Angeliq®
Bayer (Schweiz) AG
Composition
Principes actifs
Estradiolum, Drospirenonum.
Excipients
Noyau de comprimé: Lactosum monohydricum 48,2 mg, Maydis amylum, Amylum pregelificatum, Povidonum 25 000, Magnesii stearas.
Enrobage du comprimé: Hypromellosum, Macrogolum 6000, Talcum, Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxydatum rubrum (E172), Aqua purificata.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Comprimé filmé rouge, rond et biconvexe; les lettres DL inscrites dans un hexagone régulier sont gravées sur une face.
Chaque comprimé filmé contient: 1,0 mg d'estradiol, 2,0 mg de drospirénone.
Indications/Possibilités d’emploi
Traitement hormonal substitutif (THS) destiné à traiter les troubles et symptômes associés à un déficit estrogénique chez les femmes non hystérectomisées et dont les dernières règles remontent à au moins une année.
Prophylaxie ou retardement de l'ostéoporose induite par un déficit d'estrogène chez les femmes ménopausées à haut risque de fracture chez lesquelles on ne peut envisager un traitement par d'autres médicaments homologués pour la prévention de l'ostéoporose, ou qui souffrent simultanément de symptômes de déficit estrogénique nécessitant un traitement.
Posologie/Mode d’emploi
Dans toutes les indications, il convient toujours d'utiliser la dose minimale efficace pendant la durée de traitement la plus courte possible. La substitution hormonale ne doit être poursuivie que tant que le bénéfice l'emporte sur le risque encouru par la patiente.
Début de la prise
Les femmes qui prennent Angeliq en remplacement d'une préparation séquentielle continue ou cyclique doivent terminer le cycle en cours avant de commencer le traitement par Angeliq.
Les femmes qui ne prennent ni n'utilisent aucun estrogène et qui n'ont plus de saignements menstruels, ainsi que les femmes qui prennent Angeliq en remplacement d'un produit combiné de THS continu peuvent commencer à tout moment le traitement par Angeliq.
Posologie
La posologie est d'un comprimé filmé par jour.
Un apport suffisant de calcium doit être assuré si Angeliq est utilisé pour la prophylaxie de l'ostéoporose.
Une plaquette thermoformée suffit pour 28 jours de traitement. Le traitement s'effectue en continu, c'est-à-dire qu'il est poursuivi sans pause entre deux plaquettes. Prendre les comprimés filmés avec un peu de liquide sans les croquer. Angeliq peut être pris avec ou en dehors des repas. Les comprimés filmés devraient de préférence être pris tous les jours à la même heure.
Oubli de la prise
La patiente qui aurait oublié la prise d'un comprimé filmé doit prendre le comprimé sitôt qu'elle s'est rendu compte de son oubli. Si plus de 24 heures se sont écoulées depuis la dernière prise de comprimé, il n'est pas nécessaire de prendre un comprimé supplémentaire, mais il convient de continuer à prendre le médicament à l'heure habituelle. Des saignements peuvent apparaître en cas d'oubli de plusieurs comprimés.
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents
Angeliq n'est pas indiqué chez l'enfant et l'adolescent.
Patientes âgées
On ne dispose pas de données suggérant qu'une adaptation de la dose est nécessaire chez les patientes âgées.
Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
En cas d'insuffisance légère à modérée de la fonction hépatique, une surveillance étroite doit être effectuée (voir «Mises en garde et précautions»).
En cas d'insuffisance hépatique sévère, Angeliq, comme toutes les préparations à base d'hormones sexuelles, ne doit pas être utilisé (voir également sous «Pharmacocinétique» et «Contre-indications»).
Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patientes souffrant d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir sous «Pharmacocinétique»). Angeliq est contre-indiqué dans l'insuffisance rénale sévère.
Contre-indications
路Cancer du sein connu ou suspecté;
路existence ou suspicion d'affection prémaligne ou maligne dépendante des hormones sexuelles;
路hyperplasie de l'endomètre non traitée;
路hémorragies vaginales anormales non élucidées;
路existence ou antécédents de tumeurs hépatiques bénignes ou malignes;
路maladie hépatique grave (y compris les antécédents), tant que les valeurs de la fonction hépatique ne sont pas normalisées;
路existence ou antécédents de maladies rénales graves, aussi longtemps que les paramètres rénaux sont anormaux;
路antécédents ou existence d'événements thromboemboliques veineux (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire);
路événements thromboemboliques artériels aigus ou récemment survenus (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral);
路présence de facteurs de risque de thromboses veineuses ou artérielles, tels que thrombophilie connue (p.ex. déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine);
路hypertriglycéridémie sévère;
路porphyrie;
路grossesse ou allaitement;
路hypersensibilité connue à l'un des composants d'Angeliq.
Mises en garde et précautions
Tout traitement de substitution hormonale doit être précédé d'un examen de l'état clinique général et d'un examen gynécologique approfondi, qui doivent être répétés au moins tous les ans. Ces examens incluent une mesure de la tension artérielle, un examen des seins, de l'abdomen et des organes pelviens, avec frottis cytologique du col et examens de laboratoire appropriés.
L'anamnèse personnelle et familiale sera également prise en compte pour l'identification d'éventuels facteurs de risque. Une grossesse doit être exclue. Le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué avant chaque traitement et pour chaque patiente individuelle.
