AIPS - Einzelabfrage

Xarelto^® vascular

Bayer (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Rivaroxaban.

Hilfsstoffe

Mikrokristalline Zellulose, Croscarmellose Natrium, Laktosemonohydrat 36mg, Hypromellose, Natriumdodecylsulfat (E487), Magnesiumstearat, Macrogol 3350; Farbstoffe Titandioxid (E171) und Eisenoxid (E172). Gesamtnatrium 0.6mg/Filmtablette.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten à 2.5 mg Rivaroxaban.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Xarelto vascular in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) ist indiziert zur Prävention schwerwiegender atherothrombotischer Ereignisse (Schlaganfall, Myokardinfarkt, kardiovaskulär bedingter Tod) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder manifester peripherer arterieller Gefässerkrankung und einem hohen Risiko für ischämische Ereignisse (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Eine Xarelto vascular 2.5 mg Filmtablette soll zweimal täglich in Kombination mit einmal täglich 100 mg ASS eingenommen werden.

Xarelto vascular 2.5 mg zweimal täglich kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Patienten nach erfolgreicher Revaskularisationsmassnahme der unteren Extremitäten

Bei Patienten nach erfolgreicher Revaskularisationsmassnahme der unteren Extremitäten (chirurgische oder endovaskuläre Verfahren einschliesslich Hybrideingriffen) aufgrund einer manifesten peripheren arteriellen Gefässerkrankung (PAVK) darf die Behandlung erst nach Einsetzen der Hämostase aufgenommen werden. Die Behandlungsdauer sollte für jeden einzelnen Patienten/Patientin auf der Grundlage regelmässiger Untersuchungen festgelegt und das Risiko für thrombotische Ereignisse im Vergleich zu den Blutungsrisiken berücksichtigt werden.

Gleichzeitige Anwendung mit einem Thrombozytenaggregationshemmer

Bei Patienten mit einem akuten thrombotischen Ereignis oder einem vaskulären Eingriff und dem Bedarf einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung sollte die Fortsetzung der Behandlung mit Xarelto vascular zweimal täglich in Abhängigkeit von der Art des Ereignisses oder der Prozedur und dem Behandlungsschema der Thrombozytenaggregationshemmung bewertet werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto vascular zweimal täglich in Kombination mit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung wurden nur bei Patienten nach einer kürzlich erfolgten Revaskularisationsmassnahme der unteren Extremitäten aufgrund einer PAVK in Kombination mit ASS und gegebenenfalls kurzzeitiger Anwendung von Clopidogrel untersucht.

Es liegen keine Daten vor zur Anwendung von Xarelto vascular in Kombination mit ASS bei Patienten, die gleichzeitig andere orale oder parenterale Antikoagulanzien erhalten (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Für Patienten, die nicht in der Lage sind ganze Tabletten zu schlucken, können die Xarelto vascular Tabletten unmittelbar vor der Einnahme zerkleinert und mit Wasser oder dickflüssiger Kost (wie z.B. Apfelmus) oral eingenommen werden.

Zerkleinerte Xarelto vascular Tabletten können auch über Magensonden verabreicht werden. Die zerkleinerte Xarelto vascular Tablette sollte mit wenig Wasser via Sonde verabreicht und mit Wasser nachgespült werden.

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine Dosis Xarelto vascular 2.5 mg vergessen wurde, sollte der Patient beim nächsten Einnahmezeitpunkt mit der regulären Einnahme wie empfohlen fortfahren.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Xarelto vascular ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschliesslich zirrhotischer Patienten im Stadium Child Pugh B oder C, verbunden sind (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Für Patienten mit anderen Lebererkrankungen ohne Koagulopathie ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen aber nur begrenzte klinische Daten vor. Die Anwendung sollte deswegen generell mit Vorsicht und unter Abwägung von Nutzen und Risiko erfolgen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Für Patienten mit leichter (Kreatinine-Clearance 50 - 80 ml/min) oder moderater (Kreatinine-Clearance 30-49 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) zeigen begrenzte klinische Daten, dass die Rivaroxaban Plasma Konzentrationen signfikant erhöht sind. Deshalb sollte Xarelto vascular bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Es liegen keine Daten vor für die Anwendung von Xarelto vascular bei Patienten mit einer Kreatinin Clearance <15 ml/min (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Keine Dosisanpassung ist erforderlich. Das Blutungsrisiko kann sich mit zunehmendem Alter erhöhen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xarelto vascular wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht.

Körpergewicht, Geschlecht

Keine Dosisanpassung ist erforderlich.

Kontraindikationen

Xarelto vascular ist kontraindiziert bei:

·kürzlichem ischämischem Schlaganfall (<1 Monat) oder hämorrhagischem/lakunärem Insult in der Anamnese;

·schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III-IV, LVEF ≤30%);

·Kreatinin Clearance <15 ml/min oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz;

·akutem gastrointestinalem Ulcus oder gastrointestinalen ulzerativen Erkrankungen;

·klinisch signifikanter aktiver Blutung;

·schwerer Lebererkrankung und schwerer Leberinsuffizienz mit relevant erhöhtem Blutungsrisiko sowie bei leichter und mässigradiger Leberinsuffizienz in Kombination mit Koagulopathie;

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;

·akuter bakterieller Endokarditis;

·Schwangerschaft und während der Stillzeit

·Kombination mit anderen oral oder parenteral verabreichten Antikoagulanzien, ausser in der speziellen Situation der Umstellung der Antikoagulationstherapie, oder wenn unfraktioniertes Heparin in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungsrisiko

Wie bei anderen Antikoagulanzien sollten Patienten, die Xarelto vascular einnehmen, sorgfältig auf Anzeichen von Blutungen hin überwacht werden. Bei allen Patienten, für die eine Erhöhung des Blutungsrisikos anzunehmen ist, muss eine sorgfältige Abwägung von Nutzen versus Risiko erfolgen. Die Behandlung mit Xarelto vascular muss stets mit Vorsicht erfolgen. Beispiele für solche Patientengruppen sind (Aufzählung nicht abschliessend):

Patienten mit:

·Unkontrollierter schwerer arterieller Hypertonie

·Erhöhtem Risiko unkontrollierter Blutungen (intrakranielle/gastrointestinale Blutungen)

·Vaskulärer Retinopathie

·Intraspinalen/intrazerebralen Gefässanomalien

·Kürzlich erfolgten Hirn-, Spinal- oder Augenoperationen

·Bronchiektasen/pulmonalen Blutungen in der Anamnese

Mit einem erhöhten Blutungsrisiko ist ebenfalls zu rechnen:

·Bei älteren Patienten

·In Kombination mit anderen Medikamenten (siehe Rubrik «Interaktionen»)

Blutungen während der antithrombotischen Behandlung können ein Hinweis sein auf eine zugrunde liegende, unbekannte Krebserkrankung, insbesondere im Magen-Darm- oder Urogenitaltrakt. Patienten mit aktivem Krebs können gleichzeitig ein höheres Risiko für Blutungen und Thrombosen haben. Der individuelle Nutzen einer antithrombotischen Behandlung sollte bei Patienten mit aktivem Krebs gegen das Blutungsrisiko abgewogen werden, abhängig von der Tumorlokalisation, der antineoplastischen Therapie und dem Krankheitsstadium.

Generell muss die Möglichkeit einer Blutung bei Patienten, welche mit Xarelto vascular behandelt werden, stets in Betracht gezogen werden und bei jedem unerklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollten mögliche Blutungsquellen abgeklärt werden.

Bei Patienten mit dem Risiko einer ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann eine angemessene prophylaktische Behandlung in Erwägung gezogen werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Zur Kontrolle der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban können Anti-Faktor Xa-Aktivität und PT bestimmt werden.

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschliesslich Rivaroxaban, werden für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, nicht empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein-I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich zu einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.

Duale Thrombozytenaggreationshemmung (DAPT)

Es liegen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban 2.5mg zweimal täglich in Kombination mit DAPT (ASS plus kurzzeitiger Anwendung von Clopidogrel) bei Patienten mit kürzlicher Revaskularisierungsprozedur in den unteren Extremitäten aufgrund schwerer PAVK vor. Die Gabe von Clopidogrel im Rahmen einer DAPT bei diesen Patienten sollte zeitlich begrenzt sein (keine langfristige DAPT).

Patienten mit künstlichen Herzklappen

Xarelto vascular sollte nicht zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse nach einem Aortenklappenersatz mittels Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) angewendet werden. In einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten nach TAVI wies die Behandlung mit Xarelto 10 mg täglich im Vergleich zu einer antithrombozytären Behandlung eine erhöhte Mortalität, ein höheres Blutungsrisiko und mehr thromboembolische Komplikationen auf. Es liegen keine Daten vor, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto bei Patienten mit anderen künstlichen Herzklappen belegen. Daher wird der Einsatz von Xarelto vascular bei Patienten mit künstlichen Herzklappen grundsätzlich nicht empfohlen.

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln (siehe auch Rubrik «Interaktionen»)

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die zusätzlich mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, welche die Blutgerinnung beeinflussen (z.B. nicht-steroidale Entzündungshemmer [NSAR], Thrombozytenaggregationshemmer, selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)). Patienten, die Xarelto vascular in Kombination mit ASS einnehmen, sollten nur dann gleichzeitig mit solchen Arzneimitteln behandelt werden, wenn der Nutzen gegenüber dem erhöhten Blutungsrisiko überwiegt.

Patienten, die mit starken CYP3A4-Inhibitoren und starken P-gp-Inhibitoren behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit Xarelto vascular und ASS behandelt werden (siehe auch Rubrik «Interaktionen»).

Ältere Patienten

Mit zunehmendem Alter kann sich das Blutungsrisiko erhöhen. Insbesondere bei Patienten ab 75 Jahren sollte eine regelmässige Nutzen-Risiko-Abwägung der Anwendung von Xarelto vascular erfolgen.

Nierenfunktionsstörungen

Die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <15 ml/min wurde nicht untersucht und ist kontraindiziert. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) kann der Rivaroxaban Plasmaspiegel signifikant erhöht sein (im Mittel 1.6fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15-29 ml/min ist Xarelto vascular mit Vorsicht anzuwenden. Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min), die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasmaspiegeln führen, ist Xarelto vascular mit Vorsicht anzuwenden (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Agranulozytose

Nach Marktzulassung wurden unter Behandlung mit Xarelto Einzelfälle von Agranulozytose berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, Ihren Arzt / Ihre Ärztin zu informieren, wenn mögliche Symptome (Geschwüre der Schleimhaut, z.B. Mundschleimhaut, hohes Fieber und starke Schluckbeschwerden (Angina)) dieser schwerwiegenden unerwünschten Wirkung auftreten. Bei begründetem Verdacht sollten weitergehende Untersuchungen (u.a. Blutbildkontrolle) durchgeführt und entsprechende Massnahmen (u.a. Absetzen von Xarelto vascular und von weiteren potentiell auslösenden Medikamenten, Überwachung des Patienten) eingeleitet werden.

