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Gadovist^® 1,0 Solution injectable

Bayer (Schweiz) AG

Composition

Principes actifs

Gadobutrolum.

Excipients

Calcobutrolum, trometamolum, acidum hydrochloricum, aqua ad iniect. q.s. ad solutionem par 1 ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 ml de solution injectable contient:

1,0 mmol Gadobutrolum (corresp. 604,72 mg)

Indications/Possibilités d’emploi

Uniquement à but diagnostique:

·Rehaussement du contraste dans l'imagerie par résonance magnétique de localisation crânienne et rachidienne (IRM).

·Rehaussement du contraste dans l'angiographie par résonance magnétique (CE-MRA).

·Rehaussement du contraste dans l'imagerie par résonance magnétique (IRM) des reins, en particulier en combinaison avec une imagerie dynamique.

·Etudes de perfusion: dans le diagnostic de l'attaque cérébrale, la détection des ischémies cérébrales focales et les études de perfusion de tumeurs.

Gadovist 1,0 ne doit être utilisé que lorsque le diagnostic est nécessaire et que ce diagnostic ne peut pas être obtenu par imagerie par résonance magnétique (IRM) sans rehaussement de contraste.

Posologie/Mode d’emploi

Gadovist 1,0 est administré par voie intraveineuse.

Lors du dosage de Gadovist 1,0, il faut noter que par rapport à d'autres produits de contraste destinés à l'IRM (produits de contraste IRM 0,5 molaire), la concentration de principe actif est deux fois plus élevée pour Gadovist 1,0. Cela signifie que pour la même dose, il faut diviser par deux le volume de produit de contraste injecté.

Pour Gadovist 1,0: une dose de 0,1 mmol par kg de poids corporel correspond à un volume de 0,1 ml par kg de poids corporel!

La dose la plus faible permettant un rehaussement de contraste suffisant à des fins diagnostiques doit être utilisée.

Dose chez l'adulte

L’administration d’une dose intraveineuse unique de 0,1 mmol de gadobutrol 1,0 par kilo de poids corporel (correspondant à 0,1 ml de Gadovist 1,0 par kilo de poids corporel) est recommandée. Une dose totale de 0,3 mmol de gadobutrol 1,0 par kg de poids corporel (correspondant à 0,3 ml de Gadovist 1,0 par kilo de poids corporel) ne peut être administrée que pour l’imagerie du système nerveux central (SNC) et pour la CE-MRA. Une dose de 0,075 mmol de gadobutrol par kilo de poids corporel (correspondant à 0,075 ml de Gadovist 1,0 par kilo de poids corporel) peut être administrée comme dose minimale pour l’imagerie du SNC (voir aussi sous «Efficacité clinique»).

IRM crânienne et rachidienne

En général, l'administration de 0,1 ml/kg de poids corporel suffit à l'identification des problèmes cliniques.

Redosage

Si lors d'une dose de 0,1 ml de Gadovist 1,0 par kg de poids corporel, il y a suspicion sérieuse de lésion en dépit d'un IRM négatif ou si des informations plus précises (nombre, taille ou étendue de la lésion) peuvent influer sur le traitement du patient, il est possible d'augmenter la valeur diagnostique de l'examen par une nouvelle administration de 0,1 ml à 0,2 ml de Gadovist 1,0 par kilo de poids corporel dans les 30 minutes qui suivent la première injection.

Augmentation de la dose initiale

L'indication d'une dose élevée existe généralement dans les cas dans lesquels l'exclusion ou la détection de foyers supplémentaires ont une influence sur le traitement ou la conduite du patient. Cela peut se produire en présence de très petites lésions, ainsi que dans l'imagerie de tumeurs dont le contraste est très faible.

S'il y a suspicion de métastases cérébrales ou d'autres processus associés à une barrière hémato-encéphalique perturbée, et qu'une sensibilité plus élevée ou une meilleure délimitation des lésions a des conséquences thérapeutiques, la dose initiale peut être augmentée à la dose maximale de 0,3 mmol de gadobutrol 1,0 par kg de poids corporel.

Etudes de perfusion cérébrale

Pour ces examens, on recommande l'utilisation d'un injecteur automatique: appliquer 0,1- 0,3 ml de Gadovist 1,0 par kilo de poids corporel (débit d'injection 3-5 ml/sec).

IRM des reins

En général, l'administration de 0,1 ml de Gadovist 1,0 par kg de poids corporel suffit à l'identification des problèmes cliniques.

