Progynova®/Progynova® mite
Bayer (Schweiz) AG
Composition
Principes actifs
Estradioli valeras.
Progynova
Excipients
Lactosum monohydricum 46 mg, Maydis amylum, Povidonum K 25, Talcum, Magnesii stearas, Saccharum 34 mg, Povidonum K 90, Macrogolum 6000, Calcii carbonas, Cera montanglycoli pro compresso obducto.
Progynova mite
Excipients
Lactosum monohydricum 47 mg, Maydis amylum, Povidonum K 25, Talcum, Magnesii stearas, Saccharum 34 mg, Povidonum K 90 , Macrogolum 6000, Calcii carbonas, Glycerolum 85%, Titanii dioxidum (E 171), Ferrum oxydatum flavum (E172), Cera montanglycoli pro compresso obducto.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Progynova
Chaque dragée blanche contient 2 mg de valérate d'estradiol.
Progynova mite
Chaque dragée beige contient 1 mg de valérate d'estradiol.
Indications/Possibilités d’emploi
Traitement des symptômes de carence estrogénique consécutifs à la ménopause naturelle ou artificielle.
Chez les patientes non hystérectomisées, l'estrogénothérapie substitutive doit toujours être complétée par un traitement progestatif.
Chez les patientes souffrant uniquement de troubles urogénitaux sans autre symptôme de carence estrogénique nécessitant un traitement, il convient de réaliser une estrogénothérapie topique et de renoncer à un THS systémique.
Posologie/Mode d’emploi
Dans toutes les indications, on utilisera toujours la dose minimum efficace et la durée de traitement la plus courte possible. La substitution hormonale ne doit être poursuivie que tant que le bénéfice l'emporte sur le risque encouru par la patiente.
Normalement, le traitement est initié avec 1 dragée de Progynova (2 mg) par jour, à prendre après le repas. Les dragées se prennent en continu, ce qui veut dire que la prochaine plaquette-calendrier sera entamée sans interruption. Au cours de la suite du traitement, la dose peut être réduite à 1 dragée de Progynova mite (1 mg) par jour.
Même à dose réduite, la prise des dragées doit se faire en continu.
Le progestatif nécessaire chez les patientes non hystérectomisées sera pris 12 à 14 jours au minimum par cycle de traitement. Consulter l'information professionnelle des préparations de progestatifs correspondants.
Prise oubliée
L'oubli de la prise d'une dragée à l'heure habituelle doit être rattrapé dans les plus brefs délais. Au cas où plus de 24 heures se seraient écoulées, il ne faut cependant pas prendre de dragée supplémentaire. L'oubli de plusieurs dragées peut conduire à des saignements irréguliers.
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescentes
Il n'existe aucune indication chez l'enfant et l'adolescente.
Patientes âgées
On ne dispose pas de données suggérant qu'une adaptation de la dose est nécessaire chez les patientes âgées.
Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
Progynova/Progynova mite n'a pas été étudié chez les patientes présentant des troubles de la fonction hépatique. Progynova/Progynova mite est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»). Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patientes présentant une altération légère à modérée de la fonction hépatique. Les patientes doivent cependant être étroitement surveillées (voir «Mises en garde et précautions»).
Progynova/Progynova mite n'a pas été étudié chez des patientes atteintes d'insuffisance hépatique, Progynova/Progynova mite est contre-indiqué chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère.
Patienets présentant des troubles de la fonction rénale
Progynova/Progynova mite n'a pas été étudié chez des patientes atteintes d'insuffisance rénale.
Contre-indications
路existence ou suspicion de cancer mammaire,
路existence ou suspicion d'une lésion hormonodépendante prémaligne ou maligne,
路hyperplasie endométriale non traitée,
路hémorragie vaginale non élucidée,
路tumeurs hépatiques (bénignes ou malignes) dans les antécédents ou actuellement présentes,
路affections hépatiques sévères ou antécédent d'affection hépatique sévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques,
路événements thromboemboliques veineux dans les antécédents ou actuellement présents (par ex. thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire),
路événements thromboemboliques veineux aigus ou récemment survenus (infarctus cérébral, infarctus du myocarde),
路existence de facteurs de risque de thromboembolie artérielle ou veineuse (p.ex. déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C),
路hypertriglycéridémie sévère,
路porphyrie,
路grossesse et allaitement,
路hypersensibilité connue à l'un des composants de Progynova/Progynova mite.
Mises en garde et précautions
Tout traitement hormonal substitutif (THS) sera précédé d'un examen général et d'un examen gynécologique approfondi, qui devront être répétés au moins une fois par an. L'anamnèse personnelle et familiale de la patiente devra également être prise en compte. Avant tout traitement, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué chez chaque patiente. On choisira toujours la dose minimum efficace et la durée de traitement la plus courte possible.
