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Ciproxine^® Comprimés pelliculés/Granulés et solvant pour suspension buvable

Bayer (Schweiz) AG

Composition

Principes actifs

Ciproxine Comprimés pelliculés: Ciprofloxacinum ut Ciprofloxacini hydrochloridum.

Ciproxine Granulés et solvant pour suspension buvable: Ciprofloxacinum (acide cyclopropyl-1 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 (pipérazinyl-1)-7 quinoléine carboxylique-3).

Excipients

Ciproxine Comprimés pelliculés: Cellulosum microcristallinum, Maydis amylum, Crospovidonum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Hypromellosum (E464), Macrogola 4000, Titanii dioxidum (E171).

Ciproxine Suspension: Granulé sec: Acidi ethacrylici et methylis methacrylatis polymerisatum, Magnesii stearas, Hypromellosum (E464), Povidonum K 25, Polysorbatum 20.

Solvant: Lecithinum ex soja, Saccharum 27,9 g (5 g/100 ml) ou 25,8 g (10 g/100 ml), Triglycerida media, Aromatica: Fragum (contient alcohol benzylicus) , Aqua purificata q.s. ad solutionem pro vitro corresp. 93 ml (5 g/100 ml) ou 86 ml (10 g/100 ml).

5 ml (1 mesurette) de Ciproxine 5 g/100 ml solution prête à l'emploi contiennent 1,4 g (= 0,056 équivalent farineux) de saccharose.

5 ml (1 mesurette) de Ciproxine 10 g/100 ml solution prête à l'emploi contiennent 1,3 g (= 0,052 équivalent farineux) de saccharose.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Ciproxine Comprimés pelliculés

Ciproxine 250: 1 comprimé pelliculé contient 250 mg de ciprofloxacine sous forme de ciprofloxacine HCl H₂O (avec rainure, sécable).

Ciproxine 500: 1 comprimé pelliculé contient 500 mg de ciprofloxacine sous forme de ciprofloxacine HCl H₂O (avec rainure, sécable).

Ciproxine 750: 1 comprimé pelliculé contient 750 mg de ciprofloxacine sous forme de ciprofloxacine HCl H₂O (sans rainure).

Veuillez observer les instructions concernant la sécabilité dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi, Mode d'administration».

Ciproxine Granulés et solvant pour suspension buvable

Ciproxine 5 g/100 ml de suspension contient 5 g de ciprofloxacine (sous forme de granulé sec). 5 ml (1 mesurette) de Ciproxine 5 g/100 ml solution prête à l'emploi contiennent 250 mg de ciprofloxacine.

Ciproxine 10 g/100 ml de suspension contient 10 g de ciprofloxacine (sous forme de granulé sec). 5 ml (1 mesurette) de Ciproxine 10 g/100 ml solution prête à l'emploi contiennent 500 mg de ciprofloxacine.

Indications/Possibilités d’emploi

La ciprofloxacine est indiquée dans le traitement des infections suivantes. Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques.

Avant le début du traitement, il faut tenir compte en particulier des informations disponibles relatives aux résistances, en particulier des recommandations d'utilisation visant à éviter l'augmentation de la résistance aux antibiotiques.

Dans le cas des infections non compliquées, Ciproxine ne sera utilisé que lorsque d'autres antibiotiques qui sont habituellement recommandés pour le traitement initial des infections en question sont considérés comme inappropriés ou ont échoué (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Adultes

·Infections des voies respiratoires inférieures provoquées par des bactéries à Gram négatif

·Exacerbations de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

·Infections bronchopulmonaires en cas de mucoviscidose ou de bronchectasie

·Pneumonie

·Otite moyenne purulente chronique

·Détérioration aiguë de la sinusite chronique, en particulier lorsqu'elle est provoquée par des bactéries à Gram négatif

·Infections urinaires

·Infections génitales à condition que des souches de Neisseria gonorrhoeae résistantes à la ciprofloxacine aient pu être exclues. En Suisse (mise à jour en 2009), les souches de Neisseria gonorrhoeae sont entre-temps la plupart du temps résistantes à la ciprofloxaciine (cf. «Mises en garde et précautions»)

·Urétrite et cervicite à gonocoques

·Orchi-épididymite

·Affections inflammatoires pelviennes (PID)

·Infections du tube digestif (p.ex. diarrhée de voyage)

·Infections intra-abdominales

·Infections de la peau et des tissus mous dues à des bactéries à Gram négatif

·Otite externe maligne

·Infections osseuses et articulaires

·Prévention d'infections invasives à Neisseria meningitidis

·Inhalation de germes de la maladie du charbon (prophylaxie post-exposition et traitement)

La ciprofloxacine convient au traitement des patients neutropéniques avec fièvre si l'on soupçonne que la fièvre est causée par une infection bactérienne.

Enfants et adolescents

·Infections bronchopulmonaires provoquées par Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose

·Chez les enfants dès 1 an comme médicament de troisième choix dans le traitement des infections urinaires compliquées et en cas de pyélonéphrite provoquée par E. coli. L'indication du traitement ne sera posée qu'en accord avec le spécialiste, soit un pédiatre infectiologue ou un infectiologue.

Chez les enfants et les adolescents, la ciprofloxacine peut également être utilisée en cas d'infections graves si ce traitement est jugé nécessaire.

Le traitement ne doit être initié que par un médecin expérimenté dans le traitement de la mucoviscidose et/ou d'infections graves chez les enfants et les adolescents (cf. «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»).

Des études cliniques portant sur les indications susmentionnées ont été réalisées. Pour d'autres indications, l'expérience clinique est limitée.

Les enfants de moins de 6 ans doivent être traités par une forme galénique adéquate, Ciproxine Suspension ou Perfusion, cf. rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Charbon (adultes et enfants)

Pour la prophylaxie post-exposition et pour le traitement du charbon après inhalation du germe Bacillus anthracis. L'efficacité de la ciprofloxacine dans le charbon a été démontrée par des expérimentations chez l'animal (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Chez les enfants, les adolescents et les femmes enceintes, il faut vérifier s'il n'est pas possible de passer à un traitement par (amino-) pénicilline lorsqu'on dispose de l'antibiogramme de la souche de Bacillus anthracis impliquée.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Posologie et durée du traitement chez l'adulte

La durée du traitement est fonction de la sévérité de l'affection et de l'évolution clinique et bactériologique.

En principe, le traitement devra être poursuivi de manière conséquente pendant au moins 3 jours après l'arrêt de la fièvre ou la disparition des symptômes.

Tableau 1: Posologie usuelle par voie orale de doses unitaires/journalières

Bien que son efficacité soit confirmée dans des études cliniques, la ciprofloxacine n'est pas le médicament de premier choix pour le traitement des pneumonies à Streptococcus pneumoniae, suspectées ou confirmées comme telles.

Une perfusion durant 60 minutes avec 400 mg de ciprofloxacine, toutes les 8 heures, est équivalente à une administration orale de 750 mg de ciprofloxacine toutes les 12 heures en ce qui concerne l'AUC.

Tableau 2: Posologie et durée du traitement chez les enfants et les adolescents

Mucoviscidose accompagnée de poussées infectieuses aiguës

Le nombre de mesurettes calculé pour chaque catégorie de poids est le suivant:

Tableau 2.1.A: 5 g/100 ml suspension pour administration deux fois par jour (toutes les 12 heures)

Tableau 2.1.B: 10 g/100 ml suspension* pour administration deux fois par jour (toutes les 12 heures)

* La suspension 10 g/100 ml ne convient pas aux enfants dont le poids corporel est inférieur à 35 kg.

Infections compliquées des voies urinaires ainsi que pyélonéphrite

Le nombre de mesurettes calculé pour chaque catégorie de poids est le suivant:

Tableau 2.2.A1: 5 g/100 ml suspension pour administration deux fois par jour (2*10 mg/kg/jour toutes les 12 heures)

Tableau 2.2.A2: 5 g/100 ml suspension pour administration deux fois par jour (2*20 mg/kg/jour toutes les 12 heures)

Tableau 2.2.B1: 10 g/100 ml suspension* pour administration deux fois par jour (2*10 mg/kg/jour toutes les 12 heures)

* La suspension 10 g/100 ml ne convient pas aux enfants dont le poids corporel est inférieur à 35 kg.

Tableau 2.2.B2: 10 g/100 ml suspension* pour administration deux fois par jour (2*20 mg/kg/jour toutes les 12 heures)

* La suspension 10 g/100 ml ne convient pas aux enfants dont le poids corporel est inférieur à 35 kg.