Angiographie par résonance magnétique (CE-MRA)

Image d'un champ

·volume total de 7,5 ml de Gadovist 1,0 pour un poids corporel de moins de 75 kg

·volume total de 10 ml de Gadovist 1,0 pour un poids corporel de 75 kg ou plus (correspondant à 0,1–0,15 mmol par kg de poids corporel)

Image de plus d'un champ

·volume total de 15 ml de Gadovist 1,0 pour un poids corporel de moins de 75 kg

·volume total de 20 ml de Gadovist 1,0 pour un poids corporel de 75 kg ou plus (correspondant à 0,2–0,3 mmol par kg de poids corporel)

On n'a qu'une expérience limitée avec Gadovist 1,0 pour des poids corporels supérieurs à 100 kg.

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescents

Chez les enfants n'ayant jamais effectué d'ECG il faut exclure la présence d'un syndrome QT congénital avant l'utilisation de Gadovist 1,0.

Pour les enfants de tout âge (y compris les nouveau-nés à terme), la dose recommandée est de 0,1 mmol de gadobutrol par kg de poids corporel (équivalent à 0,1 ml de Gadovist 1,0 par kg de poids corporel) pour toutes les indications.

Les applications nécessitant une dose de >0,1 ml de Gadovist 1,0 par kg de poids corporel sont contre-indiquées chez les enfants et les adolescents.

En raison de l'immaturité de la fonction rénale chez le nouveau-né jusqu'à l'âge de 4 semaines et chez le nourrisson jusqu'à l'âge d'un an, Gadovist 1,0 ne doit être utilisé chez ces patients qu'après une évaluation attentive et à une dose n'excédant pas 0,1 mmol/kg de poids corporel. Ne pas administrer plus d'une dose au cours de l'examen. En raison du manque d'information sur les administrations répétées, les injections de Gadovist 1,0 ne doivent pas être réitérées sauf si l'intervalle entre les injections est d'au moins 7 jours (voir aussi sous «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

L'élimination du gadobutrol est prolongée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Pour obtenir des images pertinentes pour le diagnostic, il n'est cependant pas recommandé d'ajuster la posologie (voir aussi sous «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).

Mode d'administration

On doit observer les règles de sécurité habituelles pour la tomographie de résonance magnétique, p.ex. exclure les stimulateurs cardiaques et les implants ferromagnétiques. Des informations complémentaires figurent aussi sous «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».

Injection

On améliore en général la qualité d'une CE-MRA avec produit de contraste premièrement en utilisant un injecteur automatique, deuxièmement en fixant avec exactitude les paramètres d'injection et troisièmement en faisant preuve de précision dans la coordination chronologique de l'injection de Gadovist 1,0 avec l'acquisition d'images.

Utilisation de Gadovist 1,0 avec un injecteur automatique

Il faut changer après chaque examen le tuyau qui va de l'injecteur automatique au patient (tuyau du patient), car il est souillé par du sang. Le reste de solution de produit de contraste dans la bouteille ainsi que les embouts et toutes les pièces jetables du système d'injection doivent être aussi éliminés à la fin de l'examen. Les prescriptions complémentaires de chaque fabricant d'appareil doivent être observées absolument.

Obtention d'images

La dose requise de Gadovist 1,0 est administrée en un bolus par voie intraveineuse. Le rehaussement du contraste dans l'IRM peut commencer après l'injection du bolus. À quel moment exactement, il convient de démarrer les séquences d'impulsion correspondantes est fonction des problèmes cliniques et du protocole de l'examen. On observe le meilleur contraste au cours du First Pass artériel pour l'angiographie avec produit de contraste. Pour d'autres indications, on observe le meilleur contraste, en fonction du type de lésion/de tissu – mais en particulier dans les examens du SNC - dans les 15 minutes qui suivent l'injection de Gadovist 1,0.

Le rehaussement de contraste du tissu se maintient en général jusqu'à 45 minutes après l'injection de Gadovist.

Des séquences pondérées en T₁ conviennent particulièrement aux examens à renforcement du contraste.

Contre-indications

Hypersensibilité par rapport au principe actif ou à l'un des excipients conformément la composition de Gadovist 1,0.

Mises en garde et précautions

Nausées et vomissements sont des effets indésirables connus qui sont liés à l'administration de produits de contraste. Les patients doivent par conséquent n'ingérer aucun aliment solide/consistant durant env. deux heures avant l'examen pour diminuer le risque d'une éventuelle aspiration en cas de vomissements. La recommandation généralement formulée qui préconise de rester à jeun avant l'administration d'un produit de contraste, ne doit pas entraîner un déséquilibre métabolique chez les patients (p.ex. diabétiques) ou une déshydratation (en particulier chez les personnes âgées).

