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Diane^®-35

Bayer (Schweiz) AG

Composition

Principes actifs

Cyproteroni acetas, Ethinylestradiolum.

Excipients

Lactosum monohydricum 31 mg, Maydis amylum, Povidonum K 25, Talcum, Magnesii stearas, Saccharum 19 mg, Povidonum K 90, Macrogolum 6'000, Calcii carbonas, Glycerolum 85%, Titanii dioxidum (E 171), Ferrum oxydatum flavum (E172), Cera montana pro compresso obducto.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés enrobé à 2 mg d'acétate de cyprotérone et 0.035 mg d'éthinylestradiol.

Indications/Possibilités d’emploi

Acné modérée à sévère liée à une sensibilité aux androgènes (associée ou non à une séborrhée) et/ou hirsutisme chez les patientes en âge de procréer.

Pour le traitement de l'acné, Diane-35 ne doit être utilisé qu'après l'échec d'un traitement topique ou de traitements antibiotiques systémiques.

Dans la mesure où Diane-35 est également un contraceptif hormonal, il ne doit pas être pris en association avec d'autres contraceptifs hormonaux (voir chapitre «Contre-indications»).

Si l'hirsutisme n'est apparu que depuis peu ou s'il s'est considérablement aggravé récemment, les causes (tumeur sécrétant des androgènes ou déficit enzymatique d'origine surrénalienne) devront être recherchées par un diagnostic différentiel.

Posologie/Mode d’emploi

Diane-35 contient de l'acétate de cyprotérone. L'acétate de cyprotérone ne doit par principe être utilisé chez les femmes en âge de procréer que si elles utilisent une protection anticonceptionnelle efficace. Il est donc impératif que Diane-35 soit pris régulièrement et conformément aux recommandations posologiques ci-dessous, afin de garantir une efficacité contraceptive adéquate.

Les dragées seront prises dans l'ordre indiqué sur l'emballage, si possible au même moment de la journée et de préférence avec du liquide. Les contraceptifs hormonaux utilisés précédemment doivent être arrêtés. Pendant 21 jours consécutifs, on prend une dragée par jour. Puis on observe une pause de 7 jours sans prise de dragée avant d'entamer la plaquette suivante. Pendant ces 7 jours, il se produit généralement une hémorragie de privation, qui débute normalement 2-3 jours après la prise de la dernière dragée et qui peut se poursuivre jusqu'à ce que la plaquette suivante soit entamée.

La prise irrégulière de Diane-35 peut entraîner des saignements intermenstruels et diminuer la sécurité thérapeutique et contraceptive.

Durée du traitement

Trois mois au moins sont nécessaires pour obtenir un soulagement des symptômes. La durée du traitement est fonction du degré de gravité des manifestations d'androgénisation et de leur réponse au traitement; en général, elle est de plusieurs mois. Le médecin traitant doit vérifier régulièrement si la poursuite du traitement est indiquée.

En cas de survenue de récidives plusieurs semaines ou mois après l'arrêt, le traitement par Diane-35 peut être repris.

En cas de reprise de Diane-35 (après un intervalle sans pilule de 4 semaines ou plus), il convient de tenir compte du risque accru de thromboembolies veineuses (TEV) (voir aussi le chapitre «Mises en garde et précautions»).

Début de la prise

Femmes n'ayant pas utilisé de contraceptif hormonal le mois précédent

Commencer la prise le 1^er jour du cycle (= 1^er jour des règles). Il est également possible de commencer entre le 2^e et le 5^e jour du cycle; il est alors recommandé, lors du premier cycle, de recourir durant les 7 premiers jours de la prise de la dragée, à des méthodes contraceptives supplémentaires non hormonales (p.ex. des préservatifs; mais pas la méthode d'abstinence périodique selon Ogino-Knaus ou la méthode des températures).

Remplacement d'un contraceptif hormonal combiné (CHC); y compris d'un patch transdermique ou d'un anneau vaginal

La prise de Diane-35 doit être commencée le jour suivant la prise de la dernière dragée active du CHC précédent, mais au plus tard le jour suivant la prise du dernier comprimé sans principe actif (placebo) du CHC pris jusque-là. En cas de patch transdermique ou d'anneau vaginal, il faut commencer la prise de Diane-35 le jour du retrait du dernier anneau ou du dernier patch et au plus tard le jour où le patch ou l'anneau vaginal suivants devrait être utilisé.

Remplacement par Diane-35 d'une préparation progestative pure (minipilule, injection, implant, DIU diffuseur de progestatif)

Le passage de la minipilule à Diane-35 peut se faire n'importe quel jour; le remplacement de l'implant ou d'un DIU diffuseur de progestatif interviendra au plus tôt le jour de leur retrait; s'il s'agit d'une préparation injectable, son remplacement par Diane-35 aura lieu le jour où était prévue l'injection suivante. Dans tous ces cas, il faudra utiliser en plus, durant les 7 premiers jours de la prise de la dragée, une méthode contraceptive non hormonale.

Après un avortement au 1^er trimestre

La prise de Diane-35 peut débuter immédiatement. Des mesures contraceptives supplémentaires ne sont pas nécessaires dans ce cas.

Après un avortement au 2^e trimestre ou un accouchement

Le choix de la date à laquelle l'utilisation de Diane-35 peut être (re)commencée après un accouchement ou un avortement au 2^e trimestre de la grossesse doit tenir compte du fait que le risque d'événements thromboemboliques est accru dans le post-partum (pendant 12 semaines au maximum: cf. «Mises en garde et précautions»).

Dans tous les cas, après un accouchement ou un avortement au 2^e trimestre de la grossesse, l'utilisation de Diane-35 devrait débuter au plus tôt entre le 21^e et le 28^e jour. Si le traitement débute plus tard, il est recommandé d'appliquer des méthodes contraceptives supplémentaires, non hormonales, durant les sept premiers jours de l'utilisation. Si, entre-temps, il y a eu des rapports sexuels, il faudra exclure l'éventualité d'une grossesse ou attendre les premières règles avant de débuter la prise de Diane-35.

Conduite à tenir en cas d'oubli de prise de la dragée

Si la patiente a oublié de prendre sa dragée quotidienne à l'heure habituelle et qu'elle s'en rend compte dans les 12 heures, elle devra prendre la dragée immédiatement. Les dragées suivantes seront à nouveau prises à l'heure habituelle. L'efficacité du contraceptif n'est alors pas altérée.

Si l'heure de prise habituelle est dépassée de plus de 12 heures, l'efficacité du contraceptif oral pourra être réduite.

Les deux règles de base suivantes sont applicables dans les oublis de prise du médicament:

1.La prise du contraceptif ne doit pas être interrompue pendant plus de 7 jours.

