AIPS - Recherche individuelle

Avalox^®

Bayer (Schweiz) AG

Composition

Principes actifs

Moxifloxacinum ut moxifloxacini hydrochloridum.

Excipients

Comprimés pelliculés:

Carmellosum natricum conexum (corresp. 2,79 mg sodium), Lactosum monohydricum (68 mg), Magnesii stearas, Cellulosum microcristallinum, Hypromellosum, Macrogola 4000, Ferrum oxydatum rubrum (E172), Titanii dioxidum (E171).

Solution pour perfusion:

Natrii chloridum (corresp. 790 mg sodium par 250 ml), Acidum hydrochloridum (pour stabiliser le pH), Natrii hydroxidum (pour stabiliser le pH, corresp. 23 mg sodium par 250 ml), Aqua ad iniectabilia.

La teneur totale de sodium dans la solution pour perfusion est 813 mg par 250 ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Un comprimé pelliculé contient 400 mg de moxifloxacine sous forme de chlorhydrate de moxifloxacine (436,8 mg).

250 ml de solution pour perfusion contiennent 400 mg de moxifloxacine sous forme de chlorhydrate de moxifloxacine (436,8 mg). La solution pour perfusion est un liquide clair, jaunâtre.

Indications/Possibilités d’emploi

La moxifloxacine est indiquée chez les patients à partir de 18 ans pour le traitement des infections d'origine bactérienne suivantes causées par des agents pathogènes sensibles:

Comprimés pelliculés

·sinusite aiguë

·exacerbations aiguës de la bronchite chronique (EABC)

En cas de sinusite aiguë et d'EABC diagnostiquées, la moxifloxacine doit être utilisée uniquement si d'autres antibiotiques recommandés normalement pour le traitement initial de ces infections sont considérés comme inadéquats ou s'ils se sont avérés inefficaces.

Pour les indications suivantes, la moxifloxacine doit être utilisée uniquement si d'autres antibiotiques recommandés normalement pour le traitement initial des infections concernées sont considérés comme inadéquats.

·Pneumonie acquise en communauté («Community Acquired Pneumonia», CAP) légère, sans complications, pouvant être traitée par voie orale. L'expérience dans les infections à L. pneumophila est insuffisante.

·Maladie inflammatoire pelvienne légère à modérée (soit des infections de l'appareil génital supérieur de la femme, y compris salpingite et endométrite), sans abcès tubo-ovarien ou pelvien associé (MIP).
Les comprimés pelliculés d'Avalox 400 mg ne sont pas recommandés pour une monothérapie de maladie inflammatoire pelvienne légère à modérée, mais doivent être prescrits en raison de la résistance croissante de Neisseria gonorrhoeae à la moxifloxacine, en association avec un autre antibiotique approprié (p.ex. une céphalosporine), sauf si la présence de Neisseria gonorrhoeae résistant à la moxifloxacine peut être exclue (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Solution pour perfusion

·Pneumonie acquise en communauté («Community Acquired Pneumonia», CAP), y compris des souches de germes multirésistants tels que

·streptocoques multirésistants (Multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae, MDRSP) respectivement PRSP (Penicillin-resistant S. pneumoniae),

·souches, qui ne répondent plus à un ou plusieurs des antibiotiques suivants: pénicilline (CMI ≥2 µg/ml), céphalosporines de la 2^e génération (p.ex. céfuroxime), macrolides, tétracycline et triméthoprime/sulfaméthoxazole.

·Infections compliquées de la peau et des structures épidermiques. En cas d'infections compliquées de la peau et des structures épidermiques, la thérapie instaurée par voie intraveineuse est suivie par un traitement oral avec des comprimés pelliculés de 400 mg de moxifloxacine.

Aucune donnée n'est disponible concernant les patients neutropéniques, les patients souffrant de VIH, les autres patients immunosupprimés et les patients avec infections prothétiques. La moxifloxacine est contre-indiquée dans ces cas.

Les recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques doivent être respectées, particulièrement les recommandations d'utilisation destinées à éviter une augmentation de la résistance aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

La dose journalière recommandée de moxifloxacine est de 400 mg pour les indications reprises plus haut. Ceci est valable pour l'administration orale et l'administration intraveineuse. La dose journalière ne doit pas être dépassée.

Durée du traitement

Traitement par Avalox, comprimés pelliculés 400 mg

Exacerbations aiguës de la bronchite chronique: 5 jours.

Pneumonie acquise en communauté: 10 jours.

Sinusite aiguë: 7 jours.

PID (Pelvic Inflammatory Disease): 14 jours.

Traitement par Avalox, solution pour perfusion

Dans le cadre d'une thérapie séquentielle, le médicament peut être administré dans un premier temps par voie intraveineuse, puis par voie orale, si le tableau clinique le permet.

La durée totale recommandée d'un traitement séquentiel (intraveineux/oral) de la pneumonie acquise en communauté est de 7-14 jours.

En présence d'infections compliquées de la peau et des structures épidermiques, la durée totale recommandée d'un traitement séquentiel (intraveineux/oral) est de 7–21 jours.

Ne pas dépasser la dose recommandée (400 mg, une fois par jour) ni la durée du traitement indiquée pour l'indication concernée.

Instructions posologiques particulières

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients de faible poids corporel.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients en insuffisance hépatique légère. L'expérience est limitée chez les patients avec insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les insuffisants rénaux ou les patients dialysés, avec hémodialyse ou dialyse péritonéale continue ambulatoire.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées.

Enfants et adolescents

Avalox ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir «Contre-indications»).

Mode d'administration

Les comprimés pelliculés doivent être avalés sans les croquer avec suffisamment de liquide et peuvent être pris indépendamment des repas.

En cas d'oubli d'une dose, la dose oubliée doit être prise à tout moment, sauf s'il reste moins de 8 heures avant la prise de la dose suivante. S'il reste moins de 8 heures avant la dose suivante, la dose oubliée ne doit pas être prise et le traitement doit être poursuivi comme prescrit avec la dose suivante prévue. Le patient ne doit pas prendre de dose double pour compenser une dose oubliée.

La solution pour perfusion doit être administrée par voie intraveineuse et sur une durée de 60 minutes (voir également la rubrique «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation»).

Contre-indications

·Hypersensibilité à la moxifloxacine, à un autre principe actif de la famille des quinolones ou à l'un des excipients selon la composition

·Grossesse et allaitement

·Enfants et adolescents en phase de croissance <18 ans

·Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). En raison de l'absence de données, la moxifloxacine est contre-indiquée chez les patients avec élévation des transaminases 5× supérieure à la limite supérieure de la normale

·Lésion/rupture tendineuse sous traitement par quinolone

·Aucune donnée n'est disponible concernant les patients neutropéniques, les patients souffrant de VIH, les autres patients immunosupprimés et les patients avec infections prothétiques. La moxifloxacine est contre-indiquée dans ces cas

·Que ce soit dans des études précliniques ou chez l'homme, des modifications de l'électrophysiologie cardiaque sous la forme d'un allongement de l'intervalle QT ont été observées après une exposition à la moxifloxacine. Pour des raisons de sécurité d'emploi, l'utilisation thérapeutique de la moxifloxacine est donc contre-indiquée chez les patients présentant

·des allongements de l’intervalle QT, congénitaux ou acquis documentés,

·des troubles du bilan électrolytique, en particulier en cas d’hypokaliémie non corrigée,

·une bradycardie cliniquement significative,

·une insuffisance cardiaque cliniquement significative avec diminution de la fraction d’éjection du ventricule gauche,

·des antécédents de troubles symptomatiques du rythme cardiaque.