Des expériences portant sur la posologie chez les enfants insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques ne sont pas disponibles.

Posologie et durée du traitement en cas de charbon

Adultes, adolescents et enfants

Le traitement doit être initié immédiatement après une inhalation supposée ou confirmée de germes du charbon et doit être commencé tout d'abord par la ciprofloxacine intraveineuse. Chez les enfants, les adolescents et les femmes enceintes, il faut vérifier s'il n'est pas possible de passer à un traitement par (amino-)pénicilline lorsqu'on dispose de l'antibiogramme de la souche de Bacillus anthracis impliquée.

L'efficacité thérapeutique peut être admise après l'utilisation des posologies suivantes, en raison de la sensibilité in vitro des agents infectieux et des taux plasmatiques auxquels il faut respectivement s'attendre (voir aussi la rubrique «Propriétés/Effets»).

En cas de prévention post-exposition initiée par voie intraveineuse ou de traitement après inhalation de germes de la maladie du charbon, le traitement peut être poursuivi par voie orale en fonction du tableau clinique. La durée totale du traitement (intraveineux et oral) est de 60 jours.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Adultes

En cas d'insuffisance hépatique, l'élimination de la ciprofloxacine ne varie que légèrement, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose. En cas d'insuffisance hépatique et rénale, il faut ajuster la dose en fonction du degré de l'insuffisance rénale.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Adultes

Posologie en cas d'insuffisance rénale

Posologie en cas d'insuffisance rénale et d'hémodialyse

Clairance de la créatinine 30-60 ml/min/1.73 m²

Posologie selon le schéma ci-dessus.

Clairance de la créatinine <30 ml/min/1.73 m²

Les jours de dialyse, Ciproxine doit être administré après la dialyse. Pour la dose, se référer au tableau ci-dessus pour une clairance de la créatinine <30 ml/min/1.73 m².

Posologie en cas d'insuffisance rénale et de dialyse péritonéale continue en ambulatoire

Comprimé pelliculé de 500 mg 1 fois par jour ou comprimé pelliculé de 250 mg 2 fois par jour.

Patients âgés

Les patients âgés devraient recevoir la dose la plus faible possible. En cas d'insuffisance rénale, ajuster la posologie en conséquence (cf. au-dessus «Instructions posologiques particulières»).

Mode d'administration

Ciproxine Comprimés pelliculés et Suspension

À cause du goût amer de la ciprofloxacine, les comprimés doivent être avalés sans être croqués, avec du liquide.

Utiliser la mesurette pour prendre la suspension prête à l'emploi. La marque «1/2» correspond à 2.5 ml de la suspension mélangée, et la marque «1/1» à 5 ml de la suspension mélangée. Pour la préparation de la suspension prête à l'emploi, veuillez tenir compte des directives figurant dans la notice d'emballage! Le granulé de principe actif doit être remis en suspension uniquement avec la solution fournie. La suspension prête à l'emploi ne doit pas être diluée davantage.

En cas d'oubli d'une dose, la dose oubliée doit être prise à tout moment, sauf s'il reste moins de 6 heures avant la prise de la dose suivante. S'il reste moins de 6 heures avant la dose suivante, la dose oubliée ne doit pas être prise et le traitement doit être poursuivi comme prescrit avec la dose suivante prévue. Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.

Ciproxine Suspension 5 g/100 ml:

½ mesurette (2.5 ml) contient 125 mg de ciprofloxacine

1 mesurette (5 ml) contient 250 mg de ciprofloxacine

Ciproxine Suspension 10 g/100 ml:

½ mesurette (2.5 ml) contient 250 mg de ciprofloxacine

1 mesurette (5 ml) contient 500 mg de ciprofloxacine

Les comprimés et les suspensions peuvent être pris indépendamment des repas. La prise à jeun accélère la résorption. Les comprimés pelliculés de ciprofloxacine ne doivent pas être pris en même temps que des produits laitiers (p.ex. lait, yaourt) ou des boissons riches en sels minéraux (p.ex. jus d'orange enrichi en calcium) (voir également la rubrique «Interactions»).

Lors du traitement des enfants de moins de 6 ans, il faut tenir compte du fait que la mesurette fournie avec la suspension de Ciproxine ne comporte pas de dosage exact pour de faibles volumes (<2,5 ml; correspondant à 125 mg de ciprofloxacine pour Ciproxine Suspension 5 g/100 ml).

Ne pas croquer le granulé se trouvant dans la suspension, mais l'avaler d'un coup avec la solution. Boire ensuite un verre d'eau.

Agiter la suspension prête à l'emploi pendant 15 secondes avant chaque prise.

Dans les cas graves ou si le patient n'est pas capable d'ingérer des comprimés, il est recommandé d'initier le traitement par la ciprofloxacine par voie intraveineuse, jusqu'à ce que la prise orale soit possible.

Contre-indications

En cas d'hypersensibilité à la ciprofloxacine, à un autre principe actif du type des quinolones ou à un excipient de la composition.

En attendant des données supplémentaires, la ciprofloxacine ne doit pas être administrée aux femmes enceintes ou celles qui allaitent. En ce qui concerne l'utilisation en cas de charbon, voir les rubriques «Indications/Possibilités d'emploi» et «Grossesse, allaitement».

Les enfants et les adolescents ne doivent pas être traités par la ciprofloxacine avant la fin de la période de croissance, du fait que d'après des résultats d'expérimentation animale, des lésions du cartilage articulaire ne peuvent être exclues dans l'organisme non encore adulte. Pour la mucoviscidose, le charbon, les infections urinaires compliquées ainsi que la pyélonéphrite à E. coli, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

L'association de ciprofloxacine et de tizanidine est contre-indiquée car la ciprofloxacine peut augmenter le taux sérique de tizanidine à tel point que des effets indésirables cliniquement pertinents de la tizanidine (hypotension, somnolence, obnubilation, nausées, vomissements, troubles de la fonction hépatique, myosis, dépression respiratoire, coma, agitation) peuvent survenir.

L'association de ciprofloxacine et d'agomélatine est contre-indiquée, étant donné que la ciprofloxacine augmente fortement le taux sérique d'agomélatine et que ceci pourrait entraîner des effets indésirables cliniquement pertinents (voir chapitre «Interactions»).

Mises en garde et précautions

L'utilisation de la ciprofloxacine doit être évitée chez les patients chez lesquels des effets indésirables graves sont survenus lors de l'utilisation de médicaments à base de quinolone ou de fluoroquinolone (voir rubrique «Effets indésirables»). Le traitement de ces patients par la ciprofloxacine doit être instauré uniquement si aucune autre possibilité de traitement n'est disponible et si une évaluation soigneuse du rapport risque/bénéfice a été effectuée (voir rubrique «Contre-indications»).

Les fluoroquinolones, y compris Ciproxine, peuvent provoquer des effets indésirables graves potentiellement irréversibles touchant différents systèmes d'organes, qui sont susceptibles de se manifester simultanément chez le même patient. Ces effets indésirables comprennent tendinites et ruptures tendineuses, arthralgies et effets sur le système nerveux central et périphérique. Ces effets indésirables peuvent survenir quelques heures, voire quelques semaines après la prise de Ciproxine et peuvent affecter des patients de toute classe d'âge, de même que des patients sans facteurs de risque préexistants.

Dès l'apparition des premiers signes ou symptômes d'un effet indésirable grave, la prise de Ciproxine doit être arrêtée immédiatement. Il convient d'éviter l'utilisation de Ciproxine chez les patients ayant déjà eu des effets indésirables graves lors de traitements par les fluoroquinolones.

Anévrisme aortique et dissection aortique, et régurgitation/insuffisance des valves cardiaques

Des études épidémiologiques ont mis en évidence, en particulier chez les patients âgés, un risque accru de survenue d'anévrisme aortique et de dissection aortique ainsi que de régurgitation de la valve aortique et mitrale suite à un traitement par des fluoroquinolones. Des cas d'anévrisme aortique et de dissection, parfois compliqués par une rupture (y compris mortelle), et de régurgitation/insuffisance de l'une des valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voir «Effets indésirables»).