Motifs imposant l'arrêt immédiat du traitement
Si l'une des contre-indications mentionnées ci-dessus survient au cours d'un THS, ou si l'une des situations suivantes se produit, le traitement doit être immédiatement interrompu:
路symptômes d'une affection thromboembolique veineuse ou artérielle, avérée ou suspectée; en font aussi partie:
路première apparition de céphalées de type migraineux ou survenue plus fréquente de céphalées inhabituellement intenses;
路perte soudaine de la vision, partielle ou complète;
路troubles soudains de l'audition;
路augmentation de la pression artérielle cliniquement pertinente;
路dégradation de la fonction hépatique ou survenue d'un ictère ou d'une hépatite;
路croissance manifeste de myomes;
路augmentation de crises épileptiques;
路grossesse.
Circonstances nécessitant une surveillance particulière
La patiente doit être étroitement surveillée si les symptômes suivants sont présents, sont apparus récemment et/ou se sont aggravés pendant une grossesse ou pendant un traitement hormonal antérieur. Il faut tenir compte du fait que ces symptômes peuvent réapparaître ou s'aggraver pendant le traitement par Progynova/Progynova mite:
路facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes (p.ex. cancer du sein chez des parents du 1er degré);
路modifications mammaires bénignes;
路hyperplasie de l'endomètre (aussi dans les antécédents);
路léiomyomes ou endométriose;
路facteurs de risque de maladies thromboemboliques;
路migraine;
路hypertension;
路diabète sucré;
路hypertriglycéridémie;
路affections du foie ou de la vésicule biliaire;
路asthme;
路épilepsie;
路lupus érythémateux disséminé;
路chorée de Sydenham;
路otosclérose.
Dans le cas d'une aggravation ou lors de la première survenue de l'une des conditions ou de l'un des facteurs de risque suivants, une analyse bénéfice/risque individuelle doit être effectuée et le traitement doit être interrompu, le cas échéant.
Maladies tumorales
Cancer du sein
Des études randomisées contrôlées et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque accru de cancer du sein chez des femmes qui recevaient un THS sur plusieurs années. Le risque est particulièrement élevé lorsque la durée d'utilisation est supérieure à 5 ans. Dans une méta-analyse d'études épidémiologiques, le risque relatif (RR) chez les femmes qui recevaient un THS pendant 5 ans ou plus était de 1,35 (IC à 95%: 1,21-1,49). Dans certaines études, une augmentation du risque a également été observée après une durée de traitement plus courte (1-4 ans). En général, l'augmentation du risque était plus élevée avec un traitement combiné œstrogène/progestatif qu'avec une monothérapie par œstrogènes.
Par conséquent, avant d'initier un THS et chaque année par la suite, le médecin devra effectuer un examen des seins et la femme procéder à un auto-examen de ses seins. Selon l'âge et les facteurs de risque individuels, une mammographie additionnelle peut être indiquée. Les utilisatrices doivent être informées des modifications mammaires à signaler impérativement à leur médecin.
Deux grandes méta-analyses d'études épidémiologiques ont montré que le risque de survenue d'un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l'arrêt du THS. Le temps nécessaire pour revenir au risque de base correspondant à l'âge dépend de la durée de l'utilisation précédente du THS. Si la durée d'utilisation est supérieure à 5 ans, le risque peut encore être augmenté pendant 10 ans ou plus après l'arrêt.
L'étude Women's Health Initiative (WHI), une vaste étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo, a montré chez plus de 8 000 femmes âgées ménopausées (âge au début de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans), sous THS combiné à base d'estrogènes conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone une augmentation de la fréquence des carcinomes mammaires invasifs par rapport au placebo après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans dans le groupe sous estrogènes/progestatif (RR 1,24 [IC à 95 %: 1,02 à 1,50]). En revanche, pour la monothérapie d'estrogènes, le risque n'était pas augmenté (RR 0,77 [IC à 95 %: 0,59 à 1,01]).
