Merional® HG
IBSA Institut Biochimique SA
Composition
Principe actif
Menotropinum d'urine humaine; pays de provenance de l'urine: Chine.
Excipients
Poudre:
Merional HG 75 U.I., 150 U.I.: lactosum monohydricum.
Merional HG 900 U.I. Multidose: lactosum monohydricum, polysorbatum 20, dinatrii phosphas dihydricus, acidum phosphoricum, natrii hydroxidum pro vitro.
Solvant:
Merional HG 75 U.I., 150 U.I. natrii chloridi solutio 0.9% (corresp. 3,54 mg sodium).
Merional HG 900 U.I. Multidose: metacresolum, aqua ad iniectabile.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Poudre et solvant pour la préparation d'une solution injectable
Merional HG 75 U.I., 150 U.I., i.m, s.c.:
1 flacon de poudre contient: ménotropine avec 75, resp. 150 UI d'activité folliculostimulante humaine et 75, resp. 150 UI d'activité lutéinisante humaine.
Merional HG 900 U.I. Multidose, s.c.:
1 flacon de poudre (pour une utilisation multiple) contient: ménotropine avec 900 U.I. d'activité folliculostimulante humaine et 900 U.I. d'activité lutéinisante humaine.
Indications/Possibilités d’emploi
Stimulation du développement folliculaire en cas d'infertilité.
Stimulation folliculaire simple
Aménorrhée hypo- ou normogonadotrope, oligoménorrhée, cycles anovulatoires et insuffisance lutéale, n'ayant pas répondu de manière adéquate à un traitement par le clomiphène.
Stimulation folliculaire multiple
Induction d'une superovulation contrôlée chez des patientes participant à un programme de procréation médicalement assistée.
Posologie/Mode d’emploi
Le but de la thérapie est d'induire un développement folliculaire avec des doses individuellement ajustées de Merional HG, puis de déclencher l'ovulation avec une injection d'hCG.
La maturation folliculaire sera contrôlée par sonographie, dosages hormonaux (oestrogènes) et dans le cadre d'une évaluation clinique. Seul l'examen sonographique permet de déterminer la taille et le nombre de follicules en voie de maturation (voir «Mises en garde et précautions»).
Stimulation folliculaire simple
En général, le traitement débute dans la première semaine du cycle, après menstruation spontanée ou induite, à raison de 75 UI/jour (ou 150 UI tous les 2 jours). Le traitement sera poursuivi jusqu'à l'obtention d'un taux adéquat d'oestrogènes (estradiol plasmatique 1,1–2,9 nmol/l = 300-800 pg/ml) et d'un développement folliculaire approprié (diamètre du follicule dominant ≤18 mm).
Si une réponse ovarienne n'est pas obtenue, le traitement peut être interrompu ou il sera poursuivi avec une posologie augmentée à 2 flacons de Merional HG 75 UI/jour (= 150 UI d'hMG). Le même cycle de traitement devrait être répété au moins deux fois avant d'augmenter la posologie.
Si les taux plasmatiques des oestrogènes augmentent trop vite (>100% en 2-3 jours), la posologie de Merional HG doit être diminuée. Si Merional HG est utilisé en combinaison avec de la FSH, son dosage devra être diminué en conséquence.
En général, la phase de traitement avec Merional HG dure de 7-12 jours (maximum).
24-48 heures après la dernière injection de Merional HG, une seule dose de 5000-10'000 U.I. d'hCG est injectée, à condition que les résultats cliniques et endocrinologiques du traitement indiquent une réponse ovarienne adéquate - et non excessive (voir «Mises en garde et précautions»). L'ovulation a lieu 32-48 heures plus tard.
Si aucune grossesse n'est obtenue malgré une ovulation avérée, le traitement doit être répété selon le même schéma pendant au moins deux cycles de traitement avant d'augmenter la posologie.
Il est conseillé à la patiente d'avoir des rapports sexuels quotidiens, à partir du jour de l'administration de l'hCG jusqu'au moment prévu de l'ovulation.
Stimulation folliculaire multiple
En général, le traitement prévoit l'injection de 150-300 UI après le 2ème ou 3ème jour du cycle, jusqu'à l'obtention d'une maturation folliculaire adéquate. Dans certains cas (patientes avec faible réponse), des dosages plus élevés seront év. nécessaires. Dans la plupart des cas, le traitement ne dure pas plus de 10 jours. Si Merional HG est utilisé en combinaison avec la FSH, son dosage doit être diminué en conséquence.