Aussi les fluoroquinolones ne doivent-elles être utilisées qu'après une analyse attentive du rapport bénéfices-risques et prise en compte des alternatives thérapeutiques chez les patients ayant des antécédents familiaux positifs d'anévrisme, de valvulopathie cardiaque congénitale, ou chez qui un anévrisme et/ou une dissection aortique ou une maladie de la valve cardiaque pré-existant(e) a déjà été diagnostiqué(e) ou qui présentent d'autres facteurs de risque ou de prédisposition

·à l'anévrisme et la dissection de l'aorte et la régurgitation/insuffisance des valves cardiaques (par exemple, troubles du tissu conjonctif tels que le syndrome de Marfan ou le syndrome d'Ehlers Danlos, le syndrome de Turner, la maladie de Bechet, l'hypertension, la polyarthrite rhumatoïde) ou aditionellement

·à un anévrisme aortique et une dissection (par exemple, des troubles vasculaires tels que l'artérite de Takayasu ou l'artérite à cellules géantes, ou une athérosclérose connue, ou le syndrome de Sjögren) ou aditionnellement

·à la régurgitation/insuffisance des valves cardiaques (par exemple, endocardite infectieuse).

Le risque d'anévrisme aortique et de dissection, et leur rupture peut également être augmenté chez les patients traités simultanément avec des corticostéroïdes systémiques.

Les patients doivent être avertis de la nécessité de se rendre immédiatement aux urgences pour être examinés par un médecin en cas d'apparition soudaine de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales.

Il convient de conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas de dyspnée aiguë, d'apparition de nouvelles palpitations cardiaques ou de développement d'un oedème de l'abdomen ou des membres inférieurs.

Cardiopathies

Chez certains patients, la ciprofloxacine provoque un allongement de l'intervalle QT sur l'ECG (voir également la rubrique «Effets indésirables»). Les femmes présentant un taux initial d'allongement de l'intervalle QTc tendanciellement plus long que les hommes, elles sont probablement plus sensibles à des médicaments qui prolongent l'intervalle QTc. De même, les patients âgés peuvent être plus sensibles aux effets médicamenteux sur l'intervalle QT. Chez les patients traités par des médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT (p.ex. anti-arythmiques de la classe IA ou de la classe III, antidépresseurs tricycliques, macrolides ou antipsychotiques), la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de ciprofloxacine. L'administration concomitante de ciprofloxacine impose également la prudence chez les patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QT (p.ex. en cas de syndrome QT congénital, de déséquilibre électrolytique non corrigé tel qu'une hypokaliémie ou qu'une hypomagnésiémie et en cas de cardiopathies telles que l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde ou la bradycardie).

Infections graves et infections mixtes provoquées par des agents à Gram positif et des agents anaérobies

La monothérapie par la ciprofloxacine ne convient pas au traitement d'infections graves et d'infections pouvant être dues à des agents à Gram positif ou des agents anaérobies. Dans ces cas, la ciprofloxacine doit être associée à d'autres substances antibactériennes appropriées.

Infections à streptocoques (y compris à Streptococcus pneumoniae)

En raison de son efficacité insuffisante, la ciprofloxacine n'est pas recommandée pour le traitement des infections à streptocoques.

Infections génitales

Les infections génitales peuvent être provoquées par Neisseria gonorrhoeae résistant aux fluoroquinolones. Si ces infections sont provoquées par Neisseria gonorrhoeae, ou si une telle infection est suspectée, il est particulièrement important de se procurer des informations relatives à la prévalence locale des résistances à la ciprofloxacine et de les confirmer par des antibiogrammes microbiologiques.

Enfants et adolescents

Un traitement chez les enfants et les adolescents ne devrait être initié qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. Il faut tenir compte en particulier des effets indésirables potentiels sur les articulations et/ou le tissu avoisinant. Comme cela est connu pour d'autres inhibiteurs de la gyrase, la ciprofloxacine provoque des lésions au niveau des articulations porteuses chez les jeunes animaux (voir «Effets indésirables»). L'examen des données de sécurité des patients adolescents souffrant de mucoviscidose ou d'infections urinaires compliquées, n'a fait ressortir aucun argument en faveur de lésions articulaires/cartilagineuses définitives.

L'état actuel des connaissances chez l'enfant et l'adolescent vient à l'appui de l'utilisation de la ciprofloxacine pour le traitement de poussées infectieuses aiguës à P. aeruginosa sur fond de mucoviscidose, de charbon, d'infections urinaires compliquées et de pyélonéphrite provoquée par E. coli (v. rubriques «Indications/Possibilités d'emploi» et «Posologie/Mode d'emploi»). La ciprofloxacine n'est pas recommandée dans d'autres indications.

Tube digestif

Des cas de colite et de colite pseudomembraneuse associées aux antibiotiques ont été rapportés en relation avec Ciproxine (voir chapitre «Effets indésierables»). Ces infections peuvent avoir un degré de sévérité léger à potentiellement mortel. Par conséquent, il est important de considérer ce diagnostic chez les patients chez lesquels une diarrhée survient pendant ou après l'administration de Ciproxine. Dans ce cas, l'arrêt du traitement par Ciproxine et l'instauration de mesures supportives ainsi que l'utilisation d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés. Dans cette situation, les médicaments antipéristaltiques sont à éviter.

Système hépatobiliaire

Des cas de nécrose hépatocellulaire et de défaillance hépatique potentiellement mortelle ont été décrits en rapport avec la ciprofloxacine (voir rubrique «Effets indésirables»). En cas d'apparition de signes et symptômes d'une hépatopathie tels qu'anorexie, ictère, coloration foncée de l'urine, prurit ou abdomen sensible à la douleur, il faut interrompre le traitement par ciprofloxacine. Lors de troubles de la fonction hépatique, il faut contrôler celle-ci. En particulier chez les patients présentant des antécédents de troubles hépatiques, une augmentation transitoire des taux de transaminases, des taux sanguins de phosphatase alcaline et un ictère cholestatique peuvent survenir.

Hypersensibilité

De très rares cas de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes (p.ex. œdème facial, vasculaire et laryngé; dépression respiratoire allant jusqu'au choc menaçant le pronostic vital), parfois dès la première administration, ont été rapportés. Dans ces cas, il faut arrêter immédiatement la ciprofloxacine et instaurer un traitement médical (p.ex. thérapie du choc).

Photosensibilité

La ciprofloxacine peut déclencher des réactions de photosensibilité ou phototoxiques dans de rares cas. Les patients doivent éviter de s'exposer trop longtemps aux rayons du soleil alors qu'ils sont sous traitement par ciprofloxacine. Si cela s'avère impossible, ils doivent appliquer une crème antisolaire avec un indice de protection élevé et porter des vêtements cachant les bras et les jambes.

Système nerveux central

Chez les patients traités par fluoroquinolones, y compris Ciproxine, un risque accru d'effets indésirables sur le système nerveux central pouvant se manifester dès la première administration ont été observés tels que crises convulsives, pression intracrânienne accrue (y compris pseudo-tumeur cérébrale), tremor, psychose toxique.

Les fluoroquinolones telles que la ciprofloxacine peuvent déclencher des crises convulsives ou abaisser le seuil convulsif. Lors de l'apparition de crises convulsives, le traitement par Ciproxine doit être interrompu. Chez les patients épileptiques ou porteurs d'autres lésions du système nerveux central (p.ex. abaissement du seuil convulsif, antécédents de crises épileptiques, diminution de la circulation cérébrale, modifications de la structure cérébrale ou accident vasculaire cérébral), Ciproxine n'est à utiliser qu'après une soigneuse évaluation des risques et du bénéfice attendu car ces patients encourent des risques par d'éventuels effets secondaires au niveau du système nerveux central. Des cas d'état de mal épileptique ont été rapportés (cf. rubrique «Effets indésirables».)

Des réactions psychiatriques (nervosité, agitation, insomnie, états anxieux, cauchemars, pensées paranoïdes, confusion, tremor, hallucinations et dépression) sont également possibles dès la première prise de fluoroquinolones, comme p.ex. la ciprofloxacine.

Dans de très rares cas, une dépression ou des réactions psychotiques se sont aggravées et ont conduit à des idées suicidaires ou un comportement autodestructeur comme des tentatives de suicide (cf. rubrique «Effets indésirables»). Lors de l'apparition de telles réactions, il faut arrêter le traitement par Ciproxine et instaurer des mesures adéquates. La prudence est de rigueur lors de la prescription de Ciproxine à des patients psychotiques ou à des patients ayant des antécédents de maladies psychiatriques.

Neuropathie périphérique

Chez les patients traités par des fluoroquinolones, y compris la ciprofloxacine, des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensori-motrices ont été rapportés; ils peuvent être associés à une paresthésie, hypoesthésie, dysesthésie ou une sensation de faiblesse. De telles neuropathies peuvent se manifester rapidement. Les patients sous ciprofloxacine doivent être avertis d'arrêter le traitement et de consulter leur médecin lors de l'apparition de symptômes neuropathiques tels que douleurs, sensation de brûlure, fourmillement, engourdissement ou sensation de faiblesse. Le risque éventuel de survenue d'une lésion irréversible des nerfs peut ainsi être réduit.

