Protamin® Ipex
MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH
Composition
Principes actifs
Chlorhydrate de protamine en solution aqueuse, standardisé en unités internationales (U.I.).
Excipients
Chlorure de sodium (seulement dans Protamin Ipex 1000 solution pour injection intraveineuse; contenu en sodium par ampoule: 0,016 g); hydroxyde de sodium (1 mol/ml) et acide chlorhydrique (1 mol/ml) pour ajuster le pH, eau pour préparations injectables.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Protamin Ipex 1000 pour injection intraveineuse lente
Solution injectable à 1000 UI/ml; 1 ml neutralise 1000 U.I. d'héparine.
Par ampoule: 5000 U.I. = 5 ml
Protamin Ipex 5000 pour injection intramusculaire
Solution injectable à 5000 UI/ml; 1 ml neutralise 5000 U.I. d'héparine.
Par ampoule: 25'000 U.I. = 5 ml
Indications/Possibilités d’emploi
Inactivation de l'héparine en cas de saignements importants après un surdosage intraveineux ou sous-cutané massif d'héparine, et inactivation de l'héparine après utilisation d'une circulation extracorporelle ou d'un rein artificiel.
Posologie/Mode d’emploi
Posologie habituelle
Neutralisation de l'héparine non fractionnée
La quantité de Protamin Ipex effectivement requise dépend de la dose et du type d'héparine présente dans la circulation sanguine: compte tenu de la demi-vie brève de l'héparine, la quantité de protamine nécessaire pour la neutraliser diminue avec le temps écoulé depuis l'injection.
Selon l'expérience acquise, 1000 U.I. de chlorhydrate de protamine antagonisent environ 1000 U.I. d'héparine non fractionnée et 5000 U.I. de chlorhydrate de protamine antagonisent environ 5000 U.I. d'héparine non fractionnée.
La règle posologique générale pour les rares cas de saignements dus à l'héparine nécessitant un traitement consiste à administrer une quantité de Protamin Ipex correspondant à 50% de la dernière dose d'héparine (en U.I.). Après l'administration intraveineuse d'héparine, la dose totale de Protamin Ipex 1000 sera administrée par voie intraveineuse lentement, c'est-à-dire pendant une durée de 2 à 5 minutes. En cas d'administration sous-cutanée de l'héparine, une petite partie de la dose nécessaire sera administrée lentement par voie intraveineuse sous forme de Protamin Ipex 1000 et le reste par voie intramusculaire sous forme de Protamin Ipex 5000.
Si la concentration d'héparine n'est pas connue, il est recommandé d'administrer initialement au maximum 1 ml de Protamin Ipex 1000 par voie intraveineuse lente.
Neutralisation des héparines de faible poids moléculaire
Lors de l'antagonisation d'héparines de faible poids moléculaire, il convient de prendre en considération la possibilité que le chlorhydrate de protamine supprime rapidement et presque complètement les activités anti-facteur IIa des héparines de faible poids moléculaire. Une partie de l'activité anti-facteur Xa est préservée. Elle dépend du type d'héparine de faible poids moléculaire et peut être comprise entre 40 et 80%. Le tableau suivant présente les doses de chlorhydrate de protamine nécessaires à l'antagonisation de différentes héparines de faible poids moléculaire:
Principe actif | Dosage |
Nadroparine calcique | 1 mg ou 100 unités anti-héparine de chlorhydrate de protamine neutralisent environ 160 U.I. de nadroparine anti-Xa. |
Daltéparine sodique | 1 mg ou 100 unités anti-héparine de chlorhydrate de protamine neutralisent l'effet de 100 U.I. de daltéparine sur le prolongement du temps de céphaline (aPTT). |
Enoxaparine sodique | 1 mg ou 100 unités anti-héparine de chlorhydrate de protamine neutralisent l'activité anti-facteur IIa de 0,01 ml d'énoxaparine. |
Réviparine sodique | 1 mg ou 100 unités anti-héparine de chlorhydrate de protamine neutralisent 82 unités anti-Xa (substance biologique de référence) de réviparine sodique. |
Tinzaparine sodique | Administration par voie intraveineuse de 1 mg ou 100 unités anti-héparine pour 100 U.I. de tinzaparine anti-Xa. |
Certoparine sodique | 1 mg ou 100 unités anti-héparine de chlorhydrate de protamine administré par voie intraveineuse peuvent neutraliser immédiatement et complètement l'effet anticoagulant de 200 U.I. de certoparine sodique qui influe sur le temps de céphaline, la thrombine et le temps de saignement. |
L'administration de Protamin Ipex ne doit être envisagée que dans des cas graves, car un surdosage de chlorhydrate de protamine peut avoir un effet anticoagulant et entraîner des réactions anaphylactiques. N'injecter Protamin Ipex que jusqu'à la normalisation du temps de thrombine, afin d'éviter un surdosage de protamine.