Motifs imposant l'arrêt immédiat du traitement
Le médicament devra être immédiatement arrêté pendant le traitement hormonal substitutif si une contre-indication est constatée ou dans les situations suivantes:
路Symptômes d'un événement thromboembolique veineux ou artériel ou suspicion d'un tel événement, dont notamment:
路première apparition de céphalées de type migraineux ou survenue plus fréquente de céphalées inhabituellement intenses
路perte partielle ou complète de la vision, d'apparition soudaine
路troubles auditifs, d'apparition soudaine
路Élévation cliniquement significative de la pression artérielle
路Ictère, hépatite ou aggravation de la fonction hépatique
路Croissance perceptible de myomes
路Multiplication de crises épileptiques
路Grossesse
Situations nécessitant une surveillance particulière
Des rapports font état de l'apparition ou d'une aggravation de certaines maladies sous THS; bien qu'une relation de cause à effet avec le THS ne soit pas clairement établie, il convient de surveiller tout spécialement les femmes atteintes des maladies suivantes:
Facteurs de risque de tumeurs hormonodépendantes (p.ex. cancer du sein chez des parents du 1er degré);
antécédents d'hyperplasie de l'endomètre;
mastopathies bénignes;
léiomyomes ou endométriose;
facteurs de risque d'affections thromboemboliques (voir rubrique ci-dessous «Maladies thromboemboliques»);
migraine;
hypertension;
diabète sucré avec ou sans participation vasculaire;
hypertriglycéridémie;
affections hépatiques (p.ex. adénome hépatique) ou vésiculaires;
asthme;
épilepsie;
lupus érythémateux disséminé;
chorée mineure;
otosclérose.
En cas de nouvelle apparition ou d'aggravation des états ou facteurs de risque suivants, le rapport bénéfice/risque individuel devra être réévalué. L'arrêt du traitement devra le cas échéant aussi être envisagé.
Maladies tumorales
Cancer du sein
Des études randomisées contrôlées et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque accru de cancer du sein chez des femmes qui recevaient un THS sur plusieurs années. Le risque est particulièrement élevé lorsque la durée d'utilisation est supérieure à 5 ans. Dans une méta-analyse d'études épidémiologiques, le risque relatif chez les femmes ayant suivi un THS pendant 5 ans ou plus était de 1,35 (IC à 95%: 1,21-1,49). Dans certaines études, une augmentation du risque a également été observée après une durée de traitement plus courte (1-4 ans). En général, l'augmentation du risque était plus élevée avec un traitement combiné œstroprogestatif qu'avec une monothérapie par œstrogènes.
Par conséquent, avant d'initier un THS et chaque année par la suite, le médecin devra effectuer un examen des seins et la femme procéder à un auto-examen de ses seins. Selon l'âge et les facteurs de risque individuels, une mammographie additionnelle peut être indiquée. Les utilisatrices doivent être informées des modifications mammaires à signaler impérativement à leur médecin.
Deux grandes méta-analyses d'études épidémiologiques ont montré que le risque de survenue d'un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l'arrêt du THS. Le temps nécessaire pour revenir au risque de base correspondant à l'âge dépend de la durée de l'utilisation précédente du THS. Si la durée d'utilisation est supérieure à 5 ans, le risque peut encore être augmenté pendant 10 ans ou plus après l'arrêt.
L'étude Women's Health Initiative (WHI) une vaste étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo, a montré une augmentation des cancers invasifs du sein dans le groupe sous estrogènes/progestatif (risque relatif 1,24 [IC à 95%: 1,01 à 1,50]), par rapport au placebo, sous THS combiné avec des estrogènes conjugués et du MPA après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans. En revanche, pour la monothérapie d'estrogènes, le risque n'était pas augmenté (risque relatif 0,77 [IC à 95%: 0,59 à 1,01]).
L'étude Million Woman, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1 084 110 femmes. L'âge moyen des femmes à leur inclusion dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes recevaient un THS avant et/ou au moment de leur inclusion dans l'étude, les autres femmes n'avaient jamais reçu de THS. On a enregistré 9362 cas de cancer invasif du sein et 637 cas de décès des suites d'un cancer du sein, après une période moyenne d'observation respective de 2,6 et 4,1 ans. Les femmes qui recevaient un THS au moment de leur inclusion dans l'étude présentaient un risque accru en termes de morbidité (1,66 [IC à 95% CI: 1,58 à 1,75]) et peut-être, dans une moindre mesure, également en termes de mortalité des suites d'un cancer du sein (1,22 [IC à 95%: 1,00 à 1,48]) par rapport aux femmes qui n'avaient jamais reçu un tel traitement. Le risque le plus élevé a été observé sous traitement combiné d'estrogènes et de progestatif (2,00 [IC à 95%: 1,88 à 2,12]). Pour la monothérapie d'estrogènes, le risque relatif était de 1,30 ([IC à 95%: 1,21 à 1,40]). Les résultats ont été semblables pour divers estrogènes et progestatifs, pour divers dosages et voies d'administration et pour les traitements continus ou séquentiels. Avec tous les types de THS, le risque s'est accru avec la durée de l'application.
Le THS augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut compromettre la détection radiologique de cancers du sein dans quelques cas.
Cancer de l'endomètre
La prise prolongée d'estrogènes accroît le risque de développement d'hyperplasies et de cancers de l'endomètre. Des études suggèrent que cette élévation du risque peut être largement contrecarrée par l'administration supplémentaire d'un progestatif (comme la drospirénone dans le cas d'Angeliq).
Cancer de l'ovaire
Plusieurs études épidémiologiques indiquent qu'un THS pourrait être associé à un risque accru de développer un cancer épithélial de l'ovaire. Une augmentation du risque a été observée avec une monothérapie estrogénique comme avec un THS combiné. Bien que la plupart des études aient montré une augmentation du risque seulement en cas d'utilisation prolongée (au moins cinq ans), une méta-analyse publiée en 2015, portant sur 17 études prospectives et 35 études rétrospectives, n'a mis en évidence aucune corrélation avec la durée d'utilisation.
Dans l'étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo WHI, une augmentation du risque statistiquement non significative a été observée (HR 1,41 [IC à 95 %: 0,75 à 2,66]).
Le cancer de l'ovaire étant nettement plus rare que le cancer du sein, l'augmentation absolue du risque chez les femmes suivant ou ayant suivi récemment un THS est faible.
