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Qlaira^®

Bayer (Schweiz) AG

Composition

Principes actifs

Valérate d'estradiol, diénogest.

Excipients

Comprimés pelliculés actifs: monohydrate de lactose 46-50 mg, amidon de maïs, amidon prégélatinisé, povidone K25, stéarate de magnésium, hypromellose, macrogol 6000, talc, dioxyde de titane (E171), pigment d'oxyde de fer jaune (E172) ou pigment d'oxyde de fer rouge (E172).

Comprimés pelliculés placebo: monohydrate de lactose 52 mg, amidon de maïs, povidone K25, stéarate de magnésium, hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Chaque emballage (28 comprimés pelliculés) contient dans l'ordre suivant:

2 comprimés pelliculés jaune foncé à 3 mg de valérate d'estradiol chacun.

5 comprimés pelliculés rouge moyen à 2 mg de valérate d'estradiol et 2 mg de diénogest chacun.

17 comprimés pelliculés jaune clair à 2 mg de valérate d'estradiol et 3 mg de diénogest chacun.

2 comprimés pelliculés rouge foncé à 1 mg de valérate d'estradiol chacun.

2 comprimés pelliculés placebo blancs.

Indications/Possibilités d’emploi

Contraception hormonale.

Traitement d'une hyperménorrhée chez les femmes qui ne présentent pas de pathologie organique et qui souhaitent une contraception hormonale.

La décision de prescrire Qlaira doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thromboembolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à Qlaira en comparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Posologie/Mode d’emploi

Les CHC tels que Qlaira ne devraient être prescrits que par des médecins ayant l'expérience de ces traitements et qui sont en mesure, d'une part, de fournir aux patientes toutes les explications requises sur les avantages et inconvénients de toutes les méthodes contraceptives disponibles et, d'autre part, de procéder à un examen général et gynécologique.

La prescription d'un CHC doit en principe se faire conformément aux dernières recommandations de la Société Suisse de Gynécologie et d'Obstétrique (SSGO).

Les comprimés pelliculés doivent être pris dans l'ordre indiqué sur l'emballage, si possible toujours à la même heure, et de préférence avec un peu de liquide. Un comprimé pelliculé doit être pris chaque jour durant 28 jours consécutifs. Chaque nouvelle plaquette doit être débutée le jour suivant la prise du dernier comprimé pelliculé de la plaquette précédente. L'hémorragie de privation débute habituellement durant la prise des derniers comprimés pelliculés d'une plaquette et peut se poursuivre alors que la plaquette suivante est déjà entamée. Chez certaines femmes, les saignements ne débutent qu'après la prise des premiers comprimés pelliculés de la nouvelle plaquette.

Début de la prise

Femmes n'ayant pas utilisé de contraceptifs hormonaux le mois précédent

Commencer la prise des comprimés pelliculés le 1^er jour du cycle normal de la femme (c'est-à-dire le premier jour des règles).

Remplacement d'un autre contraceptif oral combiné (COC), anneau vaginal ou patch transdermique

La prise de Qlaira doit commencer le jour après la prise du dernier comprimé actif du COC précédent. En cas d'utilisation d'un anneau vaginal ou d'un patch transdermique, la prise de Qlaira doit être débutée le jour du retrait du dernier anneau ou du dernier patch.

Remplacement d'une préparation progestative pure (minipilule, injection, implant) dispositif intra-utérin délivrant un progestatif (DIU)

Le remplacement de la minipilule peut se faire n'importe quel jour; le remplacement de l'implant ou d'un DIU délivrant un progestatif interviendra au plus tôt le jour de leur retrait; s'il s'agit d'une préparation injectable, son remplacement aura lieu le jour où était prévue l'injection suivante. Dans tous ces cas, il faudra utiliser en plus, durant les 9 premiers jours de la prise du comprimé pelliculé, une méthode de contraception non hormonale.

Après un avortement au 1^er trimestre

La prise peut débuter immédiatement. Des mesures contraceptives supplémentaires ne sont pas nécessaires dans ce cas.

Après un avortement au 2^e trimestre de grossesse ou un accouchement

Pour les femmes allaitantes, voir la rubrique «Grossesse/Allaitement».

La décision quant à la (re)prise d'un CHC tel que Qlaira après un avortement au 2^e trimestre de grossesse ou un accouchement doit tenir compte du risque accru d'accidents thromboemboliques veineux pendant la période puerpérale (jusqu'à 12 semaines après l' accouchement ou l'avortement; cf. «Mises en garde et précautions»).

Dans tous les cas, après un accouchement ou un avortement au 2^e trimestre de grossesse, la prise de Qlaira doit débuter au plus tôt entre le 21^e et le 28^e jour. Si le traitement débute plus tard, il est recommandé d'appliquer des méthodes contraceptives supplémentaires non hormonales durant les 9 premiers jours de la prise. Si des rapports sexuels ont eu lieu entre-temps, il convient d'exclure l'éventualité d'une grossesse ou d'attendre les premières règles avant de débuter le traitement.

Conduite à tenir en cas d'oubli d'un comprimé pelliculé

Un oubli de la prise d'un comprimé pelliculé placebo (blanc) peut être ignoré. Il devrait toutefois être jeté afin de ne pas allonger par erreur l'intervalle entre la prise des comprimés pelliculés actifs.

Les recommandations suivantes ne s'appliquent qu'à l'oubli de comprimés pelliculés actifs:

Si le comprimé pelliculé est pris avec un retard de moins de 12 heures, l'efficacité du contraceptif n'est alors pas altérée. Le comprimé pelliculé doit être pris immédiatement. Les comprimés pelliculés suivants doivent à nouveau être pris à l'heure habituelle.

Si l'heure de prise habituelle est outrepassée de plus de 12 heures, l'efficacité du contraceptif oral pourra être réduite. Le comprimé pelliculé doit être pris immédiatement, même si cela signifie la prise simultanée de deux comprimés pelliculés. Les comprimés pelliculés suivants seront pris à l'heure habituelle.

Selon le jour du cycle où la prise de comprimé pelliculé contenant du principe actif a été oubliée, des méthodes contraceptives supplémentaires (non hormonales, comme un préservatif par ex.) doivent être appliquées selon les principes suivants:

Du 1^er au 17^e jour de prise

Le comprimé pelliculé oublié doit être pris immédiatement – même s'il faut prendre, de ce fait, 2 comprimés pelliculés le même jour. Les comprimés pelliculés suivants doivent à nouveau être pris à l'heure habituelle. Pendant les 9 jours suivants, il faudra recourir en plus à une méthode de contraception non hormonale.

Du 18^e au 24^e jour de prise

Il faut cesser la prise de comprimés pelliculés de la plaquette entamée et débuter immédiatement une nouvelle plaquette Qlaira. Les comprimés pelliculés suivants doivent à nouveau être pris à l'heure habituelle. Pendant les 9 jours suivants, il faudra recourir en plus à une méthode de contraception non hormonale.