Neutraliser l'héparine après l'utilisation d'une circulation extracorporelle
Pour neutraliser l'héparine après l'utilisation d'une circulation extracorporelle, la dose nécessaire de Protamin Ipex 1000 ou de Protamin Ipex 5000 sera déterminée en fonction des résultats des tests de coagulation effectués régulièrement (p.ex. temps de thrombine et temps de thromboplastine partielle activée).
Selon l'expérience acquise, 1000 U.I. de chlorhydrate de protamine antagonisent environ 1000 U.I. d'héparine non fractionnée et 5000 U.I. de chlorhydrate de protamine antagonisent environ 5000 U.I. d'héparine non fractionnée.
L'action des anticoagulants coumariniques n'est pas supprimée par Protamin Ipex.
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
On ne dispose d'aucun élément pour adapter la posologie recommandée chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de l'emploi du chlorhydrate de protamine chez l'enfant ne sont pas démontrées.
Mode d'administration
Mode et durée d'administration
Protamin Ipex doit être administré très lentement par voie intraveineuse ou par voie intramusculaire.
Ajustements posologiques
Injection intraveineuse
Chez les patients prédisposés, Protamin Ipex 1000 devrait de préférence être administré en goutte à goutte avec 100 à 200 ml de solution physiologique pour éviter les réactions anaphylactiques (voir «Mises en garde et précautions»). La solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement après avoir été préparée (dilution).
Injection intramusculaire
Une ampoule de Protamin Ipex 5000 peut être administrée par voie intramusculaire après l'injection intraveineuse d'une ampoule de Protamin Ipex 1000 en cas de besoin d'un effet retard pour une libération lente en vue de la neutralisation d'héparine administrée par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Si nécessaire, une ampoule supplémentaire de Protamin Ipex 5000 peut être administrée au bout de quelques heures.
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
Mises en garde et précautions
L'administration de protamine Ipex a été associée à un risque de réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes, pouvant aller jusqu'au bronchospasme, au collapsus circulatoire et à l'arrêt cardiaque. C'est pourquoi une surveillance étroite du système cardiovasculaire doit être obligatoirement assurée pendant l'utilisation de protamine. De plus, toutes les mesures générales et médicamenteuses nécessaires au traitement de telles réactions doivent être prévues.
Le risque de réactions anaphylactiques est accru chez les patients qui ont déjà été traités par la protamine ou de l'insuline contenant de la protamine, les patients qui présentent une allergie connue aux protéines de poisson et les patients qui ont subi une vasectomie (en vue d'une stérilisation, p.ex.).
Pour éviter ce type de réaction chez les patients particulièrement prédisposés, Protamin Ipex 1000 devrait être administré lentement, de préférence en goutte à goutte, dans une solution physiologique (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).
En cas de probabilité de réaction allergique au chlorhydrate de protamine, il convient d'administrer une dose test d'un antiallergique courant approprié avant le traitement par la protamine.
De plus, l'administration de chlorhydrate de protamine peut entraîner des complications cardiovasculaires. Des observations cliniques et expérimentales ont révélé qu'une neutralisation de l'héparine par la protamine peut faire augmenter la pression artérielle pulmonaire et réduire la pression systolique et diastolique, la consommation myocardique d'oxygène, le débit cardiaque, la fréquence cardiaque et la résistance vasculaire systémique.
En particulier à des doses élevées, le chlorhydrate de protamine peut aussi avoir un effet anticoagulant. Des saignements accrus peuvent donc être observés à la suite d'un surdosage. Aussi convient-il de ne pas administrer de dose supplémentaire de Protamin Ipex dès que l'effet de l'héparine a été neutralisé. La neutralisation de l'héparine peut être surveillée en mesurant le temps de thrombine.
Protamin Ipex ne doit pas être administré en association avec la céfazoline en utilisant la même voie intraveineuse, car des réactions de précipitation ont été observées (voir «Interactions» et «Remarques particulières: incompatibilités»).
Protamin Ipex contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Interactions
Protamin Ipex neutralise l'héparine par formation des complexes. Il convient de ne pas mélanger Protamin Ipex à d'autres médicaments, en particulier avec des antibiotiques (p.ex. la céfazoline) ou des produits de contraste pour radiographie, à cause des risques de précipitation.
Grossesse, allaitement
Grossesse
Il n'existe aucune donnée sur l'emploi de Protamin Ipex pendant la grossesse. On ne dispose d'études contrôlées ni chez l'animal ni chez la femme enceinte. Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu. Par conséquent, Protamin Ipex ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ignore également si la protamine passe dans le lait maternel. Par conséquent, si son administration est indiquée pendant l'allaitement, celui-ci devra être interrompu par mesure de précaution.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
L'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas été étudié.
