Nimotop®, Comprimés pelliculés
Bayer (Schweiz) AG
Composition
Principe actif
Nimodipine.
Excipients
Povidone K25, cellulose microcristalline, amidon de maïs, crospovidone, stéarate de magnésium, hypromellose, macrogol 4000; dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172).
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Comprimés pelliculés à 30 mg de nimodipine.
Indications/Possibilités d’emploi
Application orale consécutive à une perfusion de soluté pour perfusion de Nimotop pour la prévention et le traitement des déficits neurologiques ischémiques dus à des spasmes vasculaires cérébraux secondaires à une hémorragie sous-arachnoïdienne à partir d'un anévrisme.
A ce jour, un effet bénéfique n'a été prouvé que chez les malades opérés chez lesquels le médicament avait été administré prophylactiquement.
Il existe des arguments en faveur d'une administration thérapeutique, c.-à-d. après installation du spasme vasculaire.
Posologie/Mode d’emploi
La posologie doit être individualisée; en règle générale, une dose journalière de 6× 2 comprimés pelliculés de Nimotop (= 6× 60 mg de nimodipine) est recommandée suite à une perfusion de 5–14 jours avec le soluté pour perfusion de Nimotop.
Les comprimés pelliculés sont pris indépendamment des repas, sans croquer, avec un peu de liquide.
L'intervalle entre deux prises ne devrait pas être inférieur à 4 heures.
Après la fin de la perfusion de 5–14 jours avec le soluté pour perfusion de Nimotop, un traitement d'environ 7 jours avec les comprimés pelliculés de Nimotop est recommandé.
Recommandations spéciales pour le dosage
Patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique
La présence d'une insuffisance rénale ou hépatique sévère, en particulier une cirrhose, peut augmenter la biodisponibilité et donc potentialiser les effets et les effets secondaires – une hypotension par exemple. Dans ces cas, la dose sera adaptée en fonction des contrôles tensionnels et, si nécessaire, réduite.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Nimotop chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
Contre-indications
Les comprimés pelliculés de nimodipine ne doivent pas être utilisés en cas d'allergie à la nimodipine ou à l'un des excipients.
L'administration simultanée de nimodipine et de rifampicine est contre-indiquée, car l'efficacité des comprimés pelliculés de nimodipine pourrait être réduite de manière significative (voir «Interactions»).
L'administration simultanée de nimodipine orale et des antiépileptiques phénobarbital, phénytoïne ou carbamazépine est contre-indiquée, car l'efficacité des comprimés pelliculés de nimodipine peut être réduite significativement (voir «Interactions»).
Mises en garde et précautions
L'application de nimodipine n'est pas indiquée chez les enfants et les adolescents en raison du manque d'expériences.
Une prudence particulière s'impose chez les patients âgés, multimorbides.
Bien qu'une pression intracrânienne ne soit pas survenue plus fréquemment à ce jour sous le traitement par la nimodipine, une surveillance étroite est recommandée dans ces cas. Il en est de même en cas d'oedème cérébral généralisé (augmentation du contenu en eau du cerveau).
Les paramètres hépatiques doivent être contrôlés en présence de lésions hépatiques.
La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypotension (pression artérielle systolique <100 mm Hg).
Effet indésirable
Diminution de la fréquence cardiaque (bradycardie), rarement également augmentation de la fréquence cardiaque (tachycardie).
Chez les patients présentant un angor instable ou durant les 4 premières semaines consécutives à un infarctus aigu du myocarde, le médecin doit évaluer les risques potentiels (p.ex. réduction de l'irrigation des artères coronaires et ischémie myocardique) par rapport aux bénéfices (p.ex. amélioration de l'irrigation sanguine cérébrale).
La nimodipine est métabolisée par le système enzymatique du cytochrome P450 3A4. Les médicaments connus comme inhibiteurs ou inducteurs de ce système enzymatique peuvent donc influencer l'effet de premier passage ou la clairance de la nimodipine (voir «Interactions»).
C'est pourquoi les médicaments inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de la nimodipine, p.ex.:
·antibiotiques macrolides (p.ex. érythromycine),
·inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. ritonavir),
·antimycosiques azolés (p.ex. kétoconazole),
·les antidépresseurs néfazodone et fluoxétine,
·quinupristine/dalfopristine,
·cimétidine,
·acide valproïque.
