Novantron®
MEDA Pharma GmbH
Composition
Principes actifs
Mitoxantronum ut Mitoxantroni hydrochloridum.
Excipients
Natrii chloridum, Natrii sulfas, Natrii acetas anhydricus, Acidum aceticum glaciale, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem. Contient 3,21 mg Natrium par ml.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Novantron se présente sous forme de solution à diluer pour perfusion stérile de chlorhydrate de mitoxantrone. 1 ml de concentré de Novantron pour solution à diluer pour perfusion contient 2 mg de mitoxantrone (sous forme de chlorhydrate).
Novantron 10: 1 flacon de 10 mg/5 ml de concentré stérile pour solution à diluer pour perfusion contient 11,64 mg de chlorhydrate de mitoxantrone (Ph.Eur), ce qui correspond à 10 mg de mitoxantrone.
Novantron 20: 1 flacon de 20 mg/10 ml de concentré stérile pour solution à diluer pour perfusion contient 23,28 mg de chlorhydrate de mitoxantrone (Ph.Eur), ce qui correspond à 20 mg de mitoxantrone.
Indications/Possibilités d’emploi
Cancer du sein avec métastases.
Lymphome non hodgkinien.
Leucémie myéloïde aiguë (LMA) de l'adulte.
Dans le traitement combiné pour induction de la rémission d'une poussée blastique de leucémie myéloïde chronique.
Traitement palliatif du cancer de la prostate avancé résistant aux hormones avec douleurs, en association avec des stéroïdes à faible dose (prednisone).
Novantron est indiqué pour le traitement de patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente de haute activité associée à une invalidité de progression rapide et pour laquelle il n'existe pas d'autre option thérapeutique (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Posologie/Mode d’emploi
La mitoxantrone doit être administrée sous la surveillance d'un médecin formé à l'utilisation des cytotoxiques.
Les doses suivantes sont généralement recommandées:
Cancer du sein métastatique, lymphome non hodgkinien
Monothérapie:
En monothérapie, pour le premier cycle de traitement, une dose de 14 mg de mitoxantrone par m² de surface corporelle est recommandée. Cette dose peut être répétée au bout de 21 jours.
Une dose initiale plus faible, de 12 mg de mitoxantrone par m² de surface corporelle, est recommandée pour les patients dont la réserve de moelle osseuse est réduite à la suite d'une chimiothérapie et/ou d'une radiothérapie ou qui sont en mauvais état général.
La modification de la posologie et le calendrier des administrations ultérieures seront déterminés par l'évaluation clinique, en fonction du degré et de la durée de la myélosuppression. Pour les cycles de traitement ultérieurs, la dose précédente peut généralement être répétée si le nombre de leucocytes et de plaquettes est revenu à la normale après 21 jours.
Le tableau suivant propose quelques recommandations quant à l'ajustement posologique, dans le traitement du cancer du sein métastatique et du lymphome non hodgkinien, en fonction du nadir hématologique (qui est généralement atteint 10 jours environ après l'administration).
Nadir des leucocytes et des plaquettes | Délai de récupération | Administration suivante |
Si le nadir des leucocytes est > 1'500/μl et le nadir des plaquettes est > 50'000/μl | La récupération est ≤21 jours | Répéter la dose antérieure |
Si le nadir des leucocytes est > 1'500/μl et le nadir des plaquettes est > 50'000/μl | La récupération est > 21 jours | Attendre jusqu'à la récupération, puis répéter la dose antérieure |
Si le nadir des leucocytes est < 1'500/μl ou le nadir des plaquettes est < 50'000/μl | Quelle que soit la durée | Diminuer de 2 mg/m² par rapport à la dose antérieure après la récupération. |
Si le nadir des leucocytes est < 1'000/μl ou le nadir des plaquettes est < 25'000/μl | Quelle que soit la durée | Diminuer de 4 mg/m² par rapport à la dose antérieure après la récupération. |
La durée d'administration doit être limitée à une dose cumulée de 120–140 mg par m² ou jusqu'à la survenue d'une cardiotoxicité.
Association avec d'autres cytotoxiques:
La mitoxantrone a été administrée dans le cadre d'un traitement combiné. Dans le cancer du sein métastatique, les associations de la mitoxantrone et d'autres agents cytotoxiques, dont le cyclophosphamide et le 5-fluorouracile ou le méthotrexate et la mitomycine C, se sont révélées efficaces.
La mitoxantrone a également été utilisée dans différentes associations pour le traitement du lymphome non hodgkinien; toutefois, les données sont actuellement limitées et aucun schéma spécifique ne peut être recommandé.
Dans les traitements combinés, la mitoxantrone s'est révélée efficace à des doses initiales comprises entre 7 à 8 et 10 à 12 mg/m2, selon l'association et la fréquence utilisée.
En association avec d'autres cytotoxiques présentant une toxicité pour la moelle osseuse, la dose initiale de mitoxantrone doit être réduite de 2–4 mg par m² de surface corporelle par rapport à la dose précédente recommandée pour la monothérapie. Comme indiqué dans le tableau ci-dessus, la dose suivante dépend du degré et de la durée de la myélosuppression.
Leucémie myéloïde aiguë
Monothérapie dans le cadre d'une récidive:
Pour le traitement d'induction de la leucémie de l'adulte, la dose recommandée est de 12 mg de mitoxantrone par m² de surface corporelle, administrée en dose intraveineuse unique chaque jour pendant 5 jours consécutifs (dose totale: 60 mg de mitoxantrone par m²). Dans les études cliniques portant sur une dose de 12 mg de mitoxantrone par m² par jour pendant 5 jours consécutifs, les patients ayant atteint une rémission complète ont atteint celle-ci après le premier cycle de traitement d'induction.