Il ne faut pas utiliser concomitamment d'autres médicaments allongeant l'intervalle QT:

·antiarythmiques des classes IA (p.ex. quinidine, hydroquinidine, disopyramide)

·antiarythmiques des classes III (p.ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide)

·neuroleptiques (p.ex. phénothiazines, pimozide, sertindole, halopéridol, sultopride)

·antidépresseurs tricycliques

·certains principes actifs antimicrobiens (sparfloxacine, érythromycine IV, pentamidine)

·antipaludéens, en particulier halofantrine

·certains antihistaminiques (mizolastine)

·et autres (cisapride, vincamine IV).

Ceci pourrait entraîner un risque accru d'arythmies ventriculaires, notamment de torsades de pointes. La moxifloxacine est donc contre-indiquée chez les patients traités par ces médicaments (voir aussi «Interactions»).

Mises en garde et précautions

L'utilisation de la moxifloxacine doit être évitée chez les patients chez lesquels des effets indésirables graves sont survenus lors de l'utilisation de médicaments à base de quinolone ou de fluoroquinolone (voir rubrique «Effets indésirables»). Le traitement de ces patients par la moxifloxacine doit être instauré uniquement si aucune autre possibilité de traitement n'est disponible et si une évaluation soigneuse du rapport risque/bénéfice a été effectuée (voir rubrique «Contre-indications»).

Chez certains patients, la moxifloxacine provoque un allongement de l'intervalle QTc à l'ECG. L'analyse des ECG enregistrés dans le cadre du programme d'essai clinique a montré sous moxifloxacine un allongement du QTc de 6 msec ±26 msec, 1,4% de la valeur initiale. Chez les patients traités par des médicaments susceptibles de réduire le taux de potassium, la moxifloxacine doit être utilisée avec prudence. Les femmes présentant, par rapport aux hommes, un QTc initial tendanciellement plus long, elles sont probablement plus sensibles à des médications concomitantes prolongeant l'intervalle QTc. Les patients âgés peuvent réagir également plus sensiblement aux effets médicamenteux sur l'intervalle QT. Chez les patients traités par des médicaments pouvant entraîner une bradycardie cliniquement significative, la moxifloxacine doit être utilisée avec prudence. Étant donné l'expérience clinique limitée, la moxifloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une prédisposition aux arythmies (en particulier les femmes et les patients âgés), p.ex. ceux souffrant d'ischémie aiguë du myocarde. Un allongement du QT peut entraîner un risque accru d'arythmies ventriculaires (y compris de torsades de pointes) et d'arrêt cardiaque. L'importance de l'allongement du QT peut augmenter de manière dose-dépendante, c'est pourquoi la dose recommandée ne doit pas être dépassée et pour la perfusion, il faut respecter la durée recommandée de la perfusion. Dans les infections peu sévères surtout, il faut soupeser le bénéfice d'un traitement par la moxifloxacine et le contenu du paragraphe «Mises en garde et précautions». Si des signes d'arythmie cardiaque surviennent sous la moxifloxacine, il faut interrompre le traitement et effectuer un ECG.

Les fluoroquinolones, y compris Avalox, peuvent provoquer des effets indésirables graves potentiellement irréversibles touchant différents systèmes d'organes, qui sont susceptibles de se manifester simultanément chez le même patient. Ces effets indésirables comprennent tendinites et ruptures tendineuses, arthralgies et effets sur le système nerveux central et périphérique. Ces effets indésirables peuvent survenir quelques heures, voire quelques semaines après la prise d'Avalox et peuvent affecter des patients de toute classe d'âge, de même que des patients sans facteurs de risque préexistants.

Dès l'apparition des premiers signes ou symptômes d'un effet indésirable grave, la prise d'Avalox doit être arrêtée immédiatement. Il convient d'éviter l'utilisation d'Avalox chez les patients ayant déjà eu des effets indésirables graves lors de traitements par les fluoroquinolones.

Tendinites et ruptures tendineuses

Des tendinites et des ruptures tendineuses bilatérales, en particulier touchant le tendon d'Achille, peuvent survenir avec les fluoroquinolones, y compris la moxifloxacine, dès les premières 48 heures qui suivent le début du traitement, mais aussi éventuellement plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Le risque de tendinite ou de rupture tendineuse est majoré chez les patients de plus de 60 ans, chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, chez les patients ayant subi une greffe d'organes solides, en cas d'administration concomitante de corticostéroïdes et en cas d'activité physique astreignante.

L'utilisation concomitante de corticostéroïdes doit donc être évitée.

En cas de suspicion de tendinite, le traitement par la moxifloxacine doit être immédiatement arrêté et un traitement approprié du ou des tendon(s) affecté(s) doit être instauré (p.ex. immobilisation).

En cas de signes de tendinopathie, les corticostéroïdes ne doivent pas être utilisés.

Neuropathie périphérique

Chez les patients traités par des fluoroquinolones, y compris la moxifloxacine, des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensorimotrices ont été rapportés; ils peuvent être associés à une paresthésie, hypoesthésie, dysesthésie ou une sensation de faiblesse. De telles neuropathies peuvent se manifester rapidement. Les patients sous moxifloxacine doivent être avertis d'arrêter le traitement et de consulter leur médecin lors de l'apparition de symptômes neuropathiques tels que douleurs, sensation de brûlure, fourmillement, engourdissement ou sensation de faiblesse. Le risque possible de survenue d'une lésion irréversible des nerfs peut ainsi être réduit.

Système nerveux central (SNC)

Chez les patients traités par fluoroquinolones, y compris la moxifloxacine, un risque accru d'effets indésirables sur le système nerveux central pouvant se manifester dès la première administration ont été observés tels que crises convulsives, pression intracrânienne accrue (y compris pseudo-tumeur cérébrale), tremor, psychose toxique.

Les fluoroquinolones telles que la moxifloxacine peuvent déclencher des crises convulsives ou abaisser le seuil convulsif. Lors de l'apparition de crises convulsives, le traitement par Avalox doit être interrompu. Chez les patients épileptiques ou porteurs d'autres lésions du SNC (p.ex. abaissement du seuil convulsif, antécédents de crises épileptiques, diminution de la circulation cérébrale, modifications de la structure cérébrale ou accident vasculaire cérébral), Avalox n'est à utiliser qu'après une soigneuse évaluation des risques et du bénéfice attendu car ces patients encourent des risques par d'éventuels effets secondaires au niveau du système nerveux central.

Des réactions psychiatriques (nervosité, agitation, insomnie, états anxieux, cauchemars, pensées paranoïdes, confusion, tremor, hallucinations et dépression) sont également possibles dès la première prise de fluoroquinolones, p.ex. la moxifloxacine.