2.Une prise régulière sur au moins 7 jours est nécessaire pour freiner efficacement l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

Selon la semaine de prise, on procédera donc de la manière suivante:

1^re semaine de prise

La patiente devra prendre la dragée oubliée sitôt qu'elle se rend compte de son oubli, même si elle doit, de ce fait, prendre 2 dragées le même jour. Elle devra continuer à prendre quotidiennement les dragées suivantes à l'heure habituelle. Pendant les 7 jours suivants, il lui faudra recourir en plus à une méthode de contraception non hormonale. S'il y a eu des rapports sexuels dans les 7 jours précédents, il faudra prendre en considération l'éventualité d'une grossesse. Plus le nombre de dragées oubliées est important et plus ces oublis sont proches de l'intervalle sans prise de dragées, plus le risque d'une grossesse est grand.

2^e semaine de prise

La patiente devra prendre la dragée oubliée sitôt qu'elle se rend compte de son oubli, même si elle doit, de ce fait, prendre 2 dragées le même jour. Elle devra continuer à prendre quotidiennement les dragées suivantes à l'heure habituelle. Aucune mesure contraceptive supplémentaire n'est nécessaire, à condition que la prise ait été régulière pendant les 7 jours précédents. Dans le cas contraire ou si plus d'une dragée a été oubliée, il lui faudra utiliser en plus une méthode contraceptive non hormonale durant les 7 jours suivants.

3^e semaine de prise

Il y a un risque accru de grossesse dû à l'intervalle à venir sans prise de dragée. Pour autant que la prise de Diane-35 ait été régulière pendant les 7 jours précédents, la femme pourra choisir une des deux possibilités suivantes sans avoir à utiliser de méthode contraceptive supplémentaire. Sinon, elle devra suivre la première des deux possibilités et utiliser une méthode contraceptive supplémentaire non hormonale pendant les 7 jours suivants.

a.La patiente devra prendre la dragée oubliée sitôt qu'elle se rend compte de son oubli, même si elle doit, de ce fait, prendre 2 dragées le même jour. Elle devra continuer à prendre quotidiennement les dragées suivantes à l'heure habituelle. Elle commencera la prise des dragées de la plaquette suivante immédiatement après la fin de la dernière plaquette, c.-à-d. sans observer la pause de 7 jours. Il est improbable qu'une hémorragie de privation se produise avant la fin de la 2^ème plaquette, mais de petites pertes sanglantes (spotting) ou des métrorragies pourront se produire fréquemment.

b.La patiente cessera de prendre les dragées de la plaquette en cours. Après une pause de 7 jours au maximum (le jour de l'oubli de la dragée compris), la patiente commencera la plaquette suivante.

Si l'hémorragie de privation ne se produit pas lors de la prochaine pause sans dragée, il faudra prendre en compte I'éventualité d'une grossesse.

Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux

Des troubles gastro-intestinaux sévères peuvent entraver la résorption du médicament et rendre nécessaire la prise de mesures contraceptives supplémentaires.

En cas de vomissements dans les 3-4 heures après la prise de la dragée se conformer aux règles de base mentionnées au paragraphe «Conduite à tenir en cas d'oubli de prise de la dragée». Afin que le schéma habituel de la prise puisse être conservé, la patiente devra prendre la dragée supplémentaire d'une plaquette de réserve.

Décalage de la menstruation

Report de la menstruation à une date ultérieure

La patiente prendra les dragées de la plaquette suivante sans observer de pause sans dragée. Elle pourra retarder ainsi la menstruation aussi longtemps qu'elle le désire (mais au maximum jusqu'à la fin de cette deuxième plaquette). Pendant cette période, des petites pertes sanglantes (spotting) ou des métrorragies pourront se produire. La prise régulière de Diane-35 sera ensuite poursuivie à l'issue de la pause habituelle de 7 jours.

Avance de la date des menstruation

La patiente peut avancer le début de la menstruation à un autre jour de la semaine en abrégeant, selon son désir, la pause sans prise de dragée. Plus cette pause sera courte, moins une hémorragie de privation sera probable et plus les petites pertes sanglantes (spotting) ou les métrorragies pendant la prise de la plaquette suivante seront fréquentes (comme lors d'un report de la menstruation).

Conduite à tenir en cas d'irrégularité des saignements

Comme c'est le cas pour toutes les associations œstroprogestatives, des saignements irréguliers (spotting ou métrorragies) pourront se produire sous Diane-35, surtout pendant les premiers mois de prise. C'est pourquoi un bilan diagnostique visant à rechercher la cause de saignements irréguliers ne se justifie qu'après une période d'adaptation de 3 cycles environ.

Si ces irrégularités se poursuivent ou si des saignements irréguliers apparaissent pour la première fois après plusieurs cycles de saignements réguliers, il faudrait également prendre en considération des causes non hormonales. Il est recommandé de recourir à des méthodes diagnostiques appropriées en vue d'exclure la possibilité d'une grossesse ou d'une affection maligne. Ces examens peuvent inclure un curetage.

L'hémorragie de privation pourra faire défaut au cours de la pause sans prise de dragées. Une grossesse est improbable si Diane-35 a été pris selon la posologie prescrite. Si toutefois Diane-35 n'a pas été pris conformément aux prescriptions avant l'absence de la première hémorragie de privation, ou en l'absence de deux hémorragies de privation, il faudra exclure l'éventualité d'une grossesse avant de poursuivre la prise de Diane-35.

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescentes

La sécurité et l'efficacité de Diane-35 ont essentiellement été examinées chez des patientes adultes. Il n'existe que des données limitées chez les patientes âgées notamment de moins de 16 ans. Chez les adolescentes (lorsqu'il est indiqué), la posologie recommandée de Diane-35 est la même que chez les adultes. Il n'existe aucune indication chez les jeunes filles avant la puberté.

Patientes âgées

Diane-35 n'est pas recommandée après la ménopause.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Diane-35 ne doit pas être utilisée chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Diane-35 n'a pas été étudié chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale et aucune recommandation posologique ne peut être formulée pour ces patientes.

Contre-indications

·antécédents ou existence d'événements thromboemboliques artériels ou veineux (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde, angine de poitrine, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral);

·prédisposition héréditaire ou acquise à des événements thromboemboliques veineux ou artériels, telle que résistance à la protéine C activée (résistance à la PCA, p.ex. en cas de mutation du facteur V de Leiden), déficit en antithrombine III, déficit en protéine C, déficit en protéine S, hyperhomocystéinémie et anticorps anti-phospholipides (anticorps anticardiolipine, anticoagulant lupique);

·antécédents familiaux de thromboembolie veineuse (TEV) idiopathique connus dans la fratrie ou chez un parent à un âge relativement jeune (environ avant l'âge de 50 ans) (cf. «Mises en garde et précautions»/paragraphe «Facteurs de risque de TEV»);

·présence de facteurs de risque sévères ou présence simultanée de plusieurs facteurs de risque d'événements thromboemboliques veineux ou artériels, tels que décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions»);

·diabète avec complications vasculaires;

·hypertension artérielle sévère;

·dyslipoprotéinémie sévère;

·migraine avec signes neurologiques focaux (également dans les antécédents);

·atteintes malignes connues ou suspectées de l'appareil génital ou des seins; dépendantes des hormones sexuelles;

·hémorragies vaginales non expliquées;

·existence ou antécédent de tumeurs hépatiques bénignes ou malignes;

·existence ou antécédent de maladie hépatique grave, aussi longtemps que persistent des paramètres anormaux de la fonction hépatique;

·administration concomitante d'associations à base des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir utilisés avec ou sans dasabuvir, glécaprévir/pibrentasvir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (médicaments utilisés dans le traitement de l'hépatite C) (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»);

·grossesse présumée ou établie;

·allaitement;

·utilisation concomitante d'un autre contraceptif hormonal;

·hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de Diane-35;

·méningiome ou antécédents de méningiome.