Du 25^e au 26^e jour de prise

Le comprimé pelliculé oublié doit être pris immédiatement – même s'il faut prendre, de ce fait, 2 comprimés pelliculés le même jour. Les comprimés pelliculés suivants doivent à nouveau être pris à l'heure habituelle. Aucune méthode contraceptive supplémentaire n'est nécessaire.

Du 27^e au 28^e jour de prise

Le comprimé pelliculé blanc oublié ne doit plus être pris et peut être jeté.

Aucune méthode contraceptive supplémentaire n'est nécessaire.

Il ne faut pas prendre plus de deux comprimés pelliculés le même jour.

Si la patiente a oublié de débuter une nouvelle plaquette ou si elle a oublié la prise d'un comprimé pelliculé durant les 3 à 9 premiers jours, il faut prendre en considération l'éventualité d'une grossesse, au cas où des rapports sexuels auraient eu lieu au cours des 7 jours précédents.

Plus le nombre de comprimés pelliculés oubliés est important (comprimés pelliculés contenant chacun les deux principes actifs des jours 3 à 24) et plus ces oublis sont proches de la phase des comprimés pelliculés placebo, plus le risque d'une grossesse est élevé.

En cas d'oubli de la prise de comprimé pelliculé et si aucune hémorragie de privation n'est apparue à la fin de la plaquette/au début de la nouvelle plaquette, il faudra prendre en compte la possibilité d'une grossesse.

La patiente doit être informée de la nécessité d'une prise quotidienne régulière de Qlaira pour une contraception fiable. En cas d'oubli d'un comprimé pelliculé, les instructions de l'information destinée aux patientes concernant la poursuite de la prise des comprimés pelliculés et de méthodes contraceptives supplémentaires potentiellement nécessaires doivent être suivies de manière stricte.

Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères – quelle que soit leur cause (c.-à-d. aussi en cas de diarrhée d'origine médicamenteuse, etc.) – l'absorption peut être incomplète et des méthodes de contraception supplémentaires doivent être utilisées.

En cas de vomissements dans les 3 à 4 heures suivant la prise d'un comprimé pelliculé, se conformer aux règles de base mentionnées au paragraphe «Conduite à tenir en cas d'oubli d'un comprimé». Afin que le schéma habituel de la prise puisse être conservé, la patiente devra prendre le comprimé pelliculé supplémentaire d'une plaquette de réserve.

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescents

L'efficacité et la sécurité d'emploi de Qlaira ont été évaluées chez des femmes âgées de 18 ans et plus. Qlaira n'est pas indiqué avant la ménarche.

Dans l'indication contraception: chez les adolescentes, lorsque l'indication est posée, la même posologie que chez les adultes est recommandée.

Dans l'indication hyperménorrhée: en l'absence de données sur l'efficacité et la sécurité d'emploi dans ce groupe d'âge, l'utilisation n'est pas recommandée chez les adolescentes.

Patientes âgées

Qlaira n'est pas indiqué après la ménopause.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Qlaira n'a pas été évalué chez des femmes avec insuffisance rénale. La prudence est de rigueur lors du traitement chez des femmes avec insuffisance rénale modérée ou sévère.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Comme toutes les préparations contenant des hormones sexuelles, Qlaira ne doit pas être utilisé chez les femmes avec une insuffisance hépatique sévère.

Contre-indications

·Présence ou risque de thromboembolie veineuse (TEV)

·thromboembolie veineuse (patiente traitée par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (p.ex. thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire);

·facteurs de risque majeurs de thromboembolie veineuse tels qu'une prédisposition connue, héréditaire ou acquise, telle qu'une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S;

·présence simultanée de multiples facteurs de risque de thromboembolie veineuse, selon tableau «Mises en garde et précautions».

·présence ou risque de thromboembolie artérielle (TEA)

·thromboembolie artérielle, antécédents de TEA ou prodromes de TEA (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral);

·facteurs de risque majeurs de TEA comme

·diabète avec complications vasculaires

·hypertension artérielle sévère

·dyslipoprotéinémie sévère

·antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux

·prédisposition héréditaire ou acquise à la TEA, telle qu’une hyperhomocystéinémie ou la présence d’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique)

·présence simultanée de multiples facteurs de risque de TEA, selon tableau «Mises en garde et précautions».

·affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatique sévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques;

·tumeur hépatique (bénigne ou maligne) ou antécédent de tumeur hépatique;

·existence ou suspicion d'une pathologie maligne dépendante des hormones sexuelles au niveau de l'appareil génital et du sein;

·saignements vaginaux d'origine inconnue;

·grossesse confirmée ou suspicion de grossesse;

·hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de Qlaira.

Mises en garde et précautions

Le risque de thromboembolie veineuse (TEV) et de thromboembolie artérielle (TEA) est augmenté chez les femmes utilisant un CHC par rapport à celles qui n'en utilisent pas. Les mises en garde et précautions décrites ci-après doivent être prises en considération avant toute prescription (cf. «Risque de thromboembolie veineuse [TEV]» et «Risque de thromboembolie artérielle [TEA]»). Il est en outre important d'informer la patiente des risques d'accidents thromboemboliques veineux et artériels, des facteurs connus de risques vasculaires et en particulier des symptômes de TEV et de TEA ainsi que des mesures à prendre en présence de ces symptômes et de suspicion de thrombose (cf. «Les symptômes d'une TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire]» et «Les symptômes d'une TEA»).

Avant de prescrire Qlaira, les bénéfices associés à son utilisation doivent être évalués par rapport aux maladies/risques détaillés ci-dessous. Le degré de gravité de chaque facteur individuel ainsi que la présence concomitante de plusieurs facteurs de risque doivent être pris en compte et discutés avec la patiente (cf. également «Contre-indications»). La patiente doit en outre être invitée à lire attentivement la notice d'emballage et à suivre les conseils qui y figurent.

Examen médical

Avant le début ou le renouvellement de l'utilisation d'un CHC tel que Qlaira, il est nécessaire de procéder à une anamnèse personnelle et familiale minutieuse ainsi qu'à un examen général et gynécologique approfondi en prenant en compte les «Contre-indications» et les «Mises en garde et précautions» afin de dépister les affections nécessitant un traitement ainsi que les états à risque, et de pouvoir exclure l'éventualité d'une grossesse. Ces examens comprennent généralement une mesure de la tension artérielle, un examen des seins, de l'abdomen et des organes pelviens (avec frottis cytologique du col) et les examens de laboratoire appropriés.

Les examens doivent être répétés à intervalle régulier pendant la durée d'utilisation des CHC. La fréquence et le type d'examen doivent toutefois être déterminés individuellement et se référer aux directives de la Société suisse de gynécologie et d'obstétrique (SSGO). Les contre-indications (p.ex. accident ischémique transitoire) et les facteurs de risque (p.ex. anamnèse familiale de thrombose veineuse ou artérielle; voir «Facteurs de risque de TEV» et «Facteurs de risque de TEA») peuvent apparaître pour la première fois en cours d'utilisation d'un CHC et doivent dès lors être recherchés lors de chaque contrôle.