Dans de très rares cas, une dépression ou des réactions psychotiques se sont aggravées et ont conduit à des idées suicidaires ou un comportement autodestructeur comme des tentatives de suicide (cf. rubrique «Effets indésirables»). Lors de l'apparition de telles réactions, il faut arrêter le traitement par Avalox et instaurer des mesures adéquates. La prudence est de rigueur lors de la prescription d'Avalox à des patients psychotiques ou à des patients ayant des antécédents de maladies psychiatriques.

Anévrisme aortique et dissection aortique, et régurgitation/insuffisance des valves cardiaques

Des études épidémiologiques ont mis en évidence, en particulier chez les patients âgés, un risque accru de survenue d'anévrisme aortique et de dissection aortique ainsi que de régurgitation de la valve aortique et mitrale suite à un traitement par des fluoroquinolones. Des cas d'anévrisme aortique et de dissection, parfois compliqués par une rupture (y compris mortelle), et de régurgitation/insuffisance de l'une des valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voir «Effets indésirables»).

Aussi les fluoroquinolones ne doivent-elles être utilisées qu'après une analyse attentive du rapport bénéfices-risques et prise en compte des alternatives thérapeutiques chez les patients ayant des antécédents familiaux positifs d'anévrisme, de valvulopathie cardiaque congénitale, ou chez qui un anévrisme et/ou une dissection aortique ou une maladie de la valve cardiaque pré-existant(e) a déjà été diagnostiqué(e) ou qui présentent d'autres facteurs de risque ou de prédisposition

·à l'anévrisme et la dissection de l'aorte et la régurgitation/insuffisance des valves cardiaques (par exemple, troubles du tissu conjonctif tels que le syndrome de Marfan ou le syndrome d'Ehlers Danlos, le syndrome de Turner, la maladie de Bechet, l'hypertension, la polyarthrite rhumatoïde) ou aditionellement

·à un anévrisme aortique et une dissection (par exemple, des troubles vasculaires tels que l'artérite de Takayasu ou l'artérite à cellules géantes, ou une athérosclérose connue, ou le syndrome de Sjögren) ou aditionnellement

·à la régurgitation/insuffisance des valves cardiaques (par exemple, endocardite infectieuse).

Le risque d'anévrisme aortique et de dissection, et leur rupture peut également être augmenté chez les patients traités simultanément avec des corticostéroïdes systémiques.

Les patients doivent être avertis de la nécessité de se rendre immédiatement aux urgences pour être examinés par un médecin en cas d'apparition soudaine de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales.

Il convient de conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas de dyspnée aiguë, d'apparition de nouvelles palpitations cardiaques ou de développement d'un oedème de l'abdomen ou des membres inférieurs.

Organe de la vue

En cas de troubles de la vue ou de l'organe de la vue, il faut consulter l'ophtalmologue sans délai.

Hépatite

Des cas d'hépatite fulminante, allant éventuellement jusqu'à une défaillance hépatique totale (y compris des cas de décès), ont été rapportés sous moxifloxacine (voir rubrique «Effets indésirables»). Il faut informer les patients qu'ils doivent immédiatement consulter un médecin lorsqu'ils développent des signes et des symptômes d'hépatite fulminante comme une asthénie au développement rapide accompagnée d'un ictère, des urines foncées, une tendance aux saignements ou une encéphalopathie hépatique. La fonction hépatique doit être contrôlée en cas de signes évoquant un trouble.

Effets indésirables cutanés sévères

Des effets indésirables cutanés sévères, incluant la nécrolyse épidermique toxique (également connue sous le nom de syndrome de Lyell), le syndrome de Stevens-Johnson et la Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée (PEAG), pouvant engager le pronostic vital voire être fatals, ont été rapportés avec la moxifloxacine (voir rubrique «Effets indésirables»). Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères et être étroitement surveillés. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, la moxifloxacine doit être arrêtée immédiatement et un autre traitement doit être envisagé. Si le patient a développé une réaction grave telle qu'un syndrome de Stevens Johnson, une nécrolyse épidermique toxique ou une Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée (PEAG) lors de l'utilisation de moxifloxacine, le traitement par la moxifloxacine ne doit à aucun moment être repris chez ce patient.

Colite pseudomembraneuse

Des cas de colite pseudomembraneuse ont été décrits sous antibiotiques, y compris la moxifloxacine. Il faut y penser dans le diagnostic différentiel chez les patients développant une diarrhée importante pendant ou après un traitement antibiotique. Dans cette situation, il faut instaurer immédiatement des mesures thérapeutiques adéquates. Dans ce cas, les médicaments inhibant la motricité intestinale sont contre-indiqués.

Myasthénie grave

La moxifloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une myasthénie grave car les symptômes peuvent s'aggraver.

Neisseria gonorrhoeae

La maladie inflammatoire pelvienne peut être provoquée par Neisseria gonorrhoeae résistant aux fluoroquinolones. C'est pourquoi dans ces cas, le traitement empirique par la moxifloxacine doit être complété par un autre antibiotique approprié (p.ex. une céphalosporine), sauf si la présence de Neisseria gonorrhoeae résistant à la moxifloxacine peut être exclue. Si aucune amélioration clinique n'intervient au bout de 3 jours de traitement, il convient de réévaluer la thérapie.

Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase

Les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase ou ayant une anamnèse familiale d'un tel déficit, peuvent présenter des réactions hémolytiques sous traitement par quinolones. La moxifloxacine doit donc être administrée avec prudence à de tels patients.

Dysglycémie

Comme pour toutes les fluoroquinolones, des troubles glycémiques ont également été décrits pour la moxifloxacine, entre autres des hypoglycémies et des hyperglycémies. Chez les patients traités par la moxifloxacine, une dysglycémie est apparue, surtout chez des diabétiques âgés, qui prennent en même temps un antidiabétique oral (p.ex. sulfonylurée) ou de l'insuline. Chez les diabétiques, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée (voir sous «Effets indésirables»).

Réactions de photosensibilité

Les fluoroquinolones peuvent provoquer des réactions de photosensibilité. Dans les études, la moxifloxacine a toutefois présenté un faible risque de déclenchement d'une photosensibilité. Il faut néanmoins conseiller aux patients d'éviter les rayons UV pendant le traitement par la moxifloxacine et de ne pas s'exposer de manière excessive à la lumière solaire.

Réactions allergiques

Des réactions allergiques ont occasionnellement été rapportées (en partie déjà après la première utilisation). Dans de très rares cas, des réactions anaphylactiques peuvent progresser jusqu'à un choc mettant en jeu le pronostic vital, parfois déjà après la première utilisation. Dans ces cas, il faut arrêter la moxifloxacine et instaurer un traitement adéquat (p.ex. traitement d'un choc).

Bilan électrolytique

Chez les patients qui doivent surveiller l'apport de sodium (patients présentant un rétrécissement des artères coronaires, une insuffisance rénale, des syndromes néphrotiques etc.), il faut tenir compte de la quantité de sodium supplémentaire contenue dans la solution pour perfusion de moxifloxacine. La solution pour perfusion contient 34 mmol de sodium par unité de 250 ml.

Infections à SARM

La moxifloxacine n'est pas recommandée dans le traitement des infections provoquées par S. aureus résistant à la méthicilline (SARM). En cas d'infection à SARM présumée ou avérée, le traitement doit être instauré avec un anti-infectieux approprié.