24-48 heures après la dernière injection de Merional HG, une dose unique de 5'000-10'000 U.I. hCG est injectée, à condition que les résultats cliniques et endocrinologiques du traitement indiquent une réponse ovarienne adéquate - et non excessive (voir «Mises en garde et précautions»). L'ovulation a lieu 32 à 48 heures plus tard.
Mode d'administration
Merional HG 900 U.I. Multidose doit être injecté exclusivement par voie sous-cutanée.
Merional HG 75 U.I. et Merional HG 150 U.I. peuvent être injectés par voie sous-cutanée ou intramusculaire.
L'injection s.c. peut également être effectuée par la patiente elle-même. Dans ce cas, il est indispensable d'instruire soigneusement la patiente et de l'initier de manière approfondie à la réalisation pratique. La première auto-injection doit se faire sous surveillance médicale.
Une description de l'auto-injection est à la disposition de la patiente dans l'information destinée aux patients.
Concernant la reconstitution de la solution injectable, voir également « Remarques particulières».
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents
Merional HG n'a pas été examiné chez les enfants et les adolescents et dans cette catégorie d'âge, il n'y a pas d'indication. C'est pourquoi Merional HG ne doit pas être utilisé chez ce groupe de patients.
Patientes âgées
Merional HG n'est pas indiqué après la ménopause.
Patientes avec une fonction hépatique ou rénale réduite
Merional HG n'a pas été étudié spécifiquement chez les patientes souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale. Aucune recommandation posologique ne peut donc être donnée.
Contre-indications
Contre-indications
·Insuffisance ovarienne primaire (hypogonadisme hypergonadotrope),
·stérilité sans atteinte de la maturation folliculaire normale (sauf pour les patientes participant à un programme de procréation médicalement assistée),
·kystes ovariens sans rapport avec le syndrome des ovaires polykystiques,
·carcinomes de l'ovaire, de l'endomètre ou du sein,
·hémorragies gynécologiques pathologiques,
·tumeurs de l'hypophyse ou de l'hypothalamus,
·hyperprolactinémie,
·endocrinopathie d'origine thyroïdienne ou surrénale non traitée,
·fibromes utérins ou des malformations des organes sexuels qui s'opposent à une grossesse,
·grossesse, allaitement,
·hypersensibilité connue à la gonadotrophine ménopausique humaine (hMG), ainsi qu'à d'autres gonadotrophines (FSH, hCG) ou à l'un des ingrédients indiqués sous «Composition».
Mises en garde et précautions
Un traitement par des hormones gonadotropes ne devrait être entrepris que par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des troubles de la fertilité et après exclusion de toute autre cause d'infertilité (mécanique, immunologique ou andrologique), et seulement lorsqu'un suivi endocrinologique et clinique approprié au traitement peut être assuré.
Avant le début du traitement, les causes d'infertilité de la patiente et de son partenaire doivent être examinées de façon approfondie et les éventuelles contre-indications à une grossesse être exclues.
La patiente et son partenaire doivent être informés qu'un traitement de l'infertilité par des gonadotrophines comporte les risques suivants:
Hyperstimulation ovarienne (SHO)
Une certaine augmentation de la taille des ovaires peut être attendue en cas de stimulation contrôlée des ovaires. Toutefois, une stimulation trop forte peut entraîner un syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO).
Le SHO peut se manifester avec différents degrés de gravité. Il comprend une augmentation significative de la taille des ovaires, des taux élevés d'hormones sexuelles et une perméabilité vasculaire accrue, qui peut entraîner une accumulation de liquide dans l'espace péritonéal, pleural et, rarement, péricardique. Dans les études cliniques, l'incidence d'un syndrome d'hyperstimulation ovarienne grave a été inférieur à 1%.
L'incidence du SHO est plus élevée chez les patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques.
Un SHO léger s'accompagne de douleurs abdominales et d'une augmentation de la taille des ovaires. Dans le cas d'un SHO modéré, on peut observer en plus des nausées, des vomissements, des signes d'ascite (mise en évidence par sonographie) et une nette augmentation de la taille des ovaires.
En cas de SHO sévère, les symptômes suivants peuvent être observés: gros kystes ovariens (risque de rupture du kyste), douleurs abdominales, abdomen distendu, prise de poids, oligurie, dyspnée et symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée. Une ascite, un épanchement pleural, un hydrothorax, une hypovolémie, une hémoconcentration et des troubles électrolytiques peuvent survenir. Dans de rares cas, des thromboembolies veineuses ou artérielles peuvent survenir en association avec un SHO. Un SHO sévère peut mettre la vie en danger.