Dermatologische Reaktionen

Nach Marktzulassung wurden unter Behandlung mit Rivaroxaban Einzelfälle von schweren Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN) und DRESS-Syndrom berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, Ihren Arzt / Ihre Ärztin zu informieren, wenn mögliche Symptome (z.B. zunehmender schwerer Hautausschlag mit Hautbläschen und Geschwüren der Schleimhaut, z.B. Mundschleimhaut) dieser schwerwiegenden Hautreaktion auftreten. Bei begründetem Verdacht sollten weitergehende Untersuchungen durchgeführt und entsprechende Massnahmen (u.a. Absetzen von Xarelto vascular und von weiteren potentiell auslösenden Medikamenten) eingeleitet werden.

Dosierungsempfehlungen vor und nach invasiven Verfahren und chirurgischer Intervention

Falls ein invasives Verfahren oder eine chirurgische Intervention notwendig ist, sollte Xarelto vascular mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden. Aufgrund der Abhängigkeit der Halbwertszeit von Rivaroxaban von Alter und Nierenfunktion (siehe Rubrik «Pharmakokinetik/Metabolismus» und «Pharmakokinetik/Spezielle Patientengruppen») kann sich diese Zeitspanne verlängern. Thrombozytenaggregationshemmer sollten entsprechend den Anweisungen in der zugehörigen Fachinformation abgesetzt werden, falls dies aus ärztlicher Sicht notwendig und möglich ist. In dringenden Fällen muss das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der Notwendigkeit des Eingriffs abgewogen werden.

Xarelto vascular sollte nach dem invasiven Verfahren oder der chirurgischen Intervention möglichst bald wieder eingenommen werden, falls die klinische Situation dies erlaubt und eine angemessene Hämostase gewährleistet ist (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Spinal-/Epiduralanästhesie

Bei neuroaxialen Anästhesien (Spinal-/Epiduralanästhesie) und Spinal-/Epiduralpunktionen unter Einnahme von Antikoagulantien ist das Risiko für epidurale/spinale Hämatome erhöht. Solche Hämatome können zu langdauernden oder permanenten Lähmungen führen. Das Risiko für solche Ereignisse wird bei Verwenden eines postoperativen epiduralen Dauerkatheters, bei gleichzeitiger Anwendung zusätzlicher Arzneimittel, welche die Hämostase beeinflussen und nach traumatischen/wiederholten Punktionen zusätzlich erhöht. Gegebenenfalls müssen Patienten genauestens auf Zeichen und Symptome einer neurologischen Beeinträchtigung untersucht werden (z.B. Gefühllosigkeit oder Schwäche der Beine, Darm- oder Blasendysfunktion). Wird eine neurologische Störung festgestellt, ist eine notfallmässige Abklärung und Behandlung indiziert. Bei bereits antikoagulierten Patienten oder solchen, bei denen eine Antikoagulation möglicherweise bevorsteht, sollte der Arzt/die Ärztin vor einer neuroaxialen Intervention den potentiellen Nutzen gegenüber dem Risiko abwägen. Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Xarelto vascular zweimal täglich kombiniert mit ASS oder einem anderen Thrombozytenaggregationshemmer in diesen Situationen. Die gleichzeitige Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern bzw. deren Absetzung sollte situativ in Erwägung gezogen werden.

Um das potenzielle Blutungsrisiko, das mit der gleichzeitigen Anwendung von Rivaroxaban und neuroaxialer (epidural/spinal) Anästhesie oder Spinalpunktion verbunden ist, zu reduzieren, sollte das pharmakokinetische Profil von Rivaroxaban berücksichtigt werden. Das Setzen oder Entfernen eines Epiduralkatheters oder eine Lumbalpunktion sind am besten durchzuführen, wenn die antikoagulatorische Wirkung von Rivaroxaban als gering eingeschätzt wird.

Basierend auf den allgemeinen PK-Eigenschaften sollte die Entfernung eines Epiduralkatheters frühestens zwei Halbwertszeiten, d.h. bei jungen Patienten frühestens 18 Stunden und bei älteren Patienten frühestens 26 Stunden, nach der letzten Einnahme von Rivaroxaban erfolgen. Die nächste Dosis sollte frühestens 6 Stunden nach Entfernung des Katheters verabreicht werden.

Nach traumatischer Punktion sollte die Verabreichung von Xarelto vascular für 24 Stunden aufgeschoben werden.

Hilfsstoffe

Xarelto vascular enthält Laktose (siehe Zusammensetzung). Patienten mit der seltenen hereditären Fruktose/Galaktose-Intoleranz, einer Glukose/Galaktose-Malabsorbtion, einer Saccharase-Isomaltase-Insuffizienz oder einem völligen Lactase-Mangel, sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1mmol Natrium (23mg) pro Filmtablette, das heisst es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Die Elimination von Rivaroxaban erfolgt einerseits durch Cytochrom-P450-abhängige Metabolisierung (CYP3A4, CYP2J2) in der Leber. Andererseits wird Rivaroxaban unverändert als Substrat der Transportproteine P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein) über die Nieren ausgeschieden.

Rivaroxaban hemmt oder induziert keine relevanten CYP-Isoformen wie CYP3A4

Enzyminhibitoren

In-vivo-Daten

CYP3A4 und/oder P-gp Inhibitoren:

Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban mit starken CYP3A4- und P-gp-Inhibitoren, kann aber zu einer verringerten Leber- und auch Nierenausscheidung führen und so die Plasmakonzentration von Rivaroxaban erhöhen.

Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Rivaroxaban nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren von CYP3A4 und von P-gp und können daher die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmass erhöhen (im Mittel 2,6 fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Clarithromycin (500 mg 2× täglich), ein starker CYP3A4-, aber ein mässiger P-gp-Inhibitor, führt zu einer 1.5-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC von Rivaroxaban und zu einer 1.5-fachen Erhöhung der mittleren C_max.

Der mässige CYP3A4- und P-gp-Inhibitor Erythromycin (500 mg 3× täglich) führte zu einer 1.3-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC und C_max von Rivaroxaban. Diese Erhöhungen liegen im Bereich der normalen Variabilität von AUC und C_max und werden deshalb als klinisch nicht relevant betrachtet.

Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen führte Erythromycin (500 mg 3× täglich) zu einer 1.8-fachen Erhöhung der mittleren Rivaroxaban AUC und zu einer 1.6-fachen Erhöhung der C_max, verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation. Bei Patienten mit moderaten Nierenfunktionsstörungen wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation eine 2-fache Erhöhung der AUC und eine 1.6-fache Erhöhung der C_max gemessen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol, einem moderaten CYP3A4-Inhibitor, sind die C_max und AUC von Rivaroxaban 1.3-fach bzw. 1.4-fach erhöht. Aufgrund dieser geringen Wirkung auf die Rivaroxaban Exposition kann Fluconazol gleichzeitig angewendet werden.

Gemäss einer Analyse von Daten aus der ROCKET AF Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Arzneimitteln, die gleichzeitig P-pg-Inhibitoren und schwache bzw. moderate CPY3A4-Inhibitoren sind (z.B. Amiodaron, Diltiazem, Verapamil, Chloramphenicol, Cimetidin und Erythromycin) zu keinen erhöhten Blutungsraten bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min). Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten, da erhöhte Rivaroxaban Plasmakonzentrationen möglich sind (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Enzyminduktoren

CYP3A4-Induktoren:

Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit starken CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut kann zu einer verminderten Plasmakonzentration von Rivaroxaban führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Rifampicin führte zu einer ungefähr 50%-igen Verminderung des AUC-Mittelwertes von Rivaroxaban, mit einer proportional verlaufenden Verminderung seiner pharmakodynamischen Wirkungen.

Starke CYP3A4-Induktoren sollten bei Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt werden, nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.

Andere Interaktionen

CYP3A4-Substrate:

Keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionen wurden beobachtet bei gleichzeitiger Verabreichung von Rivaroxaban und Midazolam (CYP3A4-Substrat), Digoxin (P-gp-Substrat), Atorvastatin (Substrat von CYP3A4 und P-gp), Ranitidin (H2-Rezeptor-Antagonist), dem Protonenpumpenhemmer Omeprazol oder den Säurehemmern Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid.

Pharmakodynamische Interaktionen

NSARs/Thrombozytgenaggregationshemmer:

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit auf die Gerinnung wirkenden Arzneimitteln wie nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSARs), Acetylsalicylsäure, Thrombozytenaggregationshemmer oder anderen Antikoagulanzien behandelt werden, da diese Arzneimittel das Blutungsrisiko erhöhen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rivaroxaban (15 mg) und 500 mg Naproxen oder 500 mg Acetylsalicylsäure wurde keine klinisch relevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet.

Der Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine pharmakokinetische Interaktion mit Xarelto (15 mg), eine relevante Verlängerung der Blutungszeit wurde beobachtet.

Wie mit anderen Antikoagulanzien sind Patienten einem erhöhten Blutungsrisiko ausgesetzt, wenn sie gleichzeitig SSRIs oder SNRIs einnehmen, dies aufgrund des bekannten Effekts dieser Medikamente auf Thrombozyten. Im klinischen Studienprogramm wurde in allen Behandlungsgruppen eine numerisch erhöhte Rate von Blutungen (major and non-major) beobachtet, wenn die Patienten gleichzeitig SSRIs oder SNRIs zusammen mit Xarelto vascular eingenommen haben.

Andere Interaktionen

Laborparameter:

Herkömmliche Gerinnungstests (PT, aPTT) sowie spezifische Gerinnungsfaktor-Tests werden von Rivaroxaban aufgrund seines Wirkungsmechanismus beeinflusst (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»). D-Dimer-, Faktor-XIII-, Thrombinzeit- und Fibrinogen-Messung werden nicht beeinflusst.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Xarelto ist in der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte bei Frauen in gebärfähigem Alter nur mit einer sicher wirksamen Kontrazeption angewendet werden. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Rivaroxaban bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten aus Studien mit Ratten und Kaninchen zeigten eine ausgeprägte maternale Toxizität von Rivaroxaban, welche mit seinem pharmakologischen Wirkungsmechanismus zusammenhängt (z.B. hämorrhagische Komplikationen). Ein primär teratogenes Potential wurde nicht identifiziert (siehe auch Rubrik «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Es stehen keine Daten für die Anwendung von Rivaroxaban bei stillenden Müttern zur Verfügung. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Rivaroxaban in die Muttermilch sezerniert wird. Deshalb wird eine Anwendung von Xarelto während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Das Auftreten von Schwindel und Synkope wurde berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»); dies könnte die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen beeinflussen. Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Rivaroxaban in unterschiedlichen Dosierungen (2.5/10/15/20mg) wurde in Phase-III-Studien bei etwa 70'000 Patienten untersucht.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb jeder Frequenzgruppierung und Organsystemklasse dargestellt.