Myasthénie grave

La ciprofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de myasthénie grave car les symptômes peuvent s'aggraver (voir rubrique «Effets indésirables»).

Tendinites et ruptures tendineuses

Des tendinites et des ruptures tendineuses bilatérales, en particulier touchant le tendon d'Achille, peuvent survenir avec les fluoroquinolones, y compris la ciprofloxacine, dès les premières 48 heures qui suivent le début du traitement, mais aussi éventuellement plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Le risque de tendinite ou de rupture tendineuse est majoré chez les patients de plus de 60 ans, chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, chez les patients ayant subi une greffe d'organes solides, en cas d'administration concomitante de corticostéroïdes et en cas d'activité physique astreignante. L'utilisation concomitante de corticostéroïdes doit donc être évitée. La dose journalière doit être ajustée chez les patients âgés en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Ces patients doivent donc être étroitement surveillés après la prescription de la ciprofloxacine.

En cas de suspicion de tendinite, le traitement par Ciproxine doit être immédiatement arrêté et un traitement approprié du ou des tendon(s) affecté(s) doit être instauré (p.ex. immobilisation).

En cas de signes de tendinopathie, les corticostéroïdes ne doivent pas être utilisés.

En règle générale, la ciprofloxacine ne doit pas être utilisée chez les patients avec des antécédents d'affections/de lésions tendineuses associées à une thérapie par des quinolones. Toutefois, après l'identification microbiologique de l'agent pathogène et une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque, la ciprofloxacine peut, dans de très rares cas, être prescrite à ces patients pour le traitement de certaines infections graves, notamment après l'échec de la thérapie standard ou en présence d'une résistance bactérienne qui, du point de vue microbiologique, justifient l'administration de ciprofloxacine.

Cytochrome P450

La ciprofloxacine est un inhibiteur modéré des enzymes 1A2 du cytochrome P450. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de médicaments qui sont métabolisés par les mêmes enzymes (p.ex. théophylline, méthylxanthine, caféine, duloxétine, clozapine, ropinirol, olanzapine, tizanidine ou agomélatine) (voir chapitre «Contre-indications»). Des concentrations plasmatiques majorées et des effets secondaires spécifiques au médicament peuvent se développer par l'inhibition de la clairance de ces médicaments (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions»).

Dysglycémie

Comme avec toutes les fluoroquinolones, des troubles de la glycémie, entre autres des hypoglycémies et des hyperglycémies, ont été rapportés avec la ciprofloxacine. Chez les patients traités par ciprofloxacine, une dysglycémie est principalement survenue chez les diabétiques âgés qui recevaient concomitamment un antidiabétique oral (p.ex. sulfonylurée) ou de l'insuline. Chez les diabétiques, une surveillance rigoureuse des taux de glycémie est recommandée (voir «Effets indésirables»).

Autres mises en garde et précautions

Un emploi au long cours et à répétition peut entraîner des surinfections par des bactéries ou levures résistantes.

Attention à une résistance croisée entre la ciprofloxacine et d'autres fluoroquinolones.

Du fait que la ciprofloxacine est éliminée essentiellement par les urines, et moins par le système hépatobiliaire, prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Une cristallurie a été signalée dans de rares cas, raison pour laquelle les patients doivent être avertis de boire suffisamment.

Les suspensions de Ciproxine 5 g/100 ml et 10 g/100 ml contiennent 1.4 g respectivement 1.3 g de sucre par 5 ml (1 mesurette). La prudence est donc de rigueur lors du traitement des patients diabétiques. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Les suspensions de Ciproxine contiennent du saccharose et peuvent être nocives pour les dents si elles sont utilisées pendant une période prolongée.

Les patients souffrant d'un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase ou ayant des antécédents familiaux de ce déficit, ont tendance à présenter des réactions hémolytiques lors de la prise de fluoroquinolones. Par conséquent, la prudence s'impose lors du traitement de ces patients par la ciprofloxacine.

L'arôme de fraise contenu dans les suspensions de ciproxine contient de l'alcool benzylique. L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. L'administration intraveineuse d'alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés («syndrome de suffocation»). La quantité minimale d'alcool benzylique susceptible d'entraîner une toxicité n'est pas connue. Risque accru en raison de l'accumulation chez les jeunes enfants. En raison du risque d'accumulation et de toxicité (acidose métabolique), les grandes quantités d'alcool benzylique doivent être administrées uniquement avec prudence et en cas de nécessité absolue, en particulier chez les personnes présentant une altération de la fonction hépatique ou rénale, ainsi que chez les patientes enceintes ou allaitantes (en tenant compte des rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»).

Interactions

Interactions avec des principes actifs métabolisés par les isoenzymes 1A2 du cytochrome P450

La ciprofloxacine est un inhibiteur modéré des enzymes 1A2 du cytochrome P450. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de médicaments qui sont métabolisés par les mêmes enzymes, p.ex. théophylline, méthylxanthine, caféine, duloxétine, clozapine, ropinirol, olanzapine, tizanidine ou agomélatine (v. rubriques «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).

Tacrolimus

Une prudence particulière s'impose chez les patients traités simultanément par tacrolimus et ciprofloxacine, car la néphrotoxicité ou la neurotoxicité connue des deux substances risque de s'accentuer lors du traitement simultané.

Effet de Ciproxin sur d'autres médicaments

Médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT

La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de ciprofloxacine et de médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT (anti-arythmiques de classe IA ou de classe III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, psychotropes) car la ciprofloxacine peut avoir un effet additif sur l'allongement de l'intervalle QT.

Tizanidine

Le traitement concomitant de tizanidine et de ciprofloxacine doit être évité. L'administration concomitante de ciprofloxacine et de tizanidine a augmenté les taux sériques de la tizanidine chez des volontaires. La C_max a augmenté de 7 fois (valeurs individuelles: fourchette de 4 fois à 21 fois), l'AUC de 10 fois (valeurs individuelles: fourchette de 6 fois à 24 fois). L'augmentation des taux de tizanidine était associée à une potentialisation des effets hypotoniques et sédatifs tels que nausées, vomissements, troubles de la fonction hépatique, myosis, dépression respiratoire, coma ou agitation (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Duloxétine

Le traitement concomitant de duloxétine et d'inhibiteurs puissants de l'isoenzyme 1A2 du CYP450, p.ex. fluvoxamine, a entraîné une augmentation de la C_max et de l'AUC de la duloxétine. Bien qu'il n'existe encore aucun rapport sur de telles interactions entre la ciprofloxacine et la duloxétine, on ne peut exclure une interaction lors du traitement concomitant par la ciprofloxacine et la duloxétine.

Clozapine

L'administration concomitante de 250 mg de ciprofloxacine pendant 7 jours a augmenté les taux sériques de la clozapine et de son métabolite N-désméthylclozapine de 29%, respectivement 31%. Une surveillance clinique et l'ajustement correspondant de la dose de clozapine pendant et immédiatement après le traitement par la ciprofloxacine sont recommandés.

Ropinirol

L'administration concomitante de ciprofloxacine et de ropinirol (un inhibiteur modéré de CYP450 1A2) dans le cadre d'une étude clinique, a conduit à une augmentation de la C_max et de l'AUC du ropinirol de respectivement 60% et 84%. Bien que le traitement par le ropinirol ait été généralement bien toléré, quelques rapports d'effets indésirables médicamenteux parlent en faveur d'une interaction lors de la prise concomitante de ciprofloxacine et de ropinirol. Une surveillance clinique et l'ajustement correspondant de la dose de ropinirol pendant et immédiatement après le traitement par la ciprofloxacine sont recommandés.

Lidocaïne

Chez les volontaires en bonne santé, la ciprofloxacine réduit l'élimination de lidocaïne administrée par voie IV (un autre inhibiteur modéré de CYP450 1A2) de 22%. Bien que le traitement par la lidocaïne IV ait été généralement bien toléré, une interaction avec la ciprofloxacine associée aux effets indésirables correspondants ne peut être exclue.

Sildénafil

Lors de l'administration concomitante de 500 mg de ciprofloxacine et de 50 mg de sildénafil à des volontaires sains, la C_max et l'AUC du sildénafil ont été augmentées de près de deux fois. C'est pourquoi la prudence est de rigueur lors de la prescription concomitante de sildénafil et de ciprofloxacine.