Des états très marqués d'excitation, de peur et de douleurs peuvent augmenter le risque d'effets indésirables ou renforcer les réactions liées au produit de contraste.

Le Gadovist 1,0 peut, comme d'autres produits de contraste intraveineux, s'accompagner de réactions anaphylactoïdes/d'hypersensibilité ou d'autres réactions idiosyncrasiques, se manifestant par des troubles cardiovasculaires, respiratoires ou cutanés voire un choc.

Des cas de réactions anaphylactoïdes au cours sévère (de dyspnée et d'autres symptômes allant jusqu'à l'état de choc) ont été rapportés (voir aussi sous «Effets indésirables»). Afin de pouvoir réagir sans délai en cas d'urgence, les médicaments nécessaires (dont adrénaline) ainsi que le matériel pour l'intubation endotrachéale et la respiration artificielle doivent être à portée de main.

L'administration intravasculaire d'un produit de contraste doit se faire dans toute la mesure du possible chez un patient en position couchée.

Comme lors d'autres procédés diagnostiques utilisant des produits de contraste, il est recommandé de prolonger la surveillance du patient au moins ½ heure après l'administration du produit, car on sait d'expérience que la majorité des accidents graves surviennent la plupart du temps au cours de cette période. Dans de rares cas, des réactions allergiques tardives (retardement de plusieurs heures jusqu'à quelques jours) ont été observées (voir aussi sous «Effets indésirables»).

Les réactions d'hypersensibilité surviennent plus fréquemment chez les patients prédisposés aux allergies que chez les patients qui ne le sont pas.

Le risque de réactions d'hypersensibilité est augmenté dans les cas suivants:

·précédentes réactions au produit de contraste

·asthme bronchique dans l'anamnèse

·manifestations allergiques dans l'anamnèse

La décision d'utiliser Gadovist 1,0 chez un patient prédisposé aux allergies ne doit se prendre qu'après une évaluation très prudente du rapport bénéfice-risque.

Les patients sous béta-bloquants qui présentent des réactions allergiques risquent d'être réfractaires aux effets thérapeutiques des béta-agonistes.

Insuffisance rénale

On n'a pas constaté d'effets néfastes du produit sur la fonction rénale chez les patients dont les valeurs initiales de la créatinine étaient normales.

Avant l'administration de Gadovist 1,0, il faut, chez tous les patients, s'assurer de l'absence de trouble de la fonction rénale par le recueil des données de l'anamnèse et/ou la réalisation d'examens de laboratoire.

Pour les patients souffrant de troubles rénaux graves, il est nécessaire d'effectuer une évaluation rigoureuse du rapport risque-bénéfice, car dans ce cas, l'élimination du produit de contraste est retardée.

Gadovist 1,0 étant éliminé par les reins, il faut respecter, avant une nouvelle application de Gadovist 1,0, un intervalle suffisant pour l'élimination de l'organisme du produit de contraste chez les patients insuffisants rénaux. Normalement 100% de la dose administrée sont retrouvés dans les urines en l'espace de 72 heures chez des patients présentant une insuffisance légère à modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave, au moins 80% de la dose administrée ont été éliminés dans les 5 jours (voir aussi sous «Pharmacocinétique»).

Des cas de Fibrose Systémique Néphrogénique (FSN) associée à l'utilisation de certains produits de contraste contenant du gadolinium (dont fait partie également Gadovist 1,0) ont été observés chez des patients atteints

·d'une insuffisance rénale grave aiguë ou chronique (débit de filtration glomérulaire <30 ml/min/1,73 m²) ou

·d'une insuffisance rénale aiguë quelle qu'en soit la sévérité, déclenchée par un syndrome hépatorénal ou survenant dans la période périopératoire d'une transplantation hépatique (voir aussi sous «Effets indésirables»).

C'est pourquoi l'utilisation de Gadovist 1,0 chez ces patients ne devra être envisagée qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

Gadovist 1,0 peut être éliminé de l'organisme par hémodialyse. Au bout de 3 séances de dialyse, on retire du corps 98% environ de la substance.

Chez les patients dialysés, l'hémodialyse doit être effectuée rapidement après l'application de Gadovist 1,0. Rien n'indique que l'instauration d'une hémodialyse soit appropriée dans la prévention ou le traitement de la FSN chez les patients qui ne sont pas déjà hémodialysés.

