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Ancotil^®

MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH

Composition

Principes actifs

Flucytosinum (5-FC).

Excipients

Natrii chloridum corresp. 3,17 mg natrium, trometamolum, acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem par 1 ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution pour perfusion par voie intraveineuse.

1 flacon de 250 ml contient 2500 mg de flucytosine correspondant à 10 mg/ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Compte tenu du risque de développement d'une résistance, la flucytosine ne doit pas être employée en monothérapie, mais toujours en association avec de l'amphotéricine B. La décision d'administrer de la flucytosine doit être prise avec un infectiologue.

·Candidose généralisée

·Cryptococcose

·Chromoblastomycose

·Aspergillose (uniquement en association avec de l'amphotéricine B)

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Association thérapeutique avec l'amphotéricine B

La flucytosine et l'amphotéricine B ont un effet synergique ce qui peut éventuellement permettre de réduire la dose.

Adultes

Candidose généralisée: 100 à 150 mg/kg de poids corporel de flucytosine par jour. La dose journalière est fractionnée en quatre doses administrées à intervalles de 6 heures en perfusion courte (de 20 à 40 minutes).

Cryptococcose, chromoblastomycose, aspergillose: 100 mg/kg de poids corporel de flucytosine par jour. Concernant la posologie de l'amphotéricine B, voir l'information professionnelle du produit correspondant. Concernant les précautions nécessaires en cas d'association de ce type, voir «Mises en garde et précautions».

Dans l'idéal, le traitement à la flucytosine sera surveillé par la mesure des taux sériques (TDM = Therapeutic Drug Monitoring). En cela, les prélèvements sanguins doivent si possible être effectués à chaque fois avant l'administration de la dose suivante, car les prélèvements effectués juste après la perfusion ne fournissent pas d'indications fiables sur l'exposition à laquelle il faut s'attendre.

Afin de garantir une efficacité adéquate, les concentrations de flucytosine à l'état d'équilibre devraient se situer entre 30 et 80 µg/ml. La concentration sérique ne doit pas être inférieure à 25 µg/ml du fait de l'augmentation du risque de développement d'une résistance. Compte tenu du risque accru d'effets indésirables (en particulier hématologiques), il faut également éviter que les taux sériques soient >100 µg/ml (ou brièvement seulement).

Durée du traitement

La durée de traitement dépend du type et de la sévérité de l'infection ainsi que de l'évolution clinique et microbiologique. En cas d'infection aiguë comme une septicémie à Candida, elle est généralement de deux à quatre semaines. Les infections subaiguës et les infections évoluant vers une forme chronique doivent généralement être traitées plus longtemps.

Les directives reconnues à l'échelle internationale sur le traitement des maladies infectieuses doivent être respectées lors de l'utilisation d'Ancotil.

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescents

On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation de flucytosine et d'amphotéricine B chez les enfants et les adolescents qui ne permettent pas de formuler des recommandations posologiques fondées sur des données probantes. Les recommandations posologiques indiquées ci-dessous pour ce groupe d'âge sont donc extrapolées à partir des données recueillies pour les adultes. Ancotil ne doit pas être utilisé en traitement de première intention ou en monothérapie chez les patients pédiatriques et il convient également de tenir compte des directives thérapeutiques applicables.

Enfants à partir de 2 ans et adolescents

La posologie recommandée est de 100 à 150 mg/kg par jour, répartis en 4 doses. Toutefois, chez les enfants, il est souvent possible d'obtenir un effet adéquat avec des doses inférieures (p.ex. 12,5 mg/kg toutes les 6 heures). L'utilisation doit, si possible, avoir lieu dans le cadre d'un suivi thérapeutique par surveillance des taux sériques (TDM).

Enfants de moins de 2 ans, y compris prématurés

Dans ce groupe d'âge, la flucytosine ne doit être utilisée que dans le cadre d'un suivi thérapeutique par surveillance des taux sériques (TDM). La posologie recommandée est de 50 à 100 mg/kg par jour, répartis en 4 doses.