Diane-35 n'est pas indiqué pour le traitement de l'homme.

Mises en garde et précautions

Diane-35 ne doit être utilisé que pour le traitement de l'acné modérée à sévère, étant donné ses risques (voir notamment les paragraphes «Risque de thromboembolies veineuses» et «Risque de thromboembolies artérielles»).

Diane-35 est composé d'un progestatif, l'acétate de cyprotérone, et d'un œstrogène, l'éthinylestradiol, et est pris pendant 21 jours du cycle menstruel. Bien que Diane-35 ait une composition similaire à celle d'un contraceptif hormonal combiné (CHC), l'utilisation exclusivement comme contraceptif n'est pas indiquée. Les mises en garde et précautions sont cependant les mêmes que celles des CHC et sont décrites ci-dessous.

La prise de Diane-35 augmente le risque de thromboembolies veineuses (TEV) et de thromboembolies artérielles (TEA) par rapport à la non-utilisation. Avant chaque prescription, il convient de tenir compte des mises en garde et précautions décrites ci-dessous (cf. «Risque de thromboembolies veineuses [TEV]» et «Risque de thromboembolies artérielles [TEA]»). Il est important d'attirer l'attention de la patiente sur les informations relatives aux événements thromboemboliques veineux et artériels, notamment sur les symptômes possibles de TEV et TEA, les facteurs de risque vasculaire connus et la conduite à tenir en cas de suspicion d'une thrombose (cf. «Symptômes d'une TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire]» et «Symptômes d'une TEA»).

Avant de décider de la prise de Diane-35 (voir aussi «Contre-indications»), il faut évaluer le rapport entre le bénéfice résultant de la prise de Diane-35 et les risques/maladies cités ci-après, tout en considérant la gravité de chaque facteur pris isolément ou de la coïncidence de plusieurs facteurs. Les résultats de cette évaluation seront discutés avec la patiente. Il faut en outre demander à la patiente de lire attentivement la notice d'emballage et de suivre les conseils qui y sont indiqués.

Avant l'instauration ou la reprise du traitement par Diane-35, il est nécessaire de procéder à une anamnèse personnelle et familiale minutieuse ainsi que, en tenant compte des contre-indications et des mises en garde/précautions, à un examen général et gynécologique approfondi afin de dépister des affections nécessitant un traitement ainsi que les états à risque, et de pouvoir exclure l'éventualité d'une grossesse. Durant la prise d'un contraceptif, il est recommandé de procéder à des examens de contrôle tous les six à douze mois environ et de réévaluer à cette occasion les contre-indications (p.ex. accident ischémique transitoire) et les facteurs de risque, p.ex. une anamnèse familiale de thromboses veineuses (TEV) ou artérielles (TEA) (voir «Facteurs de risque de TEV» et «Facteurs de risque de TEA»), du fait que ceux-ci peuvent survenir pour la première fois pendant la prise d'un contraceptif oral.

Ces examens comprennent généralement une mesure de la tension artérielle, un examen des seins, de l'abdomen et des organes pelviens (y compris cytologie cervicale), ainsi que des examens de laboratoire appropriés.

La fréquence et le type des examens dépendent des directives en vigueur et de la situation individuelle de chaque femme.

Motifs imposant l'arrêt immédiat

L'utilisatrice doit être informée de la nécessité de consulter le plus rapidement possible un médecin en cas de survenue de l'une des contre-indications susmentionnées ainsi qu'en cas d'apparition de l'une des situations suivantes, afin que celui-ci décide si la prise de Diane-35 peut être poursuivie:

·Première manifestation ou exacerbation d'une migraine ou épisodes plus fréquents de céphalées inhabituellement intenses;

·troubles visuels, auditifs ou de la parole ou autres troubles sensoriels d'apparition soudaine;

·premiers signes d'événements thromboemboliques (cf. «Symptômes d'une TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)» et «Symptômes d'une TEA»);

·au moins 4 semaines avant une opération programmée et pendant une immobilisation (p.ex. après un accident ou une opération);

·augmentation cliniquement significative de la pression artérielle (lors de mesures répétées);

·apparition d'un ictère, d'une hépatite ou d'un prurit généralisé;

·fortes douleurs épigastriques ou hépatomégalie;

·états dépressifs sévères;

·grossesse ou suspicion de grossesse.

Risque de thromboembolies veineuses (TEV)

La prise de Diane-35 augmente le risque de TEV par rapport à la non-utilisation. La décision de prendre ce médicament ne devra être prise qu'après un entretien avec la patiente permettant de s'assurer qu'elle comprend les points suivants:

·Le risque de TEV associé à la prise de Diane-35.

·L'impact de ses facteurs de risque personnels préexistants sur ce risque.

·Le risque de TEV est maximal pendant la première année de prise (en particulier pendant les 3 premiers mois).

·Des données indiquent en outre que le risque de TEV est augmenté lorsque l'utilisation de Diane-35 est reprise après une interruption de 4 semaines ou plus.

·En cas d'accident ou d'intervention chirurgicale, l'utilisatrice doit informer les médecins traitants de la prise de Diane-35.

Sur 10'000 femmes qui n'utilisent pas de CHC et ne sont pas enceintes, environ 2 souffrent d'une TEV sur une période d'un an. Mais ce risque peut être beaucoup plus élevé chez une patiente donnée, en fonction de ses facteurs de risque sous-jacents (voir ci-dessous).

Les études épidémiologiques réalisées chez des femmes utilisant des CHC faiblement dosés (<50 µg d'éthinylestradiol) ont montré qu'env. 5 à 12 femmes sur 10'000 développent une TEV sur une période d'un an.

Les études épidémiologiques ont montré que l'incidence des TEV est 1.5 à 2 fois plus élevée chez les utilisatrices de Diane-35 que chez les utilisatrices de CHC contenant du lévonorgestrel et pourrait être similaire au risque observé avec les CHC contenant du désogestrel/du gestodène/de la drospirénone.

Une thromboembolie veineuse peut être fatale dans 1-2% des cas.