Agomélatine

Dans des études cliniques, il a été montré que la fluvoxamine (un puissant inhibiteur du CYP450 1A2), inhibe considérablement le métabolisme de l'agomélatine, ce qui entraîne une élévation de l'exposition à l'agomélatine de 60 fois. Bien qu'aucune donnée clinique relative à une interaction éventuelle avec la ciprofloxacine (un inhibiteur modéré du CYP450 1A2) ne soit disponible, il faut s'attendre à des effets semblables lors de l'administration concomitante (voir «Cytochrome P450» dans le chapitre «Mises en garde et précautions»). L'administration concomitante d'agomélatine est contre-indiquée (voir chapitre «Contre-indications»).

Zolpidem

L'administration concomitante de ciprofloxacine peut augmenter le taux de zolpidem dans le sang; l'utilisation concomitante est déconseillée.

Théophylline

La prise concomitante de ciprofloxacine et de théophylline peut induire une augmentation indésirable de la concentration sérique de théophylline (niveau toxique possible). Par ce mécanisme, des effets secondaires (dans de rares cas potentiellement mortels, voire mortels) dus à la théophylline peuvent se manifester. Lorsque l'emploi concomitant des deux substances est indispensable, il est nécessaire de vérifier le taux sérique de la théophylline et d'en réduire la posologie, le cas échéant.

Autres dérivés de la xanthine

Lors de l'administration concomitante de ciprofloxacine et de caféine ou de pentoxifylline (oxypentifylline), une augmentation des concentrations sériques de ces dérivés a été rapportée.

Phénytoïne

L'administration concomitante de ciprofloxacine et de phénytoïne peut augmenter ou diminuer les concentrations sériques de la phénytoïne, une surveillance des taux du médicament est donc recommandée.

AINS

L'expérimentation animale a révélé que l'association de très fortes doses de fluoroquinolones (inhibiteurs de la gyrase) à certains anti-inflammatoires non-stéroïdiens (p.ex. le fenbufène, mais non l'acide acétylsalicylique) pouvait occasionner des convulsions.

Ciclosporine

Lors de l'administration simultanée de ciprofloxacine et de ciclosporine, une augmentation transitoire de la concentration de la créatinine sérique a été observée dans des cas isolés. Pour cette raison, des contrôles rapprochés de la créatininémie (2× par semaine) sont recommandés chez ces patients.

Antagonistes de la vitamine K

L'administration simultanée de ciprofloxacine et d'un antagoniste de la vitamine K (p.ex. warfarine, acénocoumarol, phenprocoumone ou fluindione) peut potentialiser l'effet anticoagulant. Le risque peut varier selon l'infection primaire, l'âge et l'état général du patient, par conséquent l'effet de la ciprofloxacine sur l'INR augmenté (International Normalized Ratio) peut être difficile à évaluer. L'INR doit être contrôlé fréquemment pendant et immédiatement après l'administration concomitante de ciprofloxacine et d'un antagoniste de la vitamine K.

Méthotrexate

En cas d'administration simultanée de ciprofloxacine et de méthotrexate, les concentrations plasmatiques de méthotrexate peuvent être augmentées par inhibition compétitive de la sécrétion tubulaire du méthotrexate. Cette augmentation pouvant entraîner un risque accru de réactions toxiques liées au méthotrexate, les patients devront être soigneusement surveillés.

Effet d'autres médicaments sur Ciproxin

Formation d'un complexe de chélate

La prise simultanée de ciprofloxacine (orale) et de fer, de sucralfate, d'anti-acides, de spécialités fortement tamponnées (p.ex. principes actifs antirétroviraux), contenant magnésium, aluminium ou calcium, ou des polymères chélateurs de phosphate (p.ex. sevelamer ou carbonate de lanthane) diminue la résorption de la ciprofloxacine. Raison pour laquelle la ciprofloxacine doit se prendre soit 1-2 h avant, ou 4 h après ces médicaments. Cette restriction ne concerne pas les anti-acides du type inhibiteurs des récepteurs H₂.

Probénécide

Le probénécide a une influence sur l'excrétion rénale de la ciprofloxacine. L'administration concomitante de probénécide (1000 mg) et de ciprofloxacine (500 mg) a fait augmenter la concentration sérique de la ciprofloxacine de quelques 50%, la demi-vie d'élimination restant inchangée, ce dont il faut tenir compte chez des patients recevant simultanément ces deux médicaments.

Métoclopramide

Le métoclopramide accélère la résorption de la ciprofloxacine, ce qui fait que les pics de concentration plasmatique sont atteints plus rapidement. La biodisponibilité de la ciprofloxacine n'en subit aucune répercussion.

Oméprazole

L'administration concomitante de ciprofloxacine et d'oméprazole provoque une légère diminution de la C_max et de l'AUC de la ciprofloxacine.

Produits laitiers et aliments riches en calcium

La ciprofloxacine ne doit pas être prise en même temps que des produits laitiers ou des aliments riches en calcium (p.ex. lait, yaourt, jus de fruit enrichi au calcium), car l'absorption de la ciprofloxacine pourrait être réduite. En revanche, l'absorption de la ciprofloxacine n'est pas influencée par la teneur en calcium d'un repas normal.

Grossesse, allaitement

Grossesse

L'expérimentation animale n'a mis en évidence aucune activité tératogène, mais il existe la possibilité de lésions du cartilage articulaire pendant la période de croissance. La ciprofloxacine diffuse dans le sang du cordon et le liquide amniotique.

La ciprofloxacine ne doit pas être administrée aux femmes enceintes, sauf en cas d'indication claire. Concernant l'emploi préventif après inhalation du germe du charbon, voir «Indications/Possibilités d'emploi».

Allaitement

La ciprofloxacine a été retrouvée dans le lait maternel à des concentrations semblables aux concentrations sériques maternelles. En raison du risque de lésion du cartilage en croissance, la ciprofloxacine ne doit pas être utilisée pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Sous l'effet de réactions variables d'un individu à l'autre, l'aptitude à la conduite de véhicules automobiles ou au maniement de machines peut être compromise. Ceci est particulièrement le cas en association à l'alcool.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés sous ciprofloxacine dans des études cliniques (n= 51'621) ainsi que dans le cadre de la surveillance du marché.

Les fréquences sont définies comme suit:

Fréquents (≥1/100 à <1/10)

Occasionnels (≥1/1000 à <1/100)

Rares (≥1/10'000 à <1/1000)

Très rares (<1/10'000)

Infections et infestations

Occasionnel: Surinfections fongiques.

Rare: Colite associée à des antibiotiques (une issue fatale est possible dans de très rares cas).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnel: Eosinophilie.

Rare: Leucopénie, anémie, neutropénie, leucocytose, thrombopénie, thrombocytémie.

Très rare: Anémie hémolytique, agranulocytose, pancytopénie (potentiellement mortelle), dépression médullaire (potentiellement mortelle).

Affections du système immunitaire

Occasionnel: Réactions cutanées (voir «Affections de la peau et du tissu sous-cutané»).

Rare: Réactions allergiques, œdème allergique/œdème de Quincke.

Très rare: Réactions anaphylactiques, fièvre liée au médicament, choc anaphylactique (potentiellement mortel, parfois dès la première prise), réactions d'hypersensibilité de type maladie du sérum.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare: Hyperglycémie, hypoglycémie.

Affections psychiatriques

Occasionnel: Hyperactivité psychomotrice/excitation.

Rare: Confusion et perte du sens de l'orientation, états d'anxiété, cauchemars, dépressions (pouvant aller jusqu'à un comportement autodestructeur, p.ex. idées suicidaires et suicide ou tentative de suicide), hallucinations.

Très rare: Réactions psychotiques (pouvant aller jusqu'à un comportement autodestructeur, p.ex. idées suicidaires et suicide ou tentative de suicide).

Affections du système nerveux

Occasionnel: Céphalées, obnubilation, troubles du sommeil, troubles gustatifs, fatigue, insomnie.

Rare: Paresthésie, dysesthésie, hypoesthésie, tremor, convulsions (y compris état de mal épileptique), vertiges.

Très rare: Migraine, troubles de la coordination, troubles olfactifs, hyperesthésie, hypertension intracrânienne (pseudo-tumeur cérébrale).

Rapports basés sur des observations du marché: Neuropathie périphérique, polyneuropathie, anosmie (généralement réversible à l'arrêt du traitement), douleur lancinante.

Affections oculaires

Rare: Troubles visuels.