Teneur en lactose du comprimé pelliculés

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Teneur en sodium du comprimé pelliculés

Avalox comprimés pelliculés contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Teneur en sodium de la solution pour perfusion

Ce médicament contient 813 mg de sodium par 250 ml, ce qui équivaut à 42% de l'apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS.

La dose quotidienne maximale du médicament correspond à 42% de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS.

Avalox solution pour perfusion est considérée comme riche en sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.

Interactions

Interactions avec des aliments

La moxifloxacine ne montre aucune interaction cliniquement significative avec les aliments ni avec les produits laitiers.

Interactions avec d'autres médicaments

Aucune interaction ne s'est manifestée lors de l'administration concomitante de la moxifloxacine et de la théophylline, la ranitidine, le probénécide, la cyclosporine, les contraceptifs oraux, l'itraconazole ou la warfarine. Des études in vitro avec des enzymes humains du cytochrome P450 étayent ces résultats. En considération de ces données, il n'y a pas lieu de craindre d'interactions métaboliques par des enzymes du cytochrome P450.

Modifications de l'INR (international normalised ratio)

Dans de nombreux cas, un effet accru des anticoagulants a été rapporté chez des patients sous antibiotiques, surtout lors d'un traitement par fluoroquinolones, macrolides, tétracyclines, cotrimoxazole et quelques céphalosporines. Outre l'âge et l'état général du patient, les conditions de contagion et d'inflammation semblent être des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il est difficile d'évaluer si les troubles de l'INR sont dus à la maladie infectieuse ou à son traitement. Une mesure de précaution serait un contrôle plus fréquent des paramètres de la coagulation. Si nécessaire, la posologie des anticoagulants oraux doit être ajustée. Bien qu'une étude menée chez des volontaires avec la moxifloxacine et la warfarine n'ait pas montré d'interaction, il faut tenir compte des mesures de précaution mentionnées lors de l'utilisation de la warfarine ou d'autres anticoagulants.

Glibenclamide

Chez des diabétiques qui avaient été traités au préalable par 2,5 mg de glibenclamide une fois par jour pendant 2 semaines et avaient pris ensuite en plus 400 mg par jour de moxifloxacine pendant 5 jours, une diminution de l'ASC moyenne de 12% et une diminution de la C_max de 21% ont été constatées par comparaison avec le placebo. Les glycémies ont cependant été un peu plus faibles chez les patients ayant pris le glibenclamide et la moxifloxacine que chez les patients n'ayant pris que le glibenclamide. On suppose donc que la moxifloxacine ne perturbe pas l'efficacité du glibenclamide. Ces résultats d'interactions sont considérés comme cliniquement non significatifs.

Effet d'Avalox sur d'autres médicaments

Aténolol

Chez des volontaires sains, aucun effet pertinent d'une dose unique de 400 mg PO de moxifloxacine sur l'ASC et la C_max d'une dose unique de 50 mg d'aténolol PO n'a pu être prouvé.

Digoxine

Après administration répétée de moxifloxacine et de digoxine à des volontaires sains, les pics de concentration de la digoxine ont augmenté d'environ 30% à l'état d'équilibre, sans importance clinique, alors que les ASC et les concentrations minimales n'ont pas varié.

Médicaments entraînant une prolongation de l'intervalle QT

Un effet additif de la moxifloxacine et des médicaments suivants sur l'allongement du QT ne peut être exclu: antiarythmiques des classes IA (p.ex. quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et III (p.ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), neuroleptiques (p.ex. phénothiazines, pimozide, sertindole, halopéridol, sultopride), antidépresseurs tricycliques, certains principes actifs antimicrobiens (sparfloxacine, érythromycine IV, pentamidine, antipaludéens, en particulier halofantrine), certains antihistaminiques (mizolastine) et autres (cisapride, vincamine IV). Ceci pourrait entraîner un risque accru d'arythmies ventriculaires, notamment de torsades de pointes. La moxifloxacine est donc contre-indiquée chez les patients traités par ces médicaments (voir aussi «Contre-indications»).

Effet d'autres médicaments sur Avalox

Morphine

Chez des volontaires sains, aucun effet pertinent sur l'ASC et la C_max de la moxifloxacine d'une dose de 10 mg de morphine IM n'a pu être prouvé après une dose unique de 400 mg PO.

Compléments en calcium oraux

Chez des volontaires sains, aucun effet pertinent sur l'ASC et la C_max d'une dose unique de 400 mg PO de moxifloxacine n'a pu être prouvé lors de l'administration concomitante de 500 mg de calcium oral suivi par d'autres administrations après 12 et 24 heures.

Préparations à base de magnésium/aluminium

Un intervalle d'environ 6 heures devrait être respecté entre l'administration d'un médicament contenant des cations bivalents ou trivalents (p.ex. anti-acides à base de magnésium ou d'aluminium, comprimés de didanosine, sucralfate, médicaments à base de fer ou de zinc) et l'administration des comprimés pelliculés d'Avalox.

Charbon actif

En cas d'administration concomitante de charbon actif et de comprimés pelliculés d'Avalox 400 mg, l'absorption du principe actif est inhibée, la disponibilité systémique de la moxifloxacine est réduite de plus de 80%. C'est pourquoi l'administration concomitante des deux médicaments n'est pas recommandée (voir aussi «Surdosage»).

Grossesse, allaitement

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible sur l'administration de moxifloxacine au cours de la grossesse. Les tests sur animaux ont montré un effet toxique sur la reproduction. Étant donné que les fluoroquinolones sont connues (selon des expérimentations sur l'animal) pour provoquer des lésions dans le cartilage des articulations portantes chez les animaux en croissance et des lésions articulaires réversibles chez des enfants sous le traitement par certaines fluoroquinolones, le traitement par la moxifloxacine est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Données précliniques»).

Allaitement

Les données précliniques montrent que de faibles quantités de moxifloxacine peuvent passer dans le lait maternel. En l'absence de données chez l'être humain et vu que les fluoroquinolones sont connues (selon des expérimentations sur l'animal) pour provoquer des lésions dans le cartilage des articulations portantes chez les animaux en croissance, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par la moxifloxacine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée sur l'effet de la moxifloxacine sur l'aptitude à la conduite ou la vigilance. Les fluoroquinolones peuvent diminuer l'aptitude des patients à conduire une voiture et à utiliser des machines, du fait de réactions du SNC comme l'apathie et les troubles visuels. Dans les études cliniques sur la moxifloxacine, l'incidence de l'apathie a été de 2,9%. Les patients doivent être attentifs à leur réaction à la moxifloxacine avant de prendre le volant ou d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Dans le cadre des essais cliniques portant sur 17951 patients (mise à jour: mai 2010) ainsi que dans le cadre des mesures de pharmacovigilance (mise à jour des annonces: mai 2010), les effets indésirables suivants ont été observés après l'administration de la moxifloxacine.

Excepté les nausées et la diarrhée, tous les effets indésirables «fréquents» du médicament ont été observés avec une fréquence inférieure à 3%.

Les fréquences sont définies comme suit:

Fréquents (≥1/100 à <1/10)

Occasionnels (≥1/1000 à <1/100)

Rares (≥1/10'000 à <1/1000)

Très rares (<1/10'000)

Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Infections et infestations

Fréquent: surinfections mycotiques (candidose orale, candidose vaginale).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnel: anémie, leucopénie, neutropénie, thrombopénie, thrombocytose, élévation de l'INR/prolongation du temps de prothrombine.