Chimiothérapie d'association:
Pour le traitement d'induction, il convient d'administrer 12 mg de mitoxantrone par m² de surface corporelle aux jours 1 à 3, en perfusion intraveineuse, et 100 mg de cytarabine par m² de surface corporelle aux jours 1 à 7 (cette dernière en perfusion intraveineuse continue de 24 heures).
La plupart des rémissions complètes surviendront après le premier cycle de traitement d'induction. Si un deuxième cycle de traitement s'avère nécessaire à cause d'une réponse anti-leucémique incomplète, la même association est alors recommandée, selon la même posologie quotidienne ; Novantron ne doit alors être administré que pendant 2 jours et la cytarabine pendant 5 jours.
Si des effets secondaires non hématologiques graves ou potentiellement mortels surviennent pendant le premier cycle d'induction, un second cycle d'induction ne doit être pratiqué qu'après que ces effets secondaires se sont estompés.
La durée d'administration de Novantron doit être limitée à une dose cumulée de 300 mg de mitoxantrone par m² de surface corporelle.
Le traitement de consolidation utilisé dans deux vastes études multicentriques randomisées consistait en l'administration d'une perfusion de 12 mg/m2 de mitoxantrone par jour aux jours 1 à 2 et de 100 mg/m2 de cytarabine pendant 5 jours en perfusion intraveineuse continue de 24 heures aux jours 1 à 5. Le premier cycle de consolidation était administré environ 6 semaines après le dernier cycle d'induction et le second cycle, généralement 4 semaines après le premier.
Un cycle unique de mitoxantrone 6 mg/m2 en bolus intraveineux (i.v.), d'étoposide 80 mg/m2 par voie intraveineuse sur une 1 heure et de cytarabine (Ara-C) 1 g/m2 par voie intraveineuse sur 6 heures par jour pendant 6 jours (MEC) a révélé une activité anti-leucémique dans le traitement de rattrapage d'une LMA réfractaire.
Traitement de la crise blastique dans la leucémie myéloïde chronique
Traitement combiné pour une récidive
La dose initiale recommandée, dans le cadre d'un traitement combiné d'une récidive,est de 5 à 12 mg/m2 de surface corporelle, administrée en une dose intraveineuse unique par jour pendant 2-4 jours consécutifs (dose maximale 48 mg/m2).
Cancer de la prostate avancé résistant aux hormones
Selon les données issues de deux études comparant la mitoxantrone plus corticostéroïdes et les corticostéroïdes seuls, la dose recommandée s'élève à 12 à 14 mg par m² de Novantron administrés en perfusion intraveineuse de courte durée toutes les 3 semaines, associés à 10 mg par jour de prednisone par voie orale. La durée d'administration doit être limitée à une dose cumulée de 120-140 mg/m² ou jusqu'à la survenue d'une cardiotoxicité.
Des patients traités pour un cancer ayant reçu des doses cumulées de 140 mg/m2, seules ou en association à d'autres agents chimiothérapeutiques, présentaient un risque cumulé d'insuffisance cardiaque congestive clinique de 2,6%. Pour cette raison, les patients doivent être surveillés afin de déceler tout signe de toxicité cardiaque et ils seront interrogés sur les symptômes d'insuffisance cardiaque avant l'instauration du traitement et pendant celui-ci (voir «Mises en garde et précautions»).
Sclérose en plaques
Le traitement par la mitoxantrone doit être administré sous la supervision d'un médecin ayant l'expérience de l'utilisation d'agents chimiothérapeutiques cytotoxiquesdans le traitement de la sclérose en plaques.
Ce traitement ne doit être utilisé qu'après évaluation des risques et des bénéfices, en particulier des risques hématologiques et cardiaques (voir «Mises en garde et précautions»).
Le traitement ne doit pas être instauré chez des patients qui ont déjà été traités avec la mitoxantrone.
La dose recommandée s'élève à 12 mg par m² de mitoxantrone, administrés en perfusion intraveineuse de courte durée (environ 5 à 15 minutes), et peut être répétée tous les 1 à 3 mois.
La dose cumulée maximale pendant toute la vie du patient ne doit pas dépasser 72 mg/m2 (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Si la mitoxantrone est administrée de manière répétée, les ajustements posologiques doivent être guidés par l'importance et la durée de la myélosuppression.
Formule sanguine avec différentiel dans les 21 jours qui suivent la perfusion de mitoxantrone
Signes et symptômes d'une infection et formule sanguine avec différentiel de grade 3 selon l'OMS: dose suivante de 10 mg/m2
Signes et symptômes d'une infection et formule sanguine avec différentiel de grade 4 selon l'OMS: dose suivante de 8 mg/m2
Formule sanguine avec différentiel 7 jours avant la perfusion de mitoxantrone
Signes et symptômes d'une infection et formule sanguine avec différentiel de grade 1 selon l'OMS: dose suivante de 9 mg/m2
Signes et symptômes d'une infection et formule sanguine avec différentiel de grade 2 selon l'OMS: dose suivante de 6 mg/m2
Signes et symptômes d'une infection et formule sanguine avec différentiel de grade 3 à 4 selon l'OMS: arrêter le traitement
En cas de toxicité non hématologique de grade 2 à 3 selon l'OMS, la dose suivante doit être ajustée à 10 mg/m2; en cas de toxicité hématologique de grade 4, le traitement doit être arrêté.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La sécurité de la mitoxantrone chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique n'est pas établie. Avant chaque traitement, il convient de vérifier la fonction hépatique. Les patients oncologiques dont la fonction hépatique est limitée doivent être traités avec précaution; une réduction de la dose peut être nécessaire étant donné que le trouble de la fonction hépatique diminue la clairance de la mitoxantrone. Les données sont insuffisantes pour permettre de formuler des recommandations en matière d'ajustement de la dose. Les analyses de laboratoire ne permettent pas de prédire la clairance de la substance active et n'apportent donc aucune information pour les ajustements de la dose. Les patients atteints de sclérose en plaques ne doivent pas être traités par la mitoxantrone dans ce cas.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La sécurité de la mitoxantrone chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale n'est pas établie. La mitoxantrone doit être utilisée avec précaution chez les patients insuffisants rénaux.