L'étude Million Women, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1 084 110 femmes. L'âge moyen des femmes à leur inclusion dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes recevaient un THS avant et/ou au moment de leur inclusion dans l'étude, les autres femmes n'avaient jamais reçu de THS. On a enregistré 9 364 cas de cancer invasif du sein et 637 cas de décès des suites d'un cancer du sein, après une période moyenne d'observation respective de 2,6 et 4,1 ans. Les femmes qui recevaient un THS au moment de leur inclusion dans l'étude présentaient un risque accru en termes de morbidité (RR 1,66 [IC à 95 %: 1,58 à 1,75]) et peut-être, dans une moindre mesure, également en termes de mortalité des suites d'un cancer du sein (RR 1,22 [IC à 95 %: 1,00 à 1,48]) par rapport aux femmes qui n'avaient jamais reçu un tel traitement. Le risque le plus élevé a été observé sous traitement combiné d'estrogènes et de progestatif (RR 2,00 [IC à 95 %: 1,88 à 2,12]). Pour la monothérapie d'estrogènes, le risque relatif était de 1,30 (IC à 95 %: 1,21 à 1,40). Les résultats ont été semblables pour divers estrogènes et progestatifs, pour divers dosages et voies d'administration et pour les traitements continus ou séquentiels. Avec tous les types de THS, le risque s'est accru avec la durée de l'application.
Le THS augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut compromettre la détection radiologique de cancers du sein dans quelques cas.
Cancer de l'endomètre
La prise prolongée d'estrogènes augmente le risque de développement d'une hyperplasie ou d'un carcinome de l'endomètre. Après l'arrêt du traitement, le risque pourrait être accru pendant au moins 10 ans. Des études indiquent que l'augmentation de ce risque peut être largement réduite par l'administration complémentaire d'un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle de traitement.
Une surveillance médicale de toutes les femmes utilisant un THS est nécessaire. Tous les cas de saignements anormaux (saignements irréguliers, intenses ou persistants, y compris spotting) doivent faire l'objet d'investigations au moyen de méthodes diagnostiques adéquates (comprenant le cas échéant un examen histologique de l'endomètre), afin d'exclure une cause organique ou une origine maligne.
Cancer de l'ovaire
Plusieurs études épidémiologiques indiquent qu'un THS pourrait être associé à un risque accru de développer un cancer épithélial de l'ovaire. Une augmentation du risque a été observée avec une monothérapie estrogénique comme avec un THS combiné. Bien que la plupart des études aient montré une augmentation du risque seulement en cas d'utilisation prolongée (au moins cinq ans), une méta-analyse publiée en 2015, portant sur 17 études prospectives et 35 études rétrospectives, n'a mis en évidence aucune corrélation avec la durée d'utilisation.
Dans l'étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo WHI, une augmentation du risque statistiquement non significative a été observée (HR 1,41 [IC à 95 %: 0,75 à 2,66]).
Le cancer de l'ovaire étant nettement plus rare que le cancer du sein, l'augmentation absolue du risque chez les femmes suivant ou ayant suivi récemment un THS est faible.
Tumeurs hépatiques
Après utilisation de principes actifs hormonaux du type de ceux contenus dans Progynova/Progynova mite, on a observé dans de rares cas des transformations hépatiques bénignes – plus rarement malignes – qui ont sporadiquement entraîné des hémorragies intra-abdominales représentant une menace vitale. Si de fortes douleurs épigastriques, une hépatomégalie ou des signes d'hémorragie intra-abdominale se manifestent, il faudra envisager la possibilité d'une tumeur du foie dans le diagnostic différentiel.
Cardiopathie coronarienne et accident vasculaire cérébral
Un THS ne doit pas être appliqué pour la prévention de maladies cardiovasculaires.
De grandes études cliniques n'ont pas montré d'effet bénéfique sur la prévention primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS) de maladies cardiovasculaires.
L'étude WHI, a montré, chez des femmes ménopausées qui ont reçu un THS oral avec des estrogènes conjugués et de l'AMP pendant 5,2 ans en moyenne, un risque accru d'événements cardiovasculaires par rapport au placebo (RR 1,24 [IC à 95 %: 1,00 à 1,54], augmentation absolue du risque: 6 cas par 10 000 années-personnes). Le risque était le plus élevé durant la première année qui suivait le début du THS (RR 1,81 [IC à 95 %: 1,09 à 3,01]). Plus le temps écoulé depuis la ménopause était important, plus le risque était élevé (ménopause <10 ans: RR 0,89; ménopause 10–19 ans: RR 1,22; ménopause ≥20 ans: RR 1,71).
De même, le risque cérébro-vasculaire était aussi accru dans l'étude WHI sous traitement combiné d'estrogènes et de progestatif (RR 1,31 [IC à 95 %: 1,02 à 1,68]).
Dans le bras de la monothérapie sous estrogène de l'étude WHI, aucun effet significatif sur le risque cardiovasculaire n'a été observé (RR 0,91 [IC à 95 %: 0,75 à 1,12]). En revanche, le risque d'atteintes cérébro-vasculaires était accru (RR 1,39 [IC à 95 %: 1,10 à 1,77]).