Die folgenden Angaben der Häufigkeit werden verwendet:

Sehr häufig: ≥1/10.

Häufig: ≥1/100, <1/10.

Gelegentlich: ≥1/1000, <1/100.

Selten: ≥1/10'000, <1/1000.

Sehr selten: <1/10'000.

Häufigkeit nicht bekannt: Diese unerwünschten Wirkungen wurden in anderen klinischen Studien als den oben genannten beobachtet, oder sie stammen aus der Postmarketing-Überwachung.

Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden in klinischen Studien mit Rivaroxaban in unterschiedlichen Dosierungen (2.5/10/15/20 mg) beobachtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Gelegentlich: Thrombozytose.

Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Thrombozytopenie, Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Allergische Dermatitis, Hypersensitivität.

Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Allergisches Ödem, Angioödem.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: zerebrale und intrakranielle Blutungen, Synkope.

Augenerkrankungen

Häufig: Augenblutungen (einschl. Bindehautblutungen).

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Häufig: Gingivablutung, postinterventionelle Blutung (inkl. postoperativer Anämie und Wundblutung), Hypotonie, Hämatome, Blutung des Gastrointestinaltrakts (inkl. Rektalblutung, Hämatemesis), Blutung im Urogenitaltrakt (inkl. Hämaturie und Menorrhagie).

Selten: Bildung von Pseudoaneurysmen nach perkutanen Interventionen.

Sehr selten: Tödliche gastrointestinale Ulkusblutung.

Einzelfälle von Blutungen der Nebenniere wurden berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Epistaxis, Hämoptysis.

Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): eosinophile Pneumonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Nausea, Obstipation, Durchfall, abdominale und gastrointestinale Schmerzen (inkl. Schmerzen im oberen Abdomen, Magenbeschwerden), Dyspepsie (inkl. epigastrischer Beschwerden), Erbrechen.

Gelegentlich: Mundtrockenheit.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhung der Transaminasen.

Gelegentlich: Leberfunktionsstörung, erhöhte Lipase, erhöhte Amylase, erhöhtes Blutbilirubin, erhöhte LDH, erhöhte alkalische Phosphatase, Anstieg der GGT.

Selten: Ikterus, erhöhtes konjugiertes Bilirubin (mit oder ohne gleichzeitigem ALT-Anstieg).

Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Cholestase, Hepatitis (incl. hepatozellulärer Schädigung).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Pruritus (inkl. Fälle von generalisiertem Juckreiz), Rash, Ekchymose, kutane und subkutane Blutungen.

Gelegentlich: Urtikaria.

Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse, DRESS-Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schmerzen in den Extremitäten.

Gelegentlich: Hämarthrose.

Selten: Muskelblutung.

Häufigkeit nicht bekannt: Kompartment-Syndrom als Sekundäreffekt einer Blutung.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Urogenitalblutung (einschliesslich Hämaturie und Menorrhagie), eingeschränkte Nierenfunktion

Häufigkeit nicht bekannt: Nierenversagen/akutes Nierenversagen als Sekundäreffekt einer Blutung kann Hypoperfusion auslösen, Antikoagulantien-assoziierte Nephropathie.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Fieber, peripheres Ödem, Asthenie (inkl. Müdigkeit).

Gelegentlich: Unwohlsein, Wundsekretion.

Selten: Lokalisiertes Ödem.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Seit der Markteinführung wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von Rivaroxaban berichtet. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen, die im Rahmen der Erfahrungen seit der Marktzulassung gemeldet wurden, ist nicht abschätzbar.

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems: Thrombozytopenie, Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems: Allergisches Ödem, Angioödem.

Leber- und Gallenerkrankungen: Hepatitis (incl. Hepatozellulär Schädigung), Cholestase.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: eosinophile Pneumonie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse, DRESS-Syndrom.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Antikoagulantien-assoziierte Nephropathie.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungsweise kann die Anwendung von Rivaroxaban mit einem erhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Symptome und Schweregrad (einschliesslich eines tödlichen Ausgangs) variieren je nach Lokalisation und Ausmass der Blutung und/oder Anämie.

Blutungskomplikationen können sich als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder unerklärliche Schwellung sowie Dyspnoe und unerklärlicher Schock zeigen. Als Konsequenz einer Anämie wurden in einigen Fällen Symptome einer kardialen Ischämie wie Brustschmerz oder Angina pectoris beobachtet. Bekannte Komplikationen infolge schwerer Blutungen wie ein Kompartmentsyndrom und Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion wurden unter Xarelto berichtet.

Bei Patienten mit vorhergehender koronarer Bypass-Operation, peripherer arterieller Bypass-Operation oder peripherer Angioplastie ist unter Behandlung mit Xarelto vascular in Kombination mit ASS mit einem Anstieg des Blutungsrisikos zu rechnen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung nach Verabreichung von Rivaroxaban kann aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften zu hämorrhagischen Komplikationen führen. In seltenen Fällen wurde von Überdosierungen von bis zu 1960 mg berichtet. Sollte es zu einer Überdosierung kommen, muss der Patient hinsichtlich Blutungskomplikationen und anderer unerwünschter Wirkungen sorgfältig beobachtet werden. Aufgrund der begrenzten Absorption wird bei supratherapeutischen Dosen von 50 mg oder mehr ein Sättigungseffekt ohne weiteren Anstieg der durchschnittlichen Plasmaexposition erwartet.