Patients âgés
En règle générale, pour un patient âgé, le choix de dose initiale se portera sur les doses les plus faibles et tiendra compte de la fréquence accrue de la diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque ainsi que des maladies concomitantes ou du traitement par d'autres médicaments.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Il n'existe pas d'utilisation justifiée de la mitoxantrone chez les enfants et les adolescents.
Mode d'administration
La solution à diluer de Novantron doit être administrée uniquement par perfusion intraveineuse.
Novantron est injecté dans une perfusion intraveineuse continue ou sous forme de perfusion courte (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).
Contre-indications
Novantron est contre-indiqué:
·chez les femmes qui allaitent (voir “ Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»
·pour le traitement de la sclérose en plaques chez la femme enceinte (voir «Grossesse, Allaitement»).
·Hypersensibilité connue à la mitoxantrone ou à l'un des excipients, y compris aux sulfites qui peuvent être produits pendant la fabrication de la mitoxantrone.
Mises en garde et précautions
Novantron ne doit être utilisé que par des médecins expérimentés dans la spécialité concernée.
Précautions à prendre avant/pendant la manipulation ou l'administration du médicament
La mitoxantrone doit être administrée lentement en perfusion intraveineuse continue. Elle ne doit pas être administrée par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intra-artérielle. Des cas de neuropathie locale/régionale, dont certains étaient irréversibles, ont été rapportés après une administration intra-artérielle. Des lésions tissulaires locales sévères peuvent se produire si une extravasation se produit pendant l'administration. À ce jour, seuls des cas isolés de réactions locales sévères (nécroses) ont été décrits suite à une extravasation. La mitoxantrone ne doit pas être administrée par injection intrathécale. Une administration intrathécale peut provoquer des lésions sévères avec séquelles permanentes. Des cas de neuropathie et de neurotoxicité, tant centrale que périphérique, ont été rapportés après une injection intrathécale. Il s'agissait notamment de crises convulsives ayant induit un coma et de graves séquelles neurologiques, ainsi que d'une paralysie intestinale et d'un dysfonctionnement de la vessie. Voir également «Posologie/Mode d'emploi» et «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
Cardiotoxicité
Une cardiotoxicité, sous forme d'insuffisance cardiaque potentiellement irréversible et mortelle dans les cas les plus graves, peut survenir à tout moment en cours de traitement ou dans les mois ou les années suivant le traitement à la mitoxantrone; ce risque augmente avec la dose totale cumulée. Une insuffisance cardiaque a été observée chez 2,6% des patients atteints de tumeur à une dose totale cumulée de 140 mg/m2 (seule ou en association à d'autres chimiothérapies). Dans des études oncologiques comparatives, le taux de probabilité cumulée global de réduction modérée ou sévère de la FEVG à cette dose était de 13%.
Chez les patients traités pour un cancer, il est recommandé d'évaluer soigneusement la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) (par échographie ou scan MUGA) avant la première administration de mitoxantrone ainsi que pendant le traitement.
Des mesures supplémentaires de la FEVG sont nécessaires si des symptômes d'insuffisance cardiaque surviennent.
Le traitement par la mitoxantrone doit être interrompu pour les patients présentant une réduction cliniquement significative de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (réduction de 20% ou plus de la valeur avant traitement ou chute à des valeurs inférieures à 50%).
Pour les patients présentant des antécédents de pathologies cardiaques graves, le traitement par Novantron doit être entrepris avec beaucoup de précautions et surveillé soigneusement.
Les maladies cardio-vasculaires latentes ou actives, une radiothérapie antérieure ou simultanée du médiastin/péricarde, un traitement antérieur aux anthracyclines ou l'administration simultanée d'autres médicaments cardiotoxiques peuvent augmenter le risque cardiotoxique. Il peut y avoir une cardiotoxicité, avec ou sans facteurs de risques, également à des doses cumulées moins élevées.
En raison du risque d'effets cardiaques chez les patients traités antérieurement avec de la daunorubicine ou de la doxorubicine, le rapport bénéfice-risque d'un traitement par la mitoxantrone doit être déterminé chez ces patients avant de débuter le traitement.
Une insuffisance cardiaque congestive aiguë peut occasionnellement se produire chez les patients traités par la mitoxantrone pour une leucémie myéloïde aiguë.
Cette possibilité a été également rapportée chez des patients atteints de SEP et traités par la mitoxantrone. Des modifications de la fonction cardiaque peuvent se manifester chez des patients atteints de sclérose en plaques et traités par la mitoxantrone. Chez les patients souffrant de sclérose en plaques, l'évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiographie ou scanner MUGA est recommandée avant l'administration de la première dose de mitoxantrone et avant chaque dose, de même que chaque année jusqu'à 5 ans après la fin du traitement. En règle générale, les patients atteints de sclérose en plaques ne devront pas recevoir, pendant toute leur vie, une dose cumulée supérieure à 72 mg/m2. La règle est de ne pas administrer de mitoxantrone à des patients souffrant de sclérose en plaques qui présentent également soit une FEVG < 50%, soit une réduction cliniquement significative de la FEVG.
Des cas de mort subite ont été rapportés chez des patients atteints de sclérose en plaques. On ne connaît pas de lien de cause à effet avec l'administration de la mitoxantrone.