En particulier avant la prescription de Qlaira dans l'indication hyperménorrhée, un examen vaginal et cervical au spéculum est indispensable, de même qu'une évaluation échographique de l'épaisseur et de la qualité de l'endomètre, afin d'exclure une origine organique des saignements.

Les mises en garde et précautions mentionnées ci-après se basent sur des données cliniques et épidémiologiques concernant des CHC qui contiennent de l'éthinylestradiol. Dans la majorité des cas, on ignore dans quelle mesure ces données peuvent être extrapolées à un CHC contenant de l'estradiol ou du valérate d'estradiol (tel que Qlaira).

Motifs imposant l'arrêt immédiat de la prise du médicament

La patiente doit être informée qu'en cas d'apparition de l'une des contre-indications précitées ou de l'une des situations suivantes, il lui faut consulter au plus vite un médecin, qui décidera de la poursuite ou de l'arrêt de l'utilisation du CHC:

·première apparition ou exacerbation de céphalées à type de migraine ou survenue fréquente de maux de tête inhabituellement intenses;

·troubles visuels, auditifs, de l'élocution ou autres troubles de la perception, d'apparition subite;

·dès les premiers signes d'événements thromboemboliques (voir «Symptômes de TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire] » et « Symptômes de TEA»);

·4 semaines au moins avant une intervention chirurgicale programmée et pendant une immobilisation (p.ex. à la suite d'un accident ou d'une opération);

·augmentation cliniquement significative de la pression sanguine (lors de mesures répétées);

·survenue d'un ictère, d'une hépatite, d'un prurit généralisé;

·intenses douleurs abdominales ou hépatomégalie;

·états dépressifs sévères;

·grossesse ou suspicion de grossesse.

Risque de thromboembolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes utilisant un CHC par rapport à celles qui n'en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Des données limitées laissent supposer que Qlaira pourrait être associé à un risque de TEV du même ordre de grandeur. On ignore toutefois si Qlaira fait partie des CHC associés au risque de TEV le plus bas.

La décision d'utiliser le médicament doit être prise uniquement après un entretien approfondi avec la patiente, afin de s'assurer qu'elle comprend:

·Le risque de TEV associé à la prise de Qlaira.

·Comment ses facteurs de risque personnels préexistants influent sur ce risque?

·Le risque plus élevé de développer une TEV pendant la première année d'utilisation (et en particulier pendant les 3 premiers mois).

·Les données disponibles indiquent que le risque de TEV est accru aussi bien lors de la première utilisation d'un CHC que lors de la réutilisation du même ou d'un autre CHC après une interruption d'au moins 4 semaines ou plus.

·Qlaira est un médicament. En cas d'accident ou d'intervention chirurgicale, la patiente doit informer les médecins traitants qu'elle prend Qlaira.

Environ 2 femmes sur 10'000 n'utilisant pas de CHC et qui ne sont pas enceintes développeront une TEV au cours d'une année. Le risque peut toutefois être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque individuels (voir ci-dessous).

À partir des données épidémiologiques, il est possible d'estimer que 5 à 7 femmes sur 10'000 utilisant un CHC contenant du lévonorgestrel développeront une TEV au cours d'une année. Des données épidémiologiques limitées laissent supposer que le risque de TEV lié à l'utilisation de Qlaira pourrait être du même ordre de grandeur que celui qui est associé aux autres CHC, y compris les CHC contenant du lévonorgestrel.

Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2% des cas.

Très rarement, chez des utilisatrices de CHC, des cas de thrombose veineuse ont été signalés en dehors des membres, p.ex. thromboses des veines sinusales ou thromboses des veines hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thromboemboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d'autres facteurs de risque sont présents, surtout s'ils sont multiples (voir le tableau ci-dessous). Lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération l'augmentation particulière du risque d'accident thromboembolique veineux en présence de plusieurs facteurs de risques concomitants, augmentation qui peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Qlaira est contre-indiqué chez les femmes présentant simultanément de multiples facteurs de risque qui les exposent globalement à un risque élevé de thrombose veineuse.

Tableau: Facteurs de risque de TEV

Remarque: l'immobilisation temporaire, y compris les trajets aériens >4 heures, peut également constituer un facteur de risque de TEV, en particulier chez les femmes présentant d'autres facteurs de risque.

Il n'existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l'apparition ou la progression d'une thrombose veineuse.

Le risque accru de thromboembolie pendant la période puerpérale doit être pris en compte. Certaines données indiquent en effet que le risque peut être encore augmenté jusqu'à 12 semaines après l'accouchement.

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

La patiente doit être informée qu'en cas d'apparition d'un ou de plusieurs de ces symptômes, elle doit consulter un médecin en urgence et indiquer au personnel médical qu'elle prend Qlaira.

·Les symptômes de thrombose veineuse profonde des membres inférieurs peuvent inclure:

·gonflement unilatéral d'une jambe ou le long d'une veine de la jambe;

·sensation de tension ou douleur à une jambe, même si elle n'est ressentie qu'en position debout ou en marchant;

·sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.

·Les symptômes de l'embolie pulmonaire peuvent inclure:

·difficulté respiratoire subite et inexpliquée, respiration rapide ou détresse respiratoire, intolérance à l'effort;

·toux d'apparition soudaine, éventuellement accompagnée d'expectorations sanglantes;

·douleur aiguë et soudaine dans la poitrine pouvant s'amplifier à la respiration profonde;

·obnubilation sévère, vertiges ou sensation d'angoisse;

·tachycardie ou arythmie.

Certains de ces symptômes (p.ex. «essoufflement» ou «toux») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d'événements fréquents ou moins sévères (infections respiratoires, p. ex.).

Risque de thromboembolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entre l'utilisation de contraceptifs hormonaux et l'augmentation du risque de thromboembolie artérielle (infarctus du myocarde, accident cérébrovasculaire ou accident ischémique transitoire). Avant de décider de prescrire Qlaira, la patiente doit être informée de ce risque et, surtout, du fait que des facteurs de risque individuels préexistants sont susceptibles d'aggraver ce risque.

De très rares cas de thromboses dans d'autres vaisseaux sanguins (tels que les artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes) ont été observés chez les utilisatrices.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thromboemboliques artérielles ou d'accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir tableau). Lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération l'augmentation particulière du risque d'accident thromboembolique en présence de plusieurs facteurs de risques concomitants, augmentation qui peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEA doit être pris en compte. Qlaira est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle.

Tableau: Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu'en cas d'apparition d'un ou de plusieurs de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et indiquer au personnel médical qu'elles prennent Qlaira.

·Les symptômes d'un accident cérébrovasculaire peuvent inclure:

·perte soudaine de sensibilité ou de force au niveau du visage, d'un bras ou d'une jambe, touchant notamment une moitié du corps;

·confusion soudaine;

·élocution incompréhensible ou difficulté de compréhension;

·troubles subits de la vision d'un ou des deux yeux;

·troubles subits de la marche;

·vertiges;

·troubles de l'équilibre ou de la coordination;

·céphalées soudaines et sévères, ou de durée inhabituelle, de cause inconnue;

·perte de connaissance ou évanouissement avec ou sans épisode convulsif.