Behandlung

Die Anwendung von Aktivkohle zur Verminderung der Absorption kann erwogen werden. Eine Einnahme von Aktivkohle bis zu 8 Stunden nach der Überdosierung kann die Absorption von Rivaroxaban noch senken. Die Massnahmen sollten individuell an den Schweregrad und die Lage der Blutung angepasst werden. Eine adäquate symptomatische Behandlung, z.B. mechanische Kompression, chirurgische Intervention, Flüssigkeitsersatz und hämodynamische Unterstützung, Blutprodukte oder Transfusion von Blutkomponenten, sollte in Betracht gezogen werden.

Wenn die Blutung mit den obengenannten Massnahmen nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, sollte die Verabreichung von einem der folgenden Prokoagulantien in Betracht gezogen werden:

·Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC)

·aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat (APCC)

·Andexanet alfa (spezifisches Faktor-Xa-Inhibitor-Antidot)

Allerdings gibt es zurzeit nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Verwendung dieser Produkte bei Patienten, die Rivaroxaban einnehmen (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»).

Es wird nicht erwartet, dass Protaminsulfat und Vitamin K die antikoagulatorische Aktivität von Rivaroxaban beeinflussen. Es gibt weder wissenschaftliche Gründe noch Erfahrungen für einen möglichen Nutzen systemischer Hämostatika (z.B. Desmopressin, Aprotinin) bei Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt werden. Zum Einsatz von Tranexamsäure liegen nur beschränkte Erfahrungen vor. Zum Einsatz von Aprotinin oder Aminocapronsäure liegen keine Erfahrungen vor.

Wegen der hohen Proteinbindung wird nicht erwartet, dass Rivaroxaban dialysierbar ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

B01AF01

Wirkungsmechanismus

Rivaroxaban ist ein hochselektiver direkter Faktor-Xa-Inhibitor mit oraler Bioverfügbarkeit. Die Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa (FXa) via intrinsisches und extrinsisches System spielt eine zentrale Rolle in der Gerinnungskaskade. Über den Prothrombinasekomplex überführt FXa Prothrombin in Thrombin, was schliesslich zur Bildung des Fibrinpfropfs und zur Plättchenaktivierung durch Thrombin führt. Ein Molekül FXa kann über die Gerinnungskaskade mehr als 1000 Thrombinmoleküle generieren. Zusätzlich nimmt die Reaktionsrate des Prothrombinase-gebundenen FXa im Vergleich zu freiem FXa 300'000-fach zu und verursacht eine massive Zunahme der Thrombingeneration. Selektive FXa-Inhibitoren können diese massive Zunahme der Thrombinbildung beenden.

Pharmakodynamik

Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Hemmung der FXa-Aktivität beobachtet. Die Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban in Abhängigkeit der Plasmakonzentrationen (r-Wert = 0.98) beeinflusst, wenn Neoplastin^® für den Assay eingesetzt wird. Andere Reagenzien liefern unterschiedliche Werte.

Chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests zum Nachweis von Heparinen werden durch Rivaroxaban beeinflusst. Es sind chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests mit Rivaroxaban spezifischen Kalibirierungsstandards und Kontrollproben kommerziell erhältlich. Sie werden für den empfindlichen Nachweis des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban empfohlen. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest^® werden ebenfalls dosisabhängig verlängert. Diese Tests werden jedoch für die Beurteilung des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban nicht empfohlen.

Während der Behandlung mit Rivaroxaban ist ein Monitoring der Koagulationsparameter nicht notwendig.

Klinische Wirksamkeit

In einer grossen, 3-armigen (Xarelto vascular 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich, Xarelto vascular 5 mg zweimal täglich oder ASS 100 mg einmal täglich), randomisierten (1:1:1), doppelblinden Phase-III-Studie (COMPASS) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Xarelto vascular zur Prävention von Schlaganfall, Myokardinfarkt oder kardiovaskulär bedingtem Tod bei 27'395 Patienten mit KHK oder peripherer arterieller Gefässerkrankung (PAVK, Karotisstenose) untersucht. Patienten mit KHK, die jünger waren als 65 Jahre, mussten ausserdem eine dokumentierte Atherosklerose unter Beteiligung von mindestens zwei Gefässbetten oder mindestens zwei zusätzliche kardiovaskuläre Risikofaktoren aufweisen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit folgender antithrombotischer Behandlung: dualer antithrombozytärer Therapie, alternative (nicht auf ASS beruhende) Thrombozytenaggregationshemmung und vorbestehender oraler Antikoagulation. Aufgrund ihrer Anamnese waren Patienten mit bekanntem ischämischem, nicht-lakunärem Schlaganfall innerhalb des vorherigen Monats, Patienten mit hämorrhagischem oder lakunärem Schlaganfall und dialysepflichtige Patienten (Kreatinin-Clearance <15 ml/min) von der COMPASS Studie ausgeschlossen.

Die mittlere Dauer der Nachbeobachtung betrug 23 Monate und die Höchstdauer 3.9 Jahre. Das durchschnittliche Alter der Patienten war 68 Jahre; 21% der Patienten waren ≥75 Jahre alt. Unter den Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, hatten 91% eine KHK, 27% eine periphere arterielle Gefässerkrankung und 18% eine Kombination aus beidem. Von den Patienten mit peripheren arteriellen Gefässerkrankung litten 49% unter einer Claudicatio intermittens, 27% hatten sich einer peripheren Bypass-Operation oder peripheren perkutanen transluminalen Angioplastie unterzogen, 26% wiesen eine asymptomatische Karotisstenose >50% auf und bei 5% war infolge der arteriellen Gefässerkrankung ein Bein oder Fuss amputiert worden.