Une méta-analyse portant sur un total de 52 études épidémiologiques a montré un risque légèrement accru de cancer de l'ovaire (RR 1,14; IC à 95% 1,10-1,19) chez les utilisatrices d'un traitement hormonal substitutif (THS) par rapport aux femmes n'ayant jamais reçu de THS. Chez les femmes recevant actuellement un THS, ce risque était un peu plus élevé (RR 1,43; IC à 95% 1,31-1,56). À l'inverse, d'autres études (comme l'étude WHI) n'ont pas révélé une telle augmentation de ce risque.
Tumeurs hépatiques
Dans de rares cas, des lésions hépatiques bénignes et, encore plus rarement, des lésions malignes ont été observées après utilisation de principes actifs hormonaux, qui ont entraîné sporadiquement des hémorragies intra-abdominales. En présence de fortes douleurs épigastriques, d'une hépatomégalie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale, on envisagera l'éventualité d'une tumeur hépatique dans le diagnostic différentiel.
Maladies thromboemboliques
Cardiopathie coronarienne, accident vasculaire cérébral ou autres thromboembolies artérielles
Un THS ne doit pas être appliqué pour la prévention de maladies cardiovasculaires.
De grandes études cliniques n'ont pas montré d'effet bénéfique sur la prévention primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS) de maladies cardiovasculaires.
L'étude WHI, une vaste étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo, a montré, chez plus de 8000 femmes âgées ménopausées (âge au début de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) qui ont reçu un THS oral avec des estrogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone (MPA) pendant 5,2 ans en moyenne, un risque accru d'événements cardiovasculaires par rapport au placebo (risque relatif [RR] 1,24 [IC à 95%: 1,00 à 1,54], augmentation absolue du risque: 6 cas par 10 000 années-patient). Le risque était le plus élevé durant la première année qui suivait le début du THS (RR 1,81 [IC à 95%: 1,09 à 3,01]). Plus le temps écoulé depuis la ménopause était important, plus le risque était élevé (ménopause <10 ans: RR 0,89; ménopause 10–19 ans: RR 1,22; ménopause ≥20 ans: RR 1,71).
De même, le risque cérébro-vasculaire était aussi accru dans l'étude WHI sous traitement combiné d'estrogènes et de progestatif (RR 1,31 [IC à 95%: 1,02 à 1,68]).
Dans le bras de la monothérapie sous estrogène de l'étude WHI, aucun effet significatif sur le risque cardiovasculaire n'a été observé (RR 0,91 [IC à 95%: 0,75 à 1,12]). En revanche, le risque d'atteintes cérébro-vasculaires était accru (RR 1,39 [IC à 95%: 1,10 à 1,77]).
L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo a montré, chez plus de 1300 femmes ménopausées souffrant déjà d'une cardiopathie coronarienne (âge moyen à l'inclusion dans l'étude: 67 ans) qui avaient reçu un THS oral avec des estrogènes conjugués et du MPA pendant 4,1 ans (HERS) et 2,7 ans (HERS II) en moyenne, qu'il n'y avait aucune réduction du risque cardiovasculaire. Le risque relatif était de 0,99 (IC à 95%: 0,84 à 1,17). Le risque était le plus élevé durant la première année qui suivait le début du THS (RR 1,52 [IC à 95%: 1,01 à 2,29]).
Bien que l'on ne sache pas dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS contenant d'autres principes actifs (comme p.ex. Angeliq), le médecin doit en tenir compte lors de la prescription d'un THS. Chez les femmes qui présentent déjà des facteurs de risque de survenue d'événements cardiovasculaires ou cérébro-vasculaires, on envisagera des traitements alternatifs.
Thromboembolie veineuse
Le traitement hormonal substitutif (THS) est associé à un risque accru de thromboembolies veineuses (TEV), p.ex. de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire.
Deux études randomisées contrôlées (HERS et WHI) et plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque est 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant un THS que chez les femmes n'ayant jamais reçu un tel traitement. L'étude WHI a révélé en particulier une augmentation de l'incidence des embolies pulmonaires. L'augmentation du risque absolu chez les femmes traitées par le THS a été de 8 cas pour 10 000 années-personnes (15 vs 7), le risque relatif s'est élevé à 2,13 (IC 95% 1,39–3,25).
L'augmentation du risque n'a été retrouvé que chez les femmes sous THS et n'existait pas chez les femmes ayant utilisé antérieurement un THS. Le risque semble plus élevé dans les premières années de l'utilisation.
Pour les non-utilisatrices, on estime que le nombre de cas de TEV survenant pendant une période de 5 ans est de 3 cas pour 1000 femmes pour le groupe d'âge des 50–59 ans et de 8 cas pour 1000 femmes pour le groupe d'âge des 60–69 ans. Chez les femmes saines qui ont utilisé un THS pendant 5 ans, 2 à 6 cas supplémentaires pour 1000 femmes surviennent dans le groupe d'âge des 50–59 ans et 5 à 15 cas supplémentaires dans le groupe d'âge des 60–69 ans.
Le produit devra être immédiatement arrêté en cas d'apparition de symptômes évocateurs ou d'une suspicion de TEV. Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques devront être surveillées attentivement. Chez ces femmes, le rapport bénéfice/risque devra être soigneusement évalué et d'autres traitements devront, si possible, être envisagés. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses sont une anamnèse personnelle et familiale positives, un tabagisme, un surpoids important, un lupus érythémateux disséminé et des affections malignes. Par ailleurs, le risque de VTE augmente avec l'âge. L'importance possible du rôle des veines variqueuses dans la TEV ne fait pas l'unanimité.
En cas d'antécédents d'avortements spontanés répétés, un bilan doit être réalisé afin d'exclure une prédisposition à la thrombophilie. L'utilisation d'un THS est contre-indiquée chez les femmes porteuses de ce diagnostic.