La stricte observance de la posologie recommandée et des contrôles prescrits réduit le risque d'une hyperstimulation ovarienne. C'est la raison pour laquelle la patiente doit être étroitement surveillée pendant toute la durée du traitement et pendant les 2 semaines suivant l'administration d'hCG.
Le plus souvent, l'hyperstimulation se produit après l'arrêt d'un traitement hormonal et atteint son apogée environ 7 à 10 jours après le traitement.
Une réaction ovarienne excessive au traitement par Merional HG ne provoque généralement des effets indésirables importants que si l'hCG est administrée pour induire l'ovulation ou si une grossesse survient. En cas de grossesse, l'évolution peut être plus grave et plus longue.
Il est donc recommandé de ne pas administrer d'hCG en cas d'hyperstimulation ovarienne et de demander à la patiente de ne pas avoir de rapports sexuels pendant au moins 4 jours ou d'utiliser des méthodes de contraception non hormonales appropriées.
Si des signes cliniques d'un SHO apparaissent ou si les taux d'œstrogènes et/ou les résultats de la sonographie indiquent une réaction ovarienne excessive, le traitement par Merional HG doit être interrompu.
La patiente doit être surveillée par des mesures appropriées, en renonçant aux examens pelviens qui ne sont pas absolument nécessaires.
En l'absence de grossesse, les cas légers régressent généralement spontanément lors des prochaines menstruations. Même en cas de SHO modéré, la surveillance de la patiente est généralement suffisante. En cas de SHO sévère, une hospitalisation est nécessaire et un traitement intensif peut s'avérer indispensable.
Les critères d'évaluation d'une réponse ovarienne excessive après une stimulation folliculaire simple sont: l'augmentation du taux plasmatique d'estradiol à plus de 4000 pmol/l ou 1100 pg/ml et/ou la présence de plus de 3 follicules d'un diamètre d'au moins 16 mm.
Une stimulation multi-folliculaire augmente le risque d'hyperstimulation lorsque le taux plasmatique d'estradiol dépasse 11 nmol/l ou 3000 pg/ml et que plus de 20 follicules ont un diamètre égal ou supérieur à 12 mm.
Un taux d'estradiol dépassant 20 nmol/l ou 5500 pg/ml et la présence de plus de 40 follicules sont des contre-indications à l'administration d'hCG.
Dans un tel cas, le risque d'OHSS peut être réduit en aspirant tous les follicules avant l'ovulation.
Grossesses multiples
Environ 20% de toutes les grossesses obtenues après un traitement par Merional HG/hCG sont des grossesses multiples et la majorité de celles-ci sont des grossesses gémellaires.
Lors d'un traitement d'infertilité dans le cadre d'une procréation médicalement assistée, le risque d'une grossesse multiple augmente en proportion au nombre d'ovules respectivement d'embryons implantés.
Avortements
Le taux d'avortement est plus élevé chez les patientes qui suivent un traitement de stimulation ou une technique de procréation assistée que dans le cas d'une conception naturelle.
Grossesses ectopiques
Après un traitement de l'infertilité, l'incidence des grossesses ectopiques est plus élevée, en particulier chez les patientes avec des affections tubaires dans l'anamnèse.
Excipients d'intérêt particulier
Merional HG 75 U.I., 150 U.I. et Merional HG 900 U.I. contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, ce qui signifie qu'ils sont pratiquement «sans sodium».
Interactions
Aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée à ce jour.
L'utilisation préalable d'un agoniste de la GnRH peut entraîner une désensibilisation de l'hypophyse, de sorte qu'une dose plus élevée de Merional HG peut être nécessaire pour obtenir une réponse ovarienne adéquate.
Grossesse, allaitement
Grossesse
Il existe des évidences de risque foetal basées sur l'expérience chez l'être humain.
Une toxicité pour la reproduction a été observée dans des études animales (voir «Données précliniques»).
Merional HG ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
Allaitement
Il n'est pas connu si l'hMG passe dans le lait maternel et quels effets elle pourrait exercer sur le nourrisson allaité. Merional HG ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»).