Chez les utilisatrices de Diane-35, des cas extrêmement rares de thromboses veineuses ont été rapportés en dehors des extrémités, p.ex. thromboses des veines sinusales ou thromboses des veines hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Chez les utilisatrices de Diane-35, le risque de complications thromboemboliques veineuses peut augmenter considérablement si la patiente présente des facteurs de risque supplémentaires, surtout en présence de plusieurs facteurs de risque (voir tableau). Lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque, il faut notamment tenir compte du fait que le risque d'événements thromboemboliques veineux peut être plus élevé que la somme des risques individuels, lorsque plusieurs facteurs de risque sont associés. Dans ce cas, il convient de prendre en considération le risque global de TEV. Diane-35 est contre-indiqué si la patiente présente simultanément plusieurs facteurs de risque l'exposant globalement à un risque accru de thrombose veineuse.

Tableau: Facteurs de risque de TEV

Remarque: Une immobilisation temporaire, comme un voyage en avion d'une durée >4 heures peut également constituer un facteur de risque de TEV, en particulier chez les patientes présentant d'autres facteurs de risque.

Il n'est pas clairement établi s'il existe un lien éventuel entre des varices ou une thrombophlébite superficielle d'apparition spontanée et une thrombose veineuse profonde.

Le risque accru de TEV dans les suites de couches doit notamment être pris en considération lorsque la prise de Diane-35 doit être (re)commencée après un accouchement (cf. «Grossesse, Allaitement»). Des données récentes indiquent que le risque peut être accru pendant 12 semaines au maximum après l'accouchement.

Symptômes d'une TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Il faut conseiller à la patiente de contacter immédiatement un médecin et d'informer le personnel médical qu'elle prend Diane-35, en cas de survenue d'un ou de plusieurs des symptômes suivants.

·Les symptômes d'une thrombose veineuse de la jambe peuvent être:

·tuméfaction unilatérale d'une jambe et/ou d'un pied ou le long d'une veine de la jambe;

·sensation de tension ou douleurs au niveau d'une jambe, même si ces douleurs apparaissent uniquement en station debout ou à la marche;

·sensation de chaleur excessive, rougeur ou coloration de la peau de la jambe concernée.

·Les symptômes d'une embolie pulmonaire peuvent être:

·difficulté respiratoire subite et inexpliquée, respiration rapide ou détresse respiratoire, intolérance à l'effort;

·toux d'apparition soudaine, éventuellement accompagnée d'expectorations sanglantes;

·douleur aiguë et soudaine dans la poitrine pouvant être amplifiée à la respiration profonde;

·obnubilation sévère, vertiges, sentiment d'angoisse;

·tachycardie ou arythmies.

Certains de ces symptômes (p.ex. essoufflement ou toux) ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes de maladies plus fréquentes ou moins sévères (p.ex. infections des voies respiratoires).

Risque de thromboembolies artérielles (TEA)

Des études épidémiologiques ont par ailleurs associé la prise de Diane-35 à un risque accru d'événements thromboemboliques artériels (tels qu'infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou accidents ischémiques transitoires). Avant de décider de prescrire Diane-35, il faut informer la patiente de ce risque et lui expliquer en particulier que la préexistence éventuelle de facteurs de risque personnels peut encore augmenter ce risque.

Chez les utilisatrices de Diane-35, des cas extrêmement rares de thromboses artérielles ont été rapportés au niveau d'autres vaisseaux sanguins (p.ex. artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes).

Facteurs de risque de TEA

Le risque d'accident vasculaire cérébral ou d'autres complications thromboemboliques artérielles est augmenté chez les utilisatrices de Diane-35, notamment chez les patientes présentant déjà des facteurs de risque pour ce type de maladies (voir tableau). Lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque, il faut notamment tenir compte du fait que le risque d'événements thromboemboliques artériels peut être plus élevé que la somme des risques individuels, lorsque plusieurs facteurs de risque sont associés. Dans ce cas, il convient de prendre en considération le risque global de TEA. Diane-35 est contre-indiqué chez les patientes présentant un risque élevé de TEA en raison d'un facteur de risque sévère ou de la présence de plusieurs facteurs de risque.

Tableau: Facteurs de risque de TEA

Symptômes d'une TEA

Il faut conseiller à la patiente de contacter immédiatement un médecin et d'informer le personnel médical qu'elle prend Diane-35, en cas de survenue d'un ou de plusieurs des symptômes suivants.

·Les symptômes d'un accident vasculaire cérébral peuvent être:

·perte de sensibilité ou faiblesse subite au niveau du visage, d'un bras ou d'une jambe, en particulier d'une moitié du corps;

·confusion subite;

·difficulté de compréhension ou d'élocution (pouvant aller jusqu'à une aphasie);

·troubles visuels subits, d'un côté ou des deux côtés (p.ex. diplopie);

·troubles subits de la marche;

·vertiges;

·troubles de l'équilibre ou de la coordination;

·céphalées sévères soudaines ou persistantes, d'origine inconnue;

·perte de connaissance ou évanouissement avec ou sans convulsions.

·Les symptômes d'un infarctus du myocarde peuvent être:

·douleurs, sentiment de malaise, sentiment d'oppression, de pesanteur, sensation d'étau ou de tension dans le thorax, dans le bras ou derrière le sternum;

·douleurs irradiant dans le dos, la mâchoire, le cou, le bras ou l'estomac;

·lourdeur d'estomac, douleurs gastriques, ou sensation d'étranglement;

·sueurs, nausées, vomissements ou vertiges;

·sentiment de grande faiblesse ou d'angoisse ou essoufflement;

·tachycardie ou arythmies.

·Une obstruction vasculaire peut encore se manifester par d'autres symptômes tels que:

·douleur soudaine, tuméfaction ou légère cyanose d'une extrémité;

·abdomen aigu.

Suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise à des complications thromboemboliques

En cas de suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise à des complications thromboemboliques, un bilan de la coagulation doit être réalisé par un spécialiste qui demandera le cas échéant le dosage de certains paramètres de l'hémostase.

Autres remarques sur les risques de TEV et TEA

Il convient de noter que la population de patientes chez lesquelles la prise de Diane-35 est indiquée compte vraisemblablement aussi des patientes présentant déjà un risque cardiovasculaire accru dû, p. ex., à la présence d'un syndrome des ovaires polykystiques.

Maladies tumorales

Quelques études épidémiologiques font état d'un risque accru de cancer du col à la suite de l'utilisation prolongée de CHC.

Le facteur de risque le plus important du cancer du col est l'infection persistante au papillomavirus humain (PVH). Quelques études épidémiologiques ont indiqué que l'utilisation prolongée de CHC pourrait contribuer à cette augmentation du risque. On ignore cependant dans quelle mesure d'autres facteurs contribuent également à cette augmentation du risque, p.ex. le dépistage cervical et le comportement sexuel y compris l'utilisation de contraceptifs de barrière.