Dépression médullaire
Le traitement par la mitoxantrone doit s'accompagner d'une surveillance étroite et fréquente des paramètres de laboratoire hématologiques et chimiques ainsi qu'une observation fréquente du patient. Une numération sanguine complète incluant les plaquettes doit être obtenue avant la première administration de mitoxantrone, 10 jours après l'administration et avant chaque perfusion ultérieure, de même qu'en cas de signes et de symptômes d'apparition d'une infection. Les patients doivent être informés des risques, des symptômes et des signes d'une leucémie aiguë et de la nécessité de consulter un médecin si l'un de ces symptômes apparaît, même lorsque la période de cinq ans sera écoulée.
La myélosuppression peut être plus sévère et plus longue chez les patients dont l'état général est dégradé, ou ayant déjà suivi une chimiothérapie et/ou une radiothérapie.
Excepté pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë, un traitement par la mitoxantrone ne doit pas être administré à des patients présentant un taux de neutrophiles initial inférieur à 1500 cellules/mm3. Il est recommandé de contrôler fréquemment la numération sanguine périphérique chez tous les patients traités par la mitoxantrone afin de déceler l'apparition d'une dépression médullaire, principalement d'une neutropénie, qui peut être sévère et entraîner une infection.
Lorsque la mitoxantrone est utilisée à de fortes doses (> 14 mg/m2/j x 3 jours), comme indiqué pour le traitement de la leucémie, elle provoque une dépression médullaire sévère.
Il convient de s'assurer tout particulièrement que la rémission hématologique soit complète avant d'entreprendre le traitement de consolidation (le cas échéant) et de surveiller étroitement les patients pendant cette phase. Quelle que soit la dose à laquelle la mitoxantrone est administrée, elle peut provoquer une dépression médullaire.
Leucémie myéloïde aiguë (LMA) secondaires et syndrome myéloblastique
Utilisés en monothérapie, et surtout avec d'autres agents cytotoxiques et/ou une radiothérapie, les inhibiteurs de la topoisomérase II, notamment la mitoxantrone, ont été associés à l'apparition d'une leucémie myéloïde aiguë ou d'un syndrome myélodysplasique. En raison du risque d'apparition de tumeurs malignes secondaires, le rapport bénéfice-risque d'un traitement par la mitoxantrone doit être déterminé chez ces patients avant de débuter le traitement.
Utilisation après d'autres traitements spécifiques de la SEP
La sécurité et l'efficacité de la mitoxantrone n'ont pas été étudiées après un traitement par le natalizumab, le fingolimod, l'alemtuzumab, le diméthylfumarate ou le tériflunomide.
Cancer du sein non métastatique
En l'absence de données d'efficacité suffisantes dans le traitement adjuvant du cancer du sein et compte tenu du risque accru de leucémie, la mitoxantrone ne doit être utilisée que pour le cancer du sein métastatique.
Infections
Les patients traités avec des immunosuppresseurs tels que la mitoxantrone présentent une réponse immunologique réduite à l'infection. Les infections systémiques doivent être traitées pendant ou juste avant de débuter le traitement par la mitoxantrone.
Vaccination
L'immunisation par un vaccin vivant (par ex. le vaccin contre la fièvre jaune) augmente le risque d'infection et d'autres effets indésirables tels que la vaccine nécrotique et la vaccine généralisée, chez les patients dont l'immunocompétence est diminuée, comme elle l'est lors d'un traitement par la mitoxantrone. Par conséquent, aucun vaccin vivant ne doit être administré pendant le traitement. Il est conseillé d'utiliser les vaccins à virus vivants avec prudence après l'arrêt d'une chimiothérapie et de ne procéder à une vaccination qu'après un délai de 3 mois après la dernière dose de chimiothérapie (voir «Interactions»).
Mutagénicité et carcinogénicité
La mitoxantrone est susceptible d'être carcinogène chez l'homme (voir «Données précliniques»).
Syndrome de lyse tumorale
Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été rapportés lors de l'utilisation de la mitoxantrone. Les taux d'acide urique, d'électrolytes et d'urée doivent être surveillés.
Réactions d'hypersensibilité
En raison de son processus de fabrication, Novantron peut contenir des traces de métabisulfite de sodium (E223). Le métabisulfite de sodium (E223) peut, dans de rares cas, provoquer des réactions d'hypersensibilité graves et des spasmes bronchiques.
Coloration anormale de l'urine et d'autres tissus
Novantron peut provoquer une coloration bleu-vert de l'urine pendant 24 heures après l'administration. Une coloration bleuâtre de la sclérotique, de la peau et des ongles est également possible. Les patients doivent être avertis de cette possibilité.
Teneur en sodium
Ce médicament contient du sodium à raison de 0,14 mmol (3,21 mg) de sodium par ml de concentré stérile.
Novantron 10, concentré pour solution à diluer pour perfusion 10 mg/5 ml:
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 5 ml, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
Novantron 20, concentré pour solution à diluer pour perfusion 20 mg/10 ml:
Ce médicament contient 33 mg de sodium par 10 ml, ce qui correspond à 1,65% de l'apport journalier avec la nourriture maximal recommandés par l'OMS pour un adulte qui est de 2 g.
Interactions
L'association de la mitoxantrone avec des substances actives potentiellement cardiotoxiques (p.ex. les anthracyclines) augmente le risque de toxicité cardiaque.
Utilisés avec d'autres agents cytotoxiques et/ou une radiothérapie, les inhibiteurs de la topoisomérase II, notamment la mitoxantrone, ont été associés à l'apparition d'une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou d'un syndrome myélodysplasique (SMD) (voir «Effets indésirables»).