·Les symptômes de l'infarctus du myocarde peuvent inclure:

·douleurs, malaise, sensation de pression, sensation de pesanteur, sensation de serrement ou de tension dans la poitrine, le bras ou derrière le sternum;

·douleurs irradiant dans le dos, la mâchoire, le cou, le bras ou l'estomac;

·sensation de réplétion, troubles gastriques ou effort de vomissement;

·sueurs, nausées, vomissements ou vertiges;

·sensation de grande faiblesse, d'angoisse ou essoufflement;

·tachycardie ou arythmies.

·L'occlusion d'un vaisseau peut engendrer d'autres symptômes:

·douleur soudaine, tuméfaction ou cyanose discrète d'une extrémité;

·abdomen aigu.

Suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise aux complications thromboemboliques

En cas de suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise aux complications thromboemboliques, un examen de la coagulation sanguine doit être effectué par un spécialiste, qui peut le cas échéant demander une analyse de certains paramètres hémostatiques.

Maladies tumorales

Un risque augmenté de cancer du col de l'utérus a été rapporté lors d'une utilisation au long cours des CHC (>5 ans) dans quelques études épidémiologiques. Néanmoins, ceci est toujours en discussion de façon controversée dans la mesure où ce résultat est influencé par d'autres facteurs, comme une infection par des papillomavirus humains (HPV) (facteur de risque le plus puissant), par la fréquence de la participation au screening du col de l'utérus ou par le comportement sexuel.

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré que le risque relatif (RR) de diagnostiquer un carcinome mammaire chez les femmes prenant un CHC était faiblement augmenté (RR = 1.24). Ce risque diminue de manière continue durant les 10 ans après l'arrêt du CHC. Le cancer du sein étant rare avant l'âge de 40 ans, le nombre supplémentaire de cancers du sein diagnostiqués chez les femmes qui utilisent, ou ont utilisé jusqu'à récemment un CHC est faible par rapport au risque total de cancer du sein. Ces études ne fournissent aucun indice sur une éventuelle causalité. La hausse observée du risque peut être attribuée soit à un diagnostic plus précoce chez les utilisatrices de CHC, soit aux effets biologiques des CHC, soit à la combinaison de ces deux facteurs. Les cancers du sein avaient tendance à être moins avancés au moment du diagnostic chez les femmes ayant utilisé un CHC que chez celles qui n'avaient jamais utilisé de CHC.

Dans de rares cas, on a observé, chez des femmes sous CHC, des tumeurs hépatiques bénignes, plus rarement malignes. Dans certains cas isolés, ces tumeurs ont occasionné des hémorragies intra-abdominales mettant la vie en danger. Si des douleurs épigastriques intenses, une hépatomégalie ou les signes d'une hémorragie intra-abdominale aiguë apparaissent, il faudra inclure l'éventualité d'une tumeur hépatique dans le diagnostic différentiel.

Troubles dépressifs

Les dépressions ou humeurs dépressives sont des effets indésirables potentiels connus survenant lors de l'utilisation d'hormones sexuelles, y compris les contraceptifs hormonaux (voir également rubrique «Effets indésirables»). Ces troubles peuvent apparaître peu de temps après le début du traitement. Une dépression peut avoir une évolution grave et représente un facteur de risque de suicide ou de comportement suicidaire. Les utilisatrices de contraceptifs hormonaux doivent donc être informées des symptômes possibles des troubles dépressifs. Il est vivement conseillé d'aviser les utilisatrices de s'adresser immédiatement à un médecin si elles remarquent des variations d'humeur ou autres symptômes de dépression lors de l'utilisation du contraceptif. Les patientes présentant des antécédents de dépression sévère doivent être attentivement surveillées. Si des états dépressifs sévères réapparaissent lors de l'utilisation de Qlaira, la prise du médicament doit être arrêtée.

Diminution de l'efficacité

L'efficacité des CHC peut être diminuée lors de la survenue des événements suivants: oubli de la prise d'un comprimé pelliculé actif (voir rubrique «Conduite à tenir en cas d'oubli d'un comprimé»), troubles gastro-intestinaux durant la prise des comprimés pelliculés actifs (voir «Recommandations en cas de troubles gastro-intestinaux») ou d'un traitement conjoint avec d'autres médicaments (voir «Interactions»).

En raison de son schéma d'administration (préparation quadriphasique), Qlaira présente plus de risques d'erreurs de prise, pouvant conduire à une grossesse non désirée en fonction du cycle, que les CHC monophasiques. Qlaira doit donc être prescrit exclusivement à des patientes pour lesquelles ont peut présumer une observance suffisante. Les patientes doivent être informées de l'importance du suivi correct des indications contenues dans l'information destinée aux patientes.

Contrôle du cycle

Tous les CHC peuvent entraîner une irrégularité des saignements génitaux (spotting ou métrorragies), notamment au cours des premiers mois du traitement. Il convient donc d'attendre la fin de la phase d'adaptation, qui est généralement de 3 cycles, avant de procéder à un bilan diagnostique d'une irrégularité des saignements génitaux.

En cas de persistance de l'irrégularité des saignements génitaux ou d'apparition d'une telle irrégularité chez une patiente qui présentait auparavant des cycles réguliers, il convient d'envisager une étiologie non hormonale. A cet égard, il convient de prendre les mesures diagnostiques adéquates, la réalisation d'un curetage le cas échéant, afin d'exclure une pathologie maligne ou une grossesse.

Chez certaines femmes, il est possible que les hémorragies de privation n'apparaissent pas au cours de la phase des comprimés pelliculés placebo. La survenue d'une grossesse est peu vraisemblable si le CHC a été pris conformément aux recommandations de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». L'éventualité d'une grossesse doit être exclue si le CHC n'a pas été pris conformément aux recommandations avant la première absence d'une hémorragie de privation ou en cas d'absence d'une hémorragie de privation au cours de deux cycles consécutifs.

Autres précautions

Les femmes utilisant un contraceptif hormonal ne doivent pas être traitées simultanément par des préparations à base de millepertuis (Hypericum), car celui-ci peut diminuer l'action contraceptive. Des saignements intermenstruels et des cas isolés de grossesses non désirées ont été rapportés (voir aussi «Interactions»).

Chez les femmes atteintes d'hypertriglycéridémie ou ayant des antécédents familiaux d'hypertriglycéridémie, l'utilisation de CHC peut augmenter le risque de pancréatite.

Les estrogènes peuvent causer une rétention liquidienne. Pour cette raison, il faut surveiller soigneusement les patientes présentant une insuffisance cardiaque ou rénale. Les patientes avec une insuffisance rénale terminale doivent être contrôlées de manière étroite, puisque la quantité d'estrogènes circulants peut être plus élevée lors de la prise de Qlaira.