En cas de méningite à cryptocoques, des doses plus élevées pouvant aller jusqu'à 150 mg/kg par jour peuvent être nécessaires.

La forte probabilité d'une insuffisance rénale doit être prise en compte. Dans ce cas, l'intervalle entre les doses doit être allongé comme pour l'adulte (voir rubrique «Insuffisance rénale»).

Les taux sériques de flucytosine doivent être étroitement surveillés et la posologie doit être adaptée en conséquence. Plus la dose est élevée, plus les intervalles de contrôle doivent être rapprochés. Si (en cas de fonction rénale normale) les taux sériques sont supérieurs aux recommandations, la dose doit être réduite, mais l'intervalle entre les administrations doit rester le même.

Patients âgés

Un ajustement posologique en fonction de l'âge n'est probablement pas nécessaire. La diminution de la fonction rénale liée à l'âge doit néanmoins être prise en compte.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l'intervalle entre chaque administration doit être augmenté selon le schéma posologique suivant:

Patients suivant un traitement de substitution rénale

La flucytosine est filtrée et éliminée par l'hémodialyse. L'administration de la dose d'Ancotil ajustée doit donc être renouvelée après l'hémodialyse. La quantité de flucytosine éliminée varie en fonction des différents traitements de substitution rénale. L'utilisation de flucytosine ne doit donc avoir lieu que dans le cadre d'un suivi thérapeutique (TDM) avec ajustement des doses (voir «Mises en garde et précautions»). Si les concentrations de principe actif ne sont pas immédiatement disponibles ou s'il est impossible d'attendre, la dose doit être décidée en fonction de critères cliniques (contrôles de l'hémogramme fréquents p. ex.). D'une manière générale, en cas de traitement de substitution rénale, la clairance de la flucytosine correspond à la clairance de la créatinine. Chez les patients sous hémodialyse présentant une anurie ou une néphrectomie, l'administration de la dose initiale (max. 50 mg par kg) ne doit en aucun cas être renouvelée avant la dialyse suivante.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être traités par flucytosine aux posologies mentionnées ci-dessus, mais doivent être surveillés avec un soin particulier.

Contre-indications

Déficit complet connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).

Utilisation concomitante de brivudine, de sorivudine et de leurs analogues (inhibiteurs irréversibles de l'enzyme dihydropymiridine déshydrogénase). Il faut respecter un délai d'au moins quatre semaines entre la fin d'un traitement par la brivudine et le début d'un traitement par la flucytosine (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Allaitement (voir «Grossesse, allaitement»).

Hypersensibilité à la flucytosine ou à l'un des excipients.

Utilisation concomitante de la combinaison de substances actives oncologiques tégafur/giméracil/otéracil (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Mises en garde et précautions

La flucytosine a une marge thérapeutique étroite. Les mises en garde mentionnées ci-dessous doivent donc être rigoureusement respectées, en particulier lors du traitement des patients pédiatriques.

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

Le 5-fluorouracile est un métabolite de la flucytosine. La DPD est une enzyme qui joue un rôle dans le métabolisme et l'élimination du fluorouracile. Une inhibition, un déficit ou une réduction de l'activité de cette enzyme peuvent donc entraîner une accumulation ou une augmentation de la toxicité d'Ancotil.

La détermination de l'activité de la DPD peut être envisagée lorsqu'une toxicité médicamenteuse est confirmée ou suspectée. En cas de toxicité médicamenteuse suspectée, il faudra envisager d'arrêter le traitement par Ancotil.

Les inhibiteurs irréversibles de l'enzyme DPD peuvent entraîner une augmentation importante de la concentration plasmatique de 5-fluorouracil, ce qui peut mener à des réactions toxiques (leucopénie, thrombocytopénie, etc.) à l'issue potentiellement fatale. Des exemples d'inhibiteurs irréversibles puissants sont la brivudine, la sorivudine et leurs analogues. Ils peuvent donc provoquer une forte élévation des concentrations plasmatiques de 5-fluorouracile avec, pour conséquence, des réactions toxiques (leucopénie, thrombocytopénie, etc.) s'accompagnant d'une issue fatale possible. Il convient donc de respecter un délai d'au moins quatre semaines entre un traitement par la brivudine ou à une substance comparable et le début d'un traitement par Ancotil (voir «Contre-indications»).