Effets indésirables
Des nausées, des vomissements, une sensation de chaleur, un flush, une bradycardie, une dyspnée, une hypotension sévère, mais également une hypertension sont susceptibles de se produire, en particulier en cas d'administration intraveineuse trop rapide. Dans de rares cas, des réactions allergiques (œdème de Quincke, choc anaphylactique ou anaphylactoïde) ont été observées. Les patients particulièrement prédisposés à ce type de réaction semblent être ceux présentant une allergie aux poissons, ayant subi une vasectomie, traités par une insuline zinc protamine ainsi que ceux ayant déjà reçu de la protamine au titre d'une neutralisation de l'héparine (voir «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquents» (≥1/10)
«fréquents» (≥1/100 à <1/10)
«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100)
«rares» (≥1/10'000 à <1/1000)
«très rares» (<1/10'000)
Affections du système immunitaire
Fréquents: réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes (avec urticaire, p.ex.).
Rares: œdème de Quincke, choc anaphylactique.
Affections cardiaques
Fréquents: bradycardie.
Rares: insuffisance cardiaque droite ou globale consécutive à une hypertension pulmonaire.
Affections vasculaires
Fréquents: hypotension, vasodilatation, flush.
Rares: hypotension sévère et hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: bronchospasme, dyspnée.
Rares: hypertension artérielle pulmonaire, œdème pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées, vomissements.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: sensation de chaleur.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
On ignore si un œdème pulmonaire non cardiogénique riche en protéines, tel qu'il a été observé sous protamine lors de pontages cardio-pulmonaires, constitue un tableau clinique différent des réactions anaphylactiques.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Signes et symptômes
En cas de surdosage de Protamin Ipex, les effets anticoagulants intrinsèques de la protamine peuvent provoquer des saignements.
Traitement
L'administration contrôlée d'héparine jusqu'à une normalisation du temps de thrombine permet de stopper ces saignements.
Propriétés/Effets
Code ATC
V03AB14
Mécanisme d'action
Les protamines sont des protéines de faible poids moléculaire très basiques à forte teneur en arginine; elles proviennent des testicules de certaines variétés de saumon. In vitro et in vivo, les protamines agissent en tant qu'antagonistes de l'héparine en formant avec cette dernière, fortement acide, des complexes inactifs qui n'inhibent pas la coagulation sanguine.
1 ml de Protamin 1000 neutralise 1000 U.I. d'héparine in vitro.
1 ml de Protamin 5000 neutralise 5000 U.I. d'héparine in vitro.
In vivo, les quantités nécessaires sont plus faibles, car l'organisme inactive lui-même l'héparine.
L'effet du chlorhydrate de protamine survient 1 à 2 minute(s) après l'injection intraveineuse.
Administré seul, le chlorhydrate de protamine peut avoir un effet anticoagulant.
Le chlorhydrate de protamine n'a qu'une action antagoniste partielle sur les préparations d'héparine fractionnée de faible poids moléculaire.
Pharmacodynamique
Voir mécanisme d'action.
Efficacité clinique
Aucune donnée.
Pharmacocinétique
Absorption
Aucune donnée.
Distribution
Après une administration intraveineuse chez l'animal, les organes présentant les concentrations les plus élevées ont été le foie et les reins.
Métabolisme
La protamine est inactivée dans le plasma par voie enzymatique, le complexe protamine-héparine étant probablement également partiellement scindé par les enzymes plasmatiques, ce qui entraîne une libération de l'héparine.
Élimination
La protamine est éliminée principalement par les reins, et dans une moindre proportion par le foie et la bile. Elle forme avec héparine un complexe inactif, dont la demi-vie s'est révélée être de 24 minutes chez l'animal.
Données précliniques
Aucune étude visant à déterminer le potentiel mutagène, carcinogène et de toxicité pour la reproduction n'a été réalisée avec Protamin Ipex.
Remarques particulières
Incompatibilités
Dans la mesure où Protamin Ipex forme des complexes, il convient de ne pas l'administrer avec d'autres médicaments, en particulier avec des antibiotiques (céfazoline, p.ex.) ou des produits de contraste radiologiques, à cause du risque de précipitation.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation
15160 (Swissmedic)
Présentation
Protamin Ipex sol inj i.v. 1000 UI amp 5 ml. (B)
Protamin Ipex sol inj i.m. 5000 UI amp 5 ml. (B)
Titulaire de l’autorisation
MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, CH-8602 Wangen-Brüttisellen.
Mise à jour de l’information
Octobre 2022
[Version 101 F]