Rare: valeurs de la thromboplastine en dehors de la norme, hémolyse.

Très rare: élévation du taux de prothrombine/INR réduit, taux de prothrombine/INR en dehors de la norme.

Affections du système immunitaire

Occasionnel: réactions allergiques, urticaire, éosinophilie.

Rare: réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, œdème allergique/angio-œdème (y compris œdème du larynx; mettant potentiellement en jeu le pronostic vital).

Très rare: choc anaphylactique/anaphylactoïde (mettant potentiellement en jeu le pronostic vital).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnel: hyperlipidémie, hyperglycémie.

Rare: hyperuricémie, hypoglycémie.

Très rare: hypernatriémie, hypercalcémie.

Affections psychiatriques

Occasionnel: états anxieux, hyperactivité motrice/agitation, confusion, nervosité.

Rare: instabilité émotionnelle, dépressions (dans de très rares cas jusqu'à un comportement dangereux pour la personne, comme p.ex. idées suicidaires ou tentatives de suicide), hallucinations, pensées confuses.

Très rare: dépersonnalisation, réactions psychotiques (jusqu'à un comportement dangereux pour la personne, comme p.ex. idées suicidaires ou tentatives de suicide).

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalées, obnubilation.

Occasionnel: paresthésies et dyesthésies, troubles du goût (y compris de très rares cas d'agueusie), confusion, troubles de l'orientation, troubles du sommeil, tremor, vertiges, somnolence.

Rare: hypoesthésie, troubles de l'odorat (y compris anosmie), insomnie, rêves anormaux, troubles de la coordination (y compris troubles de la marche à la suite de vertiges et d'obnubilation; dans de très rares cas, ceci peut entraîner des chutes avec blessures, particulièrement chez les patients âgés), convulsions de degrés cliniques différents (y compris convulsions tonicocloniques), déficits de l'attention, troubles du langage, amnésie, troubles de l'équilibre, y compris ataxie, troubles du goût de longue durée, neuropathie périphérique et polyneuropathie.

Très rare: hyperesthésie.

Affections oculaires

Occasionnel: troubles de la vue (particulièrement en rapport avec des effets indésirables sur le SNC), amblyopie.

Très rare: perte transitoire de l'acuité visuelle (notamment en rapport avec des effets indésirables sur le SNC).

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Rare: acouphènes, perturbation de l'acuité auditive, y compris surdité (normalement réversible).

Affections cardiaques

Fréquent: chez les patients souffrant également d'hypokaliémie: allongement de l'intervalle QT.

Occasionnel: patients présentant une normokaliémie: allongement de l'intervalle QT, palpitations, tachycardie.

Rare: tachyarythmies ventriculaires, syncopes, fibrillation auriculaire, angine de poitrine, arythmie ventriculaire.

Très rare: arythmies non spécifiques, torsades de pointes et arrêt cardiaque surtout chez les patients souffrant de maladies primaires sévères prédisposant aux arythmies telles une bradycardie cliniquement significative ou une ischémie myocardique aiguë.

Des cas d'anévrisme aortique et de dissection, parfois compliqués par une rupture (y compris mortelle), et de régurgitation/insuffisance de l'une des valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections vasculaires

Occasionnel: vasodilatation, hypertension.

Rare: hypotension, œdèmes du visage, œdèmes périphériques, œdèmes.

Des cas d'anévrisme aortique et de dissection, parfois compliqués par une rupture (y compris mortelle), et de régurgitation/insuffisance de l'une des valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnel: dyspnée (y compris états asthmatiques), douleurs thoraciques.

Rare: asthme.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées, vomissements, douleurs gastro-intestinales et dans le bas ventre, diarrhée, dyspepsie.

Occasionnel: diminution de l'appétit et de l'ingestion de nourriture, constipation, flatulence, gastroentérite (y compris gastroentérite érosive), élévation des amylases, sécheresse buccale, sensation générale de malaise.

Rare: dysphagie, stomatite, colite associée aux antibiotiques (dans de très rares cas avec complications mettant en jeu le pronostic vital), glossite.

Affections hépatobiliaires

Fréquent: élévation des transaminases.

Occasionnel: troubles de la fonction hépatique (y compris élévation de LDH), élévation des taux de bilirubine, des GGT, des taux sanguins de la phosphatase alcaline.

Rare: ictère, hépatite (principalement cholestatique).

Très rare: hépatite fulminante, pouvant potentiellement entraîner une défaillance hépatique pouvant mettre en jeu le pronostic vital (y compris décès, voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: rash, prurit, transpiration.

Rare: sécheresse de la peau.

Très rare: des réactions cutanées bulleuses du type syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique (menaçant éventuellement le pronostic vital, voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Fréquence inconnue: Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée (PEAG).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnel: arthralgie, myalgie, douleurs non spécifiques.

Rare: arthrite, tendinite, augmentation du tonus musculaire, crampes musculaires, faiblesse musculaire, douleurs dans les jambes, douleurs dans le bassin, douleurs dorsales.

Très rare: rupture tendineuse, troubles de la marche (entraînés par des troubles touchant les muscles, les tendons ou les articulations). Aggravation des symptômes liés à une myasthénie grave (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Fréquence inconnue: rhabdomyolyse.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnel: déshydratation à la suite de diarrhées ou d'une ingestion réduite de liquide.

Rare: troubles de la fonction rénale, élévation de l'urée ou de la créatinine, insuffisance rénale aiguë (à la suite d'une déshydratation, particulièrement chez les patients âgés avec maladie rénale préexistante).

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare: vaginite.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rare: asthénie.

Investigations

Fréquent: modifications des tests de la fonction hépatique (souvent élévation modérée des ASAT/ALAT et/ou de la bilirubine).

Occasionnel: élévation des gamma GT, élévation des amylases.

L'expérience clinique actuelle avec la moxifloxacine ne permet pas une évaluation finale du profil des effets indésirables.

Les effets indésirables suivants sont survenus avec une fréquence plus élevée dans le sous-groupe des patients traités par voie parentérale (indépendamment d'un traitement oral consécutif):

Fréquent: augmentation de la gamma-GT.

Occasionnel: tachyarythmies ventriculaires, hypotension, œdèmes, colite associée aux antibiotiques (y compris colite pseudomembraneuse, dans de très rares cas avec complications mettant en jeu le pronostic vital), convulsions, y compris crises de grand mal, hallucinations, troubles de la fonction rénale (y compris augmentation du taux sanguin d'urée et de créatinine) et défaillance rénale.

Dans de très rares cas, des effets indésirables graves persistants (durant des mois ou des années) altérant la qualité de vie et potentiellement irréversibles ont été rapportés en lien avec l'utilisation de quinolones et de fluoroquinolones. Ces effets indésirables touchaient différents, quelquefois plusieurs, système de classes d'organes et organes sensoriels (comprenant des effets indésirables tels que tendinite, rupture tendineuse, arthralgie, douleurs dans les extrémités, trouble de la marche, neuropathies associées à une paresthésie, dépression, fatigue, diminution de la mémoire, troubles du sommeil et altération de l'acuité auditive, de l'acuité visuelle, du goût et de l'odorat), dans certains cas indépendamment de facteurs de risque préexistants (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas d'expérience de surdosage avec la moxifloxacine.