Des précautions doivent également être prises en cas d'utilisation d'inhibiteurs réversibles de la DPD tels que le giméracil. Il convient ainsi de respecter un délai d'au moins 7 jours entre un traitement par la combinaison de substances actives oncologiques tégafur/giméracil/otéracil et une prise ultérieure de flucytosine.

Le cas échéant, il est indiqué d'évaluer l'activité enzymatique DPD avant le début d'un traitement par Ancotil. En effet, les patients présentant une réduction génétique de l'activité DPD (déficit complet en DPD 0,01 à 0,5% de la population de type caucasien; déficit partiel en DPD 3,0 à 9,0% de la population caucasienne) sont plus fortement menacés par ce type d'interaction.

En cas de co-médication accidentelle, le traitement par Ancotil doit être interrompu et des mesures adaptées doivent être prises en vue de réduire la toxicité de la flucytosine.

Surveillance des taux sériques de flucytosine (TDM: therapeutic drug monitoring)

Les concentrations à l'état d'équilibre devraient se situer entre 30 et 80 µg/ml en moyenne.

La concentration sérique ne doit pas être inférieure à 25 µg/ml du fait du risque accru de développement d'une résistance.

Les effets indésirables hématologiques survenant à partir de concentrations sériques de 5-FC supérieures à 100 μg/ml, cette concentration ne doit pas être dépassée; une surveillance doit être assurée en conséquence afin de pouvoir ajuster la dose, le cas échéant.

Pour déterminer les taux sériques de principe actif, les prélèvements sanguins doivent si possible être effectués avant l'administration de la dose suivante, car les prélèvements effectués juste après la perfusion ne fournissent pas d'indications fiables sur l'exposition à laquelle il faut s'attendre.

Fonction rénale et hémodialyse

L'élimination de la flucytosine a lieu presque entièrement par voie rénale. Chez les patients ayant des troubles de la fonction rénale ou en cas d'utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques (voir également «Interactions»). Ancotil ne doit être utilisé que si une surveillance suffisante des taux sériques est assurée (voir également «Remarques particulières», «Influence sur les méthodes de diagnostic»). La fonction rénale doit être examinée avant le début du traitement et pendant le traitement par Ancotil (clairance de la créatinine comprise). Ces contrôles doivent être effectués quotidiennement durant la 1re semaine de traitement et deux fois par semaine par la suite. Si nécessaire, il faut ajuster la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions posologiques particulières, Insuffisance rénale»). Les mesures de précaution habituelles pour le traitement par l'amphotéricine B et les directives applicables doivent également être respectées.

Durant une hémodialyse, 65 à 75% de la dose administrée sont éliminés. En conséquence, l'administration d'Ancotil doit être renouvelée à la dose requise après une hémodialyse.

Statut hématologique

Le statut hématologique (hémogramme complet compris) doit être déterminé avant le début du traitement et faire l'objet d'une surveillance régulière durant celui-ci (quotidiennement au cours de la première semaine, puis deux fois par semaine). Ceci s'applique à plus forte raison en cas de traitement associé à l'amphotéricine B. En effet, cette dernière peut entraîner une diminution de la clairance de la créatinine et donc retarder l'élimination de la flucytosine.

Ancotil ne doit être employé qu'avec la plus grande prudence chez les patients présentant une insuffisance médullaire ou des troubles de l'hématopoïèse. Chez les patients recevant un traitement cytostatique ou immunosuppresseur, des contrôles de l'hémogramme doivent être effectués plus fréquemment du fait du risque élevé d'effets indésirables hématologiques.

Fonction hépatique

La fonction hépatique (ALAT, ASAT et phosphatase alcaline) doit faire l'objet d'une surveillance régulière avant le début du traitement et durant celui-ci (quotidiennement au cours de la première semaine, puis deux fois par semaine).