Die Behandlung mit Xarelto vascular 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich erwies sich der Behandlung mit ASS 100 mg allein hinsichtlich des kombinierten primären Endpunkts (Schlaganfall, Myokardinfarkt oder kardiovaskulär bedingter Tod) überlegen (siehe Tabelle 1). Gleichzeitig wurde unter der Behandlung mit Xarelto vascular 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich eine signifikante 1.7-fache Zunahme (im Vergleich zu ASS 100 mg allein) schwerer Blutungen gemäss den modifizierten ISTH-Kriterien beobachtet (siehe Tabelle 2). Die Inzidenzraten für Blutungsereignisse mit tödlichem Ausgang, nicht-tödliche symptomatische Einblutungen in ein kritisches Organ sowie intrakranielle Blutungen waren nicht signifikant erhöht. Der zuvor festgelegte kombinierte Endpunkt für den klinischen Nettonutzen (kardiovaskulär bedingter Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, tödlich verlaufende oder symptomatische Einblutungen in ein kritisches Organ) war verbessert (HR 0.80; 95%-KI 0.70–0.91). Die Rate der Ereignisse von akuter Extremitätenischämie war reduziert (HR 0.55; 95%-KI 0.32–0.92). Die Zahl der Amputationen aus kardiovaskulären Gründen war verringert (HR 0.48; 95%-KI 0.26–0.89). Die Gesamtmortalität war ebenfalls vermindert für Patienten, welche mit Xarelto vascular 2.5 mg zweimal täglich plus ASS 100 mg einmal täglich behandelt wurden (HR 0.82; 95%-KI 0.71-0.96).

Tabelle 1: Wirksamkeitsdaten aus der COMPASS Phase-III-Studie

Tabelle 2: Sicherheitsdaten aus der COMPASS Phase-III-Studie

In der Phase-III-Doppelblindstudie VOYAGER PAD wurden 6564 Patienten nach einer kürzlich erfolgten Revaskularisationsmassnahme der unteren Extremitäten (chirurgisches oder endovaskuläres Verfahren einschliesslich Hybrideingriffen) aufgrund manifester PAVK im Verhältnis 1:1 in eine von zwei Gruppen mit antithrombotischer Behandlung randomisiert: Rivaroxaban 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich oder nur ASS 100 mg einmal täglich. Die Patienten durften bis zu 6 Monate lang zusätzlich einmal täglich eine Standarddosis von Clopidogrel erhalten. Die mittlere Nachbeobachtungsdauer betrug 24 Monate, die maximale 4,1 Jahre. Das mittlere Alter der randomisierten Patienten betrug 67° Jahre (17% der Patientenpopulation waren >75° Jahre).

In Übereinstimmung mit Daten aus der PAVK-Subgruppe der COMPASS-Studie war die Behandlung mit Xarelto 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich der Behandlung mit ASS 100mg allein hinsichtlich des kombinierten primären Endpunkts (Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, kardiovaskulär bedingter Tod, akute Extremitätenischämie und grössere Amputationen einer vaskulären Ätiologie) überlegen. Dieser Effekt war in der post-interventionellen PAVK-Population der VOYAGER PAD Studie hauptsächlich durch Prävention rekurrierender Ereignisse akuter Extremitätenischämie getrieben.

Tabelle 3: Wirksamkeitsdaten aus der VOYAGER PAD Studie (Intent-to-Treat-Population) und der COMPASS Studie (PAVK-Population)

In einer vordefinierten Subgruppen-Analyse abhängig von der angewandten Revaskularisierungsmassnahme, respektive chirurgischer Revaskularisierung (HR [95% KI]: 0.79 [0.66-0.95]) und endovaskulärer Revaskularisierung mit Clopidogrel (HR [95% KI]: 0.86 [0.72-1.04]) bzw. ohne Clopidogrel (HR [95% KI]: 0.98 [0.74-1.29]) zeigten sich geringfügige numerische (p_interaction=0.4419) Unterschiede für den primären Wirksamkeitsendpunkt.

Der primäre Sicherheitsendpunkt von schwerwiegenden TIMI-Blutungsereignissen war bei Patienten, die mit Rivaroxaban und ASS behandelt wurden, numerisch erhöht (HR°1,43; 95%-KI 0,97;2,10) bei vergleichbaren Raten an tödlichen oder intrakraniellen Blutungen.

Pharmakokinetik

Absorption

Rivaroxaban wird schnell resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration (C_max) wird 2-4 Stunden nach der oralen Gabe erreicht.

Rivaroxaban 2.5 mg wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der 2.5 mg Tablettendosis ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand oder nach einer Mahlzeit eingenommen, hoch (80–100%).

Die inter-individuelle Variabilität (VK%) der Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist mit rund 30% bis 40% nach Erreichen des Steady-State (4-5 Tage) als mässig anzusehen.

Die Absorption von Rivaroxaban ist abhängig vom Ort der Wirkstofffreisetzung im Gastrointestinaltrakt. Wurde Rivaroxaban via Granulat am proximalen Ende des Dünndarms freigesetzt, wurde eine um 29% und 56% reduzierte AUC und C_max im Vergleich zu oral eingenommenen Tabletten festgestellt. Die Wirkstoffexposition wurde auch reduziert, wenn die Freisetzung am distalen Ende des Dünndarms oder im aufsteigenden Dickdarm erfolgte. Deshalb sollte die Rivaroxaban-Gabe distal des Magens via Magensonde vermieden werden, da dies in einer reduzierten Wirkstoffresorption und entsprechend reduzierter Wirkstoffexposition resultiert.

