Studie 1 eine statistisch signifikante Wirksamkeit gezeigt. Aus der Untersuchung der Populationsuntergruppen auf Basis von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit ergaben sich keine Hinweise auf Unterschiede bei der Ansprechempfindlichkeit.

Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse für den primären Wirksamkeitsendpunkt für die Studien 1 und 2.

Tabelle 2: Primäre Wirksamkeitsresultate für die 6-Wochen Studien in Schizophrenie (Studien 1 und 2)

SD: standard deviation (Standardabweichung); SE: standard error (Standardfehler); LS: Least-Square, KI: unadjusted confidence interval (unbereinigtes Konfidenzintervall).

* REXULTI dem Placebo statistisch signifikant überlegen

^a Differenz (REXULTI minus Placebo) der Least-Square mittleren Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 6

REXULTI war in den Dosierungen 2 mg/Tag und 4 mg/Tag in den sekundären Endpunkten, CGI-S-Score und PSP-Gesamtscore, Placebo überlegen. Somit bestätigen die Ergebnisse für den CGI-S- und den PSP-Score sekundäre Endpunkte die Überlegenheit und klinisch relevante Wirkung von REXULTI im Vergleich zu Placebo.

Ein vorher festgelegte Interimsanalyse zeigte bei den in die REXULTI Gruppe (1–4 mg/Tag) randomisierten Patienten eine statistisch signifikant längere Zeit bis zum drohenden Rückfall als bei den in die Placebo Gruppe randomisierten Patienten (p = 0,0008, Log-Rank Test). Die Schlussanalyse bestätigte die statistisch signifikant längere Zeit bis zum drohenden Rückfall für Patienten in der REXULTI Gruppe gegenüber der Placebo Gruppe (p < 0,0001, Log-Rank Test). Die Kaplan-Meier Kurven des kumulativen Anteils der Patienten im finalen Analyse Set, die während der doppel-blinden Behandlungsphase in den REXULTI und Placebo Gruppen einen Rückfall erlitten, sind in Abbildung 1 dargestellt. Bei der Schlussanalyse betrug die Hazard-Ratio aus dem Cox Proportional Hazard Model für den Vergleich von Placebo und REXULTI 3,42 (95% KI: 1,82; 6,41, Rückfallrate 13,54% vs. 38,46%). Somit hatten Patienten in der Placebo Gruppe ein 3,42-fach erhöhtes Risiko für einen drohenden Rückfall als Patienten in der REXULTI Gruppe.

Abbildung 1: Kaplan-Meier Kurven für die Zeit bis zum drohenden Rückfall (doppel-blinde Erhaltungsphase, Wirksamkeits-Stichprobe) – Schlussanalyse, Studie 3

Langzeitdaten

Die Langzeitstudie (Studie 3) war eine randomisierte Placebo-kontrollierte doppelblinde Studie zur Messung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von REXULTI 1–4 mg/Tag als Erhaltungstherapie bei Erwachsenen mit Schizophrenie. Die Brexpiprazol-Dosierung konnte in dieser Studie nach Ermessen des Prüfers angepasst werden. Die häufigste Modaldosis für stabilisierte Patienten, die randomisiert Brexpiprazol zugeordnet waren, betrug 4 mg/Tag (64 Patienten, 66%), gefolgt von 3 mg/Tag (25 Patienten, 25,8%), 2 mg/Tag (7 Patienten, 7,2%) und 1 Patient (1%) erhielt eine Modaldosis von 1 mg/Tag.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach Verabreichung von REXULTI Tabletten wird Brexpiprazol gut absorbiert, mit Spitzen-Plasmakonzentrationen innerhalb von 4,0 bis 8 Stunden nach Verabreichung einer Einzeldosis. Die absolute orale Bioverfügbarkeit der Tablettenformulierung beträgt 95,1%. Die Steady-State Konzentration von Brexpiprazol wird nach 10–12 Tagen Verabreichung erreicht und sind etwa 4-fach höher als nach der ersten Dosis. REXULTI kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Einnahme einer Tablette REXULTI 4 mg zusammen mit einer fettreichen Standardmahlzeit hatte keinen signifikanten Effekt auf die C_max oder AUC von Brexpiprazol. Nach Einzel- und Mehrfach-Dosen von bis zu 8 mg einmal täglich erhöhte sich die Brexpiprazol Exposition (C_max und AUC) proportional zur verabreichten Dosis. In-vitro Studien gaben keinen Hinweis darauf, dass Brexpiprazol ein Substrat für Efflux-Transporter wie MDR1 (P-gp) und BCRP ist.