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être traités par la flucytosine, mais nécessitent une surveillance particulièrement rigoureuse.

Tératogénicité potentielle

La flucytosine est partiellement métabolisée en 5-fluorouracile (5-FU) qui est génotoxique et potentiellement tératogène pour l'être humain. Ce métabolisme étant essentiellement lié à des bactéries intestinales, on ignore dans quelle mesure il est également significatif en cas d'administration de flucytosine par voie intraveineuse.

Par ailleurs, du 5-FU peut être présent dans la solution pour perfusion en tant qu'impureté.

Les patientes en âge de procréer doivent donc employer une méthode de contraception fiable durant le traitement par Ancotil et pendant 6 mois encore après la fin du traitement. En cas d'insuffisance rénale, la durée de la contraception doit être prolongée de 2 mois supplémentaires.

Les patients de sexe masculin (ou leurs partenaires en âge de procréer) doivent également employer une méthode de contraception fiable durant le traitement par Ancotil et pendant jusqu'à trois mois après. En cas d'insuffisance rénale, la durée de la contraception doit être prolongée de 2 mois supplémentaires.

Population pédiatrique

On ne dispose que de données limitées concernant la sécurité et l'efficacité de la flucytosine chez les enfants et les adolescents. Lorsque l'utilisation de flucytosine est indiquée, on se référera aux directives thérapeutiques actuelles. En raison de l'élimination retardée de la flucytosine dans ce groupe d'âge, en particulier chez les prématurés et les nouveau-nés, le traitement peut avoir pour conséquence des taux sériques accrus. D'une façon générale, il est recommandé de pratiquer un TDM dans ce groupe d'âge. En outre, la fonction rénale et l'hémogramme doivent faire l'objet d'une surveillance régulière.

Évaluation de la sensibilité

Il est recommandé d'évaluer la sensibilité avant le début du traitement ainsi qu'à intervalles réguliers durant celui-ci. Les milieux exempts d'antagonistes de la flucytosine doivent être utilisés. Il est recommandé d'effectuer des tests par disques de 5-FC.

Autres mesures de précaution

La flucytosine et l'amphotéricine B ont un effet synergique. Leur efficacité en est améliorée, mais le risque d'effets indésirables s'en trouve également accru.

Les patients sous traitement par la phénytoïne peuvent présenter des concentrations plasmatiques de phénytoïne accrues lors d'un traitement par la flucytosine (voir «Interactions»). Les taux de phénytoïne doivent donc faire l'objet d'une surveillance régulière. En particulier, il faut également tenir compte du fait qu'après avoir arrêté le traitement par la flucytosine, les taux de phénytoïne peuvent chuter en dessous du domaine thérapeutique.

Ancotil contient 34,5 mmol (0,8 g) de sodium dans 250 ml de solution pour perfusion. Chez un patient ayant un poids corporel de 70 kg, cela correspond à une quantité de sodium de 145 mmol (3,3 g) pour une dose journalière maximale de 150 mg/kg, ce qui équivaut à 166% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium. Il faut en tenir compte chez les personnes suivant un régime pauvre en sodium/sel de cuisine.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de la flucytosine

Inhibiteur irréversible de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD): Le fluorouracile, un métabolite majeur de la flucytosine, est principalement métabolisé par l'enzyme DPD. Cette enzyme est irréversiblement inhibée par les analogues nucléosidiques antiviraux, tels que la brivudine et/ou la sorivudine (et principes actifs analogues) et leurs métabolites. L'association de flucytosine avec un inhibiteur irréversible de la DPD de ce type peut provoquer une accumulation et une toxicité accrue de flucytosine. L'utilisation concomitante de la flucytosine et d'un inhibiteur irréversible de la DPD est donc contre-indiquée. Entre le traitement par la brivudine ou par un médicament comparable et le début du traitement par la flucytosine, il convient de respecter un intervalle d'au moins 4 semaines (voir «Contre-indications»).