Chez les femmes qui présentent une combinaison de facteurs de risque ou un degré de gravité assez élevé d'un facteur de risque individuel, on tiendra compte du fait que le risque peut être augmenté de façon plus qu'additive. Selon les circonstances, il peut en résulter une contre-indication au traitement de substitution hormonale.
Le risque de thromboembolies veineuses peut passagèrement augmenter en cas d'immobilisation prolongée, d'interventions chirurgicales majeures ou après un traumatisme grave. Selon le type de l'événement et la durée de l'immobilisation, on devrait envisager de suspendre temporairement le THS. En cas d'interventions électives, ceci doit être effectué 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne devra être repris que lorsque la femme a complètement retrouvé sa mobilité.
Démence
Dans l'étude Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une sous-étude de l'étude WHI, randomisée, contrôlée par placebo, plus de 2000 femmes âgées de >65 ans (âge moyen: 71 ans) ont été traitées par voie orale avec des estrogènes équins conjugués et l'acétate de médroxyprogestérone et suivies pendant 4 ans en moyenne.
En outre, 1464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes équins conjugués seuls et suivies pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement avec les estrogènes conjugués et l'acétate de médroxyprogestérone ni la monothérapie d'estrogènes n'ont exercé un effet bénéfique sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d'un trouble des performances cérébrales (démence probable) était même augmenté pour le THS combiné (risque relatif 2,05 [IC à 95%: 1,21–3,48]. En chiffres absolus, cela signifie par année 23 cas supplémentaires pour 10 000 femmes traitées.
Bien que l'on ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS à base d'autres principes actifs, ils doivent être pris en compte par le médecin lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque d'un THS.
Autres maladies
Chez les patientes souffrant d'insuffisance rénale, l'excrétion de potassium peut être restreinte. Dans une étude clinique, la prise de drospirénone par des patientes souffrant d'insuffisance rénale légère à modérée n'a pas induit d'effet sur la concentration sérique de potassium. Un risque théorique d'hyperkaliémie ne doit être envisagé que chez les femmes dont la concentration sérique de potassium se situait avant le traitement dans la zone supérieure des valeurs de référence et qui prennent en outre des principes actifs épargnants potassiques.
Il n'existe aucune relation avérée entre la prise d'un THS et l'apparition d'une hypertension clinique. Bien que des augmentations modérées de la pression artérielle aient été rapportées sous traitement hormonal substitutif, il est rare que l'on observe une augmentation cliniquement significative des valeurs. Si un THS produit une augmentation cliniquement importante de la tension artérielle (lors de mesures répétées), le traitement THS devra être arrêté.
Angeliq a le pouvoir d'abaisser la tension artérielle chez les femmes hypertendues (voir «Propriétés/Effets»). Cela doit être pris en compte chez les patientes qui sont sous traitement antihypertenseur. Il n'y a pas lieu de craindre de modifications tensionnelles cliniquement significatives chez les femmes normotendues.
Chez les femmes atteintes de diabète sucré, la glycémie doit être étroitement contrôlée, en particulier au début du traitement. Bien qu'un THS puisse exercer une influence sur la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose, une modification du schéma thérapeutique n'est généralement pas nécessaire.
Un THS peut augmenter le risque de pancréatite chez les femmes atteintes d'hypertriglycéridémie préexistante (en particulier familiale).
La fonction hépatique doit être régulièrement contrôlée. Des troubles de la fonction hépatique, tels qu'une hyperbilirubinémie, le syndrome de Dubin-Johnson ou le syndrome de Rotor, exigent une surveillance étroite de la patiente. Une détérioration des paramètres hépatiques impose l'arrêt du traitement hormonal substitutif (cf. aussi «Contre-indications»).
Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Plusieurs études épidémiologiques ont constaté une augmentation faible mais statistiquement significative du risque de maladies vésiculaires (surtout cholélithiase) ou une augmentation de l'incidence des cholécystectomies sous THS. Il convient d'en tenir compte en particulier chez les patientes qui présentent en outre d'autres facteurs de risque de cholélithiase (comme l'obésité ou l'hyperlipidémie).
Chez les femmes atteintes d'un prolactinome, une surveillance médicale étroite est requise (y compris une détermination du taux de prolactine à intervalles réguliers) car des cas isolés d'augmentation de la taille du prolactinome ont été rapportés sous traitement d'estrogènes.
Certaines patientes sous un THS peuvent développer des manifestations indésirables de stimulation estrogénique telles que des saignements utérins anormaux. Des saignements utérins anormaux fréquents ou persistants durant un THS nécessitent un bilan diagnostique (incluant le cas échéant une biopsie de l'endomètre) afin d'exclure des modifications malignes.
Les estrogènes peuvent favoriser le développement de myomes utérins. Si cela se produit, le THS devra être arrêté.
L'arrêt du THS est également recommandé si le traitement a pour effet de réactiver une endométriose.
Un chloasma peut apparaître occasionnellement, surtout chez les femmes ayant une anamnèse de chloasma gravidique. Les patientes ayant une tendance aux chloasmas devraient s'abstenir de s'exposer au soleil ou à un autre rayonnement ultraviolet.
Chez les femmes souffrant d'un angio-œdème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes de l'angio-œdème.
Les risques susmentionnés du THS ont essentiellement été décrits lors du traitement de femmes âgées de ≥50 ans. On ne dispose d'aucune donnée relative à l'applicabilité de ces données à des patientes ayant une ménopause précoce (p.ex. arrêt de la fonction ovarienne avant l'âge de 40 ans suite à des maladies endocriniennes/génétiques, une ovariectomie, le traitement d'un cancer, etc.) jusqu'à l'atteinte de l'âge normal de la ménopause. Dans ce groupe d'âge, une évaluation particulière du rapport bénéfice/risque doit être effectuée, en tenant compte également de l'étiologie de la ménopause précoce (chirurgie par rapport à d'autres causes).