Fertilité
Merional HG est utilisé pour le traitement de l'infertilité (voir «Indications/possibilités d'utilisation»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude n'a été menée sur les effets possibles sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Il est toutefois peu probable que Merional HG ait des effets sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines.
Effets indésirables
Les effets indésirables sont répertoriés selon leur classe organique et leur fréquence d'apparition:
très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1000, <1/100), rares (>1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).
Affections du système vasculaire
Rares: Embolie ou infarctus pulmonaire, thromboembolies artérielles périphériques, occlusions vasculaires cérébrales.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: ballonnements, nausées, vomissements.
Troubles des organes de reproduction
Fréquents: hyperstimulation légère à modérée des ovaires, augmentation du volume des ovaires, kystes ovariens, douleurs abdominales, sensation de tension dans les seins, grossesses multiples.
Rares: OHSS sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles généraux et réactions au site d'injection
Fréquents: réactions locales à l'endroit de l'injection, symptômes pseudo-grippaux tels que fièvre, douleurs articulaires.
Le principe actif contenu dans ce médicament est extrait de l'urine humaine. Le risque de transmission d'agents infectieux de nature connue ou inconnue ne peut donc être définitivement exclu.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Les effets d'un surdosage de Merional HG ne sont pas connus jusqu'à présent. Néanmoins, un SHO ne peut être exclu (voir «Mises en garde et précautions»).
Propriétés/Effets
Code ATC
G03GA02
Mécanisme d'action
Merional HG contient de la gonadotrophine humaine ménopausique (hMG) hautement purifiée obtenue de l'urine de femmes ménopausées et possédant à la fois une activité FSH et LH.
Le rapport de l'activité FSH:LH est d'environ 1:1 et est obtenu par l'activité supplémentaire de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) hautement purifiée, extraite de l'urine de femmes enceintes.
Chez la femme, l'hMG induit la croissance et la maturation folliculaire, ce qui augmente la synthèse d'oestrogènes. La prolifération de l'endomètre est ainsi stimulée, ce qui permet l'implantation et la nidation de l'ovule fécondé.
Pharmacocinétique
Absorption
La bioéquivalence des concentrations plasmatiques de FSH et LH après injection sous-cutanée et intramusculaire Merional HG n'a pas été prouvée.
Après administration unique de 300 UI Merional HG, les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été calculés (valeur moyenne ± écart type):
FSH
Cmax (IU/l): s.c. 7,5 ± 2,8, i.m. 6,5 ± 2,1
Tmax (h): s.c. 21,8 ± 9,3, i.m. 19,4 ± 7,4
AUC0-inf (IU × h/l): s.c. 525,8 ± 95,8, i.m. 486,6 ± 131,3
LH
Cmax (IU/l): s.c. 0,47 ± 0,32, i.m. 0,63 ± 0,52
Tmax (h): s.c. 9,8 ± 3,8, i.m. 9,1 ± 3,3
AUC0-inf (IU × h/l): s.c. 8,92 ± 7,61, i.m. 11,23 ± 8,77
Distribution
Aucune information.
Métabolisme
Aucune information.
Elimination
La concentration sérique de FSH diminue avec une demi-vie de 45,2 h (i.m.), resp. de 41,1 h (s.c.). L'hMG est excrétée principalement par voie rénale.
Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique de la ménotropine n'a pas été étudiée chez les patientes souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale.
Données précliniques
Les données précliniques sur la gonadotrophine de la ménopause (hMG) sont limitées.
Génotoxicité / cancérogénicité
Aucune étude n'a été menée avec Merional HG.
Toxicité pour la reproduction
Aucune étude n'a été réalisée avec Merional HG.
Cependant, une réduction de la fertilité a été observée chez des rats auxquels on a administré des doses pharmacologiques de follitropine alfa (≥40 UI/kg/jour) pendant une période prolongée. En outre, lors de l'administration de doses élevées (≥5 UI/kg/jour), la follitropine alfa a provoqué une diminution du nombre de fœtus viables sans être tératogène, ainsi qu'une anomalie du travail similaire à celle observée après l'administration de hMG urinaire.
Remarques particulières
Incompatibilités
Aucune étude de compatibilité n'ayant été réalisée, Merional HG ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou administré dans la même seringue.
Stabilité
Merional HG ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage après la mention «EXP».
Merional HG 75 UI et 150 UI.
La solution d'injection doit être préparée immédiatement avant son emploi à l'aide de la seringue pré-remplie, resp. de l'ampoule de solvant. Comme la préparation ne contient pas d'agent conservateur, d'éventuels restes de solution pas tout de suite employée doivent être éliminés.