Inhibiteurs réversibles de la DPD: Le giméracil est un inhibiteur réversible de la DPD. Une utilisation concomitante de la combinaison de substances actives oncologiques tégafur (une prodrogue du 5-FU)/giméracil/otéracil et de flucytosine est donc également contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Médicaments néphrotoxiques: Tous les médicaments diminuant la filtration glomérulaire provoquent un allongement de la demi-vie biologique de la flucytosine du fait de l'élimination presque exclusivement rénale de cette substance (voir «Mises en garde et précautions»). En cas de co-médication par des médicaments néphrotoxiques, il faut compter avec une demi-vie plus longue de la flucytosine. Dans ce cas, une surveillance régulière de la fonction rénale (y compris de la clairance de la créatinine) est indispensable et, le cas échéant, un ajustement correspondant de la dose (voir «Mises en garde et précautions»).

Influence de la flucytosine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

L'association de flucytosine et de phénytoïne peut provoquer une augmentation de la concentration plasmatique de phénytoïne et, donc, une augmentation de sa toxicité (voir «Mises en garde et précautions»).

Interactions pharmacodynamiques

Médicaments myélotoxiques: L'administration concomitante de dépresseurs de la fonction médullaire requiert la prudence en raison du risque potentiel d'une hématoxicité accrue. Étant donné la possibilité de survenue d'une leucopénie lors du traitement par la flucytosine (en particulier de neutropénie, souvent associée à une thrombocytopénie), en cas d'administration concomitante de cytostatiques, il peut être nécessaire d'effectuer des contrôles quotidiens de l'hémogramme.

Il existe des rapports contradictoires concernant des interactions possibles entre la flucytosine et la cytarabine. L'efficacité antifongique d'Ancotil pourrait être altérée par cette substance. Lorsque les deux médicaments sont administrés en même temps, il est nécessaire de procéder à des contrôles fréquents des taux sanguins.

Grossesse, allaitement

Grossesse

La flucytosine est partiellement métabolisée en 5-fluorouracile qui est génotoxique et tératogène dans les essais effectués chez l'animal (voir «Données précliniques» ). Chez l'être humain, il y a également des indices clairs de risques du fluorouracile pour le fœtus.

La flucytosine passe la barrière placentaire. Il n'existe que des données très limitées concernant l'emploi chez la femme enceinte. Des effets néfastes pour l'embryon ou le fœtus ne peuvent donc pas être exclus, en particulier en cas d'utilisation au cours du premier trimestre.

Ancotil ne doit donc être utilisé durant la grossesse qu'en cas d'infection menaçant le pronostic vital et en l'absence d'autres possibilités de traitement appropriées.

Au cas où Ancotil est administré à une patiente enceinte, celle-ci doit être informée du risque tératogène et l'enfant doit faire l'objet d'une surveillance prénatale et postnatale rigoureuse.

Si Ancotil est administré jusqu'à la naissance, le nouveau-né doit faire l'objet d'une surveillance quant aux paramètres hématologiques et hépatiques.

Allaitement

On ne sait pas si la flucytosine passe dans le lait maternel. Il ne faut donc pas allaiter durant l'utilisation d'Ancotil (voir «Contre-indications»).

Contraception chez l'homme et chez la femme (voir également «Mises en garde et précautions»)

Les patientes en âge de procréer doivent employer une méthode de contraception fiable durant le traitement par Ancotil et pendant 6 mois encore après la fin du traitement. En cas d'insuffisance rénale, la durée de la contraception doit être prolongée de 2 mois supplémentaires.

Les patients de sexe masculin (ou leurs partenaires en âge de procréer) doivent employer une méthode de contraception fiable durant le traitement par Ancotil et pendant jusqu'à 3 mois après. En cas d'insuffisance rénale, la durée de la contraception doit être prolongée de 2 mois supplémentaires.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Pendant l'utilisation systémique d'Ancotil, une influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines est possible. Elle est toutefois généralement sans importance, car le traitement est le plus souvent administré au cours d'une hospitalisation.