Très rare: Dyschromatopsie, diplopie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Rare: Acouphènes, surdité.

Très rare: Problèmes de surdité.

Affections cardiaques

Rare: Tachycardie, syncopes.

Rapports basés sur des observations du marché: Allongement de l'intervalle QT, arythmies ventriculaires, torsades de pointes. Ces effets indésirables ont été observés essentiellement chez des patients présentant d'autres facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT.

Des cas d'anévrisme aortique et de dissection, parfois compliqués par une rupture (y compris mortelle), et de régurgitation/insuffisance de l'une des valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections vasculaires

Rare: Vasodilatation, hypotension.

Très rare: Vasculite, bouffées de chaleur.

Rapports basés sur des observations du marché: Hypertension.

Des cas d'anévrisme aortique et de dissection, parfois compliqués par une rupture (y compris mortelle), et de régurgitation/insuffisance de l'une des valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare: Dyspnée (y compris crises d'asthme).

Très rare: Douleurs thoraciques.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: Nausées, diarrhée, troubles digestifs, inappétence.

Occasionnel: Vomissements, douleurs gastro-intestinales/du bas ventre, dyspepsie, flatulences.

Très rare: Pancréatite, colite pseudomembraneuse.

Affections hépatobiliaires

Occasionnel: Augmentation des transaminases, bilirubinémie.

Rare: Troubles de la fonction hépatique, ictère, hépatite (non infectieuse).

Très rare: Nécrose hépatocellulaire (pouvant évoluer jusqu'à l'insuffisance hépatique potentiellement mortelle dans des cas très rares).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: Rash, prurit, rash macropapuleux, urticaire.

Rare: Réactions de photosensibilité, formation de vésicules, hyperpigmentation.

Très rare: Pétéchies, érythème polymorphe mineur, bulles hémorragiques, érythème noueux, syndrome de Stevens-Johnson (potentiellement mortel), nécrolyse épidermique toxique (NET; potentiellement mortelle).

Rapports basés sur des observations du marché: Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnel: Arthralgie*.

Rare: Myalgie, arthrite*, augmentation du tonus musculaire, contractions.

Très rare: Faiblesse musculaire, accentuation des symptômes chez les patients atteints de myasthénie grave, tendinite, rupture partielle ou totale d'un tendon (surtout du tendon d'Achille; voir «Mises en garde et précautions»), douleurs dans les jambes, mal de dos, ténosynovite.

* Cette fréquence est basée sur des données d'études recueillies chez les adultes. Chez les enfants, une arthropathie (arthralgie, arthrite) est fréquente (cf. «Mises en garde et précautions»)

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnel: Troubles de la fonction rénale.

Rare: Défaillance rénale, hématurie, cristallurie, néphrite interstitielle.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnel: Douleurs non spécifiques, malaise, fièvre.

Rare: Œdèmes, transpiration abondante.

Très rare: Démarche incertaine, phlébite, sensation générale de faiblesse.

Investigations

Occasionnel: Augmentation de la phosphatase alcaline.

Rare: Taux de prothrombine anormaux, augmentation des taux de lipase et d'amylase.

Rapports basés sur des observations du marché: Augmentation de l'INR (International Normalized Ratio) chez les patients traités par des antagonistes de la vitamine K.

Les effets indésirables suivants sont survenus avec une incidence plus élevée dans le sous-groupe des patients traités par voie parentérale ou sous traitement séquentiel:

Fréquent: Vomissements, augmentation transitoire des transaminases, rash

Occasionnel: Thrombopénie, thrombocytémie, confusion et perte du sens de l'orientation, hallucinations, paresthésie, dysesthésie, convulsions, vertiges, troubles visuels, surdité, tachycardie, vasodilatation, hypotension, troubles transitoires de la fonction hépatique, ictère, troubles de la fonction rénale, œdèmes.

Rare: Pancytopénie, dépression médullaire, choc anaphylactique, réactions psychotiques, migraine, troubles olfactifs, surdité, vasculite, pancréatite, nécrose hépatocellulaire, pétéchies, rupture tendineuse.

Dans de très rares cas, des effets indésirables graves persistants (durant des mois ou des années) altérant la qualité de vie et potentiellement irréversibles ont été rapportés en lien avec l'utilisation de quinolones et de fluoroquinolones. Ces effets indésirables touchaient différents, quelquefois plusieurs, système de classes d'organes et organes sensoriels (comprenant des effets indésirables tels que tendinite, rupture tendineuse, arthralgie, douleurs dans les extrémités, trouble de la marche, neuropathies associées à une paresthésie, dépression, fatigue, diminution de la mémoire, troubles du sommeil et altération de l'acuité auditive, de l'acuité visuelle, du goût et de l'odorat), dans certains cas indépendamment de facteurs de risque préexistants (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). 

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Une toxicité rénale réversible a été observée dans quelques cas de surdosage aigu et massif.

Traitement

Mises à part les mesures d'urgence usuelles, il est recommandé de suivre la fonction rénale et le pH urinaire et, le cas échéant, une acidification afin de prévenir une cristallurie, et d'administrer des anti-acides à base de magnésium ou de calcium qui réduisent la résorption de la ciprofloxacine. Seul un faible pourcentage (<10%) de la ciprofloxacine peut être extrait de l'organisme par hémodialyse ou dialyse péritonéale. Veiller à un apport liquidien suffisant afin de prévenir une cristallurie.

Propriétés/Effets

Code ATC

J01MA02

Ciproxine (ciprofloxacine) est un antibiotique synthétique qui appartient au groupe des fluoroquinolones.

Mécanisme d'action

En tant que fluoroquinolone, la ciprofloxacine possède un effet bactéricide qui repose sur l'inhibition de la topo-isomérase II (gyrase ADN) et la topo-isomérase IV. Les deux enzymes sont impliquées dans la réplication, la transcription, la recombinaison et la réparation de l'ADN bactérien.

La ciprofloxacine empêche la lecture sur les chromosomes des informations nécessaires au métabolisme normal de la bactérie. La capacité de reproduction de la bactérie s'en trouve rapidement diminuée.

Grâce au mode d'action particulier de la ciprofloxacine, il n'existe pas de résistance parallèle généralisée entre elle et les antibiotiques, autres que ceux du groupe des fluoroquinolones. C'est ainsi que la ciprofloxacine est aussi partiellement efficace contre des bactéries résistantes, p.ex. aux aminoglycosides, aux pénicillines, aux céphalosporines, aux tétracyclines et à d'autres antibiotiques.

Résistance

Une résistance à la ciprofloxacine - comme aux autres fluoroquinolones - a été constatée pour Staphylococcus spp. Ceci vaut surtout pour les souches méthicillino-résistantes de S. aureus. Une augmentation de la résistance a également été décrite pour Pseudomonas aeruginosa. L'analyse attentive de la littérature montre que sont particulièrement menacés les patients qui doivent entretenir une antibiothérapie au long cours, comme dans la mucoviscidose ou l'ostéomyélite.

La situation doit être appréciée de la même manière chez des patients présentant un risque particulier d'infection et qui, pour des raisons prophylactiques ou thérapeutiques, ont besoin d'un traitement antibiotique intensif (p.ex. leucémiques chez lesquels est effectuée une suppression sélective de la flore intestinale; polytraumatisés ou patients chirurgicaux nécessitant des soins intensifs prolongés).

Mécanisme de résistance

Les résistances in vitro à la ciprofloxacine peuvent se développer par un processus de mutation par étapes de la gyrase ADN et de la topo-isomérase IV. Le degré de la résistance croisée qui en résulte entre la ciprofloxacine et d'autres fluoroquinolones est variable. Des mutations isolées n'entraînent généralement pas de résistances cliniques, tandis que des mutations multiples sont généralement associées à des résistances cliniques à l'égard de nombreux principes actifs, voire tous les principes actifs de cette classe d'antibiotiques.

Les mécanismes de résistance qui inactivent d'autres antibiotiques, tels que les barrières de perméation (souvent pour Pseudomonas aeruginosa) et des mécanismes d'efflux, peuvent influencer la sensibilité à la ciprofloxacine. Des résistances transmises par le plasmide, codant pour le gène qnr ont été rapportées.

Les mécanismes de résistance inactivant les pénicillines, céphalosporines, aminoglycosides, macrolides et tétracyclines, ne réduisent pas forcément aussi l'efficacité antibactérienne de la ciprofloxacine. Les micro-organismes résistants à ces antibiotiques, peuvent s'avérer sensibles à la ciprofloxacine.