Bien qu'une légère augmentation de la tension artérielle pendant l'utilisation de CHC ait été assez fréquemment rapportée, des valeurs élevées cliniquement significatives sont rares. Si l'utilisation du CHC conduit à une augmentation cliniquement significative de la tension artérielle (confirmée par des mesures répétées), l'utilisation du CHC devra être arrêtée. Dans les cas où l'indication semble justifiée, on pourra envisager la réutilisation d'un CHC, pour autant que la tension artérielle se soit normalisée (sous traitement).

L'utilisation de CHC peut entraîner une diminution de la tolérance au glucose. Les femmes diabétiques et celles ayant une tolérance au glucose réduite doivent donc toutes être attentivement surveillées, particulièrement au cours des premiers mois, lors de l'utilisation d'un CHC. Sauf exception, il n'existe toutefois aucune raison de modifier le traitement antidiabétique.

Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent imposer un arrêt du CHC, jusqu'à ce que les valeurs hépatiques se soient normalisées.

La récidive d'un ictère cholestatique apparu pour la première fois pendant une grossesse ou lors d'une utilisation antérieure d'hormones stéroïdiennes sexuelles, doit faire arrêter l'utilisation du CHC.

Chez les patientes atteintes d'hépatite C et utilisant un CHC à base d'éthinylestradiol, une augmentation significativement plus fréquente de l'ALT (y compris les cas d'une augmentation de plus du quintuple, dans des cas isolés de plus de 20 fois la limite supérieure de la normale), que chez les patientes uniquement traitées par des principes antiviraux a été observée sous l'utilisation de l'association des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir (voir «Interactions»). Des augmentations de l'ALT similaires ont également été observées sous les médicaments anti-VHC qui contenaient du glécaprévir/pibrentasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. Lors de l'utilisation d'autres estrogènes (tels que, notamment l'estradiol et le valérate d'estradiol), les valeurs de l'ALT étaient en revanche comparables à celles des patientes non traitées par estrogénothérapie. En raison du nombre limité de patientes, la prudence est toutefois de mise en cas de co-administration de Qlaira avec l'une des trois associations de principes actifs citées.

Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la vésicule biliaire. Des cas de cholélithiase et d'autres affections de la vésicule biliaire (p.ex. cholécystite) ont été rapportés chez des femmes sous contraceptifs hormonaux.

Chez les femmes atteintes d'un angioœdème héréditaire et/ou acquis, des estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes.

Les affections suivantes peuvent survenir ou être aggravées pendant la grossesse ou l'utilisation d'un CHC, même si les données actuellement disponibles ne permettent pas d'imputer une relation de causalité claire avec l'utilisation d'un CHC: ictère et/ou prurit cholestatique; cholélithiase; porphyrie; lupus érythémateux disséminé; syndrome hémolytique et urémique; chorée mineure; herpes gestationis; surdité due à une otosclérose. L'utilisation de CHC a en outre été associée à des cas de maladie de Crohn et de colite ulcéreuse.

Chez les femmes prédisposées, l'utilisation de CHC peut occasionnellement provoquer un chloasma, qui est encore renforcé par une exposition intense aux rayons solaires. Les femmes présentant une tendance au chloasma ne devraient donc pas s'exposer à des rayonnements UV importants.

La prise régulière d'acide folique avant et pendant une grossesse contribue à prévenir les défauts de fermeture du tube neural (Spina bifida, anencéphalie). Hormis une alimentation riche en acide folique, une supplémentation continue de 0.4 mg par jour (p.ex. par une préparation polyvitaminée) est dès lors recommandée pour toutes les femmes à l'arrêt de la contraception hormonale s'il y a souhait ou possibilité de grossesse.

La patiente doit en outre être informée qu'un CHC n'offre pas de protection contre les infections par le VIH (SIDA) et les autres maladies sexuellement transmissibles.

Qlaira contient du lactose. Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Interactions

Afin de connaître les éventuelles interactions, il est recommandé de consulter également l'information professionnelle des médicaments co-administrés.

Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique des contraceptifs hormonaux

Inducteurs enzymatiques

L'estradiol et le diénogest sont des substrats du cytochrome P450 (CYP) 3A4. Des interactions peuvent survenir entre contraceptifs hormonaux et médicaments induisant les enzymes microsomales, ce qui peut conduire à une augmentation de la clairance des hormones sexuelles, à une diminution de l'effet contraceptif et à des saignements intermenstruels. Ceci vaut par exemple pour les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, le felbamate, le modafinil, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que pour les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

L'effet de la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, a été étudié chez des femmes saines ménopausées. L'administration concomitante de rifampicine et de comprimés de valérate d'estradiol/diénogest a provoqué une diminution significative des concentrations à l'état d'équilibre ainsi que de l'exposition systémique au diénogest et à l'estradiol. L'exposition systémique au diénogest et à l'estradiol à l'état d'équilibre, mesurée au moyen de l'AUC (0–24 h), était diminuée de respectivement 83% et 44%.

Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours seulement et persister pendant au moins 4 semaines ou plus après l'arrêt de ces médicaments. Les femmes traitées sur une courte période par un de ces médicaments doivent provisoirement utiliser une méthode de contraception non hormonale en complément au CHC ou choisir une autre méthode contraceptive. Une méthode de contraception mécanique doit être poursuivie pendant toute la prise concomitante des médicaments et encore pendant 28 jours après l'arrêt du traitement. Lorsque la prise concomitante d'un inducteur enzymatique dure au-delà de la fin de l'emballage du CHC, il faut passer immédiatement après la prise du dernier comprimé pelliculé contenant du principe actif à l'emballage suivant, c'est-à-dire qu'il ne faut pas prendre les 2 comprimés pelliculés placebo.

En cas de traitement de longue durée avec des médicaments qui entraînent une induction enzymatique hépatique, il convient d'utiliser des méthodes contraceptives non hormonales fiables.

On sait en outre que différents inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse peuvent entraîner une baisse ou une augmentation des concentrations plasmatiques en estrogènes et progestatifs. Ces modifications peuvent être cliniquement significatives dans certains cas.

Les inhibiteurs des protéases en particulier, tels que le ritonavir ou le nelfinavir (y compris leurs associations) sont connus comme étant des inhibiteurs puissants du CYP3A4, mais en cas de co-administration avec des hormones stéroïdiennes, ils peuvent entraîner une induction enzymatique et provoquer une baisse des concentrations plasmatiques en estrogènes et progestatifs.

Inhibiteurs enzymatiques

Inhibiteurs forts et modérés du CYP3A comme les antifongiques azolés (p.ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), les macrolides (clarithromycine, érythromycine), diltiazem, vérapamil et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les taux plasmatiques des estrogènes et/ou des progestatifs et entraîner des effets indésirables plus nombreux.