Effets indésirables

Les effets indésirables de la flucytosine affectent essentiellement le tube digestif, le foie et la moelle osseuse. De graves effets indésirables peuvent survenir en cas de concentrations sériques élevées de flucytosine (p.ex. lorsque la dose n'est pas ajustée de façon adéquate en cas d'insuffisance rénale).

Les effets indésirables se produisent le plus souvent au cours des 2 ou 3 premières semaines de traitement.

On trouvera ci-dessous les effets indésirables qui ont été observés sous flucytosine dans le cadre d'études cliniques ou de la surveillance post-commercialisation. La fréquence des effets indésirables est indiquée par catégories, de la façon suivante:

très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), inconnus (reposant essentiellement sur des annonces spontanées issues de la surveillance post-commercialisation, la fréquence exacte ne peut être estimée).

Les effets indésirables peuvent être plus fréquents en cas d'association thérapeutique avec l'amphotéricine B.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: altérations de la formule sanguine comme anémie (y compris de rares cas d'anémie aplasique), leucopénie, neutropénie, granulocytopénie, thrombocytopénie.

Rares: éosinophilie, agranulocytose, toxicité médullaire (irréversible) avec pancytopénie et insuffisance médullaire d'issue fatale chez les patients immunosupprimés.

Affections du système immunitaire

Rares: réactions d'hypersensibilité (p.ex. éruption cutanée, prurit, urticaire).

Affections endocriniennes

Inconnus: hypoglycémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rares: hypokaliémie.

Inconnus: anorexie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie.

Affections psychiatriques

Occasionnels: confusion.

Rares: hallucinations.

Inconnus: difficulté de concentration, psychoses.

Affections du système nerveux

Occasionnels: céphalées, vertiges, sédation.

Rares: paresthésie, neuropathie périphérique, convulsions.

Inconnus: ataxie, parkinsonisme.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Inconnus: perte de l'audition.

Affections cardiaques

Rares: arythmies, troubles des fonctions ventriculaires, cardiotoxicité (p.ex. ischémie cardiaque).

Inconnus: tachycardie, arrêt cardiaque.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: dyspnée, douleurs pectorales, arrêt respiratoire.

Rares: insuffisance respiratoire aiguë.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées, vomissements, diarrhées.

Occasionnels: douleurs abdominales.

Rares: colite ulcéreuse.

Inconnus: sécheresse buccale, ulcère duodénal, hémorragie gastro-intestinale, perforation intestinale.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: augmentation réversible des transaminases sériques, troubles de la fonction hépatique.

Rares: hépatite, nécroses de cellules hépatiques d'issue fatale.

Inconnus: taux accrus de bilirubine, ictère, hépatomégalie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: éruption cutanée.

Inconnus: photosensibilité, nécrolyse épidermique toxique.

Affections du rein et des voies urinaires

Rares: insuffisance rénale.

Inconnus: taux accrus de créatinine, d'urée et/ou d'azote, cristallurie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Inconnus: fatigue, faiblesse, pyrexie.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des concentrations sériques supérieures à 100 mg/l pendant une période prolongée peuvent avoir pour conséquence une augmentation de l'incidence des effets indésirables.

Symptômes

En cas de surdosage, il faut s'attendre à une exacerbation des effets indésirables décrits ci-dessus (voir «Effets indésirables»), notamment des douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées, altérations de la formule sanguine (surtout leucopénie et thrombocytopénie) et élévations du taux des transaminases.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique.

Des symptômes plus légers comme une nausée, des vomissements et une diarrhée ainsi qu'une lésion de la moelle osseuse et une élévation des transaminases sont habituellement entièrement réversibles après l'arrêt du traitement.

Un apport hydrique approprié doit être assuré (par voie intraveineuse, le cas échéant), car la flucytosine est éliminée telle quelle par le rein. Une diurèse forcée aussi précoce que possible est indiquée.

Il faut surveiller étroitement les paramètres hématologiques et rigoureusement les fonctions rénales et hépatiques. En cas d'écarts par rapport à la norme, il convient de prendre les mesures thérapeutiques adaptées. L'hémodialyse réduisant manifestement les concentrations sériques des patients anuriques, cette méthode peut être envisagée pour le traitement du surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC

J02AX01

Mécanisme d'action et pharmacodynamique

Dérivé de la pyrimidine, la flucytosine est un antifongique dont les effets fongistatiques et fongicides s'expliquent par une altération de la synthèse des protéines et de l'ADN des champignons.