L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo a montré, chez plus de 1 300 femmes ménopausées souffrant déjà d'une cardiopathie coronarienne (âge moyen à l'inclusion dans l'étude: 67 ans) qui avaient reçu un THS oral avec des estrogènes conjugués et de l'AMP pendant 4,1 ans (HERS) et 2,7 ans (HERS II) en moyenne, qu'il n'y avait aucune réduction du risque cardiovasculaire. Le risque relatif était de 0,99 (IC à 95 %: 0,84 à 1,17). Le risque était le plus élevé durant la première année qui suivait le début du THS (RR 1,52 [IC à 95 %: 1,01 à 2,29]).
On ne dispose que de données limitées concernant le THS débuté à un âge relativement jeune (p.ex. avant 55 ans). Celles-ci indiquent que l'augmentation du risque cardio-vasculaire sous THS chez les patientes plus jeunes ménopausées depuis peu pourrait être plus faible que dans la population (généralement plus âgée) étudiée dans le cadre des études mentionnées ci-dessus. Cela n'est toutefois pas le cas pour les événements cérébro-vasculaires.
Le risque relatif d'accidents cérébro-vasculaires est indépendant de l'âge ou du temps écoulé depuis la ménopause. Le risque de base d'AVC étant cependant fortement corrélé à l'âge, le risque global augmente chez les femmes sous THS à mesure qu'elles avancent en âge.
Chez les femmes qui présentent déjà des facteurs de risque de survenue d'événements cardiovasculaires ou cérébro-vasculaires, on envisagera des traitements alternatifs.
Thromboembolies veineuses (TEV)
Le THS est associé à un risque accru de TEV, p.ex. de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire.
Deux études randomisées contrôlées (HERS et WHI) et plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque est 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant un THS que chez les femmes n'ayant jamais reçu un tel traitement. L'étude WHI a révélé en particulier une augmentation de l'incidence des embolies pulmonaires. L'augmentation du risque absolu chez les femmes traitées par le THS a été de 8 cas pour 10 000 années-personnes (15 vs 7) et le risque relatif s'est élevé à 2,13 (IC 95 % 1,39 à 3,25).
L'augmentation du risque n'a été retrouvée que chez les femmes sous THS et n'existait pas chez les femmes ayant utilisé antérieurement un THS. Le risque semble plus élevé dans les premières années de l'utilisation.
Pour les non-utilisatrices, on estime que le nombre de cas de TEV survenant pendant une période de 5 ans est de 3 cas pour 1 000 femmes pour le groupe d'âge des 50–59 ans et de 8 cas pour 1 000 femmes pour le groupe d'âge des 60–69 ans. Chez les femmes saines qui ont utilisé un THS pendant 5 ans, 2 à 6 cas supplémentaires pour 1 000 femmes surviennent dans le groupe d'âge des 50–59 ans et 5 à 15 cas supplémentaires dans le groupe d'âge des 60–69 ans.
Le produit devra être immédiatement arrêté en cas d'apparition de symptômes évocateurs ou d'une suspicion de TEV. Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques devront être surveillées attentivement. Chez ces femmes, le rapport bénéfice/risque devra être soigneusement évalué et d'autres traitements devront, si possible, être envisagés.
Les facteurs de risque connus de thromboembolies veineuses comprennent des antécédents personnels ou familiaux positifs (la survenue d'une TEV chez un proche parent d'âge relativement jeune peut suggérer une prédisposition génétique), un tabagisme, un surpoids important, un lupus érythémateux disséminé et des affections malignes.
Chez les femmes qui présentent une combinaison de facteurs de risque ou un degré de gravité assez élevé d'un facteur de risque individuel, on tiendra compte du fait que le risque peut être augmenté de façon plus qu'additive. Selon les circonstances, il peut en résulter une contre-indication au THS.
Le risque de survenue d'un événement thromboembolique veineux peut temporairement s'accroître lors d'une immobilisation prolongée, d'une intervention chirurgicale majeure ou après un traumatisme grave. Chez les femmes sous substitution hormonale, il convient d'accorder une grande attention aux mesures prophylactiques afin d'éviter des thromboembolies veineuses postopératoires. Selon la nature de l'intervention et la durée de l'immobilisation, il faut envisager une interruption temporaire du THS, si possible 4 à 6 semaines avant l'intervention en cas d'opération élective. Le traitement ne sera repris qu'une fois que la patiente aura retrouvé une mobilité complète.
Démence
Dans l'étude Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une sous-étude de l'étude WHI, randomisée, contrôlée par placebo, plus de 2 000 femmes âgées de >65 ans (âge moyen: 71 ans) ont été traitées par voie orale avec des estrogènes équins conjugués et l'acétate de médroxyprogestérone et suivies pendant 4 ans en moyenne.
