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Zinforo^®, Poudre pour solution à diluer pour perfusion

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Ceftarolinum fosamilum ut Ceftarolinum fosamilum monoacetas monohydricum.

Excipients

L-arginine.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion, 1 flacon contient 600 mg de ceftaroline fosamil.

Indications/Possibilités d’emploi

Zinforo est indiqué chez les nouveau-nés (au moins 34 semaines de grossesse et 12 jours d'âge postnatal), les enfants en bas âge, les enfants, les adolescents et les adultes présentant des infections compliquées de la peau et des tissus mous (complicated skin and soft tissue infections; cSSTI), causées de façon certaine ou fortement probable par des bactéries connues pour être sensibles (voir «Propriétés/Effets»).

Zinforo est indiqué chez les patients à partir de 2 mois présentant une pneumonie communautaire (community-acquired pneumonia; CAP), causée de façon certaine ou fortement probable par des bactéries connues pour être sensibles (voir «Propriétés/Effets»).

Si des informations sont disponibles au sujet de cultures et de la sensibilité des bactéries, elles doivent être prises en compte pour la modification du traitement initial empirique.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques, notamment des recommandations d'emploi visant à réduire l'augmentation des résistances aux antibiotiques.

Il est donc conseillé de définir l'indication et d'initier le traitement par Zinforo à l'hôpital, sous la direction d'un spécialiste.

Il n'existe pas d'expérience sur le traitement des ulcères du pied artériels et diabétiques, le traitement des brûlures ou le traitement de pneumonies dues à un SARM.

Posologie/Mode d’emploi

Les posologies recommandées mentionnées dans les tableaux 1 et 2 s'appliquent aux patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) >50 ml/min. Chez les patients présentant une ClCr ≤50 ml/min, voir «Instructions posologiques particulières».

Tableau 1: Adultes et adolescents âgés de 12 à <18 ans ayant un poids corporel ≥33 kg

^a) La durée de perfusion à privilégier est de 60 minutes, car elle a été évaluée dans les études de phase III. La durée de perfusion la plus courte, correspondant à 5 minutes, repose sur une étude de phase I menée chez des adultes dans laquelle des phlébites locales ont été observées plus fréquemment sous perfusion de 5 minutes (2/12 vs 0/12 cas) et sur les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (voir «Pharmacocinétique»).

Tableau 2: Enfants âgés de <12 ans ainsi qu'adolescents âgés de 12 à <18 ans ayant un poids corporel <33 kg présentant une cSSTI ou une CAP

^a) La durée de perfusion à privilégier est de 60 minutes, car elle a été évaluée dans les études de phase III. La durée de perfusion la plus courte, correspondant à 5 minutes, repose sur une étude de phase I menée chez des adultes dans laquelle des phlébites locales ont été observées plus fréquemment sous perfusion de 5 minutes (2/12 vs 0/12 cas) et sur les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (voir «Pharmacocinétique»).

Durée de la perfusion

Conformément aux études de phase III, la durée de perfusion à privilégier des doses standard chez l'adulte et l'enfant est de 60 minutes. La durée de perfusion la plus courte, correspondant à 5 minutes, repose sur une étude de phase I menée chez des adultes dans laquelle des phlébites locales ont été observées à une incidence accrue (2/12 vs 0/12) par rapport à la perfusion de 60 minutes, et sur les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (voir «Pharmacocinétique»).

Durée du traitement

La durée de traitement recommandée est de 5 à 14 jours pour les cSSTI et de 5 à 7 jours pour les CAP.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation posologique n'est considérée comme nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La posologie doit être ajustée lorsque la clairance de la créatinine (ClCr) est ≤50 ml/min (voir les tableaux 3 et 4). La durée du traitement recommandée est la même que pour les patients présentant une ClCr >50 ml/min.

Il n'existe aucune donnée provenant d'études cliniques pour les enfants et adolescents présentant une ClCr <50 ml/min. Les posologies recommandées pertinentes sont basées uniquement sur une modélisation de la PK.

Tableau 3: Adultes et adolescents âgés de 12 à <18 ans ayant un poids corporel ≥33 kg en cas de ClCr ≤50 ml/min

^a) Calculée selon la formule de Cockcroft-Gault. La posologie est basée sur la ClCr. Il y a lieu de surveiller étroitement la ClCr et d'ajuster la posologie en cas de perturbation de la fonction rénale.

