Pretuval® grippe et refroidissement
Bayer (Schweiz) AG
Composition
Principes actifs
Paracetamolum, Pseudoephedrini hydrochloridum, Dextromethorphani hydrobromidum.
Excipients
Amylum maydis, Lactosum monohydricum 120 mg, Cellulosum microcristallinum, Carboxymethylamylum natricum A corresp. Natrium max 3,17 mg, Povidonum (E 1201), Magnesii stearas (E 470b).
Enrobage:
Hypromellosum, Ethylcellulosum, Talcum, Titanium dioxidum (E 171), Ferri oxidum flavum (E172), Ferri oxidum nigrum (E 172), Aqua purificata.
Pretuval grippe et refroidissement contient 0,19 g d'hydrates de carbone digestibles par comprimé pelliculé et convient, par conséquent, également aux diabétiques.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
1 comprimé pelliculé avec sillon de sécabilité contient 300 mg Paracetamolum, 30 mg Pseudoephedrini hydrochloridum et 20 mg Dextromethorphani hydrobromidum corresp. 14,66 mg Dextromethorphanum.
Indications/Possibilités d’emploi
Symptômes d'infection grippale et de refroidissement tels que toux, en particulier toux sèche irritative, rhinorrhée, fièvre et douleurs.
Posologie/Mode d’emploi
La dose journalière maximale ne doit pas être dépassée. Afin d'éviter tout risque de surdosage, il convient de s'assurer que les autres médicaments pris concomitamment ne contiennent pas de paracétamol.
Si les symptômes persistent plus de 3 jours sans qu'une amélioration ne survienne, il convient de consulter un médecin.
Adultes et adolescents à partir de 12 ans: 1 comprimé pelliculé 3 à 4 fois par jour; avaler les comprimés sans les croquer, avec suffisamment de liquide.
Intervalle habituel entre les prises: 6 heures;
dose journalière maximale: 4 comprimés pelliculés.
Instructions posologiques particulières
Les comprimés pelliculés présentent un sillon de sécabilité et peuvent être fractionnés pour en faciliter la prise et non pour prendre une dose partielle.
Enfants et adolescents
Pretuval grippe et refroidissement n'est pas adapté au traitement des enfants et adolescents de moins de 12 ans.
Un surdosage peut entraîner des troubles hépatiques très sévères.
Contre-indications
·Hypersensibilité au paracétamol et aux substances apparentées (p.ex. propacétamol), à l'hydrochlorure de pseudoéphédrine, au bromhydrate de dextrométhorphane ou à l'un des excipients.
·Hypertension sévère.
·Cardiopathie coronarienne grave.
·Troubles de la fonction hépatique sévères (cirrhose hépatique et ascite)/hépatite aiguë ou affection hépatique active, décompensée.
·Troubles de la fonction rénale.
·Anémie hémolytique.
·Glaucome à angle fermé.
·Épilepsie.
·Traitement concomitant par un inhibiteur de la MAO, par un sympathomimétique ou par un médicament sérotoninergique (p.ex. certains antidépresseurs et anorexigènes) ou dans les 14 jours qui suivent l'arrêt de ce traitement.
·Hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (maladie de Gilbert).
·Dextrométhorphane: pour les enfants de moins de 2 ans.
Mises en garde et précautions
Une consultation médicale est nécessaire avant le début du traitement dans les cas suivants:
Patients présentant des affections cardiovasculaires, thyroïdiennes ou prostatiques, ou de l'hypertension, une insuffisance rénale et/ou hépatique, une anémie hémolytique lors de déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, traitement concomitant par des médicaments potentiellement hépatotoxiques ou entraînant une induction des enzymes hépatiques.
Les doses supérieures aux doses recommandées sont associées à un risque de lésions hépatiques très sévères. Les symptômes cliniques d'une atteinte hépatique apparaissent généralement 1 à 2 jours après un surdosage de paracétamol. Une atteinte hépatique maximale est habituellement observée au bout de 3 à 4 jours. Le traitement au moyen d'un antidote doit être instauré aussi rapidement que possible (voir «Surdosage»).
Le paracétamol et la pseudoéphédrine peuvent déclencher de graves réactions cutanées, telles que la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG).