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré que le risque relatif (RR) de diagnostiquer un carcinome mammaire chez les femmes utilisant un CHC était faiblement augmenté (RR = 1.24). Ce risque accru diminue de manière continue après l'arrêt du CHC et n'est plus décelable après 10 ans. Le cancer du sein étant rare avant l'âge de 40 ans, le nombre supplémentaire de cancers du sein diagnostiqués chez les femmes qui utilisent, ou ont utilisé jusqu'à récemment, un CHC est faible par rapport au risque total de cancer du sein. Ces études ne fournissent aucun indice sur une éventuelle causalité. La hausse observée du risque peut être attribuée soit à un diagnostic plus précoce chez les utilisatrices de CHC, soit aux effets biologiques des CHC, soit à la combinaison de ces deux facteurs. Les cancers du sein avaient tendance à être moins avancés au moment du diagnostic chez les femmes sous CHC que chez celles qui n'avaient jamais utilisé de CHC.

Dans de rares cas, on a observé, suite à l'utilisation de principes actifs hormonaux tels que ceux contenus dans Diane-35, des modifications hépatiques bénignes, plus rarement malignes, qui ont conduit dans des cas isolés à des hémorragies intra-abdominales mettant la vie en danger. Si des douleurs épigastriques intenses, une hépatomégalie ou des symptômes d'hémorragie intra-abdominale apparaissent, il faudra inclure I'éventualité d'un hépatome dans le diagnostic différentiel et, le cas échéant, envisager l'arrêt de la préparation et instaurer un traitement approprié.

Troubles dépressifs

Les dépressions ou humeurs dépressives sont des effets indésirables potentiels connus survenant lors de l'utilisation d'hormones sexuelles, y compris les contraceptifs hormonaux (voir également rubrique «Effets indésirables»). Ces troubles peuvent apparaître peu de temps après le début du traitement. Une dépression peut avoir une évolution grave et représente un facteur de risque de suicide ou de comportement suicidaire. Les utilisatrices de contraceptifs hormonaux doivent donc être informées des symptômes possibles des troubles dépressifs. Il est vivement conseillé d'aviser les utilisatrices de s'adresser immédiatement à un médecin si elles remarquent des variations d'humeur ou autres symptômes de dépression lors de l'utilisation du contraceptif.

Les patientes présentant des antécédents de dépression sévère doivent être attentivement surveillées. Si des états dépressifs sévères réapparaissent lors de l'utilisation de Diane-35, la prise du médicament doit être arrêtée.

Méningiome

Des méningiomes (simples et multiples) ont été rapportés lors de l'utilisation d'acétate de cyprotérone, en particulier à de fortes doses à 25 mg par jour et plus, ainsi que pendant une utilisation prolongée (voir rubrique «Propriétés/Effets»).

Si un méningiome est diagnostiqué chez une patiente, tout médicament contenant de l'acétate de cyprotérone, y compris Diane-35, doit être arrêté par mesure de précaution.

Autres précautions

Les patientes prenant Diane-35 ne doivent pas être traitées simultanément par des préparations à base de millepertuis (Hypericum), car celui-ci peut diminuer l'efficacité. Des saignements intermenstruels et des cas isolés de grossesses non désirées ont été rapportés (voir aussi «Interactions»).

Chez les patientes souffrant d'hypertriglycéridémie ou chez qui une hypertriglycéridémie familiale est connue, la prise de Diane-35 peut augmenter le risque de pancréatite.

Bien que l'on ait signalé assez fréquemment une légère augmentation de la tension artérielle pendant l'utilisation de CHC, des valeurs élevées ayant une signification clinique sont rares. Si la prise de Diane-35 produit une augmentation cliniquement pertinente de la tension artérielle (lors de mesures répétées), la préparation devra être arrêtée. Dans les cas où l'indication semble justifiée, on pourra envisager la reprise de Diane-35, pour autant que la tension artérielle se soit normalisée (sous traitement).

Une réduction de la tolérance au glucose a été rapportée lors de l'utilisation de CHC. Les diabétiques ainsi que les femmes présentant une réduction de la tolérance au glucose doivent donc être étroitement surveillées pendant la prise de Diane-35. Mais un ajustement du traitement antidiabétique n'est généralement pas nécessaire.

Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent imposer un arrêt de la prise de Diane-35 jusqu'à ce que les valeurs hépatiques se soient normalisées (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).

En cas de nouvelle survenue d'un ictère cholestatique étant apparu pour la première fois pendant une grossesse ou lors d'une utilisation antérieure d'hormones sexuelles, la prise de Diane-35 doit être arrêtée.

Chez les patientes atteintes d'hépatite C, qui utilisaient un CHC contenant de l'éthinylestradiol et une association à base des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir utilisée avec ou sans dasabuvir, une augmentation des ALAT (y compris les cas d'une augmentation dépassant de cinq fois la limite supérieure de la normale, dans des cas isolés dépassant de 20 fois la limite supérieure de la normale) a été observée à une fréquence significativement plus élevée que chez les patientes qui étaient traitées uniquement par des antiviraux (voir «Interactions»). Des augmentations de l'ALAT similaires ont également été observées sous les médicaments anti-VHC qui contenaient du glécaprévir/pibrentasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. La prise de Diane-35 doit donc être arrêtée avant l'instauration d'un traitement par ces associations de principes actifs. À condition que les valeurs hépatiques se soient normalisées, il est possible de recommencer à prendre Diane-35 au plus tôt 2 semaines, mais de préférence 4 semaines après l'arrêt des associations de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir utilisée avec ou sans dasabuvir, glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. Il faut toutefois tenir compte du fait qu'en cas d'intervalle inférieur à 4 semaines, l'efficacité contraceptive de Diane-35 peut être diminuée en raison des propriétés d'induction enzymatique du ritonavir et qu'une méthode barrière doit donc être utilisée provisoirement en complément afin de garantir une protection anticonceptionnelle suffisante (voir «Interactions/Inducteurs enzymatiques»).

Les œstrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Une cholélithiase et d'autres affections de la vésicule biliaire (p.ex. cholécystite) ont été rapportées en association avec l'utilisation de contraceptifs hormonaux.

Chez certaines patientes, une aménorrhée ou une oligoménorrhée peuvent succéder à l'arrêt de Diane-35, surtout si cet état existait déjà avant le début de la prise. La patiente doit être informée de cette possibilité.

Les affections suivantes sont susceptibles d'apparaître ou de s'aggraver pendant la grossesse ou sous traitement par un CHC; cependant, les données actuellement disponibles ne permettent pas de déduire clairement une relation de causalité avec l'utilisation d'un CHC: ictère et/ou prurit cholestatique, cholélithiase, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, chorée de Sydenham, herpes gestationis, surdité provoquée par l'otosclérose. L'utilisation de CHC a en outre été associée à la survenue d'une maladie de Crohn (entérite régionale) ainsi que d'une colite ulcéreuse.

Chez les patientes avec un angio-œdème héréditaire, un apport exogène d'œstrogènes peut déclencher ou péjorer des symptômes d'angio-œdème.

Chez les patientes prédisposées, la prise de Diane-35 peut occasionnellement provoquer un chloasma, qui est encore renforcé par une exposition intense aux rayons du soleil. Les patientes qui présentent une tendance au chloasma ne devraient donc pas trop s'exposer au rayonnement UV.