Lors d'un traitement simultané avec ces médicaments, il faut contrôler la pression artérielle et, si nécessaire, envisager une réduction de la dose de nimodipine.
Dans des cas isolés de fécondations in vitro, les antagonistes du calcium ont été associés à des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes, ce qui a entraîné une réduction de la fonction des spermatozoïdes.
Interactions
Effets d'autres médicaments sur la nimodipine
La nimodipine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4, qui est présent dans la muqueuse intestinale et dans le foie. Les médicaments connus comme inhibiteurs ou inducteurs de ce système enzymatique peuvent donc influencer l'effet de premier passage ou la clairance de la nimodipine.
Il faut tenir compte de l'importance et de la durée des interactions lorsque la nimodipine est administrée simultanément avec l'un des médicaments suivants:
Rifampicine
Sur la base de l'expérience faite avec d'autres antagonistes du calcium, il faut s'attendre à une accélération du métabolisme de la nimodipine en raison de l'induction enzymatique par la rifampicine. C'est pourquoi l'efficacité de la nimodipine peut être réduite significativement en cas de traitement simultané par la rifampicine. Par conséquent, l'association de rifampicine et de nimodipine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Antiépileptiques, qui influencent le système du cytochrome P450 3A4, tels que phénobarbital, phénytoïne et carbamazépine
Le traitement chronique antérieur par les antiépileptiques phénobarbital, phénytoïne ou carbamazépine entraîne une réduction marquée de la biodisponibilité de la nimodipine administrée par voie orale. C'est pourquoi l'administration simultanée de nimodipine et de ces antiépileptiques n'est pas recommandée (voir «Contre-indications»).
Des expériences suffisantes avec un traitement concomitant par la nimodipine et des neuroleptiques ou des antidépresseurs ne sont pas disponibles.
En cas d'administration simultanée de médicaments potentiellement néphrotoxiques (par ex. des aminoglycosides et/ou des céphalosporines associées au furosémide), ainsi que chez les patients dont la fonction rénale est défaillante, la dysfonction peut s'aggraver. Dans de tels cas, une surveillance attentive de la fonction rénale est indiquée. Toute péjoration de cette dernière devrait faire discuter l'interruption du traitement.
Lors de l'administration simultanée des inhibiteurs suivants du cytochrome P450 3A4, il faut contrôler la pression artérielle et, le cas échéant, envisager l'ajustement de la dose de nimodipine (voir «Posologie/Mode d'emploi»):
Antibiotiques macrolides (p.ex. érythromycine)
Une étude d'interaction menée avec la nimodipine et des antibiotiques macrolides n'a pas été réalisée. On sait que certains macrolides agissent comme inhibiteurs du système du cytochrome P450 3A4. C'est pourquoi la possibilité de cette interaction ne peut pas être exclue à l'heure actuelle. Par conséquent, les antibiotiques macrolides ne doivent pas être utilisés en association avec la nimodipine (voir «Mises en garde et précautions»).
Malgré la similitude structurelle avec le groupe des antibiotiques macrolides, l'azithromycine n'exerce aucun effet inhibiteur sur le CYP3A4.
Inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. ritonavir)
Des études portant sur les interactions potentielles entre la nimodipine et les inhibiteurs de la protéase du VIH n'ont pas été réalisées. Selon des rapports, il existe des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 dans cette classe de médicaments. C'est pourquoi la possibilité d'une augmentation marquée et cliniquement importante de la concentration plasmatique de nimodipine ne peut pas être exclue lors de l'administration simultanée de ces inhibiteurs de la protéase (voir «Mises en garde et précautions»).
Antimycosiques azolés (p.ex. kétoconazole)
Une étude d'interaction entre la nimodipine et le kétoconazole n'a pas été réalisée. Les antimycosiques azolés sont des inhibiteurs connus du système enzymatique du cytochrome P450 3A4. De plus, il existe différents rapports faisant état d'interactions avec d'autres antagonistes du calcium de type dihydropyridine. Par conséquent, une augmentation marquée de la biodisponibilité de la nimodipine systémique due à une diminution du métabolisme de premier passage ne peut être exclue lors de l'administration orale simultanée avec la nimodipine, (voir «Mises en garde et précautions»).