Nouveau-nés et nourrissons

En raison de l'immaturité de la fonction rénale des nouveau-nés jusqu'à l'âge de 4 semaines et des nourrissons jusqu'à l'âge d'un an, Gadovist 1,0 ne doit être administré à ces patients qu'après un examen approfondi de la situation.

Crises d'épilepsie

Comme pour d'autres produits de contraste au gadolinium, la prudence est de mise en cas d'utilisation de Gadovist 1,0 chez des patients ayant un seuil épileptogène abaissé.

Maladies cardiovasculaires graves

Dans la mesure où l'on ne dispose que de très peu de données, Gadovist 1,0 ne doit être utilisé chez les patients souffrant d'une maladie cardiovasculaire grave qu'après un examen soigneux du rapport risque/bénéfice.

Autres composants

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose (calculé sur la base d'une dose moyenne administrée à une personne de 70 kg) c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune connue. Des études d'interaction n'ont pas été réalisées à ce jour.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Des expérimentations menées sur les animaux avec des doses cliniquement significatives n'ont montré, après application répétée, ni des effets toxiques sur la reproduction, ni sur le développement (voir aussi sous «Données précliniques»).

Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.

On ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation de Gadovist 1,0 chez la femme enceinte.

Par conséquent, Gadovist 1,0 ne doit pas être utilisé durant la grossesse, à moins qu'un produit de contraste soit absolument nécessaire du point de vue médical.

Allaitement

On ignore si le gadobutrol passe dans le lait maternel. On ne dispose à ce jour d'aucune étude chez l'homme à ce sujet.

Des études précliniques ont cependant démontré que des quantités infimes de gadobutrol passent dans le lait maternel (moins de 0,1% de la dose administrée par voie intraveineuse). L'absorption de gadobutrol via tube digestif est faible (env. 5% de la dose orale sont éliminés par les urines) (voir aussi sous «Pharmacocinétique»). Aucun effet sur le nourrisson n'est à craindre lors de l'administration de doses cliniquement significatives et Gadovist 1,0 peut être utilisé pendant la période d'allaitement.

Les produits de contraste contenant du gadolinium peuvent traverser la barrière placentaire et conduire à une exposition fœtale.

On ne dispose pas de données suffisantes chez l'être humain permettant une évaluation définitive du lien entre les produits de contraste contenant du gadolinium et les conséquences délétères pour le fœtus.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucun effet connu. Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Il faut tenir compte de la maladie sous-jacente et de l'état général du patient.

Effets indésirables

Le profil de sécurité de Gadovist 1,0 est basé sur les données recueillies chez plus de 6'300 patients inclus dans des études cliniques et sur des rapports spontanés après la commercialisation.

Les effets indésirables les plus fréquents, observés chez les patients (≥0,5%) sous l'application de Gadovist 1,0 sont les suivants: céphalées, nausées et vertiges/confusion.

Les effets indésirables les plus graves chez les patients ayant reçu Gadovist 1,0 ont été un arrêt cardiaque et des réactions anaphylactoïdes graves.

Dans de rares cas, des réactions allergiques tardives (différées de plusieurs heures à plusieurs jours) ont été observées.

La majorité des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée.

Population pédiatrique

Sur la base de deux études de Phase I/III à dose unique, chez 138 sujets âgés de 2 à 17 ans et chez 44 sujets âgés de 0 à moins de 2 ans, il a été démontré que la fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez l'enfant de tout âge (y compris le nouveau-né à terme) concordent avec le profil connu d'effets indésirables chez l'adulte. Ceci a été confirmé lors d'une étude de phase IV portant sur plus de 1'100 patients pédiatriques et par l'expérience en période post commercialization (voir aussi sous «Pharmacocinétique»).

Dans l'énumération ci-dessous, les effets indésirables survenus lors de l'application de Gadovist 1,0, ont été répertoriés en fonction des classes d'organes selon le schéma MedDRA. La description des réactions se fait au moyen du terme MedDRA le plus adéquat, qui inclut également les synonymes et les réactions similaires.

Les rapports d'effets indésirables observés dans des études cliniques sont classés selon leur fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit:

fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à<1/1'000).

Les effets indésirables observés depuis la commercialisation et pour lesquels une déduction de la fréquence n'était pas possible, sont indiqués sans mentionner la fréquence.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont mentionnés par ordre décroissant de gravité.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: hypersensibilité/réactions anaphylactoïdes*^# (p.ex. choc anaphylactoïde^§*, collapsus circulatoire^§*, arrêt respiratoire^§*, odèmes pulmonaires^§, bronchospasme^§, cyanose^§, œdème oropharyngé^§*, œdème laryngé^§, hypotension artérielle*, hypertension artérielle^§, douleur thoracique^§, urticaire, œdème facial, œdème de Quincke^§, conjonctivite^§, œdème des paupières, flushing, hyperhidrose^§, toux^§, éternuement^§, sensation de brûlure^§, pâleur^§)

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées (1,5%).