La mitoxantrone provoque une dépression médullaire dans le prolongement de son activité pharmacologique. La myélosuppression peut être augmentée lorsque la mitoxantrone est utilisée en association avec une chimiothérapie par un autre agent myélosuppresseur, comme c'est le cas pour le traitement du cancer du sein.
L'association de la mitoxantrone et d'autres immunosuppresseurs peut augmenter le risque d'une dépression médullaire excessive et d'un syndrome lymphoprolifératif.
L'immunisation par des vaccins à virus vivants (p.ex. le vaccin contre la fièvre jaune) augmente le risque d'infection et d'autres effets indésirables, tels que la vaccine nécrotique et la vaccine généralisée, chez les patients dont l'immunocompétence est diminuée, comme elle l'est lors d'un traitement par la mitoxantrone. Par conséquent, aucun vaccin vivant ne doit être administré pendant le traitement. Il est conseillé d'utiliser les vaccins à virus vivants avec prudence après l'arrêt d'une chimiothérapie et de ne procéder à une vaccination qu'après un délai de 3 mois après la dernière dose de chimiothérapie (voir «Mises en garde et précautions»).
L'association d'antagonistes de la vitamine K et d'agents cytotoxiques peut entraîner une augmentation du risque de saignement. Chez les patients traités avec des anticoagulants oraux, le temps de prothrombine ou l'INR doit être étroitement surveillé lors de l'ajout et du retrait du traitement par la mitoxantrone et il doit être réévalué plus fréquemment pendant un traitement concomitant. Des ajustements de la dose d'anticoagulants peuvent être nécessaires dans le but de maintenir le niveau d'anticoagulation souhaité.
In vitro, la mitoxantrone s'est révélée être un substrat de la protéine de transport BCRP. Les inhibiteurs du transporteur BCRP (p. ex., eltrombopag, gefitinib) peuvent accroître sa biodisponibilité. Dans une étude pharmacocinétique menée chez des enfants présentant une leucémie myéloïde aiguë de novo, un traitement concomitant par la ciclosporine induit une réduction de 42% de la clairance de la mitoxantrone. Les inducteurs du transporteur BCRP sont susceptibles de réduire l'exposition à la mitoxantrone.
La mitoxantrone et ses métabolites sont excrétés dans la bile et l'urine, mais on ignore si les voies métaboliques ou d'élimination métabolique sont saturables, si elles peuvent être inhibées ou être induites, ou encore si la mitoxantrone et ses métabolites subissent un cycle entéro-hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
Grossesse, allaitement
Contraception chez les hommes et chez les femmes
La mitoxantrone est génotoxique et est considérée comme un agent tératogène humain potentiel.
Il doit donc être conseillé aux hommes sous traitement de ne pas concevoir d'enfant et d'utiliser des mesures contraceptives pendant le traitement et pendant 5 mois après la fin de celui-ci. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter de devenir enceintes; elles doivent présenter un test de grossesse négatif avant chaque administration de dose et utiliser une contraception efficace pendant le traitement ainsi que pendant 8 mois après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Il existe des données très limitées sur l'utilisation de la mitoxantrone chez la femme enceinte. Dans les études chez l'animal, la mitoxantrone à des doses inférieures à l'exposition chez l'homme a provoqué des effets toxiques sur la reproduction (voir «Données précliniques»). La mitoxantrone est considérée comme un agent tératogène humain potentiel en raison de son mécanisme d'action et des effets sur le développement qui ont été démontrés avec des agents similaires. Pour cette raison, l'utilisation de la mitoxantrone dans le traitement de la SEP est contre-indiquée chez la femme enceinte. Utilisée pour d'autres indications, la mitoxantrone ne devrait pas être administrée pendant la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre de la grossesse. Dans chaque cas, le bénéfice du traitement doit être mis en balance par rapport au risque encouru par le fœtus. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant un traitement par mitoxantrone, il conviendra d'informer la patiente du risque potentiel pour le fœtus et de fournir un conseil génétique.
Allaitement
Novantron est excrété dans le lait maternel et des concentrations atteignant 18,0 ng/ml ont été détectées 28 jours après la dernière injection. Il convient donc d'arrêter l'allaitement avant le début du traitement par Novantron.
Fertilité
Les femmes traitées par mitoxantrone présentent un risque accru d'aménorrhée passagère ou persistante, c'est pourquoi il est préférable d'envisager la conservation de gamètes avant le traitement. Pour les hommes, il n'existe pas de données disponibles mais une atrophie tubulaire des testicules et un nombre réduit de spermatozoïdes ont été observés chez l'animal (voir «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Une confusion, des signes de paralysie, des déficits neurologiques, une vision floue, des arythmies, une hypotension, des vomissements et une somnolence/fatigue peuvent apparaître (voir «Effets indésirables»). En cas d'apparition de ces symptômes, la prudence est requise lors de la conduite et de l'utilisation de machines.
Effets indésirables
Le profil d'effets secondaires de la mitoxantrone pour le traitement de tumeurs et le traitement de la sclérose en plaques est similaire et est dû à l'effet toxique dépendant de la dose de la mitoxantrone.
Dans le cadre du traitement par la mitoxantrone, la myélosuppression et la cardiotoxicité sont les principaux effets secondaires.
L'association avec des cytotoxiques cardiotoxiques ou un traitement antérieur par ces substances renforce encore la cardiotoxicité.
Les effets secondaires suivants ont été observés dans le cadre de la monothérapie et du traitement associé. Il convient de rappeler ici que, en cas de traitements associés (tumeurs: avec des cytostatiques, sclérose en plaques: avec des corticostéroïdes), les effets secondaires sont renforcés.