L'administration concomitante du kétoconazole, un inhibiteur puissant, a provoqué à l'état d'équilibre une augmentation de l'AUC (0–24 h) du diénogest d'un facteur 2.86 et celle de l'estradiol d'un facteur 1.57. Avec l'administration concomitante d'érythromycine, un inhibiteur moyennement puissant, les AUC (0–24 h) du diénogest et de l'estradiol étaient augmentées respectivement d'un facteur 1.62 et 1.33. L'importance clinique de ces interactions n'est pas connue.

Les inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase atorvastatine et rosuvastatine sont eux aussi susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques des hormones sexuelles (augmentation d'environ 20 à 30% de l'AUC des composantes œstrogénique et progestative) et, dans certaines circonstances, d'accroître ainsi la survenue des effets indésirables.

Interférence avec le métabolisme entéro-hépatique

En cas de prise simultanée et sur une courte durée (jusqu'à 10 jours) d'antibiotiques qui n'interagissent pas avec le système enzymatique du CYP3A4, aucune interaction pharmacocinétique n'est à prévoir. Il est cependant nécessaire d'avertir la patiente que dans certains cas, la maladie (p.ex. maladie vénérienne) contre laquelle l'antibiotique est utilisé peut nécessiter en complément l'utilisation d'une méthode contraceptive mécanique.

En cas de co-médication de longue durée avec des antibiotiques (p.ex. en cas d'ostéomyélite ou de borréliose), les données d'interaction actuellement disponibles sont insuffisantes. Pour exclure avec certitude toute grossesse, il est dans de tels cas recommandé d'utiliser en complément une méthode contraceptive mécanique pendant la durée de l'antibiothérapie et pendant les 7 jours qui suivent la fin de ce traitement.

En cas d'apparition de diarrhées et/ou de vomissements sous traitement antibiotique, se référer aux indications dans le paragraphe «Comportement lors de troubles gastro-intestinaux» dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Influence des contraceptifs hormonaux sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Les contraceptifs hormonaux peuvent, par différents mécanismes d'interaction, influer également sur la pharmacocinétique de certains autres médicaments: ils peuvent inhiber les enzymes hépatiques microsomaux ou induire la conjugaison hépatique, en particulier la glucuroconjugaison. Les concentrations plasmatiques ou tissulaires d'autres médicaments peuvent par conséquent être soit augmentées (p.ex. la cyclosporine) soit diminuées (p.ex. la lamotrigine, voir ci-dessous). Par ailleurs, l'effet pharmacologique des groupes médicamenteux suivants peut également être influencé: analgésiques, antidépresseurs, antidiabétiques, antimalariques, certaines benzodiazépines, certains bêta-bloquants, corticostéroïdes, anticoagulants oraux et théophylline. Les modifications des taux plasmatiques résultant de ces interactions ne sont pas toujours cliniquement pertinentes.

Au vu des données in vitro, l'inhibition des enzymes du CYP par Qlaira aux doses thérapeutiques est peu probable.

Lamotrigine

Une étude sur l'interaction avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (0.03 mg d'éthinylestradiol/0.15 mg de lévonorgestrel) a montré une hausse significative de la clairance de la lamotrigine et une diminution significative des taux plasmatiques de lamotrigine lorsque ces médicaments sont administrés en même temps. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une réduction du contrôle des crises. On ignore cependant dans quelle mesure ces résultats sont transposables à d'autres contraceptifs combinés avec d'autres composants progestatifs ou estrogéniques. Mais on peut partir du principe que ces préparations présentent un profil d'interactions comparable.

Lors du commencement de la prise de Qlaira, chez une patiente prenant de la lamotrigine, une adaptation de la dose de lamotrigine peut donc être nécessaire, et les concentrations de lamotrigine devraient être surveillées étroitement au début du traitement. En l'occurrence, il peut y avoir une hausse significative du taux de lamotrigine (selon les cas jusqu'à un niveau toxique) lors de l'arrêt de la prise du contraceptif hormonal (ainsi dans certains cas pendant la période de 2 jours sans utilisation).

Interactions au mécanisme inconnu

Dans des études cliniques, une augmentation de l'ALT significativement plus fréquente (y compris les cas d'une augmentation de plus du quintuple, dans des cas isolés de plus de 20 fois la limite supérieure de la normale [LSN]), que chez les patientes uniquement traitées par des principes antiviraux a été observée sous l'utilisation concomitante d'un CHC contenant de l'éthinylestradiol et de l'association des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir utilisée dans le traitement des infections à VIH. Des augmentations de l'ALT similaires ont également été observées sous les médicaments anti-VHC qui contenaient du glécaprévir/pibrentasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. Lors de l'utilisation d'autres estrogènes (notamment l'estradiol et le valérate d'estradiol), l'incidence d'une augmentation cliniquement significative de l'ALT n'a pas été en revanche plus élevée que chez les patientes non traitées par estrogénothérapie. En raison du nombre restreint de patientes ayant pris d'autres médicaments de ce type à base d'estrogènes, la prudence est de mise en cas de co-administration d'estrogènes avec l'une des trois associations de principes actifs citées.

Grossesse, allaitement

Grossesse

La prise de Qlaira est contre-indiquée pendant la grossesse. Il faut donc exclure toute grossesse avant le début de la prise. Si une grossesse survient ou est suspectée lors de la prise de Qlaira, la prise du médicament doit être arrêtée immédiatement et le médecin consulté.

Des études expérimentales animales suggèrent des risques pour le fœtus (voir aussi «Données précliniques»).

La plupart des études épidémiologiques réalisées jusqu'ici n'ont toutefois montré aucun indice en faveur d'un effet embryotoxique ou tératogène lors de l'utilisation accidentelle de CHC pendant la grossesse.

Allaitement

Le médicament ne doit pas être pris pendant l'allaitement, car il peut réduire la production de lait et modifier sa qualité; d'autre part, de faibles concentrations du principe actif peuvent être mesurées dans le lait. Des méthodes de contraception non hormonales devront si possible être utilisées jusqu'à ce que la mère ait complètement cessé d'allaiter.

Concernant le risque d'événements thromboemboliques chez la mère pendant la période puerpérale, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer les effets sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves en rapport avec l'utilisation de CHC sont décrits sous la rubrique « Mises en garde et précautions » (voir la rubrique). Les effets indésirables sérieux incluent en particulier des thromboembolies artérielles et veineuses.

Les effets indésirables les plus souvent rapportés lors de la prise de Qlaira dans le cadre d'études cliniques étaient les nausées, les douleurs mammaires et les menstruations irrégulières. Ces effets indésirables ont été observés chez >2% des utilisatrices.

L'incidence des effets indésirables rapportés dans des études cliniques de phases 2 et 3 avec Qlaira comme contraceptif oral (n= 2'423) ou pour le traitement d'une hyperménorrhée chez les femmes sans pathologie organique désirant une contraception (n= 264), sont résumés ci-dessous conformément à la classification MedDRA.

Les fréquences sont définies comme suit: fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par fréquence décroissante.

Infections et infestations

Occasionnels: mycoses vaginales (p.ex. infections à Candida).