La concentration bactéricide (minimal bactericidal concentration, MBC) ne dépasse généralement pas la concentration inhibitrice (minimal inhibitory concentration, MIC) de plus d'un facteur 2.

Pharmacodynamique

Données de sensibilité in vitro

Des valeurs seuils permettent de distinguer les souches sensibles des souches intermédiaires et ces dernières des souches résistantes:

Les valeurs seuils de l'EUCAST [mg/l], respectivement les valeurs du test de diffusion sur disque [mm]¹ pour les CMI cliniques de la ciprofloxacine (version 3.1, www.escmid.org)

¹ 5 µg disque de ciprofloxacine

² Les valeurs seuils de Staphylococcus spp. pour la ciprofloxacine se réfèrent au traitement à doses élevées.

³ La souche sauvage de S. Pneumoniae n'est pas considérée comme sensible à la ciprofloxacine et est donc classée parmi les germes à sensibilité intermédiaire.

⁴ Les souches avec une CMI supérieure à la valeur seuil S/I (S/I: sensible/intermédiaire) sont très rares ou n'ont pas été décrites à ce jour. L'identification et la détermination de la sensibilité antimicrobienne de tels isolats doivent être répétées; si les résultats se confirment, l'échantillon doit être envoyé au laboratoire de référence. Ces souches sont à considérer comme résistantes jusqu'à la preuve de l'efficacité antimicrobienne de CMI supérieures aux valeurs seuils susmentionnées. Une résistance «Low-level» aux fluoroquinolones (CMI de la ciprofloxacine de 0.125-0.5 mg/l) peut éventuellement survenir chez Haemophilus influenzae. Il n'existe aucun indice d'une signification clinique de cette résistance «low level» en cas d'infections respiratoires à H. influenzae.

⁵ Les valeurs seuils ne sont valables que pour la prévention de maladies provoquées par des méningocoques.

⁶ Des «valeurs seuils non spécifiques à une espèce» ont été déterminées principalement sur la base de données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et sont indépendantes de la répartition des CMI de certaines espèces. Elles ne s'appliquent qu'à des espèces qui n'ont pas de valeurs spécifiques à l'espèce et ne concernent pas des espèces pour lesquelles les critères d'interprétation restent à définir (anaérobies à Gram négatif).

⁷ Les valeurs seuils sont valables pour des doses orales de 2× 500 mg (ou 2× 250 mg dans les infections urinaires simples) jusqu'à 2× 750 mg et pour les doses parentérales de 2× 400 mg à 3× 400 mg.

Sensibilité microbiologique

La prévalence de la résistance acquise de certaines espèces peut varier dans l'espace et le temps. C'est pourquoi il est nécessaire de se procurer, en particulier pour le traitement d'infections graves, des informations locales sur les résistances. Si nécessaire, il faut demander l'avis d'un expert lorsque la prévalence locale de la résistance met en cause le bénéfice du principe actif pour au moins quelques infections.

Ciprofloxacine dans le charbon

La dose recommandée pour le traitement du charbon est essentiellement basée sur des données de sensibilité in vitro et des données issues d'expérimentations sur l'animal ainsi que sur des données limitées recueillies chez l'homme. Un traitement de 60 jours avec une dose de 500 mg de ciprofloxacine administrée 2 fois par jour est considéré comme efficace pour prévenir une infection. Le médecin traitant est incité à se baser sur les recommandations nationales et/ou internationales consacrées au traitement du charbon.

Chez l'adulte et l'enfant, après administration des doses recommandées de ciprofloxacine, les taux plasmatiques moyens obtenus ont été équivalents ou supérieurs à ceux mesurés chez des singes Rhésus qui avaient inhalé des spores de charbon et avaient été traités ensuite par la ciprofloxacine. Concernant la mortalité des animaux, une différence statistiquement significative (p= 0.001) a été retrouvée entre le groupe traité par la ciprofloxacine et le groupe témoin non traité, plus décimé par la maladie.

La pharmacocinétique de la ciprofloxacine chez l'homme est étudiée en détail (voir aussi rubrique «Pharmacocinétique»).

Les données disponibles relatives à la tolérance après administration au long cours à des enfants, y compris les effets sur le tissu cartilagineux sont limitées (voir rubrique «Effets indésirables»).

Dans une étude contrôlée contre placebo, des singes Rhésus ont été exposés à une dose à inhaler moyenne de 11 DL₅₀ (environ 5,5× 10⁵, fourchette: 5-30 DL₅₀) de spores de charbon. La concentration minimale inhibitrice (CMI₉₀) pour la souche B. anthracis utilisée a été de 0,08 µg/ml. Après une dose orale de 125 mg de ciprofloxacine toutes les 12 heures pendant 30 jours, les pics sériques obtenus ont été compris entre 0,98 µg/ml et 1,69 µg/ml aussi bien à T_max (1 heure après la prise) qu'à l'état d'équilibre. Les taux sériques moyens 12 heures après la prise, ou concentrations minimales (trough), sont compris entre 0,12 et 0,19 µg/ml. Un traitement a été instauré 24 heures après l'exposition aux spores de charbon. La mortalité a été nettement moindre (1/9 animaux) chez les animaux ayant reçu un traitement oral pendant 30 jours par la ciprofloxacine que dans le groupe placebo (9/10 animaux). La différence a été très significative (p= 0.001). Le seul animal traité par ciprofloxacine ayant succombé est mort après la fin des 30 jours de traitement.

Efficacité clinique

Voir rubrique «Indications/Possibilités d'emploi».

Pharmacocinétique

Chez l'adulte, à l'état d'équilibre, les pics sériques mesurés se sont élevés à 2,97 µg/ml après une administration orale de 500 mg de ciprofloxacine toutes les 12 heures et à 4,56 µg/ml après une application intraveineuse de 400 mg toutes les 12 heures. Dans les deux cas, à l'état d'équilibre, les concentrations minimales (trough) ont été déterminées 12 heures après la dernière application et se sont élevées en moyenne à 0,2 µg/ml.

Chez 10 enfants âgés de 6 à 16 ans, après deux perfusions de 10 mg/kg pendant 30 minutes, espacées l'une de l'autre de 12 heures, les pics de concentrations sériques se sont élevés à 8,3 µg/ml et les concentrations minimales (trough) ont varié entre 0,09 et 0,26 µg/ml. Les enfants ont ensuite pris la ciprofloxacine à une dose de 15 mg/kg. Après la première prise orale, des pics moyens de 3,6 µg/ml ont été mesurés. On ne dispose que de données limitées sur la sécurité à long terme après l'administration de ciprofloxacine, notamment en ce qui concerne les effets sur le tissu cartilagineux et/ou le tissu avoisinant, voir également rubrique «Mises en garde et précautions».

Absorption

Après administration orale, la ciprofloxacine est résorbée rapidement et pratiquement en totalité. Sa biodisponibilité orale est de 70-80% du fait de l'effet de premier passage. Les concentrations sanguines maximales sont déjà atteintes 60 à 120 min. après une prise orale. Des prises uniques de 100 à 750 mg donnent des concentrations sériques maximales comprises entre 0,56 et 3,7 mg/l. Les concentrations sériques maximales (C_max) et l'aire sous la courbe concentration sérique/temps (AUC) augmentent avec une dose croissante.

Il est possible que l'ingestion concomitante de lait et de produits laitiers diminue de 30-36% la biodisponibilité de la ciprofloxacine.

La pharmacocinétique des suspensions de Ciproxine à 5% et 10% est pratiquement identique à celle des comprimés Ciproxine à 500 mg.

Distribution

Les concentrations de ciprofloxacine réalisées aux lieux d'infection, c.-à-d. dans les liquides et les tissus de l'organisme, sont plusieurs fois supérieures à celles existant dans le sérum. Le volume de distribution de la ciprofloxacine est de 2-3 l/kg à l'état d'équilibre. Comme la liaison aux protéines de la ciprofloxacine est faible (20-30%) et que la substance se trouve dans le plasma sous forme non ionisée essentiellement, pratiquement la totalité de la dose administrée peut diffuser librement dans l'espace extravasculaire. C'est comme cela que les concentrations dans certaines sérosités ou certains tissus peuvent être nettement supérieures aux concentrations sériques correspondantes.

Seules des concentrations minimes de ciprofloxacine se retrouvent dans le liquide céphalo-rachidien, le pic de concentration y étant de 6-10% du pic sérique.

Après administration IV ou orale, les concentrations de ciprofloxacine dans la bile sont plusieurs fois supérieures à ses concentrations sériques. Même dans le tissu et le liquide prostatiques, la concentration de ciprofloxacine après administration orale est supérieure à la concentration sérique.