En outre, 1 464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes équins conjugués seuls oraux et suivies pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement avec les estrogènes conjugués et l'acétate de médroxyprogestérone ni la monothérapie d'estrogènes n'ont exercé un effet bénéfique sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d'un trouble des performances cérébrales (démence probable) était même augmenté pour le THS combiné (RR 2,05 [IC à 95 %: 1,21 à 3,48]). En chiffres absolus, cela signifie par année 23 cas supplémentaires pour 10 000 femmes traitées.
Bien que l'on ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS à base d'autres principes actifs, ils doivent être pris en compte par le médecin lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque d'un THS.
Autres précautions
Les estrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne. Les patientes atteintes d'affections susceptibles de s'aggraver lors d'une rétention liquidienne (telles qu'insuffisance cardiaque ou rénale, asthme, épilepsie ou migraine) doivent donc être étroitement surveillées.
Chez les patientes qui présentent déjà une hypertriglycéridémie (en particulier familiale), une nouvelle augmentation des triglycérides peut se produire ce qui augmente le risque de pancréatite.Il n'y a pas de relation définitive, documentée jusqu'à présent, entre l'utilisation d'un THS et l'apparition d'une hypertension clinique. Une légère élévation de la tension artérielle a été observée chez des femmes sous THS; les hausses d'importance clinique sont cependant rares. En cas d'élévation durable des valeurs de la pression artérielle dans le cadre d'un THS, il faut envisager d'arrêter le traitement.
On contrôlera régulièrement la tension artérielle des patientes traitées simultanément par Progynova/Progynova mite et par des médicaments antihypertenseurs.
Des études cliniques ont montré que le THS a une influence sur la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose. Néanmoins, il n'est généralement pas nécessaire d'ajuster le traitement antidiabétique. Une surveillance étroite de la glycémie est cependant nécessaire chez les femmes diabétiques recevant un THS.
Les femmes présentant des dysfonctions hépatiques, par exemple une hyperbilirubinémie, telle que dans le syndrome de Dubin-Johnson ou le syndrome de Rotor, doivent faire l'objet d'une surveillance attentive avec contrôle des paramètres hépatiques. Le THS doit être arrêté en cas de détérioration des valeurs hépatiques.
Après la disparition d'une hépatite virale, il faut attendre 6 mois environ avant d'utiliser des hormones sexuelles. Dans ce cas également, on contrôlera les paramètres hépatiques.
Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Plusieurs études épidémiologiques ont constaté une augmentation faible mais statistiquement significative du risque de maladies vésiculaires (surtout cholélithiase) ou une augmentation de l'incidence des cholécystectomies sous THS. Il convient d'en tenir compte en particulier chez les patientes qui présentent en outre d'autres facteurs de risque de cholélithiase (comme l'obésité ou l'hyperlipidémie).
Chez les femmes atteintes d'un prolactinome, une surveillance médicale étroite est requise (y compris une détermination du taux de prolactine à intervalles réguliers) car des cas isolés d'augmentation de la taille du prolactinome ont été rapportés sous traitement d'estrogènes.
Chez les patientes en insuffisance rénale, ou souffrant de maladies osseuses métaboliques accompagnées d'une hypercalcémie, n'utiliser Progynova/Progynova mite qu'après avoir soigneusement évalué les bénéfices et les risques. Ceci vaut par ailleurs pour toutes les spécialités à base d'estrogènes.
Quelques patientes sous THS peuvent connaître des effets indésirables consécutifs à la stimulation estrogénique, tels que des saignements anormalement abondants. Des saignements irréguliers persistants ou fréquents sont les signes d'une activité endométriale et doivent être élucidés à l'aide de moyens diagnostics appropriés, afin d'exclure des maladies organiques.
Les myomes utérins peuvent augmenter de volume sous une estrogénothérapie. Dans un tel cas, le traitement doit être arrêté.
L'arrêt du traitement est recommandé si une endométriose est réactivée au cours d'un THS.
Une exposition à la monothérapie estrogénique peut entraîner des modifications précancéreuses ou cancéreuses dans des foyers endométriosiques résiduels. Chez les patientes ayant subi une hystérectomie en raison d'une endométriose et soupçonnées de présenter des foyers endométriosiques résiduels, l'association de l'estrogénothérapie à un progestatif doit donc être envisagée.
Chez les femmes souffrant d'un angio-œdème héréditaire et/ou acquis, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes de l'angio-œdème.