Rares: vaginite bactérienne, infection des voies urinaires.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Rares: néoplasies mammaires bénignes, carcinome mammaire in situ.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: prise pondérale.

Occasionnels: augmentation de l'appétit, perte pondérale.

Rares: rétention hydrique, hypertriglycéridémie.

Affections psychiatriques

Fréquents: humeur dépressive, labilité émotionnelle, dépression, diminution et perte de la libido.

Rares: nervosité, agitation, troubles de l'attention, dysphorie, sensation d'angoisse, augmentation de la libido, agressivité.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées (migraine incluse).

Occasionnels: insomnie.

Rares: vertiges.

Affections oculaires

Rares: sécheresse oculaire, intolérance aux lentilles de contact.

Affections cardiaques/Affections vasculaires

Occasionnels: bouffées de chaleur, hypertension artérielle.

Rares: palpitations, hypotension, thromboembolie veineuse (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), thromboembolie artérielle (p.ex. accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde).

Affections gastro-intestinales

Fréquents: ballonnements, douleurs abdominales, nausées.

Occasionnels: diarrhées, vomissements.

Rares: constipation, dyspepsie.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: augmentation des enzymes hépatiques (p.ex. transaminases, γ-GT).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: acné.

Occasionnels: éruption cutanée (p.ex. exanthème maculeux), transpiration excessive, prurit, alopécie.

Rares: réactions cutanées allergiques (y compris dermatite allergique et urticaire), troubles de la pigmentation (chloasma), hirsutisme, hypertrichose, séborrhée.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: spasmes musculaires.

Rares: sensation de lourdeur dans les jambes, douleurs dorsales.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: saignements irréguliers (aménorrhée, hypoménorrhée, saignements intermenstruels, menstruations irrégulières, ménorragie), affections mammaires (telles que sensation de tension mammaire, douleurs des seins), dysménorrhée.

Occasionnels: pertes vaginales, sécheresse vulvo-vaginale, douleurs pelviennes, augmentation du volume des seins, modifications fibrokystiques des seins, dyspareunie, dysplasie cervicale, kystes ovariens, augmentation du volume de myomes utérins

Rares: galactorrhée, polypes cervicaux, odeur vaginale.

Troubles généraux

Occasionnels: fatigue, œdèmes.

Rares: inconfort, douleurs dans la cage thoracique.

Par ailleurs, chez les patientes utilisant d'autres CHC, les effets indésirables suivants ont été rapportés (cf. «Mises en garde et précautions»): réactions d'hypersensibilité, modifications de la tolérance au glucose, pancréatite, lithiase biliaire, ictère cholestatique, tumeurs hépatiques, érythème noueux, érythème polymorphe, aggravation d'un lupus érythémateux disséminé ou d'une chorée de Sydenham.

Ces rapports sont essentiellement issus de l'expérience avec des CHC contenant de l'éthinylestradiol. Toutefois, la survenue de ces effets n'est pas exclue au cours d'un traitement par Qlaira. Dans la plupart des cas, une relation de causalité avec la prise de CHC n'est pas certaine.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucune conséquence sévère d'un surdosage n'a été rapportée à ce jour. Les symptômes d'un surdosage de comprimés pelliculés actifs sont: nausées, vomissements, ainsi qu'un léger saignement vaginal chez les jeunes filles.

Il n'existe pas d'antidote et un traitement symptomatique est indiqué.

Propriétés/Effets

Code ATC

G03AB08

Comme composante estrogénique, Qlaira contient du valérate d'estradiol, qui est transformé dans l'organisme en 17β-estradiol naturel humain. Ainsi la composante estrogénique contenue dans ce CHC se distingue des estrogènes synthétiques habituellement utilisés pour les CHC, tel l'éthinylestradiol, qui possède un groupe éthinyl en position 17α.

Comme composante progestative, Qlaira contient le diénogest, un dérivé de la noréthistérone sans activité androgénique et avec une faible activité anti-androgénique. Le diénogest se fixe au récepteur des progestatifs dans l'utérus humain avec une affinité relative à celle de la progestérone de 10% uniquement. Malgré sa faible affinité pour le récepteur à la progestérone, le diénogest possède un puissant effet progestatif in vivo. Le diénogest ne possède pas de propriétés androgéniques, glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes significatives in vivo.

Mécanisme d'action

Comme pour tous les contraceptifs hormonaux combinés (CHC), l'action contraceptive de Qlaira repose sur différents facteurs dont les plus importants sont le blocage de l'ovulation et la modification de la glaire cervicale. En outre, l'endomètre offre des conditions défavorables à une nidation en raison des altérations morphologiques et enzymatiques qu'il subit. Enfin, du fait des modifications hormonales induites par le CHC, les cycles deviennent plus réguliers et les saignements moins abondants.

Pharmacodynamique

Voir rubrique «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Voir rubrique «Mécanisme d'action».

Contraception

L'efficacité contraceptive de Qlaira a été analysée dans trois études cliniques en Europe, au Canada et aux États-Unis, sur un total de n= 2266 femmes en âge de procréer. Au moyen des données regroupées de ces études, les indices de Pearl suivants ont été calculés:

Pour l'ensemble de la population de l'étude (âge 18–50 ans)

Échec de la méthode: 0.42 (limite supérieure 95% IC 0.77).

Erreurs d'utilisation et échec de la méthode: 0.79 (limite supérieure 95% IC 1.23).

Pour la sous-population des femmes âgées de 18–35 ans:

Échec de la méthode: 0.51 (limite supérieure 95% IC 0.97).

Erreurs d'utilisation et échec de la méthode: 1.01 (limite supérieure 95% IC 1.59).

Un examen cytologique de l'endomètre après 20 cycles de traitement effectué dans un sous-groupe de 218 femmes n'a pas livré de résultats anormaux.

Hyperménorrhée idiopathique

L'efficacité et la sécurité d'emploi de Qlaira dans le traitement des saignements utérins dysfonctionnels (DUB; c.-à-d. des saignements menstruels plus importants et/ou prolongés sans pathologie organique) ont été évaluées au cours de deux études randomisées en double aveugle et contrôlées par placebo, de conception identique, portant chaque fois sur 7 cycles. En tout, 269 patientes ont reçu Qlaira et 152, un placebo. Le critère d'efficacité principal était la proportion de patientes pour lesquelles les symptômes avaient complètement disparu et qui avait rempli tous les critères de succès thérapeutique pertinents au cours des 90 jours de la période d'observation (en comparaison avec toutes les patientes qui avaient présenté, au cours des 90 jours de la phase de run-in, au moins un symptôme de DUB).

Dans les deux études, Qlaira a démontré une supériorité significative par rapport au placebo, avec une disparition complète des symptômes dans 29% des cas, contre 2% sous placebo (p <0.0001).

Les résultats concernant les critères d'évaluation secondaires étaient en concordance avec ceux du critère principal. Ainsi, les deux études sous Qlaira ont mis en évidence une diminution statistiquement significative (p <0.0001) et cliniquement pertinente des pertes sanguines menstruelles par rapport au placebo: sous Qlaira, elles étaient réduites de 74% contre seulement 21% sous placebo.