Distribution

Die Proteinbindung von Rivaroxaban in Humanplasma ist mit ca. 92% bis 95% hoch. Rivaroxaban bindet sich vorwiegend an Albumin. Das Verteilungsvolumen ist mit einem V_ss von ungefähr 50 l mässig.

Metabolismus

Unverändertes Rivaroxaban ist die Hauptkomponente im humanen Plasma; es sind keine zirkulierende aktive Metabolite oder Hauptmetabolite nachweisbar. Rivaroxaban wird sowohl durch metabolischen Abbau (etwa 2/3 der verabreichten Dosis) als auch durch direkte Ausscheidung als unveränderte Verbindung (etwa 1/3) eliminiert. Die Metabolisierung erfolgt durch CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. Oxidativer Abbau des Morpholinon-Teils und Hydrolyse der Amid-Bindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h ist Rivaroxaban ein Wirkstoff mit einer niedrigen Clearance. Die Eliminierung von Rivaroxaban aus dem Plasma erfolgte bei jungen Personen mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden, bei älteren mit einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden.

Elimination

Die Ausscheidung von Rivaroxaban und den Metaboliten findet sowohl über den renalen als auch enteralen Weg statt. Rivaroxaban wird zu ca. 1/3 unverändert via aktive Sekretion über den Urin ausgeschieden. In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Rivaroxaban ein Substrat der Transporterproteine P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein) ist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse A) wiesen nur kleinere Veränderungen in der Pharmakokinetik von Rivaroxaban auf (1,2-fache Erhöhung der AUC von Rivaroxaban) und betreffend Pharmakodynamik wurden keine relevanten Unterschiede zu normalen Probanden beobachtet.

Bei Patienten (begrenzte Daten) mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh B) war die mittlere AUC von Rivaroxaban im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant um das 2.3-Fache erhöht und die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität um den Faktor 2.6 ebenfalls erhöht; die PT war um den Faktor 2.1 ebenfalls verlängert.

Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C) liegen keine klinischen Daten vor.

Nierenfunktionsstörungen

Für Rivaroxaban wurde mittels Kreatinin-Clearance-Messungen eine inverse Korrelation zwischen zunehmender Exposition und abnehmender Nierenfunktion gefunden. Bei Personen mit leicht (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min), mittelschwer (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) und schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) waren die Plasmakonzentrationen (AUC) von Rivaroxaban 1.4, 1.5 respektive 1.6-fach erhöht. Korrespondierende Erhöhungen der pharmakodynamischen Wirkungen waren noch deutlicher. Bei Personen mit leicht, mässig und schwer eingeschränkter Nierenfunktion war die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität mit einem Faktor von 1.5, 1.9 respektive 2.0 erhöht; die PT war um den Faktor von 1.3, 2.2 respektive 2.4 verlängert.

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Ältere Patienten zeigten höhere Plasmakonzentrationen als jüngere Patienten mit ungefähr um 1,5-fach höheren mittleren AUC-Werten, was vor allem auf die verminderte (apparente) totale und renale Clearance zurückzuführen war. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Geschlecht

Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede in Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zwischen männlichen und weiblichen Patienten.

Körpergewicht

Extremes Körpergewicht (<50 kg oder >120 kg) hatte nur einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban (weniger als 25%). Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Ethnische Unterschiede

Bezüglich Pharmakokinetik/Pharmakodynamik von Rivaroxaban wurden keine relevanten interethnischen Unterschiede beobachtet.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zu Einzeldosistoxizität, Toxizität bei Mehrfachgabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sicherheitspharmakologie

In sicherheitspharmakologischen Studien zeigte Rivaroxaban keine schädigenden Effekte auf das Herz-Kreislauf- und Atemsystem, das zentrale Nervensystem, sowie auf die renale und gastrointestinale Funktion (Dosen bis zu 30 mg/kg). Kardiovaskuläre In-vitro- und In-vivo-Studien erbrachten keinerlei Hinweise auf ein arrhythmogenes Potential von Rivaroxaban.

Mutagenität

Genotoxikologische Untersuchungen (Ames Test, Zytogenetik in vitro Test und Mikrokerntest in der Maus) blieben ohne Befund.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an der Ratte bis zu einer Dosis von 200 mg/kg zeigten keine Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität. Entwicklungstoxikologische Untersuchen in der Ratte zeigten ab einer Dosis von 10 mg/kg und im Kaninchen ab einer Dosis von 2.5 mg/kg embryonale Toxizität sowie Effekte auf die Plazenta, die weitgehend auf eine gesteigerte Blutungsneigung zurückzuführen sind. Hinweise auf eine primär teratogene Wirkung fanden sich nicht.

Karzinogenität

Kanzerogenesestudien in Mäusen und Ratten über zwei Jahre mit einer maximalen Dosierung von 60 mg/kg/Tag Rivaroxaban ergaben keine Hinweise auf ein diesbezügliches Potential.

Weitere Daten

Ein In-vitro-Phototoxizitätstest (3T3 Test) zeigte keine Risiken für den beabsichtigten therapeutischen Einsatz von Rivaroxaban.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Xarelto vascular in seiner Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

66872 (Swissmedic).

Packungen

2.5 mg Filmtabletten: Packungen zu 56 oder 196 Filmtabletten und Spitalpackungen zu 30x1 Filmtabletten und 1× 100 Filmtabletten (B)

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

November 2023