Il faut informer les patientes que les contraceptifs hormonaux ne protègent pas des infections par le VIH (SIDA) ni d'autres maladies sexuellement transmissibles.

Diane-35 contient du lactose. Les patientes présentant une rare intolérance héréditaire au fructose/galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase ne devraient pas prendre ce médicament.

Interactions

Afin de détecter un éventuel potentiel d'interactions, il convient également de consulter l'information professionnelle des médicaments administrés simultanément.

Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de Diane-35

Inducteurs enzymatiques

Des interactions avec des médicaments induisant des enzymes microsomales (p.ex. le CYP3A4) et pouvant donc augmenter la clairance des hormones sexuelles peuvent réduire l'effet antiandrogène de Diane-35 et provoquer des métrorragies et/ou entraver l'efficacité du contraceptif. Ceci s'applique p.ex. aux médicaments suivants: barbituriques, bosentan, carbamazépine, felbamate, griséofulvine, modafinil, oxcarbazépine, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine et topiramate, ainsi que médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours. L'induction enzymatique maximale est atteinte généralement après 2 à 3 semaines et peut persister pendant 4 semaines ou plus après l'arrêt de ces médicaments. Les patientes traitées par l'un de ces médicaments doivent utiliser provisoirement une méthode contraceptive non hormonale supplémentaire. La méthode barrière doit être utilisée pendant l'utilisation concomitante du médicament et les 28 jours suivant l'arrêt du traitement. Si le traitement médicamenteux concomitant est poursuivi au-delà de la fin du cycle actuel de Diane-35, le cycle de prise suivant doit être commencé sans interruption, c.-à-d. sans observer l'intervalle habituel sans prise de dragées.

En outre, on sait que différents inhibiteurs des protéases du VIH/VHC et différents inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse peuvent diminuer ou augmenter les concentrations plasmatiques d'œstrogènes ou de progestatifs. Ces modifications peuvent être cliniquement importantes dans certains cas.

Inhibiteurs enzymatiques

Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 tels que les antimycosiques azolés, (p.ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), les antibiotiques du groupe des macrolides (clarithromycine, érythromycine), le diltiazem, le vérapamil et le jus de pamplemousse peuvent augmenter la concentration plasmatique d'œstrogènes et/ou de progestatifs et ainsi augmenter la fréquence des effets indésirables.

Lorsqu'elles étaient administrées en même temps qu'un contraceptif hormonal combiné contenant 0.035 mg d'éthinylestradiol, des doses d'étoricoxib comprises entre 60 et 120 mg/jour ont entraîné une multiplication des concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol par un facteur situé entre 1.4 et 1.6. La pertinence clinique de cette modification n'est pas connue.

Les inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase atorvastatine et rosuvastatine sont eux aussi susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques des hormones sexuelles (augmentation d'environ 20 à 30% de l'AUC des composantes œstrogénique et progestative) et, dans certaines circonstances, d'accroître ainsi la survenue des effets indésirables.

Interférence avec la circulation entéro-hépatique

Aucune interaction pharmacocinétique n'est attendue en cas d'utilisation concomitante sur une courte durée (jusqu'à 10 jours) d'antibiotiques ne présentant pas d'interactions avec le système enzymatique du CYP3A4. Dans le cadre du conseil de la patiente, il faut toutefois tenir compte du fait que la maladie de fond (p.ex. maladies sexuellement transmissibles) contre laquelle l'antibiotique est utilisé, peut, éventuellement, nécessiter l'utilisation supplémentaire d'une méthode barrière. En cas d'apparition de diarrhées et/ou de vomissements au cours du traitement antibiotique, il convient en outre de respecter les indications figurant au paragraphe «Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux» dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

On ne dispose pas de données suffisantes sur les éventuelles interactions en cas de co-administration prolongée avec des antibiotiques (p.ex. traitement d'une borréliose ou d'une ostéomyélite; tétracyclines pour le traitement de l'acné). Dans ce cas, l'utilisation supplémentaire d'une méthode barrière est recommandée pendant l'antibiothérapie ainsi que pendant les 7 jours suivant son arrêt.

Influence de Diane-35 sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Les associations œstroprogestatives peuvent inhiber les enzymes microsomales hépatiques ou induire la conjugaison hépatique, la glucuronidation notamment. Les concentrations plasmatiques ou tissulaires d'autres médicaments peuvent alors soit augmenter (ciclosporine p. ex.), soit baisser (lamotrigine p. ex., voir ci-dessous). Les contraceptifs oraux peuvent aussi influencer l'effet pharmacologique de certains médicaments comme les analgésiques, les antidépresseurs, les antidiabétiques, les antipaludéens, les benzodiazépines, les β-bloquants, les corticostéroïdes et les anticoagulants oraux.

In vitro, l'éthinylestradiol a révélé une inhibition des CYP1A1, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2C8 et CYP2J2. Dans des études cliniques, l'utilisation d'un contraceptif hormonal contenant de l'éthinylestradiol a entraîné une augmentation modérée (p.ex. mélatonine et tizanidine) ou légère (p.ex. théophylline) des concentrations plasmatiques de substrats du CYP1A2, ainsi qu'une augmentation uniquement minime ou absente des concentrations plasmatiques de substrats du CYP3A4 (p.ex. midazolam).

Lamotrigine

Une étude d'interactions menée avec l'antiépileptique lamotrigine et un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a révélé une augmentation cliniquement significative de la clairance de la lamotrigine et, par conséquent, une baisse significative de la concentration plasmatique de la lamotrigine, lors de l'administration simultanée de ces médicaments. Une telle baisse des concentrations plasmatiques peut aller de pair avec une baisse du contrôle des crises. On ignore dans quelle mesure ces résultats sont transposables à d'autres contraceptifs combinés contenant d'autres progestatifs et/ou d'autres doses d'œstrogènes. Il est toutefois probable que ces préparations (y compris Diane-35) présentent un potentiel d'interactions comparable.

Lorsqu'une patiente prenant de la lamotrigine utilise pour la première fois Diane-35, un ajustement de la dose de la lamotrigine peut donc s'avérer nécessaire et la concentration de la lamotrigine doit être étroitement surveillée au début du traitement. Il faut également tenir compte du fait que le taux de lamotrigine peut nettement augmenter (le cas échéant dans l'intervalle toxique) à l'arrêt de Diane-35 (et éventuellement pendant les intervalles de 7 jours sans prise de dragées).

Interactions au mécanisme inconnu

Dans des études cliniques, l'administration concomitante de CHC contenant de l'éthinylestradiol et d'associations à base des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir utilisées avec ou sans dasabuvir dans le traitement des infections à VHC a entraîné, à une fréquence significativement plus élevée, une augmentation de des ALAT par rapport aux patientes traitées uniquement avec des agents antiviraux (y compris les cas d'augmentation dépassant de cinq fois la limite supérieure de la normale, dans des cas isolés dépassant de 20 fois la limite supérieure de la normale [LSN]). Des augmentations de l'ALAT similaires ont également été observées sous les médicaments anti-VHC qui contenaient du glécaprévir/pibrentasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. La prise de Diane-35 doit donc être arrêtée avant l'instauration d'un traitement par une association d'antiviraux de ce type (voir également «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, allaitement

Grossesse

La prise de Diane-35 est contre-indiquée au cours de la grossesse. Il convient d'exclure une grossesse avant le début de la prise. Si une grossesse survient ou est suspectée lors de la prise de Diane-35, la prise du médicament doit être arrêtée immédiatement et le médecin consulté.