La réduction des pertes sanguines obtenue grâce à Qlaira apparaissait dès le deuxième cycle et persistait pendant toute la durée du traitement.

Pharmacocinétique

Diénogest

Absorption

Le diénogest administré par voie orale est absorbé rapidement et presque entièrement. Des concentrations sériques maximales de 90.5 ng/ml sont obtenues environ une heure après administration orale d'un comprimé pelliculé de Qlaira à 2 mg de valérate d'estradiol + 3 mg de diénogest. La biodisponibilité est d'environ 91%. La pharmacocinétique du diénogest est proportionnelle à la dose pour un intervalle posologique compris entre 1 et 8 mg.

Une prise concomitante de nourriture n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la quantité et l'ampleur de la résorption du diénogest.

Distribution

10% du diénogest circulant sont présents sous forme libre et environ 90% sont liés de manière non spécifique à l'albumine. Le diénogest ne se lie pas aux protéines de transport spécifiques SHBG et CBG. À l'état d'équilibre (V_{d, ss}), le volume de distribution du diénogest est de 46 l après administration intraveineuse de 0.085 mg de ³H-diénogest.

Métabolisme

Le diénogest est presque entièrement métabolisé par les voies métaboliques connues pour les stéroïdes (hydroxylation, conjugaison), principalement par le CYP3A4, avec la formation de métabolites n'ayant généralement pas d'activité endocrine. Les métabolites sont éliminés très rapidement, de telle sorte que la fraction plasmatique principale est composée de diénogest inchangé. Après administration intraveineuse de 3H-diénogest, la clairance totale calculée était de 5.1 l/h.

Élimination

La demi-vie sérique du diénogest est d'environ 11 heures. Le diénogest est presque entièrement métabolisé, seul 1% du principe actif est éliminé de manière inchangée. Après administration orale de 0,1 mg/kg de diénogest, les métabolites sont éliminés dans un rapport urine:selles d'environ 3:1. Après administration orale, 42% de la dose sont éliminés par voie rénale durant les premières 24 h et 63% en l'espace de 6 jours. Au total, 86% de la dose sont éliminés par l'urine ou les selles après 6 jours.

Conditions à l'état d'équilibre

La pharmacocinétique du diénogest n'est pas influencée par les taux de SHBG. Un état d'équilibre est atteint après 3 jours d'administration de la même dose de 3 mg de diénogest associés à 2 mg de valérate d'estradiol. À l'état d'équilibre, les taux résiduels, les concentrations sériques maximales et moyennes du diénogest sont de respectivement 11.8 ng/ml, 82.9 ng/ml et 33.7 ng/ml. La détermination du taux d'accumulation moyen de l'AUC (0–24 h) a révélé une valeur de 1.24.

Valérate d'estradiol

Absorption

Après administration orale, le valérate d'estradiol est complètement absorbé. La scission en estradiol et en acide valérique a lieu durant la résorption par la muqueuse intestinale ou lors du premier passage hépatique. Cela conduit à une augmentation de l'estradiol et de ses métabolites estrone et estriol. Des concentrations sériques maximales d'estradiol de 70.6 pg/ml sont atteintes le premier jour, entre 1.5 et 12 heures après la prise d'un comprimé pelliculé contenant 3 mg de valérate d'estradiol.

Distribution

Dans le sérum, 38% de l'estradiol sont liés à la SHBG, 60% à l'albumine et 2 à 3% circulent sous forme libre. L'estradiol peut légèrement augmenter, de manière dose-dépendante, les concentrations sériques de SHBG. Au 21^e jour du cycle de traitement, elles se sont élevées à environ 148% de la valeur initiale et elles ont diminué jusqu'au 28^e jour (fin de la phase placebo) à environ 141% de la valeur initiale. Après administration i.v., le volume de distribution apparent est d'environ 1.2 l/kg.

Métabolisme

L'acide valérique est très rapidement métabolisé. Après une prise orale, environ 3% de la dose sont biodisponibles directement sous forme d'estradiol. L'estradiol est soumis à un important effet de premier passage et une quantité considérable de la dose administrée est déjà métabolisée dans la muqueuse gastro-intestinale. Conjointement au métabolisme présystémique dans le foie, environ 95% de la dose administrée oralement sont métabolisés avant d'atteindre la circulation systémique. Les métabolites principaux sont l'estrone, le sulfate d'estrone et le glucuronide d'estrone.

Élimination

La demi-vie plasmatique de l'estradiol circulant est d'environ 90 minutes. Après administration orale, en raison du grand pool circulant de sulfates et de glucuronides d'estrogène ainsi que de la recirculation entéro-hépatique, la demi-vie terminale de l'estradiol représente toutefois une combinaison de paramètres dépendante de tous ces éléments et se situe aux alentours de 13–20 h.

L'estradiol et ses métabolites sont principalement éliminés par voie urinaire, seuls 10% environ sont éliminés dans les selles.

Conditions à l'état d'équilibre

La pharmacocinétique de l'estradiol est influencée par les taux de SHBG. Les taux sériques d'estradiol mesurés se composent de l'estradiol endogène et de l'estradiol généré par Qlaira. Durant la phase de traitement avec 2 mg de valérate d'estradiol + 3 mg de diénogest, les concentrations sériques maximales et moyennes d'estradiol étaient de respectivement 66.0 pg/ml et 51.6 pg/ml à l'état d'équilibre. Durant le cycle de 28 jours, des concentrations d'estradiol minimales stables ont pu être mesurées de manière continue dans un domaine de 28.7 pg/ml à 64.7 pg/ml.

Cinétique pour certains groupes de patients

La pharmacocinétique de Qlaira n'a pas été étudiée chez des patientes avec une insuffisance rénale ou hépatique.

Données précliniques

Les études précliniques effectuées avec les contraceptifs oraux combinés sur la toxicité après administration répétée, la génotoxicité et le potentiel carcinogène n'ont montré aucun indice clair de risques particuliers pour l'être humain. On sait toutefois que les stéroïdes sexuels peuvent favoriser la croissance de certains tissus et tumeurs hormono-dépendants.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

Les stéroïdes contraceptifs peuvent perturber les résultats de certains tests de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques du foie, de la thyroïde, de la fonction surrénalienne et rénale, les taux plasmatiques des protéines transporteuses, la protéine de transport des corticostéroïdes et les fractions lipidiques ou lipoprotéiniques par exemple, les paramètres du métabolisme glucidique, de la coagulation sanguine et de la fibrinolyse. Ces modifications restent en général dans les limites de la normale.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

58858 (Swissmedic).

Présentation

Qlaira cpr pell 1 × 28. (B)

Qlaira cpr pell 3 × 28. (B)

Qlaira cpr pell 6 × 28. (B)

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Suisse) SA, 8045 Zurich.

Mise à jour de l’information

Août 2021.