Distribution

Das Distributionsvolumen von Brexpiprazol nach intravenöser Verabreichung ist hoch (1,56 ± 0,418 l/kg), was auf eine extravaskuläre Distribution hinweist. Brexpiprazol zeigt im Plasma eine starke Proteinbindung an Serumalbumin (über 99%) und saures α1-Glykoprotein. Seine Proteinbindung wird durch Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht beeinflusst. Resultate aus in-vitro Studien zeigen keine Beeinflussung der Proteinbindung von Brexpiprazol durch Warfarin, Diazepam oder Digoxin.

Metabolismus

TEX In-vitro Metabolismus Studien mit Brexpiprazol unter Verwendung von rekombinantem humanem Cytochrom P450 (CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4) zeigen, dass Brexpiprazol hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert wird.

In-vivo wird Brexpiprazol in erster Linie von den Enzymen CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert. Nach ein- und mehrmaliger Anwendung, sind Brexpiprazol und ein Hauptmetabolit, DM-3411, die vorherrschenden Arzneimittelanteile im systemischen Kreislauf. DM-3411 macht im Steady State 23,1–47,7% der Brexpiprazol Exposition (AUC) im Plasma aus. Allerdings zeigten präklinische in-vivo Studien, dass bei klinisch relevanten Plasmaexpositionen von Brexpiprazol die Exposition von DM-3411 im Hirn unter der Nachweisgrenze lag. Daher trägt DM-3411 wahrscheinlich nicht zur therapeutischen Wirkung von Brexpiprazol bei.

Elimination

Nach einer oralen Einzeldosis von [14C]-markiertem Brexpiprazol wurden etwa 24,6% der verabreichten Radioaktivität im Urin und 46% in den Fäzes nachgewiesen. Weniger als 1% unverändertes Brexpiprazol wurde im Urin ausgeschieden und etwa 14% der oralen Dosis wurden unverändert in den Fäzes nachgewiesen. Die scheinbare orale Clearance von Brexpiprazol nach Verabreichung einer Tablette täglich beträgt 19,8 (±11,4) ml/h/kg. Nach mehrmaliger Verabreichung von REXULTI einmal täglich beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit von Brexpiprazol 91,4 Stunden und vom Hauptme-taboliten DM-3411 85,7 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter/Geschlecht

Nach Verabreichung einer Einzeldosis REXULTI (2 mg) zeigten gesunde ältere Probanden (über 65 Jahre) eine ähnliche systemische Brexpiprazol Exposition (C_max und AUC) wie erwachsene Probanden (18–45 Jahre). Weibliche Probanden zeigten eine um etwa 40–50% höhere systemische Brexpiprazol Exposition (C_max und AUC) als männliche Probanden. Bei der Populationspharmakokinetischen Untersuchung wurden Alter und weibliches Geschlecht als statistisch signifikante Kovariaten ermittelt, die die Pharmakokinetik von Brexpiprazol beeinflussen, aber nicht als klinisch relevant beurteilt werden.

Ethnische Zugehörigkeit

Obwohl keine spezielle pharmakokinetische Studie zur Auswirkung der ethnischen Zugehörigkeit auf die Disposition von Brexpiprazol durchgeführt wurde, ergab die Populations-pharmakokinetische Beurteilung keinen Hinweis auf klinisch signifikante Unterschiede aufgrund ethnischer Zugehörigkeit in der Pharmakokinetik von Brexpiprazol.

Langsame CYP2D6 Metabolisierer

Etwa bei 8% der Kaukasier und bei 3–8% der Schwarzen/Afroamerikaner fehlt die Fähigkeit, CYP2D6 Substrate zu metabolisieren. Sie werden als langsame Metabolisierer (poor metabolisers, PM) klassifiziert, im Gegensatz zu den extensiven Metabolisierern (extensive metabolisers, EM). Die Brexiprazol Exposition ist bei CYP2D6 PMs etwa 1,8-fach höher als bei EMs. (siehe Dosierung/Anwendung).

Rauchen

In-vitro-Studien mit humanen Leberenzymen zeigen, dass Brexpiprazol kein Substrat für CYP1A2 ist. Rauchen sollte sich somit nicht auf die Pharmakokinetik von Brexpiprazol auswirken.

Leberfunktionsstörungen

Patienten mit mässigen bis schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klassifikation ≥7) wiesen in der Regel eine höhere Brexpiprazol Exposition auf als Patienten mit normaler Leberfunktion. Daher sollte die maximal empfohlene Dosis reduziert werden. Bei Probanden mit Leberfunktionsstörungen unterschiedlicher Grade (Child-Pugh-Klassen A, B und C), stieg die AUC von oralem Brexpiprazol (2 mg Einzeldosis) im Vergleich zu entsprechenden gesunden Probanden um 24% bei leichter und um 60% bei mässiger Leberfunktionsstörung, während sie bei schwerer Leberfunktionsstörung unverändert blieb.

Nierenfunktionsstörungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörung (CLcr < 60 ml/min) wiesen eine höhere Brexpiprazol Exposition auf als Patienten mit normaler Nierenfunktion. Daher sollte die maximal empfohlene Dosis reduziert werden. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min) stieg die AUC von oralem Brexpiprazol (2 mg Einzeldosis) im Vergleich zu entsprechenden gesunden Probanden um 69%, während die C_max unverändert blieb.

Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sicherheitspharmakologie

Bei Ratten induzierte Brexpiprazol in hohen Dosen (ED₅₀ = 20 mg/kg) eine Katalepsie (Tiermodell für das Risiko eines extrapyramidalen Syndroms [EPS]). Dies zeigt, dass Brexpiprazol unter klinischen Bedingungen ein geringes Potenzial zur Auslösung eines EPS aufweist.

Beim Hund und beim Affen wurden ein erniedrigter Blutdruck und eine Verlängerung des QT- und des QTc-Intervalls festgestellt. Die Wirkung auf den Blutdruck wurde auf eine Blockade der α1-Adrenorezeptoren in den peripheren Gefässen zurückgeführt, was mit dem pharmakologischen Profil von Brexpiprazol entspricht. Die QT- und die QTc-Verlängerung hängen möglicherweise mit der pharmakologisch vermittelten Senkung der Körpertemperatur zusammen; allerdings hemmte Brexpiprazol auch den Ionentransport durch den hERG-Kanal (mit einem IC50-Wert von 0,117 µM).

Die wichtigsten klinischen Zeichen zur Festlegung des NOAEL (No-Observed-Adverse-Effect-Level, Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung) in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Affen wurden auf die pharmakologisch bedingte Aktivitätsminderung des Zentralnervensystem (Verminderung der Bewegungen, Tremor, Schläfrigkeit, geschlossene Augen, Hypothermie) zurückgeführt. Sonstige klinische Zeichen wie zum Beispiel bei der Ratte beobachtete klonische Krampfanfälle, Hyperaktivität und Aggressivität waren nur von kurzer Dauer.

Wie bei anderen Antipsychotika ist die therapeutische Breite, gemessen anhand der AUC bei Ratten und Affen sowie der Exposition des Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 4 mg/Tag, relativ gering (Männer/Frauen: 0,1/0,8 und 0,4/0,4 bei Ratten bzw. Affen).

Generell wurden die bei juvenilen Ratten und Hunden beobachteten Wirkungen nach der Gabe von Brexpiprazol auch bei erwachsenen Tieren festgestellt; es reagierten also nicht nur Jungtiere empfindlich auf Brexpiprazol.

Mutagenität

Das mutagene Potenzial von Brexpiprazol wurde im in-vitro Rückmutationstest an Bakterien, im in-vitro Vorwärts-Genmutationstest an Lymphomzellen der Maus, im in-vitro Chromosomen Aberrationstest mit Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO), im in-vivo Mikronukleus Test an Ratten sowie im unplanmässigen DNA-Synthese Test an Ratten untersucht. Bei in-vitro-Tests mit Säugetierzellen war Brexpiprazol mutagen und klastogen, aber nur in Dosen, die Zytotoxizität induzierten. In anderen Studien wurde keine Mutagenität oder Genotoxizität beobachtet. Aufgrund der Beweislage wird Brexpiprazol nicht als genotoxisches Risiko für den Menschen beurteilt.

Karzinogenität

Das lebenslange karzinogene Potenzial von Brexpiprazol wurde in einer zwei-Jahres Studie an ICR Mäusen und Sprague-Dawley Ratten untersucht. Den Mäusen wurde Brexpiprazol während zwei Jahren oral verabreicht (Schlundsonde) in einer Dosierung von 0,75, 2 und 5 mg/kg/Tag (mit der 0,3-3,1-fachen (Männchen) und 0,2-1,1-fachen (Weibchen) Plasma AUC verglichen mit der klinischen Exposition bei der maximal empfohlenen oralen Dosis von 4 mg beim Menschen [MRHD]). Bei den männlichen Tieren nahm die Häufigkeit von Tumoren in keiner Dosisgruppe zu. Bei weiblichen Mäusen stieg die Häufigkeit von Adenokarzinomen der Brustdrüsen, von adenosquamösen Karzinomen sowie von pars-distalis Adenomen der Hypophyse. Den Ratten wurde Brexpiprazol während zwei Jahren oral verabreicht (Schlundsonde) in einer Dosierung von 1, 3 und 10 mg/kg/Tag an männliche Ratten und von 3, 10 und 30 mg/kg/Tag an weibliche Ratten (mit Plasma AUC-Expositionen bis zu 1,0-fach (Männchen) und 4,4-fach (Weibchen) erhöht im Vergleich zur Exposition bei der 4 mg/Tag MRHD). Bei Ratten war Brexpiprazol nicht karzinogen.