Dans des expérimentations animales, l'administration d'acétate de cyprotérone pendant la phase hormonosensible de différenciation des organes génitaux (environ à partir du 45^e jour de la gestation) a entraîné des manifestations de féminisation chez les fœtus mâles (voir «Données cliniques»). Chez les nouveau-nés mâles, exposés in utero à l'acétate de cyprotérone, aucun signe de féminisation n'a cependant été observé.

Allaitement

La prise de Diane-35 est contre-indiquée pendant l'allaitement. L'acétate de cyprotérone passe dans le lait maternel. Le nouveau-né est exposé via le lait à environ 0.2% de la dose maternelle, ce qui correspond à env. 1 μg/kg. 0.02% de la dose maternelle quotidienne d'éthinylestradiol peut parvenir au nouveau-né via le lait.

Concernant le risque maternel d'événements thromboemboliques dans le post-partum, voir «Mises en garde et précautions».

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves en relation avec la prise de Diane-35 sont décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions» (cf. ce chapitre). Les effets indésirables graves sont notamment les thromboembolies veineuses et artérielles.

Les effets indésirables observés lors de la prise de Diane-35 dans le cadre des études cliniques et de la surveillance postcommercialisation sont résumés ci-dessous par systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000).

Infections et infestations

Rares: augmentation des infections vaginales (notamment à Candida albicans).

Affections du système immunitaire

Rares: réactions d'hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: prise pondérale.

Occasionnels: rétention de sodium et de liquide.

Rares: perte pondérale, diminution de la tolérance au glucose.

Affections psychiatriques

Fréquents: états dépressifs, altération de l'humeur.

Occasionnels: diminution de la libido.

Rares: augmentation de la libido.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées.

Occasionnels: migraine.

Rares: vertiges, augmentation des crises d'épilepsie.

Affections oculaires

Rares: mauvaise tolérance des lentilles de contact.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Très rares: troubles auditifs.

Affections cardiaques/vasculaires

Rares: hausse de la tension artérielle, événements thromboemboliques veineux (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), événements thromboemboliques artériels (p.ex. accidents ischémiques transitoires, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde).

Affections gastro-intestinales

Fréquents: troubles gastro-intestinaux, nausées.

Occasionnels: vomissements, diarrhées.

Affections hépatobiliaires

Rares: ictère cholestatique, hépatite anictérique, aggravation d'une porphyrie, tumeurs hépatiques.

Affections de la peau

Fréquents: éruptions cutanées.

Occasionnels: urticaire, chloasma.

Rares: prurit, érythème noueux, érythème polymorphe.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Rares: crampes aux mollets.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: sentiment de tension ou douleurs dans les seins.

Occasionnels: augmentation de volume du sein, saignements intermenstruels, aménorrhée.

Rares: galactorrhée, sécrétions vaginales accrues.

Les effets indésirables suivants ont en outre été rapportés chez les femmes qui utilisaient des CHC: herpès simplex, modifications fibrokystiques des seins, carcinome mammaire, dysplasie cervicale, carcinome du col de l'utérus, hypertriglycéridémie, surdité sur otosclérose, hyperplasie nodulaire focale du foie, acné, alopécie, dysménorrhée, vaginite, augmentation du volume de myomes utérins, œdèmes.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

On ne dispose pas de rapports sur des conséquences sévères d'un surdosage. Les symptômes d'un surdosage sont: nausées, vomissements, et saignement vaginal. Un saignement vaginal peut se produire après l'ingestion accidentelle du médicament également chez les jeunes filles avant la ménarche.

Il n'existe aucun antidote spécifique. Un traitement symptomatique est éventuellement requis.

Propriétés/Effets

Code ATC

G03HB01

Mécanisme d'action

Diane-35 contient une association d'éthinylestradiol et d'acétate de cyprotérone. Cette dernière hormone possède une action progestative et antiandrogène.

L'inhibition compétitive des androgènes exercée par l'acétate de cyprotérone sur les récepteurs des organes-cibles a pour conséquence une régression progressive des manifestations d'androgénisation, que ce trouble ait pour cause un accroissement des taux d'androgènes ou une hypersensibilité périphérique. Cet effet antigonadotrope est renforcé par l'éthinylestradiol, vu que celui-ci provoque une hausse de la concentration plasmatique de la SHGB (sexual hormone-binding globulin). Ceci réduit la quantité d'androgènes libres biodisponibles dans la circulation. Cette baisse de la concentration en androgènes exerce un effet thérapeutique supplémentaire. L'hyperfonctionnement des glandes sébacées que l'on rencontre dans l'acné et la séborrhée, ainsi que la pilosité pathologique caractérisant l'hirsutisme, sont influencés de façon favorable.

L'action contraceptive de Diane-35 repose sur l'intervention de divers facteurs dont les plus importants sont le blocage de l'ovulation et la modification de la glaire cervicale. En outre, les conditions nécessaires à la nidation se détériorent en raison des altérations morphologiques et enzymatiques de l'endomètre.

Pharmacodynamique

Voir rubrique «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Voir rubrique «Mécanisme d'action».

Méningiome

D'après les résultats d'une étude de cohorte épidémiologique française, une relation dose-dépendante cumulative a été observée entre l'acétate de cyprotérone et le méningiome. Cette étude était basée sur les données de la Caisse nationale de l'Assurance Maladie (CNAM) et a porté sur une population de 253'777 femmes prenant des comprimés contenant 50 à 100 mg d'acétate de cyprotérone. L'incidence d'un méningiome traité par chirurgie ou radiothérapie a été comparée entre les femmes exposées à de fortes doses d'acétate de cyprotérone (dose cumulée ≥3 g) et celles qui ont uniquement été exposées à de faibles doses d'acétate de cyprotérone (dose cumulée <3 g). Une relation a été démontrée entre la dose cumulée et l'incidence (voir tableau).

Une dose cumulée de 12 g, par exemple, peut correspondre à une année de traitement à 50 mg/jour pendant 20 jours chaque mois.

^a Adapté en fonction de l'âge comme variable dépendant du temps et des œstrogènes au début de l'administration

Pharmacocinétique

Acétate de cyprotérone (ACP)

Absorption

Après administration orale, l'ACP est résorbé rapidement et complètement. Des taux plasmatiques maximaux de 15 ng/ml sont atteints 1.6 heure après la prise de Diane-35. La biodisponibilité absolue de l'ACP est de 88%.