Les cellules pathogènes sensibles ont la capacité d'absorber la flucytosine et, avec l'aide d'une cytosine désaminase spécifique, de la désaminer en 5-fluorouracile, dont l'incorporation dans l'ARN de l'agent pathogène (entraînant des erreurs dans la synthèse des protéines) est proportionnelle à l'effet fongistatique. Après un contact prolongé avec le principe actif, un effet fongicide survient également avec de nombreux agents pathogènes.

Efficacité clinique

Activité antifongique

La flucytosine est efficace in vitro et in vivo contre différentes espèces de champignons, en particulier contre les levures comme le Candida spp. et le Cryptococcus neoformans ainsi que contre l'agent pathogène de la chromoblastomycose.

La flucytosine agit aussi contre les aspergilloses où elle a au minimum un effet fongistatique.

Un examen in vitro de la sensibilité à la flucytosine d'env. 8800 isolats cliniques (levures et champignons filamenteux) selon les directives du NCCLS (The National Committee for Clinical Laboratory Standards) a montré que les quatre espèces de Candida les plus répandues étaient extrêmement sensibles (concentration minimale inhibitrice entre 0,12 µg/ml et 1 µg/ml chez 90% des souches testées des espèces de Candida).

Développement de résistances

Des résistances primaires sont observées pour un certain nombre de champignons. Dans le cas de Candida spp., elles sont toutefois rares, à l'exception de C. krusei (28% résistants).

Des résistances secondaires peuvent survenir en particulier en cas de monothérapie par la flucytosine. Compte tenu de cette observation, une monothérapie par la flucytosine n'est pas recommandée.

Il est recommandé de procéder à un test de résistance avant le début ainsi qu'au cours du traitement.

Pour plusieurs espèces d'agents pathogènes, l'association de flucytosine et d'amphotéricine B in vitro et in vivo a donné lieu à un effet synergique. Ce phénomène était particulièrement prononcé chez les agents pathogènes ayant une faible sensibilité à la flucytosine.

Résultats in vitro: flucytosine en association avec l'amphotéricine B.

Pédiatrie

Les données disponibles concernant l'usage de flucytosine chez les enfants et les adolescents sont limitées. Les recommandations s'appuient donc essentiellement sur une extrapolation des données recueillies pour les adultes.

Il existe des rapports isolés sur l'utilisation de flucytosine en association avec l'amphotéricine B dans le traitement des infections du SNC à Candida chez le nouveau-né et le prématuré. Les doses utilisées étaient cependant différentes.

Compte tenu de la grande variabilité des taux plasmatiques avec possibilité d'accumulation dans ce groupe d'âge ainsi que du risque de graves effets indésirables, le traitement des enfants et des adolescents par flucytosine ne doit avoir lieu que sous étroite surveillance des taux sériques ; ceci vaut en particulier pour les enfants <2 ans. D'une manière générale, on observera les directives thérapeutiques applicables.

Pharmacocinétique

Absorption

Non pertinent.

Distribution

La flucytosine diffuse largement dans les tissus et les liquides corporels (y compris le liquide céphalo-rachidien). Le volume de distribution est compris entre 0,5 et 1 l/kg.

La liaison aux protéines plasmatiques est minimale (<5%). Les concentrations dans le LCR et dans le liquide péritonéal s'élèvent à environ 75% des concentrations sériques.

La flucytosine et son métabolite, le 5-fluorouracile, passent la barrière placentaire.

Métabolisme

La flucytosine n'est métabolisée que dans une faible mesure par l'homme. Elle est transformée en 5-fluorouracile (5-FU) entre autres, probablement par des bactéries intestinales. Pourtant, le 5-FU ne représente que 4% de l'exposition totale.