Traitement

Aucune mesure spécifique n'est recommandée après un surdosage accidentel; toutefois, il faut surveiller l'ECG en raison de la survenue potentielle d'un allongement de l'intervalle QT. Un traitement symptomatique général doit être instauré.

Après un surdosage PO, une administration de charbon actif au cours de la phase précoce de résorption peut être utile afin d'éviter des taux plasmatiques trop élevés (voir rubrique «Interactions»).

Propriétés/Effets

Code ATC

J01MA14

Mécanisme d'action

La moxifloxacine est un antibiotique de la classe des fluoroquinolones doté d'un effet bactéricide. Il a été démontré in vitro que la moxifloxacine agit contre un vaste spectre de pathogènes Gram positifs et Gram négatifs, d'anaérobies, de bactéries acido-résistantes et de germes atypiques tels que Mycoplasma spp., Chlamydia spp. et Legionella spp.

L'effet bactéricide de la moxifloxacine résulte d'une inhibition des topo-isomérases II et IV. Ces topo-isomérases sont des enzymes essentielles contrôlant la topologie de l'ADN. Elles sont impliquées dans la réplication, la réparation et la transcription de l'ADN bactérien. On sait aussi que la topo-isomérase IV influence la division du chromosome bactérien.

Les études cinétiques ont montré que la moxifloxacine détruit les germes en fonction de ses concentrations. Les concentrations minimales bactéricides (CMB) sont du même ordre de grandeur que les concentrations minimales inhibitrices (CMI).

La moxifloxacine est également efficace contre des bactéries résistantes aux antibiotiques β-lactames et macrolides. L'expérimentation animale confirme que son activité contre les bactéries Gram positives et Gram négatives est comparable in vivo et in vitro.

Effet sur la flore intestinale de l'être humain

Les modifications suivantes de la flore intestinale ont été observées chez des volontaires après administration de moxifloxacine: E. coli, Bacillus spp., entérocoques, Klebsiella spp., de même que les anaérobies Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium, Eubacterium et Peptostreptococcus étaient diminués en nombre. Une élévation a été constatée pour B. fragilis. Les valeurs se sont normalisées après 2 semaines. Il n'y a pas eu de sélection de Clostridium difficile (CMI₉₀ 2 mg/l) ni de sa toxine lors de l'utilisation de la moxifloxacine. La moxifloxacine est cliniquement inefficace contre Clostridium difficile.

Résistance

Les mécanismes de résistance inactivant les pénicillines, céphalosporines, aminoglycosides, macrolides et tétracyclines n'ont aucune influence sur l'activité antibactérienne de la moxifloxacine. Cependant, d'autres mécanismes de résistance comme des barrières de perméation (souvent p.ex. avec P. aeruginosa) et des mécanismes d'efflux, peuvent aussi influencer la sensibilité de bactéries à la moxifloxacine. Il n'y a pas de résistance croisée entre la moxifloxacine et ces classes de substances. Aucune résistance transmise par plasmide n'a été observée.

La résistance à la moxifloxacine se développe lentement, par mutations en plusieurs étapes, et provient de modifications des sites de liaison (p.ex. au niveau des topo-isomérases II et IV), et par mécanisme d'efflux. L'incidence des résistances est très faible (10^–7–10^–10). L'exposition répétée de germes à des concentrations sous-inhibitrices n'a fait qu'augmenter légèrement les CMI.

Une résistance parallèle avec d'autres fluoroquinolones est constatée. Mais certaines bactéries Gram positives et germes atypiques résistant aux fluoroquinolones sont sensibles à la moxifloxacine.

Pharmacodynamique

Sensibilité in vitro

Valeurs limites CMI cliniques selon EUCAST pour la moxifloxacine (31.01.2006):

* Des valeurs limites non attribuables à une espèce ont été déterminées essentiellement sur la base de données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et sont indépendantes de la répartition de la CMI de certaines espèces. Elles ne s'appliquent qu'à des espèces qui n'ont pas de valeurs limites spécifiques à l'espèce et ne concernent pas des espèces dont les critères d'interprétation sont encore à identifier (anaérobies Gram négatifs).

Les valeurs limites du Clinical and Laboratory Standards Institutes™ (CLSI, ancien NCCLS) sont regroupées dans le tableau ci-dessous pour la détermination de la CMI (mg/l) ou le test de diffusion (diamètre de la zone inhibitrice [mm]) lors de l'utilisation d'un disque de 5 μg de moxifloxacine.

Clinical and Laboratory Standards Institute™ (CLSI) Valeurs limites de la CMI et du test de diffusion pour Staphylococcus spp. et agents exigeants (M100-S17, 2007) ainsi que valeurs limites CMI pour anaérobies (M11-A7, 2007):

Sensibilité microbiologique

La fréquence de la résistance acquise peut varier selon la zone géographique et l'époque pour certaines espèces, il est souhaitable de pouvoir disposer des informations locales sur les résistances, en particulier lorsqu'il s'agit de traiter de graves infections. Si nécessaire, il faut demander l'avis d'un expert lorsque la prévalence locale de la résistance met en cause le bénéfice du principe actif pour au moins quelques infections.

* Dans des études cliniques, l'efficacité s'est avérée suffisante en présence d'espèces sensibles pour les indications homologuées.

⁺ Avalox n'est pas recommandé dans le traitement des infections provoquées par S. aureus résistant à la méthicilline (SARM). En cas d'infection à SARM présumée ou avérée, il faut administrer un anti-infectieux adéquat.

Sensibilité des agents pathogènes responsables de la PID (Pelvic Inflammatory Disease):

Parmi les agents pathogènes généralement associés à la PID, Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium et Chlamydia trachomatis peuvent être considérés comme sensibles. Neisseria gonorrhoeae s'avère souvent résistant.

Comparaison des marqueurs PC/PD en rapport avec l'administration intraveineuse et orale d'une dose unique de 400 mg de moxifloxacine

Certains paramètres pharmacocinétiques/pharmacodynamiques ont apparemment une valeur pronostique en ce qui concerne l'efficacité des antibiotiques. Pour les quinolones et chez les patients qui ont besoin d'un traitement à l'hôpital, des paramètres ASC/CMI₉₀ supérieurs à 125 et un rapport C_max/CMI₉₀ de 8-10 sont associés à une guérison clinique. Chez les patients présentant une infection à pneumocoques acquise en ambulatoire, ces marqueurs sont généralement moins élevés, c.-à-d. les quotients ASC/CMI₉₀ supérieurs à 30-40 laissent entrevoir une guérison clinique. Le tableau suivant fournit les marqueurs PC/PD correspondants à une administration intraveineuse et orale par rapport à une dose unique de 400 mg de moxifloxacine:

^a) Durée de la perfusion: 1 heure

Efficacité clinique

Voir le paragraphe «Mécanisme d'action».

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, la moxifloxacine est résorbée rapidement et en quasi totalité, et sa biodisponibilité absolue se situe autour de 90%.

La pharmacocinétique est linéaire avec des doses uniques de 50 et 800 mg, et après 10 jours de doses allant jusqu'à 600 mg.

Les pics de concentration plasmatique de 3,1 mg/l sont atteints 0,5 à 4 heures après l'administration de 400 mg.