Néfazodone
Aucune étude visant à évaluer une interaction potentielle entre la nimodipine et la néfazodone n'a été réalisée. Selon des rapports, cet antidépresseur est un inhibiteur puissant du cytochrome P450 3A4. Une augmentation de la concentration plasmatique de la nimodipine ne peut donc pas être exclue en cas d'administration concomitante de néfazodone (voir «Mises en garde et précautions»).
Fluoxétine
L'administration simultanée de nimodipine et de l'antidépresseur fluoxétine à l'état d'équilibre a entraîné des concentrations plasmatiques de nimodipine d'environ 50% supérieures. L'exposition à la fluoxétine était sensiblement réduite, alors que son métabolite actif, la norfluoxétine, n'a pas été influencé.
Quinupristine/dalfopristine
Sur la base d'expériences menées avec l'antagoniste du calcium nifédipine, l'administration concomitante de quinupristine/dalfopristine peut augmenter les concentrations plasmatiques de nimodipine (voir «Mises en garde et précautions»).
Cimétidine
L'administration simultanée de l'antagoniste H2 cimétidine peut augmenter la concentration plasmatique de nimodipine (voir «Mises en garde et précautions»).
Acide valproïque
L'administration simultanée de l'anticonvulsivant acide valproïque peut augmenter la concentration plasmatique de nimodipine (voir «Mises en garde et précautions»).
Autres interactions médicamenteuses
Nortriptyline
L'administration simultanée de nimodipine et de nortriptyline à l'état d'équilibre a entraîné une légère réduction de l'exposition à la nimodipine. La concentration plasmatique de nortriptyline était inchangée.
Effets de la nimodipine sur d'autres médicaments
Antihypertenseurs
La nimodipine peut potentialiser l'effet hypotenseur d'antihypertenseurs administrés simultanément, p.ex.:
·diurétiques,
·bêta-bloquants,
·inhibiteurs de l'ECA,
·antagonistes alpha1,
·autres antagonistes du calcium,
·inhibiteurs alpha-adrénergiques,
·inhibiteurs de la PDE5,
·alpha-méthyldopa.
Toutefois, si une telle association devait s'avérer nécessaire, le patient devrait être surveillé avec une attention particulière.
Zidovudine
Dans une étude menée sur des singes, l'injection i.v. concomitante du virostatique zidovudine et de nimodipine (en bolus) a résulté en une augmentation significative de l'AUC de la zidovudine, alors que son volume de distribution et sa clairance ont été significativement abaissés. L'association de ces deux substances chez l'homme doit donc s'utiliser avec prudence.
Interactions avec des aliments
Jus de pamplemousse
Le jus de pamplemousse est un inhibiteur du système enzymatique du cytochrome P450 3A4. L'administration concomitante d'antagonistes du calcium de type dihydropyridine et de jus de pamplemousse augmente les concentrations plasmatiques et prolonge l'effet de la nimodipine. Ceci repose sur une diminution du métabolisme de premier passage ou une réduction de la clairance. Dans ces conditions, l'effet antihypertenseur peut être accentué. Cet effet peut persister au moins jusqu'à 4 jours après la dernière consommation de jus de pamplemousse.
Pendant le traitement par la nimodipine, il faut donc éviter de consommer des pamplemousses/du jus de pamplemousse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Médicaments, qui ne provoquent pas d'interactions avec la nimodipine
Une administration orale simultanée de nimodipine et d'halopéridol, diazépam, digoxine, glibenclamide, indométacine, ranitidine et warfarine n'a montré aucune interaction potentielle.
Grossesse, allaitement
Grossesse
Des études menées sur l'animal ont montré des effets indésirables sur le foetus (toxicité foetale o.a.) et il n'existe pas d'études contrôlées chez l'être humain.
Nimotop ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas d'indication claire.
Allaitement
Il a été démontré que les concentrations de nimodipine et de ses métabolites sont de même ordre de grandeur dans le lait maternel et dans le plasma de la mère. En période d'allaitement, les femmes devraient donc renoncer à allaiter le nourrisson si elles prennent de la nimodipine.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude correspondante n'a été réalisée.
En relation avec l'apparition possible de vertiges, l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines peut être affectée.