Le paracétamol peut déclencher de graves réaction cutanées, telles que le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), lesquelles peuvent être mortelles. Dans le cas de la PEAG, l'éruption pustuleuse aiguë peut survenir au cours des deux premiers jours du traitement et être associée à de la fièvre et de nombreuses petites pustules principalement non folliculaires qui se manifestent avec un érythème œdémateux étendu et localisées principalement dans les plis cutanés, sur le tronc et les membres supérieurs. Les patients doivent être étroitement surveillés. Les patients doivent être informés des symptômes apparaissant lors de graves réactions cutanées. L'utilisation de Pretuval grippe et refroidissement doit être arrêtée à la première apparition de symptômes tels que fièvre, érythème ou de petites pustules ou d'autres signes d'hypersensibilité et des mesures appropriées doivent être prises, le cas échéant.
Comme toutes les amines sympathomimétiques, la pseudoéphédrine doit être administrée avec prudence chez les patients présentant une hypertension, des affections cardiovasculaires, une disposition au glaucome, une hypertrophie de la prostate et un diabète sucré.
Colite ischémique: Quelques cas de colite ischémique ont été rapportés lors de l'utilisation de pseudoéphédrine. Pretuval grippe et refroidissement doit être arrêté et il convient de consulter un médecin lorsque des douleurs abdominales, des hémorragies rectales ou d'autres symptômes d'une colite ischémique surviennent soudainement.
Neuropathie optique ischémique: Des cas de neuropathie optique ischémique ont été rapportés lors de l'utilisation de pseudoéphédrine. L'utilisation de pseudoéphédrine doit être arrêtée en cas de perte soudaine de la vision ou de diminution de l'acuité visuelle, comme dans le cas d'un scotome.
Les patients âgés (de plus de 65 ans) peuvent réagir de manière très sensible aux amines sympathomimétiques (comme la pseudoéphédrine) (voir «Surdosage»).
La prudence est également de mise lors de la consommation abusive d'alcool. L'alcool peut accroître l'hépatotoxicité du paracétamol, en particulier lors de carence alimentaire simultanée. Dans de tels cas, une dose thérapeutique de paracétamol peut à elle seule causer une lésion hépatique.
Le patient doit être mis en garde contre l'absorption régulière et prolongée d'analgésiques sans prescription médicale. Les douleurs persistantes nécessitent une consultation médicale. Le patient doit être informé du fait que lors de la prise chronique d'analgésiques, des céphalées peuvent survenir, qui à leur tour entraînent une nouvelle prise d'analgésiques, ceci pouvant entraîner le maintien des céphalées (céphalées dues aux analgésiques).
La prise d'analgésiques sur une longue durée, en particulier de plusieurs principes actifs analgésiques en même temps, peut entraîner une lésion rénale irréversible avec un risque de défaillance rénale (néphropathie due aux analgésiques).
Chez les patients ayant une réserve réduite de glutathion, p.ex. en cas de sepsis, l'utilisation de paracétamol peut augmenter le risque d'acidose métabolique.
Le taux sérique d'alanine aminotransférase peut augmenter durant la prise de doses thérapeutiques de paracétamol.
Toute prise d'antitussif sans recherche des causes de la toux doit être uniquement de courte durée.
Pretuval grippe et refroidissement doit être utilisé avec prudence en cas d'asthme bronchique, de bronchopneumopathie chronique obstructive ou d'autres états caractérisés par une insuffisance respiratoire ou une hypersécrétion muqueuse bronchique. Le dextrométhorphane étant un substrat, et le métabolite 3-méthoxymorphinone un inhibiteur du CYP2D6, il importe d'éviter la prise concomitante d'autres médicaments métabolisés par cette isoenzyme. C'est notamment le cas de certains antidépresseurs, anorexigènes, bêtabloquants et antihistaminiques (voir sous «Contre-indications», «Interactions» et «Surdosage»).
Syndrome sérotoninergique
Des effets sérotoninergiques, y compris le développement d'un syndrome sérotoninergique potentiellement fatal, ont été rapportés pour le dextrométhorphane lors de l'administration concomitante de principes actifs sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) qui altèrent le métabolisme de la sérotonine (y compris les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)) et les inhibiteurs du CYP2D6.
Le syndrome sérotoninergique peut comprendre des altérations de l'état mental, une instabilité du système nerveux autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.
En cas de suspicion d'un syndrome sérotoninergique, le traitement par Pretuval grippe et refroidissement doit être arrêté.
Population pédiatrique
Des événements indésirables sévères, y compris des troubles neurologiques, peuvent également survenir chez les enfants en cas de surdosage. La dose recommandée ne doit pas être dépassée.
L'association avec d'autres opioïdes doit être évitée.
Le dextrométhorphane ne doit pas être utilisé à des doses supérieures ou pendant des périodes plus longues que celles recommandées.