Fertilitätsstörungen

Die Auswirkungen von Brexpiprazol auf die Fertilität wurden an weiblichen und männlichen Ratten untersucht. Brexpiprazol wurde weiblichen Ratten vor der Paarung mit unbehandelten Männchen bis zur Empfängnis und Einnistung der Eizelle einmal täglich oral per Schlundsonde verabreicht in Dosen von 0; 0,3; 3 oder 30 mg/kg/Tag mit einer Exposition (Plasma-AUC) bis zum 4,1-fachen der klinischen Exposition bei Anwendung der MRHD). Bei 3 und 30 mg/kg/Tag wurden ein verlängerter Diöstrus und verringerte Fertilität beobachtet, wobei die Exposition (Plasma) um das ≥0,2-fache über der klinischen Exposition bei der MRHD lag. Bei 30 mg/kg/Tag (AUC-Exposition 4,1-fache höher als bei der klinischen Exposition mit MHRD) wurden eine geringfügige Verlängerung der Paarungsphase sowie eine signifikante Zunahme der Verluste vor Einnisten der Eizelle beobachtet. Der no observed adverse effect level für Brexpiprazol war 0,3 mg/kg/Tag (das 0,7-fache der oralen MRHD von 4 mg für einen 60 kg Patienten, berechnet anhand eines Vergleichs der Körperoberfläche).

An männliche Ratten wurde Brexpiprazol einmal täglich oral per Schlundsonde verabreicht in Dosierungen von 0, 3, 10 oder 100 mg/kg/Tag mit einer bis zu 11,6-fach erhöhten Exposition (Plasma AUC) verglichen mit der klinischen Exposition bei der MRHD. Nach 63 Tagen Verabreichung wurden die behandelten Männchen für maximal 14 Tage mit unbehandelten Weibchen zusammengebracht. Es wurden keine erkennbaren Unterschiede in der Paarungs-dauer oder den Fertilitätsindizes in irgendeiner der mit Brexpiprazol behandelten Gruppen festgestellt.

Entwicklungstoxizität und Laktation

In Studien zur Entwicklungstoxizität war Brexpiprazol nicht teratogen und hatte keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung. In diesen Studien erhielten trächtige Ratten und Kaninchen während der Phase der Organogenese Brexpiprazol in Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag wobei die Exposition (Plasma AUC), 4,1-fach bzw. 5,9-fach über der klinischen Exposition bei MRHD betrugen).

In der Embryo-fötalen Entwicklungsstudie an Kaninchen, mit einer zu materneller Toxizität führenden oralen Dosis (150 mg/kg/Tag, 16,5-fache AUC Exposition verglichen zur klinischen Exposition) wurden bei den Föten verringertes Körpergewicht, verzögerte Knochenbildung und gehäuftes Auftreten von Anomalien der Eingeweide und des Skeletts beobachtet.

Wurde Brexpiprazol an trächtige Ratten während der Periode von Organogenese bis zur Laktation verabreicht, erhöhte sich die Zahl der perinatalen Todesfälle der Jungen bei 30 mg/kg/Tag (4,1-fach erhörte Plasma AUC-Exposition verglichen zur klinischen Exposition bei der 4 mg MRHD); die No-Effect-Dosis lag bei 10 mg/kg/Tag (0,8-fache Exposition verglichen zur klinischen Exposition).

Wirkung auf das Serum-Prolaktin

Nach chronischer Verabreichung von Antipsychotika an Nager wurden proliferative und/oder neoplastische Veränderungen der Brustdrüsen und der Hypophyse beobachtet, welche wahrscheinlich durch Prolaktin vermittelt werden. Brexpiprazol zeigte sowohl bei Mäusen wie auch bei Ratten ein Potenzial zur Erhöhung der Serum-Prolaktinspiegel. Die Relevanz dieser Daten zu Prolaktin-vermittelten endokrinen Tumoren bei Nagern für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

Missbrauchspotenzial

Brexpiprazol zeigte weder ein Potenzial zur Erzeugung physischer Abhängigkeit bei Ratten noch eine verstärkende Wirkung bei Rhesusaffen. In einer Studie zum Medikamenten Missbrauchspotenzial bei Ratten, wurden keine Entzugserscheinungen, die eine physische Abhängigkeit nahelegen, nachgewiesen. Brexpiprazol wird kein Potenzial zur Erzeugung physischer Abhängigkeit zugeschrieben.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Zulassungsnummer

66475 (Swissmedic)

Packungen

REXULTI (Brexpiprazol) Filmtabletten sind erhältlich als:

Filmtabletten 0,5 mg: 7 [B]

Filmtabletten 1 mg: 10, 28 [B]

Filmtabletten 2 mg: 28 [B]

Filmtabletten 3 mg: 28 [B]

Filmtabletten 4 mg: 28 [B]

Zulassungsinhaberin

Lundbeck (Schweiz) AG, Opfikon.

Stand der Information

August 2020.