Fréquence
«très fréquents» (≥1/10)
«fréquents» (≥1/100 à <1/10)
«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100)
«rares» (≥1/10 000 à <1/1000)
«très rares» (<1/10 000)
Infections et infestations
Très fréquents: infections fongiques (15%), septicémie (34%), infections des voies respiratoires hautes (53%), infection de l'appareil uro-génital (32%), pharyngite (19%).
Fréquents: infections cutanées dont des mycoses cutanées.
Cas isolés d'infections opportunistes, infection (y compris avec issue fatale).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Le traitement par les inhibiteurs de la topo-isomérase II, comme par exemple le mitoxantrone, en association avec d'autres cytotoxiques, et/ou une radiothérapie a été associé à des cas de leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou à des cas de syndrome myélodysplastique (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémie (75%), leucopénie (100%), neutropénie (100%), pancytopénie, thrombocytopénie (39%), hémorragie (11%).
On observe une aplasie médullaire lors de l'administration de doses thérapeutiques. Ce sont les leucocytes qui sont touchés en première ligne. Chez les patients ayant déjà suivi une chimiothérapie et/ou une radiothérapie, ainsi que chez les patients en mauvais état général, une inhibition marquée de la moelle osseuse peut survenir. Lorsque les indications posologiques sont respectées, la valeur la plus faible pour les leucocytes (nadir) est observée en règle générale de 6-15 jours après administration de Novantron avec finalement rétablissement de la moelle osseuse et de la formule sanguine périphérique, généralement au 21e jour après administration. Une chute importante du nombre de plaquettes est rarement observée; une chute importante du nombre de globules rouges est encore plus rare.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions allergiques (par exemple exanthème, dyspnée).
Très rares: réactions allergiques graves (choc anaphylactique).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: anorexie (25%), perte d'appétit (25%).
Occasionnels: syndrome de lyse tumorale*.
Très rares: modification du poids.
*La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) des types T et B et le lymphome non hodgkinien (LNH) sont les plus fréquemment associés au syndrome de lyse tumorale.
Affections psychiatriques
Fréquents: angoisses, confusion, dépression.
Affections du système nerveux
Très fréquents: paralysies (11%), déficits neurologiques non spécifiques (11%), somnolence (39%), fatigue (39%).
Fréquents: maux de tête.
Affections oculaires
Fréquents: conjonctivite, vision trouble.
Très rares: coloration bleue des sclérotiques.
Affections cardiaques
Très fréquents: arythmies (18%), modifications de l'ECG (11%).
Fréquents: insuffisance cardiaque congestive, diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche, cardiomyopathie, douleurs thoraciques, bradycardie sinusale.
Des infarctus du myocarde ont également été observés (y compris avec issue fatale).
Depuis la mise sur le marché, on a rapporté de la cardiotoxicité à des doses totales cumulées de moins de 100 mg/m² de mitoxantrone. De nombreux patients à qui on avait administré de la mitoxantrone en indication oncologique recevaient également d'autres médicaments cardiotoxiques (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections vasculaires
Fréquents: œdèmes, hypotonie.
Très rares: coloration bleue des tissus périveineux.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux (13%), dyspnée (18%).
Fréquents: pneumonie, sinusite, rhinite.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: hémorragie gastro-intestinale (16%), douleurs abdominales (15%), nausées (76%), vomissements (11%), constipation (16%), diarrhée (47%), inflammation des muqueuses (10%), stomatite (19%).
Fréquents: brûlures d'estomac.
Cas isolés de pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: augmentation de la gamma-glutamyl-transpeptidase (γ-GT) (15%), de l'aspartate-aminotransférase (AST) (15%) et de l'alanine aminotransférase (ALT) (15%).
Fréquents: ictère, hépatotoxicité.
Chez les patients atteints de leucémie aiguë, on observe occasionnellement des augmentations importantes des enzymes hépatiques et un trouble de la fonction hépatique. Les enzymes hépatiques doivent en conséquence être étroitement surveillées.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: hémorragie cutanée (11%), chute de cheveux (61%) (la plupart du temps réversible à l'arrêt du traitement).
Fréquentes: rougeurs, éruption cutanée.
Occasionnelle: coloration bleue de la peau.
Des nécroses des tissus ainsi que des modifications du lit de l'ongle ont également été observées.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: coloration bleu-vert de l'urine (11%).
Fréquents: toxicité rénale, augmentation de la créatinine sérique.
Occasionnels: élévation du BUN (azote uréique sanguin).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: asthénie (24%), fièvre (78%).
Occasionnels: dysgueusie.
Très rares: phlébite, réactions locales graves (nécroses) au point d'administration, à la suite de d'extravasations.
Sclérose en plaques
Dans le cadre du traitement de la sclérose en plaques, les effets indésirables suivants ont en outre été rapportés:
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: augmentation de la glycémie, diminution de la valeur de potassium.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquents: troubles de la menstruation (61%), incluant aménorrhée (53%) et ménorragie (7%).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
En cas de surdosage survient un renforcement des effets indésirables obtenus. Il n'existe à l'heure actuelle pas d'antidote.
4 patients ayant reçu par erreur 140-180 mg par m² de Novantron en injection en bolus sont décédés des suites d'une leucopénie grave avec infection.
Novantron, en raison de sa distribution rapide dans les tissus et de sa forte affinité tissulaire, n'a pas pu être éliminé par dialyse péritonéale ni par hémodialyse. Pour le traitement du surdosage, on ne peut donc recommander que des mesures de soutien. Les patients doivent être transférés dans un service disposant de toutes les possibilités de traitement de soutien.
Propriétés/Effets
Code ATC
L01DB07
La mitoxantrone, dérivé cytotoxique de l'anthraquinone, est un inhibiteur de la topo-isomérase II et agit par intercalation de l'ADN.