Des cas d'utilisation abusive du dextrométhorphane par des adolescents, mais également par des personnes adultes ont été rapportés. La prudence est particulièrement recommandée chez les adolescents et les jeunes adultes ainsi que chez les patients présentant des antécédents d'abus de drogues ou de substances psychoactives. Par ailleurs, le dextrométhorphane présente un potentiel de dépendance. En cas d'utilisation prolongée, une tolérance avec surdosage ainsi qu'une dépendance psychique et physique peuvent se développer.
Pretuval grippe et refroidissement comprimés pelliculés contient du lactose. Les patients atteints de troubles héréditaires rares comme une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.
Pretuval grippe et refroidissement comprimés pelliculés contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Interactions
Paracétamol
Les médicaments entraînant une induction enzymatique tels que le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, l'hydrazide de l'acide isonicotinique (isoniazide, INH) et la rifampicine aggravent l'hépatotoxicité du paracétamol.
Alcool: voir «Mises en garde et précautions».
Les médicaments qui ralentissent la vidange gastrique (p.ex. propanthéline) diminuent la vitesse de résorption.
Les médicaments qui accélèrent la vidange gastrique (p.ex. métoclopramide) accroissent la vitesse de résorption.
Chloramphénicol: la demi-vie d'élimination du chloramphénicol est quintuplée par le paracétamol.
L'effet anticoagulant de la warfarine et des coumarines peut être renforcé par la prise journalière de paracétamol à long terme et ainsi accroître le risque d'hémorragies. Les prises occasionnelles n'ont pas d'effet significatif. Il n'existe pas de données concernant l'interaction du paracétamol avec les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
Le tropisétron et le granisétron, des antagonistes des récepteurs 5-hydroxytryptamine de type 3, peuvent inhiber entièrement l'effet analgésique du paracétamol par une interaction pharmacodynamique.
Salicylamide: le salicylamide prolonge la demi-vie d'élimination du paracétamol et multiplie la production de métabolites hépatotoxiques.
Chlorzoxazone: l'administration concomitante de paracétamol et de chlorzoxazone majore l'hépatotoxicité des deux substances.
Zidovudine: l'administration concomitante de zidovudine et de paracétamol fait augmenter le risque de neutropénie.
Le probénécide inhibe la conjugaison du paracétamol aux acides glucuroniques et entraîne ainsi une diminution de la clairance du paracétamol. La dose de paracétamol doit être réduite en cas de prise concomitante.
La cholestyramine diminue la résorption du paracétamol.
Pseudoéphédrine
Le traitement concomitant par inhibiteurs de la MAO susceptibles d'accentuer l'effet de la pseudoéphédrine doit être évitée.
Les propriétés légèrement sympathomimétiques de la pseudoéphédrine peuvent renforcer l'effet stimulant d'autres sympathomimétiques sur le système nerveux central.
L'association à des antihypertenseurs, des digitaliques ou des antidépresseurs tricycliques doit également être évitée.
L'absorption de la pseudoéphédrine à partir du tube digestif peut être majorée par l'administration concomitante d'hydroxyde d'aluminium.
Dextrométhorphane
Le dextrométhorphane est un substrat et le métabolite 3-méthoxymorphinone un inhibiteur du CYP2D6. La prise concomitante d'autres médicaments présentant un effet inhibiteur sur le CYP2D6 peut entraîner une élévation mutuelle des concentrations des médicaments et ralentir leur élimination. Cela concerne particulièrement certains antidépresseurs (certains inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, inhibiteurs de la MAO, antidépresseurs tricycliques) et antagonistes des récepteurs H2 (cimétidine et ranitidine) (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
La prise de jus de pamplemousse ou d'autres inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter la biodisponibilité, l'absorption et l'élimination du dextrométhorphane. Les variations dans le phénotype métabolique individuel influencent le degré d'interaction.
L'alcool peut renforcer les effets indésirables du dextrométhorphane.
L'administration concomitante de médicaments sérotoninergiques peut provoquer un syndrome sérotoninergique (voir «Contre-indications»).
Grossesse, allaitement
Grossesse
La prudence est de mise lors de l'utilisation de Pretuval grippe et refroidissement pendant la grossesse et la période d'allaitement.
Il n'existe pas d'études contrôlées avec cette association, ni chez l'être humain ni chez l'animal.