Un chloasma peut apparaître occasionnellement, surtout chez les femmes ayant une anamnèse de chloasma gravidique. Les patientes ayant une tendance au chloasma devraient s'abstenir de s'exposer au soleil ou à un autre rayonnement ultraviolet pendant le traitement.
Progynova/Progynova mite n'a pas d'effet contraceptif. Le cas échéant, des méthodes de contraception non hormonales doivent être utilisées.
Progynova/Progynova mite contient du lactose et du saccharose. Les patientes présentant une intolérance au fructose/galactose, un déficit total en lactase, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Interactions
Afin de connaître les éventuelles interactions, il est recommandé de consulter également l'information professionnelle des médicaments co-administrés.
Interactions pharmacocinétiques
Effets d'autres substances sur la pharmacocinétique du valérate d'estradiol
Inducteurs enzymatiques
Une augmentation de la clairance des hormones sexuelles due à une induction des enzymes hépatiques peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques d'estrogènes, ce qui diminue l'efficacité clinique et provoque éventuellement des saignements intermittents. Ces substances comprennent entre autres les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, le felbamate, le modafinil, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine, le topiramate et les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours seulement et persister pendant au moins 4 semaines ou plus après l'arrêt de ces médicaments. L'induction enzymatique maximale intervient généralement après quelques semaines.
Inhibiteurs enzymatiques
Inhibiteurs forts et modérés du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (p.ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), les macrolides (clarithromycine, érythromycine), le diltiazem, le vérapamil et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les taux plasmatiques des estrogènes.
Substances actives ayant une influence variable sur la clairance des hormones sexuelles
Divers inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse peuvent augmenter ou abaisser les concentrations plasmatiques d'estrogènes s'ils sont utilisés en concomitance avec un THS. Dans certains cas, ces modifications peuvent être cliniquement significatives.
Cycle entéro-hépatique
En cas de prise simultanée et sur une courte durée (jusqu'à 10 jours) d'antibiotiques qui n'interagissent pas avec le système enzymatique du CYP3A4, aucune interaction pharmacocinétique n'est à prévoir. En cas de co-médication de longue durée avec des antibiotiques (p.ex. en cas de borréliose ou d'ostéomyélite), les données d'interaction actuellement disponibles sont insuffisantes. Dans ce cas, une réduction des taux de substances actives due une action sur le cycle entéro-hépatique n'est pas à exclure.
Influence du valérate d'estradiol sur la pharmacocinétique d'autres substances
Les hormones sexuelles peuvent également influencer la pharmacocinétique d'autres médicaments. Leurs concentrations plasmatiques peuvent donc être soit augmentées (p.ex. cyclosporine) soit diminuées (p.ex. lamotrigine, voir ci-dessous).
Une étude d'interactions avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a montré une augmentation cliniquement significative de la clearance de la lamotrigine, accompagnée d'une diminution significative correspondante de la concentration plasmatique de lamotrigine, lors d'une administration concomitante de ces médicaments. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une réduction du contrôle des crises. Un ajustement de la dose de lamotrigine peut donc s'avérer nécessaire.
Aucun autre contraceptif hormonal et aucun THS n'ont été évalué. On s'attend cependant à ce que de telles préparations présentent un potentiel d'interactions comparable. Lorsqu'un traitement par Progynova/Progynova mite est nouvellement instauré chez une patiente prenant de la lamotrigine, un ajustement de la dose de lamotrigine peut donc s'avérer nécessaire et les concentrations de lamotrigine doivent être surveillées étroitement au début du traitement.
Il faut notamment tenir compte du fait que la concentration de lamotrigine peut à nouveau augmenter à l'arrêt du traitement par Progynova/Progynova mite. La patiente doit donc également être surveillée durant cette phase, et la dose de lamotrigine doit éventuellement être réduite.
L'action d'anticoagulants oraux administrés simultanément peut se trouver renforcée.
Interactions dont le mécanisme n'est pas connu
Dans les études cliniques, la co-administration de contraceptifs combinés à base d'éthinylestradiol et de certaines associations de principes actifs (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir; glécaprévir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir), utilisée dans le traitement des infections par le VHC, a entraîné nettement plus souvent une augmentation cliniquement significative des ALAT (pouvant atteindre plus de cinq fois la limite supérieure de la normale dans certains cas) par rapport aux patientes traitées exclusivement par des antiviraux. Lors de l'utilisation d'autres estrogènes (notamment l'estradiol et le valérate d'estradiol), l'incidence d'augmentation des transaminases n'a pas été en revanche plus élevée que chez les patientes non traitées par estrogénothérapie. En raison du nombre restreint de patientes ayant pris d'autres médicaments de ce type à base d'estrogènes, la prudence est de mise en cas de co-administration d'estrogènes avec l'une des associations de principes actifs citées.