Mécanisme d'action
La mitoxantrone, agent réactif de l'ADN, s'intercale dans la molécule d'acide désoxyribonucléique (ADN) par des liaisons hydrogène, ce qui provoque des liaisons transversales et des cassures des brins. Elle interfère également avec l'acide ribonucléique (ARN) et inhibe puissamment la topoisomérase II, une enzyme responsable du déroulement et de la réparation de l'ADN endommagé. Elle possède un effet cytolytique sur les cultures de cellules humaines, tant prolifératives que non prolifératives, ce qui suggère une absence de spécificité de la phase du cycle cellulaire et une activité contre les tumeurs proliférant rapidement et les tumeurs à croissance lente. La mitoxantrone bloque le cycle cellulaire dans la phase G2, ce qui induit une élévation de l'ARN cellulaire et de la polyploïdie.
In vitro, la mitoxantrone a montré qu'elle inhibait la prolifération des lymphocytes B, des lymphocytes T et des macrophages, ainsi que la présentation d'antigènes et la sécrétion de l'interféron gamma, du facteur de nécrose tumorale alpha et l'interleukine 2.
Pharmacodynamique
La mitoxantrone, un dérivé de l'anthracènedione synthétique, est un agent antinéoplasique cytotoxique établi. On lui a attribué une efficacité thérapeutique sur de nombreux cancers. Son mécanisme d'action présumé dans la SEP est l'immunosuppression.
Efficacité clinique
Le traitement par 12 à 14 mg/m2 de mitoxantrone s'est révélé efficace dans le traitement de nombreux cancers. Il est administré par cycles de 21 jours, pendant trois jours consécutifs, pour le traitement d'induction dans la LMA et, pendant le traitement de consolidation, pendant deux jours. La mitoxantrone est active lorsqu'elle est administrée en monothérapie ou en association avec des agents anticancéreux ou des corticostéroïdes.
En association avec d'autres substances actives cytotoxiques, la mitoxantrone est efficace dans le traitement du cancer du sein métastatique, mais également en cas d'échec d'un traitement adjuvant à base d'anthracycline.
La mitoxantrone associée à des corticostéroïdes améliore le contrôle de la douleur et la qualité de vie chez les patients qui souffrent d'un cancer de la prostate avancé résistant à la castration, sans améliorer la survie globale. Associée à la cytarabine en traitement d'induction initial, elle est au moins aussi efficace dans l'induction d'une rémission que les associations à base de daunorubicine chez les patients adultes souffrant d'une LMA non traitée auparavant. La mitoxantrone seule ou en association à d'autres cytotoxiques montre une réponse objective chez les patients atteints de divers types de LNH. L'utilisation à long terme de la mitoxantrone est limitée par l'apparition d'une résistance du cancer, qui peut aboutir à une issue fatale lorsqu'elle est utilisée en traitement de dernière ligne.
Le traitement par 12 mg/m2 administrés tous les trois mois était supérieur à 5 mg/m2 et au placebo dans une étude clinique portant sur la SEP de haute activité. On a observé une diminution de l'aggravation des troubles neurologiques et de la fréquence des récidives cliniques. Dans plusieurs études cliniques sur la sclérose en plaques, la dose cumulée efficace était comprise entre 36 mg/m2 et 120 mg/m2. Les doses unitaires étaient comprises entre 5 mg/m2 à 12 mg/m2 et les intervalles entre les doses s'étalaient d'une fois par mois à une fois tous les 3 mois. De même, le délai pendant lequel la dose cumulée était administrée était compris entre 3 et 24 mois. Toutefois, la cardiotoxicité augmente en fonction des doses cumulées. Une dose cumulée de 72 mg/m2 reste efficace et est associée à une cardiotoxicité moins importante que des doses cumulées plus élevées. Dès lors, les patients atteints de sclérose en plaques ne devront pas recevoir, pendant toute leur vie, de dose cumulée supérieure à 72 mg/m2.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
La sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.
Pharmacocinétique
Absorption
Chez les patients, la pharmacocinétique de la mitoxantrone après administration d'une dose unique peut être caractérisée par un modèle à trois compartiments. Chez les patients ayant reçu 15 à 90 mg/m2, on observe une relation linéaire entre la dose et l'aire sous la courbe de concentration (ASC). Aucune accumulation plasmatique de la substance active n'était apparente lorsque la mitoxantrone a été administrée soit quotidiennement pendant cinq jours, soit en dose unique toutes les trois semaines.
Distribution
La distribution vers les tissus est importante: le volume de distribution à l'état d'équilibre dépasse 1000 l/m2. Les concentrations plasmatiques diminuent rapidement au cours des deux premières heures et lentement par la suite. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques de la mitoxantrone est de 78%. La fraction liée est indépendante de la concentration et n'est pas influencée par la présence de phénytoïne, de doxorubicine, de méthotrexate, de prednisone, de prednisolone, d'héparine ou d'acide acétylsalicylique. La mitoxantrone ne traverse pas la barrière hématoencéphalique. La distribution dans les testicules est relativement faible.
Métabolisme
Les voies de métabolisation de la mitoxantrone n'ont pas été établies.
Élimination
La mitoxantrone est excrétée lentement dans l'urine et les fèces, soit sous une forme inchangée, soit sous la forme de métabolites inactifs. Dans les études réalisées chez l'homme, seuls 10% et 18% de la dose ont été récupérés dans l'urine et les fèces respectivement, soit sous la forme de substance active, soit sous la forme de métabolite, pendant les 5 jours qui ont suivi l'administration du médicament. Pour 65% du matériel récupéré dans l'urine, il s'agissait de substance active sous une forme inchangée. Les 35% restants étaient composés de dérivés de l'acide monocarboxylique et dicarboxylique et de leurs glucuroconjugués.