Chez les patientes présentant une ménopause précoce, le diagnostic et l'instauration du traitement doivent dans la mesure du possible être réalisés dans un centre spécialisé, expérimenté dans le traitement de ce tableau clinique.
Angeliq n'est pas un contraceptif.
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Interactions
Pour reconnaître de potentielles interactions, il convient également de consulter l'information professionnelle des médicaments coadministrés.
Interactions pharmacocinétiques
Effet d'autres médicaments sur Angeliq
Inducteurs enzymatiques
Une augmentation de la clairance des hormones sexuelles par induction des enzymes hépatiques peut réduire les concentrations plasmatiques d'estrogènes et/ou de progestatifs et ainsi diminuer l'efficacité clinique et éventuellement provoquer des règles irrégulières. Ceci est notamment le cas des principes actifs suivants: barbituriques, bosentan, carbamazépine, felbamate, modafinil, oxcarbazépine, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine et topiramate, ainsi que des médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Une induction enzymatique peut déjà être observée au bout de quelques jours et peut persister pendant au moins 4 semaines ou plus après l'arrêt de ces médicaments.
Inhibiteurs enzymatiques
Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 tels que les antimycosiques azolés (p.ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), les antibiotiques du groupe des macrolides (p.ex. clarithromycine, érythromycine), le diltiazem, le vérapamil et le jus de pamplemousse peuvent élever les concentrations plasmatiques d'estrogènes et/ou de progestatifs et ainsi augmenter la fréquence de survenue des effets indésirables.
Dans le cadre d'une étude à doses multiples réalisée avec une association de drospirénone (3 mg/jour) et d'estradiol (1,5 mg/jour), l'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, pendant 10 jours a entraîné une augmentation de l'AUC(0-24 h) de la drospirénone d'un facteur 2,30 (IC à 90%: 2,08, 2,54). Aucune modification n'a été observée pour l'estradiol, mais l'AUC(0-24 h) du métabolite estrone a été augmentée d'un facteur 1,39 (IC à 90%: 1,27, 1,52).
Principes actifs ayant une influence variable sur la clairance des hormones sexuelles
Différents inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques d'estrogènes et/ou de progestatifs lorsqu'ils sont utilisés en même temps qu'un THS. Ces modifications peuvent dans certains cas avoir une signification clinique.
Effet d'Angeliq sur d'autres médicaments
In vitro, la drospirénone a entraîné une inhibition faible à modérée des enzymes du cytochrome P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4. Selon les résultats d'études cliniques d'interactions avec l'oméprazole, la simvastatine ou le midazolam utilisés comme substrats marqueurs, il est toutefois peu probable que la drospirénone exerce une interaction cliniquement significative avec le métabolisme dépendant du cytochrome P450 d'autres médicaments.
Les hormones sexuelles peuvent également influer sur la pharmacocinétique d'autres médicaments dont les concentrations plasmatiques peuvent ainsi augmenter (p.ex. celle de la ciclosporine) ou diminuer (p.ex. celle de la lamotrigine; voir ci-dessous).
Une étude d'interaction médicamenteuse entre la lamotrigine (un antiépileptique) et un contraceptif oral combiné (30 μg d'éthinylestradiol/150 μg de lévonorgestrel) a montré une augmentation cliniquement significative de la clairance de la lamotrigine et une diminution significative correspondante de sa concentration plasmatique lors de l'administration concomitante de ces deux médicaments. Cette diminution de la concentration plasmatique peut entraîner une diminution du contrôle des crises d'épilepsie. Un ajustement posologique de la lamotrigine peut être nécessaire.
Les interactions avec d'autres contraceptifs hormonaux ou médicaments pour le THS n'ont pas été évaluées. On peut néanmoins supposer que ces préparations présentent un potentiel d'interaction comparable. Si une patiente sous lamotrigine commence un traitement par Angeliq, il peut être nécessaire d'ajuster la dose de lamotrigine. Les concentrations de lamotrigine doivent être étroitement surveillées au début du traitement.
En cas d'arrêt du traitement par Angeliq, les concentrations de lamotrigine peuvent de nouveau augmenter: il sera donc également nécessaire de surveiller la patiente au cours de cette phase et, le cas échéant, de réduire la dose de lamotrigine.
Interactions pharmacodynamiques
Antihypertenseurs et anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS): Les femmes hypertendues traitées simultanément par Angeliq et des antihypertenseurs, tels les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes de l'angiotensine II ou l'hydrochlorothiazide, pourraient connaître une baisse supplémentaire de la tension artérielle.
Il est peu probable qu'un traitement médicamenteux associant Angeliq et des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou des antihypertenseurs augmente le potassium sérique.
La prise concomitante de ces trois types de médicaments peut en revanche causer une légère élévation du potassium sérique, notamment chez les diabétiques.
Interactions dont le mécanisme n'est pas connu
Dans les études cliniques, la co-administration de contraceptifs combinés à base d'éthinylestradiol et de certaines associations de principes actifs (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir; glécaprévir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir), utilisée dans le traitement des infections par le VHC, a entraîné nettement plus souvent une augmentation cliniquement significative des ALAT (pouvant atteindre plus de cinq fois la limite supérieure de la normale dans certains cas) par rapport aux patientes traitées exclusivement par des antiviraux. Lors de l'utilisation d'autres estrogènes (notamment l'estradiol et le valérate d'estradiol), l'incidence d'augmentation des transaminases n'a pas été en revanche plus élevée que chez les patientes non traitées par estrogénothérapie. En raison du nombre restreint de patientes ayant pris d'autres médicaments de ce type à base d'estrogènes, la prudence est de mise en cas de co-administration d'estrogènes avec l'une des associations de principes actifs citées.
Grossesse, allaitement
Angeliq ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement. En cas de grossesse survenant pendant la prise d'Angeliq, le traitement doit être immédiatement arrêté.