Sur la base des données épidémiologiques disponibles, le risque de lésions fonctionnelles et organiques, de malformations et de troubles de l'adaptation lors de la prise d'une dose correcte de paracétamol pendant la grossesse, est considéré comme minime à l'heure actuelle, mais on ne dispose pas d'études contrôlées chez la femme enceinte.
Les données portant sur la toxicité sur la reproduction du chlorhydrate de pseudoéphédrine chez l'animal sont insuffisantes. Le chlorhydrate de pseudoéphédrine traverse la barrière placentaire.
Jusqu'ici, aucun effet tératogène du dextrométhorphane n'a pu être mis en évidence. On sait toutefois que d'autres substances du même type que le dextrométhorphane peuvent entraver le développement cérébral du fœtus. En cas d'administration prénatale de dextrométhorphane, une dépression respiratoire chez le nouveau-né ne peut être exclue.
Pretuval grippe et refroidissement ne doit donc être utilisé pendant la grossesse qu'après évaluation critique du bénéfice et des risques, et uniquement sous surveillance médicale.
Allaitement
Le paracétamol et la pseudoéphédrine passent dans le lait maternel. La concentration de paracétamol dans le lait maternel est comparable à la concentration plasmatique momentanée de la mère. Des éruptions cutanées chez des nourrissons allaités ont été rapportées. Toutefois, aucun préjudice définitif chez le nourrisson n'est connu.
Bien que le dextrométhorphane et le dextrorphane, son métabolite, soient faiblement excrétés dans le lait maternel, l'utilisation de Pretuval grippe et refroidissement pendant la période d'allaitement est déconseillé.
Fertilité
Il existe des signes indiquant que des principes actifs inhibiteurs de la synthèse de la cyclo-oxygénase/des prostaglandines peuvent avoir un impact sur la fertilité féminine par un effet sur l'ovulation. Cet effet est réversible à l'arrêt du traitement. Le paracétamol étant supposé inhiber la synthèse des prostaglandines, il pourrait avoir un impact sur la fertilité de la femme.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Même utilisé conformément aux prescriptions, Pretuval grippe et refroidissement peut altérer les réflexes à un point tel que la conduite d'un véhicule ou la commande de machines risquent d'être compromises. Cela vaut en particulier lors de la prise prolongée du médicament ou de consommation concomitante d'alcool.
Effets indésirables
Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (≥1/100000, <1/10 000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: thrombocytopénie d'origine allergique, leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, anémie hémolytique.
Affections du système immunitaire
Rares: réactions allergiques telles qu'œdème de Quincke (angio-œdème), détresse respiratoire, bronchospasme, sudation, nausées, chute de tension artérielle pouvant aller jusqu'à l'état de choc.
Rares: une petite partie des patients atteints d'asthme induit par l'acide acétylsalicylique ou d'autres manifestations d'intolérance à l'acide acétylsalicylique peuvent réagir de manière analogue au paracétamol (asthme dû aux analgésiques).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: inappétence.
Affections du système nerveux
Occasionnels: sédation, vertiges, agitation, troubles du sommeil, sécheresse buccale.
Rares: confusion, dépression respiratoire.
Très rares: dystonie, crampes musculaires.
Affections oculaires
Fréquence inconnue: neuropathie optique ischémique.
Affections cardiaques
Occasionnels: tachycardie.
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: nausées, vomissements, constipation.
Rares: diarrhée.
Fréquence inconnue: colite ischémique.
Affections hépatobiliaires
Voir sous «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: réactions cutanées érythémateuses, urticariennes et rubéfiantes.
Très rares: pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell).
Affections du rein et des voies urinaires
Insuffisance rénale, en particulier en cas de surdosage.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Une prise en charge médicale immédiate est nécessaire en cas de surdosage, même en l'absence de symptômes.
Paracétamol
Après la prise orale de 7,5-10 g de paracétamol chez l'adulte et de 150-200 mg/kg chez l'enfant (surtout, et même à de plus faibles doses déjà, chez les patients prédisposés tels que ceux ayant p.ex. une consommation excessive d'alcool ou une réserve déficitaire en glutathion par carence nutritionnelle), des signes d'intoxication aiguë apparaissent au niveau des cellules hépatiques et du tubule rénal sous forme de nécroses cellulaires mettant en jeu le pronostic vital.
Des concentrations plasmatiques de >200 mg/ml après 4 h, de >100 mg/ml après 8 h, de >50 mg/ml après 12 h et de >30 mg/ml après 15 h provoquent des lésions hépatiques avec issue fatale par coma hépatique. L'hépatotoxicité est directement dépendante de la concentration plasmatique de paracétamol.