Occasionnels: vertiges/ confusion, dysgueusie, paresthésie.

Rares: perte de connaissance*, convulsions, parosmie.

Affections cardiaques

Rares: tachycardie, palpitations.

Arrêts cardiaques* ont été observés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: dyspnée*.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausée (1,2%).

Occasionnels: vomissements.

Rare: sécheresse buccale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: érythème, prurit (y compris prurit disséminé), rash (y compris éruption maculaire, papuleuse, disséminée accompagnée de démangeaisons).

Des cas isolés de fibrose systémique néphrogénique ont été observés sous Gadovist 1,0, la majorité de ces cas chez des patients ayant reçu simultanément d'autres produits de contraste contenant du gadolinium.

Affections du rein et des voies urinaires

Des fluctuations des paramètres de la fonction rénale, y compris une augmentation de la créatinine sérique, ont été observées après l'administration de Gadovist 1,0.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnels: réactions au site d'injection°, sensation de chaleur.

Rares: malaises, sensation de froid.

^§ hypersensibilité/réactions anaphylactoïdes n'ayant été observées que depuis la commercialisation (fréquence inconnue).

* Des états potentiellement mortels et/ou des décès ont été rapportés.

° Les réactions au site d'injection incluent les types de réaction suivants: extravasation, sensation de brûlure, sensation de froid, sensation de chaud, érythème ou rash, douleurs, hématome.

^# aucun effet indésirable énuméré sous hypersensibilité/réactions anaphylactoïde qui est survenu pendant des études cliniques, est parvenu à une fréquence plus que «rares» (sauf urticaire).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des doses uniques de gadobutrol à concurrence de 1,5 mmol de gadobutrol par kg de poids corporel ont été bien tolérées.

On n'a pas observé, ni fait état jusqu'ici de signes d'intoxication secondaires à un surdosage en clinique.

Les mesures de précaution recommandées en cas de surdosage accidentel de gadobutrol sont un monitorage de la fonction cardiaque (comprenant un ECG) et un contrôle de la fonction rénale.

En cas de surdosage accidentel ou de fonction rénale considérablement réduite, Gadovist 1,0 peut être éliminé de l'organisme par hémodialyse extracorporelle (voir aussi sous «Mises en garde et précautions»).

Toutefois, rien n'indique que l'hémodialyse soit appropriée dans la prévention de la fibrose systémique néphrogénique (FSN).

Propriétés/Effets

Code ATC

V08CA09

Mécanisme d'action

Gadovist 1,0 est un produit de contraste paramagnétique destiné à l'imagerie par résonance magnétique (IRM). L'effet de rehaussement du contraste est conféré par le gadobutrol, un complexe neutre (non ionique) de gadolinium (Gd³⁺) et d'un ligand macrocyclique d'acide de dihydroxy-hydroxyméthylpropyl-tétraazacyclododécane triacétique (butrol).

Après injection de Gadovist 1,0, l'opacification d'aires dont la barrière hémato-encéphalique est perméable ou absente en raison d'une modification de l'irrigation ou d'une augmentation de l'espace intercellulaire dues p.ex. à des tumeurs primaires ou secondaires, des maladies inflammatoires ou démyélinisantes, permet d'obtenir des informations diagnostiques supérieures à celles fournies par l'imagerie obtenue sans recours à un produit de contraste.

Si des séquences de scanning pondérées en T₁ sont utilisées dans l'imagerie par résonance magnétique de protons, la diminution du temps de relaxation spin-réseau des noyaux d'atome excités provoquée par l'ion de gadolinium, entraîne un accroissement de l'intensité du signal et donc un rehaussement du contraste dans certains tissus. Dans les séquences d'écho de gradient pondérées en T₂*, les oscillations locales du champ magnétique induites par le fort moment magnétique du gadolinium, tout comme la présence de fortes concentrations (lors d'injection en bolus) mènent toutefois à une diminution de l'intensité du signal.

Le gadobutrol produit, déjà à des concentrations faibles, une nette diminution des temps de relaxation en raison de sa relaxivité marquée. La relaxivité du gadobutrol, qui a été étudiée in vitro dans des conditions physiologiques et à des intensités de champ magnétique cliniquement pertinentes (1,5 et 3,0 T), se situe entre 4,4 et 5,2 l/(mmol·sec) (voir tableau 1).