Il n'existe pas de données chez l'être humain concernant l'emploi d'Angeliq chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont fait apparaître des effets indésirables pendant la grossesse et l'allaitement (voir «Données précliniques»). Les résultats d'études épidémiologiques n'ont cependant pas montré d'effets tératogènes chez des enfants nés de femmes involontairement exposées à des associations estrogéno-progestatives pendant la grossesse.
Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement, en raison du risque de réduction de la production de lait, de modification de la qualité du lait et de passage de faibles quantités de principes actifs dans le lait maternel.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Angeliq n'a aucun effet connu sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines (voir toutefois la rubrique «Effets indésirables»).
Effets indésirables
Les effets indésirables graves en relation avec un traitement hormonal substitutif sont également mentionnés dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
Les informations sur la sécurité d'Angeliq reposent sur les données d'un total de 2842 patientes incluses dans 13 études cliniques de phase II/III ayant évalué l'association de 1 mg d'estradiol et de 0.5, 1, 2 ou 3 mg de drospirénone. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sous Angeliq ont été des douleurs mammaires et des saignements génitaux, qui ont été observés chez ≥10% des utilisatrices.
La fréquence des hémorragies diminue avec la durée du traitement. La plupart des patientes deviennent aménorrhéiques en l'espace de 24 mois sous un traitement continu (cf. «Propriétés/Effets, Drospirénone»).
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été observés au cours des études cliniques et/ou pendant la surveillance du marché et sont indiqués par système d'organes (MEDDRA) et par fréquence. Les effets indésirables sont présentés avec des fréquences définies comme suit:très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rare (<1/10000); fréquence inconnue (la fréquence exacte ne peut être estimée sur la base essentiellement d'annonces spontanées faites lors de la surveillance du marché).
Infections et infestations
Occasionnels: candidose vaginale, infection urinaire.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Occasionnel: cancer du sein.
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité (p.ex. rash, urticaire).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: diminution ou augmentation de l'appétit, prise ou perte de poids.
Affections psychiatriques
Fréquents: labilité émotionnelle, nervosité, dépression.
Occasionnels: modifications de la libido, états anxieux.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées (y compris migraines).
Occasionnels: troubles du sommeil.
Rares: vertiges.
Affections vasculaires
Occasionnels: hypertension, événements thromboemboliques veineux et artériels (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde, atteinte cérébro-vasculaire).
Affections gastro-intestinales
Fréquents: douleurs abdominales, nausées.
Occasionnels: ballonnements, vomissements.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: anomalies des paramètres hépatiques.
Rares: cholélithiase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: éruption cutanée, prurit, acné, alopécie, hirsutisme.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: crampes musculaires, dorsalgies.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquents: douleurs dans les seins ou sensation de tension dans les seins (17%), saignements génitaux (14%; y compris spotting).
Fréquents: écoulement vaginal, augmentation de volume des seins, augmentation de volume des fibromes utérins, polypes utérins.
Occasionnels: troubles vulvovaginaux (y compris sécheresse du vagin), douleurs du bas ventre, seins fibrokystiques, hyperplasie de l'endomètre.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: asthénie, œdèmes localisés.
Occasionnels: malaise, douleur thoracique.
D'autres effets secondaires qui ont été rapportés en lien avec un traitement par des estrogènes/progestatif, englobent: affections prémalignes ou malignes dépendantes des hormones sexuelles, hypertriglycéridémie, chloasme, induction ou aggravation d'un angio-œdème héréditaire, érythème noueux, érythème polymorphe, ictère cholestatique (ou prurit cholestatique).
Les effets indésirables suivants ont été observés lors d'études cliniques dans lesquelles Angeliq a été étudié chez des femmes hypertendues. Il n'est pas possible de tirer des conclusions sur un éventuel rapport de causalité:
Hypokaliémie, élévation de l'aldostérone sérique, fibrillation auriculaire, cardiomégalie, insuffisance cardiaque, allongement de l'intervalle QT.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
En raison de la faible toxicité aiguë des substances actives estradiol et drospirénone, il ne faut pas s'attendre à un risque d'intoxication aiguë, même en cas de prise accidentelle d'un multiple de la dose thérapeutique. Un surdosage aigu peut s'accompagner de maux de tête, de nausées, de vomissements, d'une sensation de tension dans les seins et de saignements utérins.
En cas de surdosage chronique, il faut s'attendre à une augmentation des effets indésirables et à une augmentation des risques décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions». Il n'existe aucun antidote spécifique et un traitement symptomatique est indiqué le cas échéant.
Propriétés/Effets
Code ATC
G03FA17
Mécanisme d'action
Angeliq contient du 17 β-estradiol, chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain, ainsi que de la drospirénone (DRSP), un progestatif synthétique.
Estradiol
L'estradiol, qui possède la plus forte affinité au récepteur d'estrogène, est le plus actif des estrogènes naturels. Les organes cibles des estrogènes sont notamment l'utérus, le vagin, le sein, l'hypothalamus, l'hypophyse et les os (ostéoclastes).
La perte de fonction ovarienne s'accompagne d'une réduction de la production d'estrogènes et de progestérone et aboutit aux symptômes vasomoteurs-végétatifs et organiques caractéristiques de la ménopause. Un traitement hormonal substitutif est indiqué dans ces troubles.
Drospirénone
La DRSP est un progestatif puissant doté d'un effet inhibiteur central sur l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. Il possède en outre des propriétés antiminéralocorticoïdes et antiandrogènes.
Pharmacodynamique
Sécurité pour l'endomètre: Une monothérapie estrogénique exerce un effet stimulant dépendant de la dose sur la mitose et la prolifération de l'endomètre et augmente ainsi la fréquence des hyperplasies endométriales et le risque d'un cancer de l'endomètre. Pour diminuer le risque d'hyperplasie de l'endomètre, l'association d'un progestatif est nécessaire.