Les premiers signes de symptômes cliniques d'une lésion hépatique sont généralement observés après 1 à 2 jours et ils atteignent leur maximum au bout de 3 à 4 jours.
Signes et symptômes d'un surdosage de paracétamol
Phase 1 (= 1er jour): nausées, vomissements, douleurs abdominales, manque d'appétit, sentiment général de malaise.
Phase 2 (= 2e jour): amélioration subjective, hypertrophie du foie, augmentation des transaminases, augmentation du taux de bilirubine, prolongation du temps de thromboplastine.
Phase 3 (= 3e jour): taux des transaminases fortement augmentés, ictère, hypoglycémie, coma hépatique.
Traitement
La simple suspicion d'intoxication au paracétamol justifie l'instauration immédiate d'un traitement englobant les mesures suivantes:
Lavage gastrique (uniquement utile dans les 1-2 heure(s) suivant l'intoxication), puis administration de charbon actif.
Administration orale de N-acétylcystéine ou de méthionine. Lorsque l'administration orale de l'antidote s'avère difficile ou impossible (p.ex. en cas de vomissements violents, troubles de la conscience), celui-ci peut être administré par voie intraveineuse, si possible dans un délai de 8 heures. La N-acétylcystéine peut encore offrir une certaine protection après 16 heures.
Mesure de la concentration plasmatique de paracétamol (au plus tôt 4 heures après la prise).
Des tests hépatiques doivent être réalisés au début du traitement et répétés toutes les 24 heures. Dans la plupart des cas, les transaminases hépatiques se normalisent au bout de 1 à 2 semaines avec un rétablissement complet de la fonction hépatique. Dans des cas très graves, une transplantation hépatique peut cependant être nécessaire.
Des informations détaillées sur le traitement peuvent être demandées auprès de Tox Info Suisse.
Pseudoéphédrine
Signes et symptômes d'un surdosage de pseudoéphédrine
Un surdosage de pseudoéphédrine peut provoquer des sentiments d'angoisse, une tachycardie, des arythmies ou une hypertension. Les patients âgés peuvent réagir de manière très sensible aux amines sympathomimétiques. Un surdosage peut provoquer des hallucinations et des dépressions du SNC.
Traitement
Des mesures adéquates doivent être appliquées pour le soutien respiratoire et le contrôle des convulsions. Si nécessaire, procéder à un lavage gastrique. La pose d'un cathéter vésical peut être indiqué. Si nécessaire, l'élimination de la pseudoéphédrine peut être accélérée par une diurèse acide ou une dialyse.
Dextrométhorphane
Signes et symptômes d'un surdosage aigu
Un surdosage de dextrométhorphane peut être lié à des nausées, des vomissements, une dystonie, de l'agitation, de la confusion, de la somnolence, de l'obnubilation, un nystagmus, une cardiotoxicité (palpitations, ECG anormal, y compris allongement de QTc), ataxie, psychose toxique avec hallucinations visuelles et hyperexcitabilité.
Les symptômes suivants peuvent en outre survenir en cas de surdosage massif: coma, dépression respiratoire, convulsions.
Dans de rares cas, un surdosage de dextrométhorphane peut entraîner un coma et des lésions cérébrales. Des cas isolés de surdosage chez des enfants et des adolescents ont eu une issue fatale.
Signes et symptômes en cas d'abus/surdosage chronique
À hautes doses, le dextrométhorphane présente un effet euphorisant, ce qui peut entraîner un surdosage chronique ou des abus. Différents effets indésirables tels qu'excitation, vertiges, dépression respiratoire, hypotension, tachycardie, crampes musculaires, ataxie et états psychotiques, tels que des hallucinations et une conscience altérée, ont été rapportés.
Symptômes de sevrage
Lorsqu'il est utilisé conformément à l'usage auquel il est destiné, le dextrométhorphane n'entraîne pas de dépendance physique, ne perd pas en efficacité en raison d'une tolérance accrue et ne provoque pas de symptômes de sevrage. Ces données ont été également confirmées à des doses expérimentales élevées administrées pendant une courte période de temps. La tolérance et la dépendance physique peuvent cependant se développer dans le cadre d'une utilisation journalière sur une plus longue période. De légers symptômes de sevrage incluant agitation, douleurs musculaires ou osseuses, insomnie, diarrhée, vomissements et sensation de froid, ont été documentés pour le dextrométhorphane.
Traitement
Traitement d'un surdosage de dextrométhorphane: la naloxone, notamment dans les cas de dépression respiratoire, et les benzodiazépines en cas de convulsions se sont révélées des antidotes efficaces.