À l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques maximales et minimales sont resp. de 3,2 et 0,6 mg/l. À l'état d'équilibre, l'exposition dans l'intervalle posologique est environ 30% supérieure à celle constatée après la première administration.

Après administration d'une dose intraveineuse unique de 400 mg de moxifloxacine (durée de la perfusion: 1 heure), des pics de concentration plasmatique de 4,1 mg/l ont été atteints vers la fin de la perfusion. Cela correspond à une augmentation moyenne d'env. 26% par rapport à l'administration de la forme orale. L'exposition au principe actif basée sur une valeur ASC moyenne de 39 mg*h/l n'est donc que faiblement plus élevée par rapport à l'administration orale (35 mg*h/l), qui permet d'obtenir une biodisponibilité absolue du principe actif de 91%.

En cas d'administration intraveineuse répétée (durée de la perfusion: 1 heure), les pics et moyennes de concentration plasmatique chez le patient hospitalisé (dose journalière de 400 mg) étaient compris entre 4,1 et 5,9 mg/l, respectivement entre 0,43 et 0,84 mg/l. Dans ce cas, l'exposition au principe actif dans l'intervalle est également de près de 30% supérieure à celle constatée après la première administration. Chez le patient hospitalisé, des concentrations de 4,4 mg/l à l'état d'équilibre ont été observées vers la fin de la perfusion d'une heure.

L'ingestion concomitante d'aliments et de moxifloxacine prolonge d'environ 2 heures la durée pour atteindre les pics de concentration du principe actif et abaisse le pic de concentration d'environ 16%. Dans l'ensemble, l'importance de l'absorption reste cependant inchangée. C'est pourquoi la moxifloxacine peut être administrée sans tenir compte des repas.

Distribution

La moxifloxacine diffuse très rapidement dans le compartiment extravasculaire.

L'ASC_norm est élevée, soit 6 kg/h/l, le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre (V_ss) est d'env. 2 l/kg. Du fait de sa faible liaison aux protéines (env. 45%), les pics de concentration plasmatique sont élevés (>10× la CMI).

Les études in vitro et ex vivo confirment que la liaison aux protéines est indépendante de la concentration de principe actif entre 0,02–2 mg/l. La moxifloxacine est liée essentiellement à l'albumine sérique.

La moxifloxacine se distribue rapidement dans les tissus cibles, dont les poumons (liquide épithélial, macrophages alvéolaires, tissu bronchique), les sinus (maxillaires, ethmoïdaux, polypes nasaux) et dans les tissus enflammés (liquide vésical selon le modèle cantharidine).

Sa concentration dans les tissus cibles est supérieure à ses concentrations plasmatiques. Les concentrations en principe actif libre sont élevées dans les liquides interstitiels (intramusculaire et sous-cutané), dans la salive, dans la région du bas-ventre ainsi que dans la zone de l'appareil génital féminin.

Les pics de concentration suivants (moyenne géom.) ont été mesurés après l'administration orale ou intraveineuse unique de 400 mg de moxifloxacine:

¹ 10 heures après l'administration

² Concentration de la fraction non-liée

³ 3-36 heures après l'administration

⁴ À la fin de la perfusion

⁵ 2 heures après l'administration

⁶ 3 heures après l'administration

Métabolisme

La moxifloxacine passe par une biotransformation de phase II et est éliminée par voie rénale et biliaire aussi bien sous forme non métabolisée que de glucuronide (M₂) et de sulfoconjugué (M₁). Les métabolites M₁ et M₂, seuls importants chez l'être humain, sont microbiologiquement inactifs. Après son administration orale, env. 96% de la dose se retrouvent dans l'urine (env. 19% non métabolisés, env. 2,5% M₁ et env. 14% M₂) et dans les selles (env. 25% non métabolisés, env. 36% M₁ et pas de M₂).

Aucune biotransformation de phase I, impliquant les enzymes du cytochrome P450, n'a été découverte. Un bilan de masse de la substance-mère et de ses métabolites de phase II confirme en outre le fait que la moxifloxacine se retrouve en quasi totalité, sans arguments en faveur d'un métabolisme oxydatif.

Élimination

La moxifloxacine est éliminée du plasma et de la salive selon une demi-vie terminale moyenne d'env. 12 heures. La clairance apparente moyenne du corps entier, après administration de 400 mg, se situe entre 179 et 246 ml/min. La clairance rénale a atteint environ 24–53 ml/min, et permet de conclure à une réabsorption tubulaire partielle de la substance au niveau du rein.

L'administration concomitante de ranitidine et de probénécide n'a pas modifié la clairance rénale de la moxifloxacine.

Environ 19% de la moxifloxacine sont éliminés tels quels dans l'urine, et env. 25% dans les selles. Environ 3,5% de la dose se retrouvent sous forme de M₁ dans l'urine, et 36% dans les selles. Environ 14% se retrouvent dans l'urine sous forme de M₂.

Cinétique pour certains groupes de patients

Des concentrations plasmatiques plus élevées sont observées chez les volontaires de faible poids corporel (comme les femmes).

Troubles de la fonction hépatique

Les études effectuées montrent que le profil pharmacocinétique de la moxifloxacine des patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) ne diffère guère des profils de volontaires sains ou de patients sans trouble de la fonction hépatique. Au cours d'une étude portant sur l'administration orale d'une dose unique de 400 mg de moxifloxacine, 6 patients avec insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), 10 patients avec insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et 18 volontaires sains ont été examinés. Comparée aux valeurs obtenues chez les volontaires sains, la valeur moyenne de l'ASC du conjugué sulfaté (métabolite M₁) était resp. 3,9 ou 5,7 fois supérieure chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère ou moyenne. La valeur moyenne de la C_max a presque triplé dans les deux groupes. La valeur moyenne de l'ASC du glucoronide (M₂) a augmenté d'un facteur de 1,5 environ dans les deux groupes. La valeur moyenne de la C_max a augmenté d'un facteur de 1,6 ou de 1,3.

La cinétique de la moxifloxacine (IV ou 400 mg PO une fois par jour pendant 6 jours) et de ses métabolites a été étudiée chez 15 patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère. La cinétique de la moxifloxacine chez ces patients correspondait à celle des volontaires sains et des patients sans trouble de la fonction hépatique. Le nombre de métabolites M₁ était plus élevé chez les patients avec insuffisance hépatique ayant reçu de la moxifloxacine PO ou IV pendant 6 jours. Les patients avec insuffisance hépatique modérée ont présenté des valeurs comparables à celles des patients avec insuffisance hépatique sévère (à la fin de l'intervalle de dosage, les concentrations se situaient entre 0,06 et 1,29 mg/l).

Troubles de la fonction rénale

Après dose unique, les courbes de concentration plasmatique/temps de moxifloxacine ont été comparables chez des insuffisants rénaux et chez des sujets sains. La clairance du métabolite M₁, et surtout du M₂, diminue proportionnellement à l'insuffisance rénale. Dans une étude portant sur 8 patients hémodialysés et 8 patients CAPD, après administration d'une dose unique et de doses répétées, l'ASC de M₂ était supérieure d'un facteur de 7,5 et la C_max de M₂ supérieure d'un facteur de 2,5–3 lors de la comparaison historique avec des volontaires sains. Les métabolites de la moxifloxacine, M₁ et M₂, ne sont pas microbiologiquement actifs et la pertinence clinique de leur augmentation n'a pas été étudiée.