Les valeurs de demi-vie rapportées pour la phase d'élimination se situent souvent entre 10 et 40 heures, mais beaucoup d'autres auteurs ont rapporté des valeurs bien plus longues, comprises entre 7 et 12 jours. Les différences dans les estimations peuvent être dues à la disponibilité des données longtemps après l'administration, à l'interprétation des données et à la sensibilité de l'analyse.
Cinétique pour certains groupes de patients
La clairance de la mitoxantrone peut être réduite par l'insuffisance hépatique. Il ne semble pas y avoir de différences notables entre la pharmacocinétique de la mitoxantrone chez les patients âgés et les jeunes adultes. On ignore quel est l'effet du sexe, de la race et de la diminution de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de la mitoxantrone.
La pharmacocinétique de la mitoxantrone est inconnue chez l'enfant et l'adolescent.
Données précliniques
Toxicité générale (toxicité en cas d'administration répétée)
Des études de toxicité aiguë et de toxicité en administration répétée ont été conduites sur des souris, des rats, des chiens, des lapins et des singes. Le système hématopoïétique était le principal organe cible de la toxicité, avec une myélosuppression. Le cœur, les reins, le tractus gastro-intestinal et les testicules constituaient également des organes cibles. Une atrophie tubulaire des testicules et une baisse du nombre de spermatozoïdes ont été observées.
Carcinogénicité
Des effets carcinogènes ont été observés chez des rats et chez des souris mâles à des doses inférieures aux doses cliniques recommandées (équivalentes à 0,02 à 0,15 fois la dose humaine recommandée, sur une base mg/m²).
Mutagénicité
La mitoxantrone était mutagène et clastogène dans tous les systèmes de test in vitro et chez les rats in vivo.
Toxicité sur la reproduction
Le traitement de rates gestantes pendant la période de l'organogenèse de la gestation a été associé à un retard de croissance aux doses > 0,01 fois la dose calculée en mg/m2 recommandée chez l'homme. Le traitement de lapines gestantes pendant la période de l'organogenèse a été associé à incidence accrue des naissances prématurées aux doses > 0,01 fois la dose calculée en mg/m2 recommandée chez l'homme. Aucun effet tératogène n'a été observé au cours de ces études, mais les doses maximales testées se situaient bien en dessous de la dose recommandée chez l'homme (0,02 et 0,05 fois chez les rates et les lapines respectivement, dose calculée en mg/m2). Aucun effet n'a été observé sur le développement des jeunes ou sur la fertilité dans les deux études sur le développement chez les rats.
Remarques particulières
Incompatibilités
Novantron ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments dans une même perfusion. Il ne faut pas ajouter d'héparine aux solutions de Novantron car cela pourrait entraîner des précipitations.
Stabilité
Ne pas utiliser Novantron au-delà de la date de péremption signalée sur l'emballage par la mention «EXP».
En respectant des précautions aseptiques strictes, les quantités nécessaires de Novantron peuvent être prélevées dans l'ampoule par portions pendant 7 jours maximum.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver Novantron à température ambiante (15-25 °C), ne pas congeler.
Les solutions pour perfusion prêtes à l'emploi préparées avec Novantron conservent leur efficacité pendant 72 heures, mais ne doivent être conservées que pendant 24 heures au maximum, entre 2 et 8 °C, pour des raisons microbiologiques.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Remarques concernant les cytotoxiques:
Pour la manipulation de Novantron, il convient de respecter les instructions concernant la manipulation d'agents cytotoxiques.
Administration de Novantron:
Novantron doit être administré strictement par voie intraveineuse.
Il est injecté lentement sur une perfusion intraveineuse de bon débit d'une solution isotonique de chlorure de sodium ou d'une solution à 5% de glucose, pendant un laps de temps qui ne doit pas être inférieur à 3-5 minutes. Novantron peut également être dilué pour une perfusion courte (5-15 minutes) dans 50 ml ou 100 ml de solution isotonique de chlorure de sodium ou de glucose à 5%.
Choisir de préférence une grosse veine et, dans la mesure du possible, éviter les veines au niveau des articulations ou des membres dont le drainage lymphatique ou veineux est réduit.
Les extravasations sur le site de la perfusion doivent être évitées. Si des signes ou des symptômes d'extravasation apparaissent (par ex. brûlures, douleurs, démangeaisons, érythème, gonflement, coloration bleue ou ulcérations), la perfusion doit être immédiatement interrompue et appliquée à une autre veine au-dessus du site d'application précédent, ou à l'autre bras. Des réactions locales sévères (nécroses) ont été rapportées suite à des extravasations dans des cas isolés.
Lors d'une extravasation, des sachets de glace doivent être placés par intermittence sur la zone concernée et le membre concerné doit être surélevé. La zone d'extravasation doit faire l'objet d'une observation attentive pour détecter l'apparition de nécrose et/ou de phlébite qui requièrent éventuellement un autre traitement médical ou chirurgical.
Novantron ne doit jamais être administré par voie sous-cutanée, intramusculaire, intraartérielle ou intrathécale. Des rapports font état de neuropathie locale ou régionale, parfois irréversible, après administration intraartérielle. Après injection intrathécale, on a rapporté une neuropathie centrale ou périphérique et une neurotoxicité, y compris des crises ayant provoqué un coma et de lourdes suites neurologiques, et des paralysies avec des troubles de la fonction des intestins et de la vessie.
Numéro d’autorisation
46574 (Swissmedic).
Présentation
Novantron 10, solution à diluer pour perfusion stérile 10 mg/5 ml: 1 flacon. (A)
Novantron 20, solution à diluer pour perfusion stérile 20 mg/10 ml: 1 flacon. (A)
Titulaire de l’autorisation
MEDA Pharma GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.
Mise à jour de l’information
Novembre 2022.
[Version 103 F]