·Du charbon activé peut être administré aux patients asymptomatiques ayant ingéré une surdose de dextrométhorphane dans l'heure précédente.
·Pour les patients ayant ingéré du dextrométhorphane et qui sont sous sédation ou comateux, l'administration de naloxone peut être envisagée à la posologie habituelle pour le traitement d'une surdose d'opioïdes. En cas de convulsions, des benzodiazépines peuvent être utilisées et des mesures de refroidissement externe en cas d'hyperthermie.
Propriétés/Effets
Code ATC
N02BE51
Mécanisme d'action
Pretuval grippe et refroidissement atténue la toux irritative (dextrométhorphane). En outre, le produit décongestionne les muqueuses bronchique et nasale (pseudoéphédrine). Il possède également des propriétés fébrifuges et analgésiques (paracétamol).
Dextrométhorphane
Le dextrométhorphane est un dérivé morphinique. Le dextrométhorphane et son métabolite actif, le dextrorphane, calment le réflexe tussigène en élevant le seuil d'excitation dans le système nerveux central.
Dans le SNC, le dextrométhorphane et le dextrorphane se lient entre autres aux récepteurs sigma et PCP2 (recapture de la dopamine). Le dextrorphane est en outre un antagoniste du N-méthyl-D-aspartate.
Le dextrométhorphane et le dextrorphane peuvent s'accumuler dans le SNC, en particulier chez les personnes présentant un déficit en CYP2D6, en cas d'utilisation prolongée (plus d'une semaine) de doses supérieures à celles recommandées. C'est pourquoi la durée d'action dépend aussi bien de la posologie que de la durée d'utilisation (voir «Pharmacocinétique»).
Une relation est évoquée entre le renforcement marqué des effets indésirables lors d'utilisation prolongée et l'accumulation au niveau central.
Aux doses thérapeutiques, le dextrométhorphane n'inhibe pas l'activité des cils de l'épithélium vibratile respiratoire.
Bien qu'étant structurellement apparenté à la morphine, le dextrométhorphane ne présente pas d'activité analgésique et seulement une faible activité sédative.
Paracétamol
Le paracétamol est un analgésique et antipyrétique à action centrale et périphérique. Le mécanisme d'action du paracétamol n'est pas clairement élucidé. En ce qui concerne l'effet analgésique, il a été établi que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines est plus forte au niveau central que périphérique.
L'effet antipyrétique repose sur une inhibition de l'effet de pyrogènes endogènes sur le centre thermorégulateur dans l'hypothalamus.
Le paracétamol n'a pas d'effet antiphlogistique marqué et n'influe ni sur l'hémostase ni sur la muqueuse gastrique.
Pseudoéphédrine
La pseudoéphédrine est une amine sympathomimétique dotée d'un effet α-adrénergique et d'un faible effet β-adrénergique. La pseudoéphédrine est un stéréoisomère de l'éphédrine caractérisée par des propriétés similaires, mais contrairement à cette dernière, elle n'a qu'une faible influence sur le SNC et la tension artérielle. Elle possède un effet vasoconstricteur et décongestionne donc les muqueuses des voies respiratoires supérieures.
Pharmacodynamique
Voir mécanisme d'action
Efficacité clinique
Voir mécanisme d'action
Pharmacocinétique
Absorption
Le paracétamol est absorbé rapidement et complètement au niveau du tractus gastro-intestinal. Après administration orale, la concentration plasmatique maximale est atteinte en 30 minutes à 2 heures au maximum.
La pseudoéphédrine est également absorbée rapidement et complètement au niveau du tractus gastro-intestinal.
Le dextrométhorphane est résorbé rapidement et presque complètement au niveau du tractus intestinal après administration orale. Sa concentration plasmatique maximale est atteinte en 2 à 3 heures.
Distribution
Le paracétamol est distribué de façon pratiquement homogène dans la plupart des liquides corporels. Le volume de distribution est d'environ 1,3 l/kg. Aux doses thérapeutiques, la liaison aux protéines plasmatiques est faible (<20%); en revanche, en cas de surdosage, de 50%.
Il n'existe aucune donnée sur la distribution de la pseudoéphédrine. La pseudoéphédrine traverse les barrières hémato-encéphalique et placentaire.
Il n'existe pas de données quantitatives sur la distribution du dextrométhorphane et du dextrorphane, mais on sait que ces deux substances sont absorbées dans le SNC. Jusqu'à présent, aucune liaison aux protéines plasmatiques n'a été mise en évidence. Le dextrométhorphane et ses métabolites passent en faibles quantités dans le lait maternel; en revanche, on ignore s'ils passent la barrière placentaire.