Tableau 1: Relaxivités T1 l/(mmol·sec) des produits de contraste à base de gadolinium (PCBG), étudiées in vitro dans des conditions physiologiques à 1,5 et 3 T

Le ligand macrocyclique forme avec l'ion paramagnétique gadolinium un complexe d'une stabilité extrêmement élevée in vivo et in vitro. Le gadobutrol est un composé extrêmement hydrophile, et très soluble dans l'eau; son coefficient de partage entre le n-butanol et le tampon est d'environ 0,006 pour un pH de 7,6 à température ambiante. La substance ne présente pas d'interaction inhibitrice avec des enzymes. Gadovist 1,0 n'active le système du complément (dans des essais in vitro) qu'à partir de concentrations nettement supérieures à celles qu'il est possible d'atteindre avec les doses utilisées en diagnostic.

La stabilité du complexe de divers PCBG a été étudiée in vitro dans des conditions physiologiques.

Pour les produits de contraste macrocycliques gadobutrol, gadotéridol et gadotérate de méglumine, une libération d'ions de gadolinium n'a pas été observée pendant le temps d'incubation de 15 jours à 37°C (voir tableau 2).

Tableau 2: libération de gadolinium (Gd) après 15 jours dans du sérum humain non traité auparavant (à un pH de 7,4 et à 37 °C) et vitesse initiale de la libération de Gd déterminée au moyen de l'analyse HPLC-ICP-MS (intervalle de confiance à 95 % entre parenthèses)

Pharmacodynamique

Voir aussi sous «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Dans une étude comparative croisée intra-individuelle, on a comparé le gadobutrol administré à une dose réduite de 0,075 mmol/kg au gadotérate de méglumine administré à sa dose standard de 0,1 mmol/kg pour l'IRM avec produit de contraste du système nerveux central chez 141 patients présentant des lésions cérébrales avec contraste amélioré. Les variables primaires étaient l'amélioration du contraste de la lésion, de la morphologie de la lésion et de la délimitation des bords de la lésion (valeur moyenne sur 3 observateurs en aveugle). La non-infériorité de l'amélioration par rapport à l'IRM sans produit de contraste a été démontrée pour l'ensemble des trois variables primaires en appliquant une tolérance de 0,2 (au moins 80 % de l'effet était conservé). Le nombre moyen de lésions détectées avec le gadobutrol (2,14) et le gadotérate (2,06) était similaire. La sensibilité (valeur moyenne sur 3 observateurs en aveugle) était de 57,6% avec le gadobutrol comme avec le gadotérate.

Voir aussi sous «Mécanisme d'action».

Pharmacocinétique

Absorption

Le gadobutrol se comporte dans l'organisme comme les autres composés très hydrophiles, biologiquement inertes éliminés par les reins (p.ex. mannitol et inuline).

La pharmacocinétique de Gadovist 1,0 est linéaire par rapport à la dose (C_max. AUC).

Distribution

Le gadobutrol est distribué rapidement dans l'espace extracellulaire. La substance ne présente pas de liaison protéique notable.

Il a été mis en évidence chez le rat que la barrière hémato-encéphalorachidienne est un site d'accès potentiel pour les PCBG. Tous les PCBG peuvent parvenir au cerveau en quantités similaires et très faibles via la barrière hémato-encéphalorachidienne. Ces résultats ont été évalués et publiés dans la littérature récente.

On a démontré chez le rat que le gadobutrol ne passe pas la barrière hémato-encéphalique intacte et ne traverse la barrière placentaire qu'en quantité négligeable chez le lapin; seule 0,01% de la dose administrée est retrouvée dans les fœtus. Le passage d'une quantité minime de substance dans le lait maternel (moins de 0,1% de la dose totale) a été observé après administration orale chez le rat.

Présence de gadolinium dans le cerveau et l'organisme

Dans le cadre de quelques examens de tissus, en partie post mortem, des traces de gadolinium ont été décelées (dans le cerveau, les os, au niveau cutané, dans le foie, dans d'autres organes et tissus) pendant une période prolongée après administration de divers produits de contraste contenant du gadolinium y compris le gadobutrol. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Métabolisme

Le gadobutrol n'est pas métabolisé.

Élimination

Le gadobutrol est éliminé sous forme inchangée par filtration glomérulaire au niveau du rein; la part de l'excrétion extrarénale est négligeable. Au bout de 12 heures, Gadovist 0,1 n'est plus détectable dans le plasma qu'en quantités insignifiantes chez les patients sans insuffisance rénale.