Grossesse, allaitement
Grossesse
L'utilisation de Progynova/Progynova mite est contre-indiquée pendant la grossesse. En cas de survenue ou de suspicion d'une grossesse pendant le traitement, la patiente devra arrêter immédiatement le médicament et consulter le médecin.
Des expérimentations animales indiquent l'existence de risques fœtaux. La plupart des études épidémiologiques effectuées à ce jour n'ont toutefois pas clairement mis en évidence d'effet embryotoxique ou tératogène qui résulterait de l'administration accidentelle d'estrogènes pendant la grossesse.
Allaitement
Progynova/Progynova mite n'a aucune indication en période d'allaitement.
Le médicament ne doit pas être pris pendant la période d'allaitement, car il peut réduire la production de lait et altérer sa qualité; en outre, de faibles concentrations du principe actif peuvent être mesurées dans le lait.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude n'a été effectuée à ce sujet. Une influence de Progynova/Progynova mite sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines est improbable, voir cependant la rubrique «Effets indésirables».
Effets indésirables
Les effets indésirables graves en rapport avec l'administration d'un THS sont également décrits dans la rubrique (à lire) «Mises en garde et précautions».
Ci-après sont mentionnés les effets indésirables qui ont été observés sous Progynova ou Progynova mite dans le cadre des études cliniques et/ou de la surveillance postcommercialisation, par système d'organe et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1 000 à <1/100), rares (≥1/10 000 et <1/1 000); fréquence inconnue (essentiellement sur la base des rapports spontanés issus de la surveillance post-commercialisation; la fréquence exacte ne peut pas être estimée).
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions d'hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: prise ou perte de poids.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, vertiges.
Occasionnel: migraine.
Affections vasculaires
Fréquence inconnue: événements thromboemboliques veineux et artériels.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: ballonnements, nausées.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruptions cutanées, prurit.
Occasionnels: érythème noueux, urticaire.
Rares: hirsutisme, acné.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Occasionnels: crampes musculaires.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: saignements anormaux (y compris hémorragies de rupture et spotting), sensation de tension dans les seins, douleurs du bas-ventre.
Occasionnels: augmentation du volume des seins.
Troubles généraux
Fréquents: œdèmes.
Les effets indésirables suivants ont en outre été rapportés avec d'autres préparations de THS: induction ou aggravation d'un angio-œdème héréditaire, hypertriglycéridémie, anxiété, nervosité, sautes d'humeur, modifications de la libido, dépression, troubles de la vue, palpitations, augmentation de la pression artérielle, vomissements, dyspepsie, valeurs anormales des tests de la fonction hépatique, cholélithiase, ictère cholestatique, aggravation d'une porphyrie, chloasma (éventuellement persistant), alopécie, érythème polymorphe, purpura vasculaire, douleurs dorsales, douleurs mammaires, leucorrhée, augmentation de la taille de myomes utérins, hyperplasie endométriale.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
En raison de la faible toxicité de l'estradiol, on ne doit pas craindre une intoxication même en cas de prise unique accidentelle d'une dose multiple de la dose thérapeutique.
Un surdosage aigu peut entraîner des céphalées, des nausées, des vomissements, une tension mammaire et des saignements utérins.
En cas de surdosage chronique, il faut s'attendre à une augmentation des effets indésirables et des risques décrits sous «Mises en garde et précautions».
Il n'existe pas d'antidote spécifique. Le cas échéant, le traitement doit être symptomatique.
Propriétés/Effets
Code ATC
G03CA03
Mécanisme d'action
Progynova/Progynova mite est une monopréparation estrogénique destinée au traitement des symptômes de la carence en estrogènes consécutive à la ménopause naturelle ou artificielle.
Après une prise orale de valérate d'estradiol, le principe actif, estradiol, est rapidement libéré. L'estradiol, synthétisé chez la femme essentiellement par le follicule ovarien depuis les premières règles jusqu'à la ménopause, est l'estrogène le plus actif au niveau des récepteurs (p.ex. dans l'utérus, le vagin, l'urètre, le sein, l'hypothalamus, l'hypophyse, les ostéoblastes et le foie).
La carence en estrogène ovarien entraîne chez de nombreuses femmes une instabilité vasomotrice et thermorégulatrice (bouffées de chaleur), des troubles du sommeil, une humeur dépressive et une atrophie croissante de l'appareil urogénital. Une estrogénothérapie substitutive permet en grande partie de remédier à ces troubles. Une humeur dépressive ne peut cependant être influencée favorablement par Progynova/Progynova mite, que si elle survient en lien avec des symptômes vasomoteurs.