Merional HG 900 I.E. Multidose
La solution reconstituée peut être conservée jusqu'à 28 jours à température ambiante (à 25 °C maximum). Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée dans les 28 jours suivant sa reconstitution. Toute quantité résiduelle doit être jetée après 28 jours.
Remarques concernant le stockage
Merional HG 75 UI et 150 UI.
Conserver à température ambiante (15–25 °C) et à l'abri de la lumière. Garder hors de portée des enfants. Ne pas congeler.
Merional HG 900 U.I. Multidose
Conserver au réfrigérateur (2 - 8 °C). Ne pas congeler, conserver dans l'emballage d'origine.
Remarques concernant la manipulation
(voir aussi les instructions pour l'auto-administration de Merional HG dans l'information aux patients)
Merional HG 75 U.I. et 150 U.I. avec le solvant dans une ampoule
La solution d'injection doit être préparée immédiatement avant son emploi à l'aide du solvant fourni dans la confection. D'éventuels restes de solution pas tout de suite employée doivent être éliminés.
Pour ce faire, ouvrir le bouchon du flacon contenant la poudre et ouvrir l'ampoule de solvant en cassant le goulot. Prélever le solvant dans une seringue appropriée et l'injecter dans le flacon contenant la poudre à travers le bouchon en plastique. Tourner doucement le flacon plusieurs fois jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute. Ne pas agiter.
La solution préparée est alors prélevée dans la seringue. Pour éviter d'injecter de grands volumes, il est possible de dissoudre jusqu'à 3 ampoules de poudre dans 1 ml du solvant joint.
Merional HG 75 U.I. et 150 U.I. avec le solvant dans une seringue préremplie
La solution doit être préparée immédiatement avant l'injection à l'aide de la seringue préremplie de solvant contenue dans l'emballage de Merional HG.
Pour ce faire, ouvrir le bouchon du flacon contenant la poudre et injecter le solvant dans la seringue préremplie à travers le bouchon en plastique dans le flacon contenant la poudre à l'aide de l'aiguille plus longue fournie.
Tourner doucement le flacon plusieurs fois jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute. Ne pas agiter.
La solution préparée est alors prélevée dans la seringue.
Pour éviter d'injecter de grands volumes, il est possible de dissoudre jusqu'à 3 ampoules de poudre dans 1 ml du solvant joint.
Merional HG 900 I.E. Multidose
La seringue préremplie fournie avec le solvant est utilisée uniquement pour reconstituer la solution.
Injecter la totalité du contenu dans le flacon contenant la poudre. Tourner doucement le flacon plusieurs fois jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute. Ne pas agiter.
Les seringues à usage unique destinées à l'injection sont graduées en unités FSH/LH de 37,5 à 450 UI afin d'assurer l'injection de volumes précis. Ces seringues sont déjà munies d'aiguilles et sont exclusivement destinées à l'injection sous-cutanée. La solution reconstituée contient 450 UI de FSH et de LH par ml. Afin d'éviter toute erreur d'utilisation, les patientes doivent être clairement informées que le Merional HG 900 U.I. Multidose est prévu pour plusieurs injections.
Numéro d’autorisation
61261, 68570 (Swissmedic).
Présentation
Merional HG 75 UI
Emballage contenant 1 flacon de poudre + 1 seringue préremplie, resp. 1 ampoule de solvant. [A]
Emballage contenant 10 flacons de poudre + 10 seringues préremplies, resp. 10 ampoules de solvant. [A]
Merional HG 150 UI
Emballage contenant 1 flacon de poudre + 1 seringue préremplie, resp. 1 ampoule de solvant. [A]
Emballage contenant 10 flacons de poudre + 10 seringues préremplies, resp. 10 ampoules de solvant. [A]
Chaque emballage avec seringue préremplie contient 1 aiguille pour la préparation (longue), ainsi qu'une aiguille pour l'injection (plus courte et plus fine).
Merional HG 900 U.I. Multidose
1 flacon de poudre, 1 seringue de reconstitution préremplie de solvant, 1 aiguille de reconstitution, 12 tampons d'alcool et 12 seringues à usage unique graduées en unités FSH/LH avec aiguille d'injection déjà en place. [A]
Titulaire de l’autorisation
IBSA Institut Biochimique SA, Lugano.
Mise à jour de l’information
Mai 2022.