Chez le patient avec une fonction rénale intacte, le gadobutrol est éliminé du plasma avec une demi-vie moyenne de 1,81 heures (1,33-2,13 heures). A une dose de 0,1 mmol de gadobutrol par kg de poids corporel, la quantité de gadobutrol mesurée dans le plasma s'élève à 0,59 mmol/l 2 min après l'injection et 0,3 mmol/l 60 min après l'injection. Deux heures après l'injection, plus de 50% de la dose administrée avaient été éliminés par voie rénale, et après 12 heures plus de 90%. Le gadobutrol a été éliminé complètement en l'espace de 24 heures. Moins de 0,1% de la dose est éliminée par les fèces.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés

En raison des modifications physiologiques de la fonction rénale dues à l'âge, l'exposition systémique a été augmentée chez les volontaires âgés en bonne santé (65 ans et plus) de près de 33% (hommes) respectivement 54% (femmes) et la demi-vie terminale de 33% (hommes) respectivement 58% (femmes). La clairance plasmatique a été réduite d'env. 25% chez les hommes respectivement d'env. 35% chez les femmes. La totalité de la dose appliquée a été retrouvée dans les urines de tous les volontaires au bout de 24 heures. À ce sujet, aucune différence n'a été constatée entre les volontaires âgés et les plus jeunes.

Enfants et adolescents

Le profil pharmacocinétique du gadobutrol chez l'enfant âgé de moins de 18 ans est similaire à celui chez l'adulte (voir aussi sous «Posologie/Mode d'emploi»).

Deux études de phase I/III à dose unique ont été menées chez l'enfant de moins de 18 ans. Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 130 enfants âgés de 2 à moins de 18 ans et chez 43 enfants âgés de moins de 2 ans (y compris des nouveau-nés à terme).

Il a été démontré que le profil pharmacocinétique du gadobutrol chez les enfants de tout âge est similaire à celui chez les adultes, avec des valeurs similaires pour l'aire sous la courbe (ASC), la clairance plasmatique normalisée par kg de poids corporel (CL_tot) et le volume de distribution (V_ss), ainsi que pour la demi-vie d'élimination et la vitesse d'excrétion. Environ 99 % (valeur médiane) de la dose administrée a été éliminée dans les urines dans les 6 heures (cette information provient du groupe d'enfants âgés de 2 à moins de 18 ans).

Troubles de la fonction rénale

Chez des patients souffrant de troubles fonctionnels aux reins, la demi-vie sérique de gadobutrol a été prolongée en proportion de la réduction de filtration glomérulaire.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (80>CL_CR>30 ml/min), la demi-vie terminale moyenne a été augmentée à 5,8 heures et chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (CL_CR<30 ml/min), non soumis à une dialyse, à 17,6 heures.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (80>CL_CR>30 ml/min), la clairance sérique moyenne a été réduite à 0,49 ml/min/kg et chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (CL_CR<30 ml/min), non soumis à une dialyse, à 0,16 ml/min/kg.

Chez des patients souffrant de troubles rénaux légers à modérés, on a observé un retour complet aux valeurs urinaires en l'espace de 72 heures. Chez des patients souffrant de troubles rénaux graves, on a retrouvé dans l'urine environ 80% de la dose administrée dans les 5 jours suivants. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave, il est recommandé d'éliminer Gadovist 1,0 de l'organisme par dialyse extracorporelle. Chez les patients sous dialyse, le gadobutrol a été éliminé presque complètement du sérum au terme de la troisième dialyse.

Données précliniques

Les études précliniques de toxicologie systémique, de génotoxicité et de potentiel de sensibilisation par contact n'ont révélé aucun danger particulier pour l'homme.

Toxicité systémique

Des études expérimentales de tolérance systémique chez l'animal avec administration intraveineuse répétée quotidiennement n'ont donné aucun résultat qui puisse s'opposer à une administration unique à l'homme dans un but diagnostique. Au vu des résultats des études de toxicité aiguë, le risque d'une intoxication aiguë lors de l'utilisation de Gadovist 1,0 est faible.

Toxicité de reproduction et sur le développement

Lors d'études de toxicologie reproductive, des injections intraveineuses répétées ont entraîné un retard dans le développement embryonnaire chez le rat et chez le lapin et une augmentation de la létalité embryonnaire chez le rat, le singe et le lapin, mais à des doses 8-16 fois supérieures (en fonction de la surface corporelle) à la dose diagnostique. On ne sait pas si ces effets peuvent aussi être provoqués par l'administration d'une dose unique.