Métabolisme
Le paracétamol est métabolisé dans le foie et suit 2 voies métaboliques majeures: il est excrété dans l'urine sous forme glucuroconjuguée (60-80%) ou sulfoconjuguée (20-40%). Une petite fraction (moins de 4%) est oxydée via le cytochrome P450 et transformée en un métabolite supposé être hépatotoxique. Il est normalement détoxiqué par conjugaison avec le glutathion. La capacité de conjugaison n'est pas modifiée chez le patient âgé.
La pseudoéphédrine n'est pas transformée par la monoamine oxydase. Environ 90% sont excrétés sous forme inchangée par voie urinaire.
Le dextrométhorphane est soumis à un fort effet de premier passage dans le foie. Le dextrorphane, métabolite actif, peut déjà être mis en évidence dans le plasma environ 15 minutes après la prise orale de dextrométhorphane. Les concentrations plasmatiques maximales de dextrorphane sont atteintes au bout de 2 à 3 heures. Le dextrométhorphane est métabolisé via l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 selon une cinétique de saturation. Après O-déméthylation et N-déméthylation, les principaux métabolites sont le dextrorphane, ainsi que son glucuronide inactif et son ester sulfate. Autres métabolites: le méthoxy-méthorphinane et l'hydroxy-méthorphinane.
Élimination
La demi-vie d'élimination du paracétamol après administration orale varie entre 2 et 2½ heures. En l'espace de 24 heures, 85–100% sont éliminés. Le paracétamol est excrété par voie rénale. Il ne passe pas dans la bile et seulement dans une faible mesure dans le lait maternel.
La demi-vie de la pseudoéphédrine est de plusieurs heures et dépend de l'acidité du milieu: à pH urinaire 5,6-6, des demi-vies d'élimination de 5 à 8 heures ont été mesurées; à pH 8, elles ont atteint 9 à 15 heures.
Le dextrométhorphane et ses métabolites sont excrétés majoritairement dans l'urine. Les demi-vies d'élimination du dextrométhorphane, et donc également du dextrorphane, dépendent de la dose ingérée et du phénotype CYP2D6 du patient (voir plus loin); elles augmentent à mesure qu'augmente la durée d'utilisation. Ainsi, la demi-vie d'élimination du dextrométhorphane varie fortement. Dans une étude, elle n'était pas mesurable chez les métaboliseurs rapides sans blocage métabolique, tandis qu'elle était de 40 heures et plus chez d'autres sujets. Cela indique un important effet de premier passage.
Cinétique pour certains groupes de patients
Paracétamol
Troubles de la fonction hépatique
Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, la demi-vie plasmatique du paracétamol n'est pratiquement pas modifiée. Chez les insuffisants hépatiques sévères, elle est toutefois considérablement prolongée. Des études cliniques avec le paracétamol oral ont mis en évidence, par des concentrations plasmatiques accrues de paracétamol et une demi-vie d'élimination prolongée chez les patients atteints d'affections hépatiques chroniques, notamment cirrhoses hépatiques d'origine alcoolique, un métabolisme modérément altéré du paracétamol. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n'a été observée. La demi-vie plasmatique élevée du paracétamol a été associée à une réduction de la capacité métabolique hépatique. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'une affection hépatique. Le paracétamol est contre-indiqué en cas d'affection hépatique active décompensée, notamment d'hépatite due à l'abus d'alcool (à cause de l'induction de CYP2E1 qui augmente la formation des métabolites hépatotoxiques du paracétamol).
Troubles de la fonction rénale
En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10-30 ml/min), l'élimination du paracétamol est légèrement retardée pour les préparations contenant uniquement du paracétamol, la demi-vie d'élimination variant de 2 à 5,3 heures. La vitesse d'élimination des glucuronides et des conjugués sulfates est 3 fois plus faible chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave que chez les sujets sains. Il n'est cependant pas nécessaire d'adapter la posologie chez cette population pour les préparations contenant uniquement du paracétamol, car les glucuronides et conjugués sulfates ne sont pas toxiques.
Pretuval grippe et refroidissement (association médicamenteuse fixe) est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
Chez les dialysés, la demi-vie après administration de doses thérapeutiques de paracétamol peut être réduite de 40-50%.