Élimination

La demi-vie plasmatique est de 2,4 à 6 heures chez l'adulte ayant une fonction rénale normale. L'élimination a lieu presque exclusivement par filtration glomérulaire. Le 5-FC est éliminé sous forme inchangée dans les urines pour plus de 90% de la dose.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents

On ne dispose que de données limitées concernant la pharmacocinétique de la flucytosine chez les patients de moins de 18 ans.

Chez les prématurés et les nouveau-nés, la demi-vie de la flucytosine est allongée par rapport à celle observée chez les adultes (7 vs 4 heures), à des concentrations maximales comparables, du fait que les reins ne sont pas encore pleinement développés. Le volume de distribution est également plus élevé que chez l'adulte (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Dans une étude rétrospective avec 391 patients pédiatriques, jusqu'à 65% des concentrations de flucytosine directement déterminées avant l'administration suivante dépassaient l'intervalle des concentrations recommandées, indépendamment du groupe d'âge.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la demi-vie d'élimination de la flucytosine est allongée, passant à entre 30 à 250 heures selon le degré d'insuffisance. Il existe un rapport linéaire entre les constantes d'élimination de la flucytosine et la clairance de la créatinine endogène. Il faut donc veiller strictement à un ajustement correspondant de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

La flucytosine est facilement dialysable du fait de sa faible liaison aux protéines. Lors de l'hémodialyse, la clairance de la flucytosine correspond à celle de la créatinine. Des données publiées sur l'administration d'une dose unique montrent que l'hémodialyse élimine 65 à 75% de la dose administrée. La dialyse péritonéale présente la même efficacité. En conséquence, il faut renouveler l'administration après une dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi», rubriques «Insuffisance rénale» et «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

D'après les résultats des études toxicologiques concernant la toxicité aiguë et chronique, l'être humain n'encourt aucun risque si la posologie décrite est respectée.

Les études in vitro relatives au potentiel mutagène de la flucytosine se sont révélées négatives. Il n'existe aucune étude évaluant le potentiel cancérogène d'Ancotil.

Chez le rat, la flucytosine a eu un effet tératogène et embryotoxique après administration orale ou parentérale de 40 mg/kg de poids corporel par jour et plus (240 mg/m², soit 0,043 fois la dose journalière chez l'être humain).

Le métabolite 5-fluorouracile est considéré comme génotoxique in vitro et chez la souris. Des propriétés embryotoxiques et tératogènes ont été mises en évidence chez la souris et le rat.

Le 5-fluorouracile est considéré comme potentiellement tératogène chez l'être humain.

Chez différentes espèces (rat et hamster doré de Syrie), des malformations ont été observées, affectant le palais, le squelette, la queue et les extrémités, ainsi que des défauts du système nerveux.

Des effets embryotoxiques (fœtus de petite taille, résorption fœtale) ont été observés chez des singes traités par 5-fluorouracile.

Remarques particulières

Incompatibilités

La solution pour perfusion Ancotil ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments. Même pour le traitement antifongique associé, il convient de veiller à une administration séparée.

Notamment les solutions pour perfusion d'Ancotil et d'amphotéricine B ne sont pas compatibles. La solution pour perfusion d'Ancotil ne doit donc pas être mélangée à l'amphotéricine B.

Influence sur les méthodes de diagnostic

La flucytosine peut avoir une influence sur la mesure enzymatique du taux de créatinine en deux étapes et conduire à des diagnostics faux positifs d'azotémie. Il est donc recommandé d'utiliser d'autres méthodes pour la mesure du taux de créatinine.

La réaction de Jaffé n'est pas influencée par la flucytosine.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conservation: impérativement entre 18 et 25 °C.

Toute conservation en dessous de 18 °C peut provoquer des précipitations.

Toute conservation à une température supérieure à 25 °C peut provoquer une transformation en cytostatique 5-fluorouracile (non visible).

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

40467 (Swissmedic)

Présentation

5 flacons pour perfusion de 250 ml. [B]

Titulaire de l’autorisation

MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen

Mise à jour de l’information

Décembre 2022

[Version 104 F]