Distribution

Dans le sérum, l'ACP se trouve presque exclusivement (96-97%) sous forme liée à l'albumine. Env. 3.5-4% se trouvent sous forme libre. La hausse, induite par l'éthinylestradiol, de la concentration de SHBG n'a pas d'effet sur le taux de liaison de l'ACP aux protéines sériques. Le volume de distribution de l'ACP est d'environ 986+/-437 l.

Etat d'équilibre (steady state)

La pharmacocinétique de l'ACP n'est pas influencée par les concentrations de SHBG. Pris quotidiennement, l'ACP voit ses concentrations sériques multipliées par 2.5 et l'état d'équilibre est atteint dans la deuxième moitié du cycle de traitement.

Métabolisme

L'acétate de cyprotérone est presque complètement métabolisé. Son principal métabolite dans le plasma est l'acétate de 15β-hydroxy-cyprotérone, qui est produit par l'entremise de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450.

Élimination

Les concentrations sériques de l'acétate de cyprotérone diminuent sur un mode biphasique, avec des demi-vies de 0.8 heures et 2.3-3.3 jours. La clairance est de 3.6 ml·min^-1·kg^-1. L'acétate de cyprotérone est éliminé principalement sous forme de métabolites par les reins et la bile dans un rapport de 1:2. Leur demi-vie est de 1.8 jour. Une partie de la dose administrée d'ACP est éliminée sous forme inchangée par la bile.

Éthinylestradiol (EE₂)

Absorption

L'EE₂ est résorbé rapidement et complètement après administration orale. Des taux plasmatiques maximaux de 71 pg/ml d'EE₂ sont atteints 1.6 heure après une prise unique de Diane-35.

La biodisponibilité absolue est d'environ 45% (avec des variations de 20-65%) en raison d'un métabolisme présystémique (effet de premier passage) important.

Distribution

L'éthinylestradiol est lié très fortement, mais de manière non spécifique, à l'albumine sérique (98%) et induit une augmentation de la concentration sérique de la SHBG.

Le volume de distribution de l'EE₂ est d'environ 2.8-8.6 l/kg.

Etat d'équilibre (steady state)

La demi-vie terminale variable de l'éthinylestradiol fait que les concentrations sériques à l'état d'équilibre sont atteintes dans la deuxième moitié du cycle. Les concentrations sériques à l'état d'équilibre sont augmentées d'env. 60% par rapport à celles produites par une dose unique.

Métabolisme

L'éthinylestradiol subit un métabolisme présystémique aussi bien dans la muqueuse du grêle que dans le foie. Le cytochrome 3A4 participe au métabolisme.

Dans la muqueuse intestinale grêle, l'éthinylestradiol est conjugué et dans le foie, il est dégradé par un métabolisme de phase I (métabolites principaux: 2-hydroxy-éthinylestradiol et 2-méthoxy-éthinylestradiol) et une conjugaison. Les glucuronoconjugués et sulfoconjugués de l'éthinylestradiol, ainsi que les métabolites de la phase I subissent une circulation entéro-hépatique.

Élimination

Les taux sériques d'éthinylestradiol diminuent de manière biphasique, avec une demi-vie terminale de 10-20 heures. La clairance totale est d'env. 2.3-7 ml/min/kg. L'éthinylestradiol est entièrement métabolisé et ses métabolites, qui sont éliminés seulement par l'urine et la bile dans un rapport de 4:6, ont une demi-vie d'env. 24 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

On ne dispose pas de données sur la pharmacocinétique de l'acétate de cyprotérone et de l'éthinylestradiol chez des patientes atteintes d'insuffisance rénale ou hépatique.

Le tabagisme n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique de l'ACP.

Données précliniques

Des études précliniques sur la toxicité après administration répétée, sur la génotoxicité et sur le potentiel cancérogène des associations œstroprogestatives n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'être humain, bien que des études épidémiologiques aient pu démontrer un risque accru de carcinomes hépatiques, surtout observé chez des femmes ne souffrant pas de cirrhose hépatique, VHB et VHC négatives et ayant pris le médicament à long terme (>6 ans).

Ethinylestradiol

Dans l'expérimentation animale, l'éthinylestradiol a déployé à une posologie relativement basse déjà un effet embryolétal considéré comme spécifique à l'espèce; on a observé des malformations du système urogénital et la féminisation des fœtus mâles. Le transfert chez l'être humain de ces résultats issus de l'expérimentation animale est contesté.

Acétate de cyprotérone Toxicité systémique

Lors des études habituelles de toxicité chronique, les données précliniques n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'être humain.

Embryotoxicité/tératogénicité

Les études sur l'embryotoxicité de l'association des deux substances n'ont pas révélé d'effets indiquant un effet tératogène en cas de traitement pendant l'organogenèse avant le développement des organes génitaux externes. L'administration d'acétate de cyprotérone à hautes doses pendant la phase de différentiation hormonosensible a conduit à des signes de féminisation des fœtus mâles. Aucun signe de féminisation n'a été observé chez des nouveau-nés mâles qui avaient été exposés in utero à l'acétate de cyprotérone.

Génotoxicité et carcinogénicité

Des tests reconnus de génotoxicité de première ligne ont donné des résultats négatifs pour l'acétate de cyprotérone. D'autres tests ont cependant montré que cette substance pouvait provoquer dans les hépatocytes de rats et de singes ainsi que dans des hépatocytes humains fraîchement isolés la formation de produits d'addition de l'ADN (ainsi qu'une hausse de l'activité de réparation de l'ADN), le taux de produits d'addition de l'ADN dans les hépatocytes de chiens était extrêmement bas.

Cette formation de produits d'addition de l'ADN est survenue lors d'expositions systémiques qui étaient prévisibles aux schémas posologiques recommandés pour l'acétate de cyprotérone. Les conséquences in vivo du traitement par l'acétate de cyprotérone ont été une fréquence accrue des lésions hépatiques focales, éventuellement prénéoplasiques, comprenant une modification des enzymes cellulaires chez les rattes, ainsi qu'une augmentation de la fréquence de mutation chez les rats transgéniques porteurs d'un gène bactérien comme cible de mutation.

Considérés dans leur ensemble, les résultats ne suscitent aucune objection à l'utilisation de Diane-35 chez l'être humain, pour autant que le médicament soit utilisé conformément aux prescriptions (indication et posologie).

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

Les stéroïdes sexuels peuvent modifier les résultats de certains examens de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques hépatiques et thyroïdiens, de la fonction cortico-surrénalienne et rénale, les taux plasmatiques des protéines de transport, p.ex. de la globuline liant les corticostéroïdes, ainsi que des fractions lipidiques ou lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme des glucides et ceux de la coagulation sanguine et de la fibrinolyse. Les modifications restent généralement comprises dans les limites de la normale.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

47879 (Swissmedic).

Présentation

Plaquette-calendrier de 21 dragées (B)

Plaquette-calendrier de 3 × 21 dragées (B)

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zurich.

Mise à jour de l’information

Janvier 2023.