Effets indésirables
Rapports d'essais cliniques
Les effets indésirables suivants ont été observés dans des études cliniques menées avec la nimodipine (études contrôlées contre placebo: nimodipine N= 703; placebo N= 692; études non contrôlées: nimodipine N= 2496; mise à jour: 31 août 2005)
Les effets indésirables sont classés par classe d'organes du système MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«occasionnel» (≥1/1000 à <1/100)
«rare» (≥1/10 000 à <1/1000)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnel: thrombopénie.
Affections du système immunitaire
Occasionnel: réactions allergiques légères à modérées, symptômes cutanés cliniques, rash.
Affections du système nerveux
Occasionnel: céphalées.
Affections cardiaques
Occasionnel: tachycardie.
Rare: bradycardie.
Affections vasculaires
Occasionnel: hypotension; vasodilatation.
Affections gastro-intestinales
Occasionnel: nausées.
Rare: iléus.
Affections hépatobiliaires
Rare: augmentation des enzymes hépatiques (y compris transaminases, phosphatases alcalines et γ-GT).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Signes et symptômes
En cas de surdosage aigu, il faut s'attendre à une diminution importante de la tension artérielle, à une tachycardie, à une bradycardie, à des rougeurs du visage (flush) et à des céphalées.
Traitement
En cas d'administration orale, un lavage gastrique avec adjonction de charbon doit être envisagé comme mesure thérapeutique immédiate. En cas d'hypotension grave, on administrera de la dopamine, de la noradrénaline ou des sympathicomimétiques comme la phényléphrine. Il n'existe pas d'antidote spécifique. Le traitement des autres effets indésirables sera donc symptomatique.
Propriétés/Effets
Code ATC
C08CA06
Mécanisme d'action
La nimodipine est un antagoniste du calcium, qui possède un effet anti-vasoconstricteur et anti-ischémique, s'exerçant de façon préférentielle au niveau cérébral. La nimodipine est capable d'empêcher ou de réduire les vasospasmes induits par différentes substances vaso-actives (p.ex. la sérotonine, les prostaglandines, la thrombine, l'histamine), par le sang ou par des produits de dégradation du sang.
La substance inhibe l'influx transmembranaire d'ions calcium nécessaires à la contraction du muscle de la paroi vasculaire. Dans de multiples expériences, la sensibilité à la nimodipine s'est révélée nettement plus forte au niveau des vaisseaux cérébraux qu'au niveau des vaisseaux périphériques.
Pharmacodynamie
Les observations de malades présentant des troubles vasculaires cérébraux aigus ont montré que la nimodipine provoquait une dilatation des vaisseaux cérébraux et une augmentation de la perfusion du cerveau. Cette dernière se produit en général préférentiellement dans les régions insuffisamment perfusées ou préalablement lésées. Ces effets sont particulièrement marqués en cas de spasmes vasculaires secondaires à une hémorragie sous-arachnoïdienne. La nimodipine diminue de façon significative les altérations neurologiques ischémiques consécutives aux spasmes vasculaires et la mortalité.
Efficacité clinique
Pas de données.
Pharmacocinétique
Absorption / Distribution
La nimodipine est rapidement libérée après ingestion du comprimé et la substance est absorbée à plus de 90%. Après une administration unique de deux comprimés (2× 30 mg), des concentrations plasmatiques maximales de 31 ± 12 µg/l en moyenne sont obtenues après 40 min. Avec une demi-vie de 5 heures environ, la concentration s'abaisse par la suite en 6 heures à 1,3 µg/l. La biodisponibilité moyenne des comprimés de nimodipine est de 12%. L'expérimentation animale ayant démontré que l'absorption intestinale est presque totale, cette biodisponibilité relativement faible est à attribuer au fait qu'une fraction de 80–90% est métabolisée lors du premier passage hépatique. Ni la cinétique d'absorption ni celle de l'élimination ne se modifient après administration orale de 3× 40 mg par jour pendant 7 jours. Une accumulation plasmatique de nimodipine ne peut donc pas se produire. Après administration orale de doses de différentes importances, les aires sous les courbes sont proportionnelles à la dose.
Aucun signe d'accumulation de nimodipine n'est observable après l'administration répétée de comprimés à des volontaires en bonne santé. La concentration plasmatique n'a pas augmenté davantage après une administration orale de 3× 30 mg/jour pendant 4 semaines à des patients âgés de plus de 60 ans. La concentration plasmatique atteinte chez des patients traités par comprimés de 40 mg pendant 8 semaines était de 24 ± 23 µg/l entre la 45ème minute et la 2ème heure après la dernière prise, des valeurs comparables à celles obtenues après une prise unique de comprimés.