Activité antiminéralocorticoïde: La drospirénone (DRSP) a des propriétés antagonistes compétitives de l'aldostérone.
En raison de ces propriétés, la drospirénone peut modifier le taux sérique de potassium. Mais il est probable que seules les patientes présentant un taux de potassium à la limite de la supérieure de la normale avant le début du traitement et utilisant en plus des principes actifs épargneurs de potassium présentent un risque d'hyperkaliémie.
Chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale légère ou modérée, aucune influence sur le taux sérique de potassium n'a été constatée. En cas d'insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), aucune modification cliniquement significative du taux de potassium n'a non plus été observée par rapport aux volontaires saines, malgré l'exposition plus élevée à drospirénone dans ces cas. Même en présence d'un diabète sucré et sous traitement concomitant de spironolactone (deux facteurs pouvant prédisposer à une hyperkaliémie), aucune élévation des concentrations sériques de potassium au-dessus de la limite supérieure de la normale n'a été observée.
Métabolisme lipidique:
Angeliq semble atténuer l'augmentation du taux de triglycérides provoquée par le traitement par l'estradiol seul (1 mg). Après un an de traitement par 1 mg d'estradiol, les taux de triglycérides des patientes étaient en moyenne supérieurs de 18% aux valeurs initiales, contre une augmentation moyenne de 5% sous Angeliq.
Efficacité clinique
Le traitement par Angeliq pendant deux ans a entraîné une augmentation moyenne de 3 à 5% de la densité minérale osseuse, alors qu'une diminution moyenne d'environ 0,5% a été constatée sous placebo. On a mesuré au niveau du fémur une différence de densité minérale osseuse statistiquement significative entre le traitement actif et le placebo, aussi bien chez les patientes ostéopéniques que non-ostéopéniques. Une hausse de la densité minérale osseuse dans le groupe sous traitement actif a aussi été constatée au niveau de la colonne lombaire et pour le corps entier.
Les données sur le traitement hormonal substitutif au long cours ont montré une réduction du risque de fractures périphériques chez les femmes ménopausées non ostéoporotiques.
Angeliq est un traitement combiné de substitution hormonale continue administré dans l'intention d'éviter les hémorragies de privation habituelles telles qu'elles se produisent avec des produits de substitution hormonale cyclique ou séquentielle combinée. Les saignements et le spotting sont assez fréquents pendant les premiers mois de traitement, mais diminuent avec le temps. Avec Angeliq, le taux d'aménorrhées est rapidement monté à 81% dès le 6e cycle pour passer à 86% au 12e cycle, puis à 91% au 24e cycle.
La drospirénone contenue dans Angeliq inhibe efficacement le développement d'une hyperplasie endométriale induite par les estrogènes. Après 12 mois de traitement par Angeliq, l'atrophie/inactivité de l'endomètre était atteinte par 71–77% des patientes.
Pharmacocinétique
Drospirénone
Absorption
Après administration orale, la DRSP est rapidement absorbée; la biodisponibilité absolue est de 76 à 85%. Les pics de concentration sérique sont atteints environ 1 heure après l'administration et s'élèvent, après une dose unique, à 21,9 ng/ml et, à l'état stationnaire, à 35,9 ng/ml. L'AUC après administration d'une dose unique est de 161 ng/ml et augmente à 408 ng/ml à l'état stationnaire La prise concomitante de nourriture n'influence pas la biodisponibilité de la DRSP.
La DRSP présente une cinétique d'absorption linéaire dans le domaine de doses de 1 à 4 mg.
L'état d'équilibre avec Angeliq est atteint après environ 10 jours de traitement. A l'état d'équilibre, les concentrations sériques étaient 2 à 3 fois supérieures à celles atteintes avec une dose unique, en raison de la longue demi-vie de la substance.
Distribution
La DRSP est liée à l'albumine sérique et non à la SHBG (steroid hormone binding globulin) ou à la CBG (corticoid binding globulin). Seuls 3–5% de la concentration totale du produit se retrouvent sous forme de stéroïde libre dans le sérum. Le volume de distribution de la DRSP est de 3,7 ± 4,2 l/kg.
Métabolisme
La DRSP est presque complètement métabolisée. Les métabolites plasmatiques principaux sont la forme acide de la DRSP, formée par l'ouverture du cycle lactone, et le 4,5-dihydro-drospirénone-3-sulfate, formé par réduction puis sulfoconjugaison. La DRSP subit également une oxydation catalysée par le CYP3A4.
Élimination
Après administration orale, les taux plasmatiques de DRSP diminuent de manière biphasique.
La clairance plasmatique totale de la DRSP est de 1,2–1,5 ml/min/kg. Seules des traces de DRSP sont éliminées sous forme inchangée. Ses métabolites sont éliminés par les fèces et par l'urine dans un rapport fèces/urine de 1,2 à 1,4. La demi-vie d'élimination est de 35 à 40 heures.
Estradiol
Absorption
L'estradiol est absorbé rapidement et complètement après administration orale. Pendant la phase d'absorption et le premier passage hépatique, l'estradiol est soumis à un métabolisme extensif, ce qui réduit à environ 5% de la dose la biodisponibilité absolue de l'estrogène administré oralement. Des taux plasmatiques maximaux d'env. 22 pg/ml sont atteints 6–8 heures après administration d'une dose orale unique d'Angeliq. La prise concomitante de nourriture n'influence pas la biodisponibilité de l'estradiol, qui reste identique à celle observée après la prise à jeun.
Lors d'une prise orale quotidienne d'Angeliq, les concentrations d'estradiol atteignent l'état d'équilibre après environ cinq jours. Les taux sériques d'estradiol sont à peu près doublés. Les taux sériques moyens d'estradiol à l'état d'équilibre fluctuent dans une plage de concentrations de 20–43 pg/ml pour un intervalle de dosage de 24 heures.