Les études de toxicité à doses répétées et à dose unique chez le rat nouveau-né et juvénile n'ont mis en évidence aucun signe évocateur d'un risque spécifique quant à l'utilisation chez les enfants de tout âge, y compris chez les nouveau-nés à terme et les nourrissons.

Génotoxicité et cancérogénicité

Des études de génotoxicité in vivo et in vitro (tests de mutation génique, chromosomique et génomique) avec Gadovist 1,0 n'ont fourni aucun indice d'un potentiel mutagène.

Puisque Gadovist 1,0 n'a pas présenté de propriété génotoxique ni d'effet toxique sur des tissus à prolifération rapide, il n'a pas été jugé nécessaire d'effectuer d'étude de tumorigénicité.

Tolérance locale et potentiel de sensibilisation par contact

Des études expérimentales de tolérance locale avec Gadovist 1,0 par injection intraveineuse unique et répétée et par injection intra-artérielle unique n'ont fourni aucun indice d'effets locaux indésirables.

Des études expérimentales de tolérance, par injection paraveineuse, sous-cutanée et intramusculaire uniques de Gadovist 1,0, ont montré que de légères réactions d'intolérance locales peuvent survenir après une administration paraveineuse accidentelle.

Les études portant sur la sensibilisation par contact n'ont fourni aucun indice de potentiel de sensibilisation.

Effets cardiovasculaires

Dans des études précliniques pharmacologiques examinant la sécurité cardiovasculaire, il est apparu que Gadovist 1,0 pouvait augmenter passagèrement et légèrement la pression sanguine et la force de contraction du myocarde en fonction de la dose appliquée. On n'a pas observé ces effets chez l'homme.

On n'a pas observé d'effets sur la repolarisation cardiaque chez l'être humain à des doses utilisées en clinique.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune connue.

Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres produits.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Aucune connu.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Après ouverture du flacon d'injection ou déballage de la seringue prête à l'emploi, de la cartouche pré-remplie, Gadovist 1,0 reste stable à 20-25°C pendant 24 heures. Ensuite, il faut éliminer le flacon ouvert respectivement la seringue pré-remplie, la cartouche pré-remplie.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Gadovist 1,0 se présente sous la forme d'une solution limpide incolore ou légèrement jaune. La préparation doit être contrôlée visuellement avant l'utilisation.

Gadovist 1,0 ne doit pas être utilisé si sa couleur est fortement altérée, si des particules sont présentes dans la solution ou si le récipient est défectueux.

Flacons

Gadovist 1,0 ne doit être prélevé dans la seringue qu'immédiatement avant l'emploi.

Le bouchon de caoutchouc ne doit pas être perforé plus d'une fois.

Le Gadovist 1,0 non utilisé au cours de l'examen doit être éliminé.

Seringues pré-remplies

La seringue pré-remplie ne doit être retirée de l'emballage et préparée qu'immédiatement avant l'injection.

Le capuchon de l'aiguille ne doit être retiré qu'immédiatement avant l'utilisation. Le Gadovist 1,0 non utilisé au cours de l'examen doit être éliminé.

Flacon de grande taille

Lors de l'utilisation du flacon de perfusion de 100 ml (contient 65 ml), les remarques suivantes sont en outre applicables:

Le produit de contraste ne doit être utilisé qu'avec un injecteur automatique.

Les indications du fabricant de l'injecteur utilisé doivent impérativement être respectées (voir aussi sous «Remarques concernant le stockage»).

Cartouches pré-remplies

Le produit de contraste doit être administré seulement par du personnel qualifié et à l'aide de procédure et d'équipement approprié. Toutes les injections de produit de contraste doivent être administrées par technique stérile. Les instructions du fabricant de l'appareil doivent être observées. Toute solution de produit de contraste non utilisée lors d'un examen doit être jetée.

Numéro d’autorisation

54423 (Swissmedic)

Présentation

Flacons de 2 ml: 1 (B)

Flacons de 30 ml: 1 (B)

Flacon pour perfusion de 65 ml: 1 (B)

Seringues pré-remplies de 5 ml: 1 (B)

Seringues pré-remplies de 7,5 ml: 1 (B)

Seringues pré-remplies de 10 ml: 1 (B)

Seringues pré-remplies de 15 ml: 1 (B)

Cartouches pré-remplies de 15 ml (dans 65 ml): 1 (B)

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zurich

Mise à jour de l’information

Novembre 2022