La nimodipine traverse la barrière hémato-encéphalique. La concentration de la substance dans le tissu cérébral correspond à celle de la fraction circulante non liée aux protéines plasmatiques.
Métabolisme / Élimination
La substance est métabolisée surtout dans le foie. Chez les malades présentant une insuffisance hépatique sévère, en particulier une cirrhose, il faut s'attendre à des taux plasmatiques de nimodipine plus élevés. Au cours des quatre jours suivant une administration orale de 20 mg de nimodipine, env. 50% de la dose sont retrouvés sous forme de métabolites dans les urines et 35% dans les selles.
Le jus de pamplemousse augmente la biodisponibilité des dihydropyridines par inhibition du métabolisme de premier passage.
L'expérimentation animale n'a mis en évidence aucune accumulation dans un organe particulier.
Données précliniques
Toxicité par administration répétée
Des rats ont été traités pendant deux ans par la nimodipine ajoutée à leur alimentation. Les doses journalières s'élevaient jusqu'à environ 90 mg/kg/jour. Des doses allant jusqu'à 15 mg/kg/jour ont été tolérées sans signes particuliers aussi bien par les rats mâles que par les rats femelles. Aucun signe d'un effet carcinogène de la substance n'a été constaté. Les doses de nimodipine mentionnées ont été ajoutées à la nourriture de souris pendant 21 mois. Cette étude n'a pas non plus révélé des signes d'une activité tumorale.
Dans une étude d'un an sur des chiens, la tolérance systémique de doses allant jusqu'à 6,25 mg de nimodipine/kg/jour a été analysée. Les doses jusqu'à 2,5 mg/kg n'ont montré aucun effet, alors que les doses de 6,25 mg/kg étaient associées à des modifications électrophysiologiques en raison de troubles de l'irrigation sanguine myocardique. Toutefois, cette dose n'a provoqué aucune modification histopathologique dans le coeur.
Toxicité de reproduction
La fertilité des rats mâles et femelles y compris des générations suivantes n'a pas été affectée par des doses allant jusqu'à 30 mg/kg/jour.
L'administration de 10 mg/kg/jour à des rats en période de gestation au cours de l'embryogenèse n'a montré aucun effet nocif. Des doses de 30 mg/kg/jour et plus ont retardé la croissance et provoqué une réduction du poids foetal. Des doses de 100 mg/kg/jour ont augmenté la mortalité embryonnaire dans l'utérus. Des effets tératogènes n'ont pas été observés.
Des études d'embryotoxicité menées sur des lapins avec des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour p.o. n'ont fourni aucun signe d'effets tératogènes ou d'autres effets embryotoxiques.
Pour évaluer le développement péri- et postnatal, des études avec des doses allant jusqu'à 30 mg/kg/jour ont été menées sur des rats. Dans une étude, une augmentation de la mortalité péri- et postnatale ainsi qu'un retard du développement physique ont été observés à des doses de 10 mg/kg/jour et plus.
Cancérogénicité
Dans une étude à vie, des rats ont été traités pendant 2 ans avec des doses de nimodipine allant jusqu'à 1800 ppm (environ 90 mg/kg/jour), ajoutées à l'alimentation. Aucun signe d'un potentiel carcinogène n'a alors été constaté.
De manière similaire, une étude à long terme menée sur des souris traitées par 500 mg/kg/jour p.o. pendant 21 mois, n'a montré aucun signe d'un potentiel carcinogène sous nimodipine.
Génotoxicité
La nimodipine a fait l'objet d'une étude extensive pour évaluer les effets génotoxiques. Tous les tests destinés à analyser l'induction de mutations mutagènes et chromosomiques étaient négatifs.
Remarques particulières
Stabilité
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date indiquée sur le récipient par «EXP».
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C et conserver hors de portée des enfants.
Ne pas congeler.
Numéro d’autorisation
45839 (Swissmedic).
Présentation
Nimotop comprimés pelliculés 100x. (B)
Titulaire de l’autorisation
Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zurich.
Mise à jour de l’information
Décembre 2023.