Métabolisme

Trois des quatre métabolites de la ciprofloxacine montrent une activité antibactérienne comparable ou inférieure à celle de l'acide nalidixique. Le métabolite quantitativement le plus faible (formylciprofloxacine) est en même temps le plus actif, et son activité correspond dans une large mesure à celle de la norfloxacine.

Élimination

La demi-vie sérique moyenne est d'environ 4 heures. La fraction d'élimination rénale après une dose orale unique est de l'ordre de 56%. Après une perfusion intraveineuse, 71% de la dose administrée sont éliminés avec l'urine et 17.8% avec les fèces. L'excrétion non rénale de la ciprofloxacine se fait principalement par sécrétion transintestinale active et par métabolisation. Environ 10 à 20% d'une dose unique (orale ou parentérale) sont éliminés sous forme de métabolites. Les quantités retrouvées de chaque métabolite sont détaillées ci-dessous:

Un quatrième produit de dégradation (formylciprofloxacine) a été retrouvé à moins de 0.1% dans seulement quelques échantillons.

Plus de 90% de l'élimination rénale s'effectue dans les premières 24 heures. Une comparaison des paramètres pharmacocinétiques d'une administration intraveineuse sur deux et trois mois n'a fait ressortir aucun indice en faveur d'une accumulation de la ciprofloxacine ni de ses métabolites.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Compte tenu du faible taux de métabolisation de la ciprofloxacine, une cumulation est improbable chez les patients insuffisants hépatiques.

Troubles de la fonction rénale

·Adultes:
En cas d'insuffisance rénale (à partir d'une clairance de la créatinine <20 ml/min), la dose doit être divisée par deux ou l'intervalle posologique multiplié par deux.

·Enfants:
Les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine de moins de 50 ml/min ont été exclus de l'étude menée avec des enfants souffrant d'une infection urinaire compliquée et d'une pyélonéphrite. Il n'existe aucune donnée relative à un ajustement posologique chez les enfants présentant une insuffisance rénale modérée à sévère.

Patients âgés

Chez les patients âgés, la demi-vie d'élimination peut être prolongée: il convient donc de vérifier chez eux la clairance de la créatinine.

Enfants et adolescents

Les données relatives à la pharmacocinétique chez les patients pédiatriques sont limitées. Dans une étude menée avec des enfants atteints de mucoviscidose (âgés de plus d'un an), la C_max et l'AUC se sont avérées indépendantes de l'âge. La clairance était plus élevée que chez les adultes (sans mucoviscidose) et la dose utilisée dans l'étude était nettement plus élevée (calculée sur la base de mg/kg) que celle administrée aux adultes. Lors de doses répétées (10 mg/kg 3 fois par jour), aucune augmentation significative des paramètres C_max et AUC n'a été constatée. Au terme d'une perfusion intraveineuse de 10 mg/kg sur 1 heure chez 10 enfants âgés de moins d'un an présentant une septicémie grave, la C_max était de 6,1 mg/l (fourchette 4,6–8,3 mg/l) par rapport à une C_max de 7,2 mg/l chez les enfants de 1–5 ans (fourchette 4,7–11,8 mg/l). Dans les différents groupes d'âge, les AUC étaient de 17,4 mg*h/l (fourchette 11,8–32,0 mg*h/l) et de 16,5 mg*h/l (fourchette 11,0–23,8 mg*h/l). Ces taux se situent dans la fourchette déterminée chez les adultes traités par des doses thérapeutiques correspondantes. Sur la base des analyses pharmacocinétiques de la population de patients pédiatriques présentant diverses infections, une demi-vie d'env. 4–5 heures a été calculée, et la biodisponibilité de la suspension administrée par voie orale est d'env. 50 à 80%.

Données précliniques

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë de la ciprofloxacine peut être considérée comme très faible. Après une perfusion intraveineuse, la DL₅₀ était de 125–290 mg/kg en fonction de l'espèce animale, après administration orale de 2500–5000 mg/kg.

Toxicité chronique (études sur 6 mois)

Voie orale:

Les rats ou les singes ont toléré des doses allant jusqu'à 500 mg/kg ou 30 mg/kg sans présenter de lésion. Chez quelques singes du groupe de dosage maximal (90 mg/kg), on a observé des altérations des tubules rénaux distaux.

Voie parentérale:

Dans le groupe de dosage maximal (20 mg/kg), les singes ont présenté une légère augmentation du taux d'urée et de créatinine ainsi que des altérations des tubules rénaux distaux.

Mutagénicité

Les résultats des études de mutagénicité in vitro et in vivo n'ont fourni aucun signe d'un effet mutagène de la ciprofloxacine. Ce résultat concorde avec les résultats négatifs des études de carcinogénicité menées sur des rats et des souris.

Carcinogénicité

Dans des études de carcinogénicité sur des souris (21 mois) et des rats (24 mois) menées avec des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg de poids corporel par jour pour les souris et à 125 mg/kg de poids corporel par jour pour les rats (augmentation après la 22^e semaine à 250 mg/kg de poids corporel par jour), aucun indice d'un effet carcinogène n'a été constaté dans les groupes traités.

Toxicité sur la reproduction

La fertilité, le développement intra-utérin et le développement postnatal des jeunes animaux (rats) ainsi que la fertilité de la génération F1 n'ont pas été affectés par la ciprofloxacine. Aucun indice en faveur d'effets embryotoxiques ou tératogènes induits par la ciprofloxacine n'a été constaté. Le développement périnatal et postnatal des animaux n'a été influencé d'aucune manière. À la fin de la phase de développement, les jeunes animaux ne présentaient aucune lésion (examen histologique) au niveau des articulations.

Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)

Études spéciales de tolérance: études portant sur la tolérance articulaire

Comme cela est connu pour d'autres inhibiteurs de la gyrase, la ciprofloxacine provoque des lésions au niveau des articulations porteuses chez les jeunes animaux. L'intensité des lésions cartilagineuses dépend de l'âge, de l'espèce et de la dose, et un ménagement des articulations réduit sensiblement les lésions cartilagineuses. Les études menées avec des animaux adultes (rat, chien) n'ont fourni aucun indice en faveur de lésions cartilagineuses.

Dans une étude menée sur de jeunes chiens Beagle, un traitement de deux semaines par la ciprofloxacine administrée à des doses 1.3 à 3.5 fois supérieures à la dose thérapeutique a provoqué des lésions articulaires significatives qui ont été constatées encore au bout de 5 mois.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Influence sur les méthodes de diagnostic

L'activité in vitro de la ciprofloxacine contre Mycobacterium tuberculosis peut entraîner des résultats bactériologiques faussement négatifs dans des échantillons de patients sous traitement par la ciprofloxacine.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

La suspension prête à l'emploi (après mélange du granulé dans le solvant) se conserve 14 jours au réfrigérateur ou à température ambiante (30 °C au maximum).

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Ciproxine Comprimés pelliculés

Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver dans l'emballage d'origine.

Ciproxine Suspension

Granulé et solvant: Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver en position inverse.

La suspension prête à l'emploi (après mélange du granulé dans le solvant) se conserve 14 jours au réfrigérateur ou à température ambiante (30 °C au maximum). Ne pas congeler!

Bien agiter avant l'utilisation.

Une pellicule jaune peut éventuellement se former à la surface de la suspension. Elle n'a aucune influence sur la qualité pharmaceutique du produit.

Ne plus réutiliser la suspension une fois le traitement terminé.

Numéro d’autorisation

47795, 53699 (Swissmedic).

Présentation

Ciproxine Comprimés pelliculés

Ciproxine 250 mg: Emballages de 6, 10 ou 20 comprimés pelliculés (rainure) (A)

Ciproxine 500 mg: Emballages de 10 ou 20 comprimés pelliculés et emballages hospitaliers de 10 x 20 comprimés pelliculés (rainure) (A)

Ciproxine 750 mg: Emballages de 20 comprimés pelliculés (A)

Ciproxine Granulés et solvant pour suspension buvable

Ciproxine Suspension 5 g/100 ml: Emballage contenant 1 flacon de principe actif (granulé sec) et 1 flacon de solvant (93 ml) pour la préparation de 100 ml de suspension buvable (A)

Ciproxine Suspension 10 g/100 ml: Emballage contenant 1 flacon de principe actif (granulé sec) et 1 flacon de solvant (86 ml) pour la préparation de 100 ml de suspension buvable (A)

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zurich.

Mise à jour de l’information

Avril 2021.