Indépendamment de la voie d'administration, les estrogènes exercent, à la posologie provoquant une amélioration des symptômes climatériques, une forte action stimulante sur la mitose et la prolifération de l'endomètre. Une monothérapie estrogénique augmente la fréquence des hyperplasies de l'endomètre et le risque de cancer de l'endomètre. Une telle hyperplasie peut être évitée en protégeant l'endomètre par l'administration d'un progestatif suffisamment dosé pendant au moins 12 jours par mois.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Non applicable.
Pharmacocinétique
Valérate d'estradiol
Absorption
Le valérate d'estradiol est absorbé rapidement et complètement après une administration orale. Le clivage de l'ester stéroïdien en estradiol et en acide valérianique a lieu déjà dans la paroi intestinale et lors du premier passage hépatique. En raison du métabolisme de premier passage, la biodisponibilité de l'estradiol n'est que d'environ 3 %.
Les concentrations plasmatiques maximales d'estradiol sont en général atteintes 4 à 9 heures après la prise du comprimé.
État stationnaire (steady state)
On a observé des taux sériques d'estradiol environ deux fois plus élevés après une prise répétée qu'après une dose unique. À l'état stationnaire, la Cmin est d'environ 30 pg/ml, la Cmax d'environ 60 pg/ml en moyenne.
Distribution
Dans le plasma, environ 60 % de l'estradiol sont liés à l'albumine et près de 40 % sont liés à la SHBG. Seulement 1 à 1,5 % de l'estradiol se trouve dans le plasma sous forme de substance libre.
Le volume apparent de distribution de l'estradiol après une administration intraveineuse unique est d'environ 1 l/kg. L'estradiol traverse la barrière placentaire. Seul un faible pourcentage de l'estradiol et de ses métabolites passe dans le lait maternel.
Métabolisme
Après le clivage de l'ester du valérate d'estradiol a lieu un important métabolisme de l'estradiol, impliquant le CYP34A, dans le foie et la paroi intestinale, principalement en estrone, estriol et sulfate d'estrone, qui suit les voies de biotransformation de l'estradiol endogène.L'estrone, principal métabolite actif, atteint des concentrations plasmatiques 8 fois supérieures à celles de l'estradiol, et le sulfate d'estrone des concentrations plasmatiques 150 fois supérieures.
La clairance métabolique de l'estradiol est d'environ 10 à 30 ml/min/kg.
Élimination
Les métabolites de l'estradiol sont conjugués à environ 90 % en glucuronides ou en sulfates et sont excrétés par voie urinaire, avec une demi-vie d'environ un jour. Seuls environ 10 % des métabolites sont éliminés par les fèces et sont soumis à un cycle entéro-hépatique.
Après la fin du traitement, des taux d'estradiol correspondant à ceux d'avant le traitement sont atteints en 2 à 3 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de Progynova/Progynova mite n'a pas été étudiée chez des patientes souffrant d'insuffisance hépatique. On sait toutefois que la dégradation métabolique de l'estradiol est ralentie en cas de troubles de la fonction hépatique (voir également «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de Progynova/Progynova mite n'a pas été étudiée chez des patientes souffrant d'insuffisance rénale.
Données précliniques
Cancérogénicité
Des études précliniques examinant la toxicité après des doses répétées, la génotoxicité et le potentiel carcinogène de l'estradiol n'ont pas démontré clairement un risque particulier pour l'être humain, quand bien même des études épidémiologiques et des études chez l'animal ont démontré un risque accru de carcinogénicité sous estradiol.
Toxicité sur la reproduction
Les études toxicologiques de reproduction réalisées chez le rat, la souris et le lapin n'ont pas mis en évidence de potentiel tératogène. Concernant les risques pour l'être humain, voir «Grossesse/Allaitement».
Mutagénicité
Des études in vitro et in vivo effectuées avec le 17β-estradiol n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène.
Remarques particulières
Influence sur les méthodes de diagnostic
Les hormones sexuelles peuvent modifier les résultats de certains examens de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques hépatiques et thyroïdiens, de la fonction cortico-surrénalienne et rénale, les taux plasmatiques des protéines de liaison et des fractions lipidiques ou lipoprotéiniques, ainsi que les paramètres du métabolisme glucidique, de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications demeurent généralement dans la plage de référence.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation
33149 (Swissmedic).
Présentation
Progynova
Emballages de 1× 28 dragées et 3× 28 dragées [B]
Progynova mite
Emballages de 3× 28 dragées [B]
Titulaire de l’autorisation
Bayer (Schweiz) AG, Zurich.
Mise à jour de l’information
Octobre 2022.