Distribution
L'estradiol se lie non spécifiquement à l'albumine sérique et spécifiquement à la SHBG. Seuls 1–2% de l'estradiol circulant se retrouvent sous forme de stéroïde libre; 40–45% de l'estradiol sont liés à la SHBG. L'estradiol administré oralement induit la formation de SHBG, ce qui influence la distribution des protéines sériques dans la mesure où la fraction liée à la SHBG augmente et la fraction liée à l'albumine diminue. Ceci dénote une pharmacocinétique non linéaire de l'estradiol après la prise d'Angeliq.
Le volume de distribution de l'estradiol après administration d'une dose intraveineuse unique est d'environ 1 l/kg.
Métabolisme
L'estradiol est métabolisé rapidement; à l'estrone et au sulfate d'estrone s'ajoute un grand nombre d'autres métabolites et conjugués. L'estrone et l'estriol sont des métabolites de l'estradiol qui sont connus pour posséder une activité pharmacologique. Seule l'estrone apparaît en concentrations importantes dans le plasma et atteint des taux sériques environ 6 fois plus élevés que l'estradiol, mais est moins actif. Les taux sériques des conjugués de l'estrone sont env. 26 fois plus élevés que les concentrations correspondantes d'estrone libre.
Elimination
La clairance métabolique est d'env. 30 ml/min/kg. Les métabolites de l'estradiol sont éliminés par l'urine et par la bile et subissent un cycle entéro-hépatique. La demi-vie est de l'ordre d'un jour environ.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique d'une dose orale unique de 3 mg de DRSP combinée à 1 mg d'estradiol (E2) a été évaluée chez 10 patientes atteintes d'insuffisance hépatique moyennement sévère (Child-Pugh classe B) par rapport à un groupe témoin de 10 volontaires saines. La clairance orale apparente était réduite d'environ 50% chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, ce qui s'est traduit par un doublement de l'exposition (AUC) et un allongement de la demi-vie d'élimination d'un facteur de 1,8. Les concentrations maximales (Cmax) étaient en revanche comparables entre les groupes.
Troubles de la fonction rénale
À l'état d'équilibre, les taux sériques de drospirénone (3 mg par jour) chez les femmes présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CLcr] 50–80 ml/min), étaient comparables aux valeurs mesurées chez les femmes ayant une fonction rénale normale (CLcr >80 ml/min). Les taux sériques de drospirénone (AUC0–24 h) chez les femmes présentant une insuffisance rénale modérée (CLcr 30–50 ml/min) étaient en moyenne supérieurs de 37% aux valeurs mesurées chez les femmes ayant une fonction rénale normale.
Une analyse de régression linéaire a montré une augmentation de l'AUC de la drospirénone de 3,5% lors d'une baisse de la clairance de la créatinine de 10 ml/min. Cette faible augmentation n'est vraisemblablement pas cliniquement significative.
Données précliniques
Les données précliniques qui reposent sur des études conventionnelles de toxicité par administration répétée, de génotoxicité, de carcinogénicité et de toxicologie de la reproduction ne montrent aucun risque spécial pour l'être humain.
Dans des études de toxicité chez l'animal avec administration répétée du médicament, on n'a observé aucun effet faisant suspecter l'existence d'un risque inattendu chez l'être humain.
Mutagénicité
Dans des études in vitro et in vivo chez des rats, des interactions entre la drospirénone et l'ADN de cellules hépatiques ont été constatées qui indiquent l'existence d'un potentiel génotoxique; une telle observation n'a toutefois pas pu être faite dans des cellules hépatiques humaines in vitro. Par ailleurs, des tests de mutagénicité n'ont pas révélé de potentiel mutagène du principe actif. Aucun potentiel mutagène important ne peut donc être déduit de ces informations dans l'état actuel des connaissances.
Carcinogénicité
Des études à long terme examinant la toxicité du médicament après administration de doses répétées n'ont pas mis en évidence de potentiel tumorigène. Il faut cependant garder à l'esprit que les hormones stéroïdiennes sexuelles peuvent stimuler la croissance de certains tissus ou tumeurs hormonodépendants.
Embryotoxicité/tératogénicité
Des études d'embryotoxicité et de tératogénicité, ainsi que l'évaluation des effets de la drospirénone seule ou de la combinaison DRSP-éthinylestradiol sur la fertilité des animaux géniteurs, le développement fœtal, la lactation et la capacité de reproduction de la descendance n'ont pas mis en évidence de risque significatif. La drospirénone exerce, de par ses propriétés antiandrogènes, un effet féminisant sur les fœtus mâles de rat après traitement des animaux gravides pendant la phase sensible de différenciation sexuelle du fœtus; cet effet n'est apparu toutefois qu'après exposition des mères à des taux de drospirénone substantiellement plus élevés que ceux observés chez des patientes utilisant Angeliq.
Remarques particulières
Influence sur les méthodes de diagnostic
Les hormones stéroïdiennes sexuelles peuvent affecter les résultats de certains examens de laboratoire, y compris les paramètres biochimiques hépatiques, thyroïdiens, de la fonction cortico-surrénalienne et rénale, les taux plasmatiques des protéines de transport, p.ex. la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG), les fractions lipidiques ou lipoprotéiniques, ainsi que les paramètres de la coagulation sanguine et de la fibrinolyse. Les modifications restent généralement comprises dans les limites des valeurs de référence. La tolérance au glucose n'est pas influencée par la prise d'Angeliq.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation
56275 (Swissmedic).
Présentation
Angeliq cpr film 1× 28 (emballage-calendrier). (B)
Angeliq cpr film 3× 28 (emballage-calendrier). (B)
Titulaire de l’autorisation
Bayer (Schweiz) AG, Zurich.
Mise à jour de l’information
Février 2024.