Patients âgés

Des concentrations plasmatiques plus élevées sont observées chez les volontaires âgés.

Données précliniques

Chez les rats et les singes, une influence sur le système hématopoïétique (légère diminution du nombre d'érythrocytes et de thrombocytes) a été observée. Comme pour d'autres quinolones, une hépatotoxicité (enzymes hépatiques augmentées et dégénération vacuolaire) a été constatée chez des rats, des singes et des chiens. Une toxicité SNC (convulsions) s'est manifestée chez les singes. Ces effets ont été observés uniquement après l'administration de doses élevées de moxifloxacine ou après un traitement prolongé.

Dans une étude de tolérance locale menée sur des chiens, l'administration intraveineuse de moxifloxacine n'a montré aucun indice d'intolérance. Après injection intra-artérielle, on a constaté des modifications inflammatoires, y compris des inflammations des tissus mous péri-artériels, ce qui permet de conclure qu'il faut éviter une injection intra-artérielle de moxifloxacine.

Mutagénicité

La moxifloxacine était, à l'instar d'autres fluoroquinolones, génotoxique in vitro dans des bactéries et des cellules de mammifères. Étant donné que ces effets peuvent être attribués à l'interaction avec la gyrase bactérienne et – à une concentration nettement plus élevée – à l'interaction avec la topoisomérase II dans les cellules de mammifères, il est possible de définir une valeur seuil pour la génotoxicité. Dans des tests in vivo, aucun indice suggérant une génotoxicité n'a été retrouvé malgré des doses très élevées de moxifloxacine. Par conséquent, la marge de sécurité est suffisante lors d'un dosage thérapeutique chez l'homme. Dans un modèle d'initiation promotionnelle sur des rats, aucun indice d'un effet carcinogène de la moxifloxacine n'a été découvert.

Toxicité sur la reproduction

Des études de reproduction sur des rats, des lapins et des singes montrent que la moxifloxacine passe la barrière placentaire. Des études menées sur des rats (PO et IV) et des singes (PO) n'ont fourni aucun indice de tératogénicité ou de diminution de la fertilité après l'administration de moxifloxacine. Chez des fœtus de lapin, une incidence un peu plus élevée de malformations vertébrales et costales a été observée, toutefois seulement lors d'une dose clairement toxique pour la mère (20 mg/kg IV). À des concentrations plasmatiques dans la zone thérapeutique de l'homme, une incidence majorée d'avortement a été constatée chez les singes. Chez des rats ayant reçu des doses basées sur des mg/kg de 63 fois supérieures à la dose maximale recommandée et qui ont entraîné des concentrations plasmatiques dans la zone thérapeutique chez l'homme, on a observé un poids fœtal diminué, une perte prénatale plus importante, une durée légèrement plus longue de la gestation et une activité spontanée augmentée chez quelques jeunes mâles et femelles.

Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)

Cardiotoxicité

Dans différents essais in vitro, il a été démontré que la moxifloxacine peut inhiber la composante rapide du flux de potassium «delayed-rectifier» au niveau du cœur et prolonger ainsi l'intervalle QT. Dans des études toxicologiques sur des chiens avec des doses orales ≥90 mg/kg, qui ont entraîné des concentrations plasmatiques ≥16 mg/l, des allongements de l'intervalle QT ont été observés, mais pas d'arythmies. Après une administration intraveineuse très élevée uniquement, soit plus de 50 fois la dose thérapeutique chez l'homme (>300 mg/kg), qui a entraîné des concentrations plasmatiques égales ou supérieures à 200 mg/l (plus de 30 fois supérieures à la concentration thérapeutique), les chiens ont présenté des arythmies ventriculaires non mortelles et réversibles.

Toxicité pour le cartilage

Les fluoroquinolones sont connues pour provoquer des lésions dans le cartilage des grandes articulations chez les animaux en croissance. La plus faible dose orale de moxifloxacine associée à une toxicité articulaire chez les jeunes chiens, était quatre fois plus élevée que la dose thérapeutique recommandée de 400 mg (en estimant le poids corporel à 50 kg) sur une base de mg/kg avec des concentrations plasmatiques de deux à trois fois supérieures à celles de la dose thérapeutique maximale.

Oculotoxicité

Des essais de toxicité sur des rats et des singes (administration répétée jusqu'à 6 mois) n'ont fourni aucun indice d'un risque oculotoxique. Chez les chiens, des doses orales élevées (>60 mg/kg, concentrations plasmatiques ≥20 mg/l) ont entraîné des modifications de l'électrorétinogramme et, dans des cas isolés, une atrophie de la rétine.

Remarques particulières

Incompatibilités

Les co-perfusions suivantes ne sont pas compatibles avec la solution pour perfusion de moxifloxacine:

·solution de chlorure de sodium 10%

·solution de chlorure de sodium 20%

·hydrogénocarbonate de sodium 4,2%

·hydrogénocarbonate de sodium 8,4%

Influence sur les méthodes de diagnostic

La moxifloxacine peut inhiber la croissance de Mycobacterium spp. et risque donc de donner des résultats faussement négatifs lors du diagnostic bactériologique.

Stabilité

Ce médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».

Stabilité après ouverture

Utiliser la solution pour perfusion immédiatement après l'ouverture du flacon. Destinée à l'utilisation unique.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Comprimés pelliculés:

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de l’humidité.

Solution pour perfusion:

Conserver à température ambiante (15-25 °C).

Ne pas conserver au réfrigérateur.

Ne pas congeler.

Conserver dans l’emballage d’origine.

Conservée au frais (à une température inférieure à 15 °C), la solution pour perfusion peut montrer une précipitation des sels. Les cristaux se dissolvent à température ambiante (15–25 °C).

Remarques concernant la manipulation

La solution pour perfusion doit être administrée par voie intraveineuse et sur une durée de 60 minutes.

La solution pour perfusion peut être administrée directement ou via un raccord T en même temps que des solutions pour perfusion compatibles. Les co-perfusions suivantes sont connues pour former des mélanges stables avec la solution pour perfusion de moxifloxacine pendant 24 heures et à température ambiante. Ces perfusions semblent être compatibles avec la solution pour perfusion de moxifloxacine:

·eau pour préparations injectables/pour le remplissage volémique

·solution de chlorure de sodium 0,9%

·chlorure de sodium 1 mol/l

·glucose 5%

·glucose 10%

·glucose 40%

·xylitol 20%

·solution Ringer

·solution de lactate Ringer

Si la solution pour perfusion de moxifloxacine est administrée concomitamment à d'autres médicaments, les perfusions devraient être appliquées séparément (voir également le paragraphe «Remarques particulières, Incompatibilités»).

La solution pour perfusion doit faire l’objet d’une inspection visuelle avant utilisation. Utiliser uniquement des solutions limpides.

Numéro d’autorisation

Comprimé pelliculés: 55213 (Swissmedic).

Solution pour perfusion: 58257 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés de 400 mg:

Emballages de 5, 7 et 10 comprimés pelliculés. (A)

Solution pour perfusion:

1 flacon de verre de 250 ml (A)

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, Zurich.

Mise à jour de l’information

Mars 2021.