Patients âgés
La demi-vie du paracétamol peut être prolongée chez les personnes âgées et être associée à une diminution de la clairance du médicament. Un ajustement de la dose n'est normalement pas nécessaire.
Dextrométhorphane
Le métabolisme et l'élimination du dextrométhorphane sont fortement ralentis chez les patients présentant un déficit en CYP2D6. En raison d'un polymorphisme génétique, 10 à 15% de la population font partie des sujets à métabolisme lent (type débrisoquine).
En cas d'insuffisance hépatique ou rénale, il faut également s'attendre à une élimination ralentie du dextrométhorphane.
Pseudoéphédrine
Insuffisance rénale: il faut s'attendre à des taux sanguins élevés en cas d'insuffisance rénale. La toxicité de la pseudoéphédrine a été observée chez des patients présentant des affections rénales terminales.
Données précliniques
Paracétamol
Les doses aiguës très élevées (>10 g) de paracétamol sont hépatotoxiques. Un potentiel mutagène a été constaté dans différentes études sur la génotoxicité. Ce potentiel est toutefois relativement dose-dépendant. Compte tenu des mécanismes supposés responsables de ces effets, il est improbable que des effets génotoxiques se manifestent lors de doses inférieures à certaines valeurs limites, mais ces seuils peuvent être abaissés en cas de réserve de glutathion déficitaire. Les valeurs seuils à partir desquelles un effet génotoxique a été observé dans l'expérimentation animale se situent clairement dans la zone posologique toxique, responsable de lésions hépatiques et médullaires. Les doses non hépatotoxiques (jusqu'à 300 mg/kg chez le rat et 1000 mg/kg chez la souris) ne sont pas carcinogènes. Un effet génotoxique ou carcinogène à des doses thérapeutiques peut être exclu.
Des études toxicologiques n'ont pas montré d'effets sur la reproduction ni d'effets tératogènes chez les animaux traités par paracétamol.
L'administration répétée de doses élevées (hépatotoxiques) de paracétamol entraîne une atrophie testiculaire chez la souris et le rat. L'administration répétée de très hautes doses de paracétamol (≥500 mg/kg) chez le rat mâle a entraîné une baisse de la fertilité (diminution de la libido, de la performance sexuelle et de la mobilité des spermatozoïdes).
Chlorhydrate de pseudoéphédrine
Dans des études menées sur l'animal, la pseudoéphédrine a montré les effets pharmacologiques typiques des sympathomimétiques. À des doses qui ne provoquent pas de toxicité aiguë chez la mère, la pseudoéphédrine n'a pas d'effets embryotoxiques ou tératogènes. La fertilité et la capacité de reproduction ne sont pas affectées par la pseudoéphédrine dans des expérimentations animales. La structure moléculaire de la pseudoéphédrine ne permet pas de conclure à un potentiel mutagène.
Dextrométhorphane
Dans des études aiguës, des crises convulsives, une ataxie, des troubles respiratoires, une léthargie et un larmoiement ont été observés chez des rongeurs.
Aucun effet nocif sur la reproduction ou le développement fœtal n'a été observé lors des études portant sur l'embryotoxicité, la toxicité périnatale/postnatale et la fertilité chez le rat avec des doses orales jusqu'à 50 mg/kg/jour de dextrométhorphane et sur l'embryotoxicité chez le lapin. Une diminution du taux de croissance a été constatée chez les rats nouveau-nés.
L'hydrobromide de dextrométorphane n'est pas suffisamment documenté en ce qui concerne les effets mutagènes. Un test bactérien sur des mutations ponctuelles a donné un résultat négatif, mais le potentiel mutagène ne peut être suffisamment évalué.
Des études au long cours portant sur le potentiel carcinogène chez l'animal ne sont pas disponibles.
Il existe des signes indiquant que le métabolite actif du dextrométhorphane, le dextrorphane, présente une activité antitussive comparable, mais une plus faible toxicité que le dextrométhorphane.
Remarques particulières
Influence sur les méthodes de diagnostic
Le paracétamol peut perturber les mesures de la glycémie lors d'une utilisation de la méthode à la glucose-oxydase. Il peut également être responsable d'une fausse augmentation des valeurs d'uricémie si celles-ci sont obtenues au moyen de la méthode par réduction de l'acide phosphotungstique.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25°C).
Conserver le récipient fermé.
Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation
49182 (Swissmedic)
Présentation
Pretuval grippe et refroidissement, 20 comprimés pelliculés avec sillon de sécabilité. (D)
Titulaire de l’autorisation
Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zurich
Mise à jour de l’information
Novembre 2021.