^b) La ceftaroline est hémodialysable. De ce fait, Zinforo doit être administré après l'hémodialyse les jours d'hémodialyse.

^c) La durée de perfusion à privilégier est de 60 minutes, car elle a été évaluée dans les études de phase III. La durée de perfusion la plus courte, correspondant à 5 minutes, repose sur une étude de phase I menée chez des adultes dans laquelle des phlébites locales ont été observées plus fréquemment sous perfusion de 5 minutes (2/12 vs 0/12 cas), et sur les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (voir «Pharmacocinétique»).

Tableau 4: Enfants âgés de 2 à <12 ans et adolescents âgés de 12 à <18 ans ayant un poids corporel <33 kg en cas de ClCr ≤50 ml/min.

^a) Calculée selon la formule de Schwartz. La posologie est basée sur la ClCr. Il y a lieu de surveiller étroitement la ClCr et d'ajuster la posologie en cas de perturbation de la fonction rénale.

^b) La durée de perfusion à privilégier est de 60 minutes, car elle a été évaluée dans les études de phase III. La durée de perfusion la plus courte, correspondant à 5 minutes, repose sur une étude de phase I menée chez des adultes dans laquelle des phlébites locales ont été observées plus fréquemment sous perfusion de 5 minutes (2/12 vs 0/12 cas), et sur les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (voir «Pharmacocinétique»).

Il n'existe pas de données suffisantes pour permettre de recommander une posologie chez les patients pédiatriques de moins de 2 ans présentant une insuffisance rénale modérée à sévère.

Il n'existe pas de données suffisantes pour permettre de recommander une posologie chez les enfants de moins de 12 ans ainsi que chez les adolescents de 12 à <18 ans ayant un poids corporel <33 kg atteints d'insuffisance rénale terminale (end stage renal disease, ESRD).

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés présentant une clairance de la créatinine (ClCr) >50 ml/min (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

Il n'existe pas de données sur l'efficacité de Zinforo chez les patients âgés de moins de 2 mois. 11 enfants de <2 mois (âgés d'au moins 12 jours et nés à 34 semaines de grossesse au minimum) ont été suivis en matière de sécurité et de paramètres pharmacocinétiques. Voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables», «Pharmacocinétique».

Il n'existe pas de données concernant l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique chez les enfants âgés de moins de 12 jours et nés avant la 34^e semaine de grossesse.

Préparation de la solution pour perfusion et compatibilité

Voir «Remarques particulières».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Hypersensibilité aux antibiotiques de la famille des céphalosporines.

Hypersensibilité immédiate et sévère (par ex. réaction anaphylactique) à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par ex. pénicillines ou carbapénèmes).

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité sévères et occasionnellement fatales sont possibles (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).

En cas de réaction allergique sévère, le traitement doit être interrompu et des mesures adaptées mises en place.

De graves réactions cutanées d'origine médicamenteuse (SCARs; severe cutaneous adverse reactions), telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (NET), un exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), un érythème polymorphe (EP), ainsi qu'une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), ont été rapportées chez des patients traités par des antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, y compris la ceftaroline fosamil.

Le traitement par Zinforo doit être interrompu dès l'apparition de signes ou symptômes d'une réaction cutanée sévère et une thérapie alternative doit être envisagée (voir «Effets indésirables»).

Des réactions d'hypersensibilité peuvent également conduire au syndrome de Kounis, une réaction allergique sévère qui peut se solder par un infarctus du myocarde. Des douleurs thoraciques survenant en lien avec une réaction allergique aux antibiotiques de la famille des bêta-lactamines peuvent faire partie des premiers symptômes de telles réactions.

Les patients présentant un antécédent d'hypersensibilité aux céphalosporines, pénicillines ou autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines peuvent aussi être hypersensibles à la ceftaroline fosamil. Avant le début d'un traitement par Zinforo, le patient doit être questionné en détail sur la survenue éventuelle de réactions d'hypersensibilité à des antibiotiques de la famille des bêta-lactamines par le passé. Si le patient présente un antécédent de réaction d'hypersensibilité immédiate et sévère (par ex. réaction anaphylactique) à un antibiotique de la famille des bêta-lactamines, la ceftaroline fosamil ne doit pas être administrée (voir «Contre-indications»).

Diarrhées associées à Clostridium difficile

Des colites liées à un antibiotique et des colites pseudomembraneuses ont été rapportées pratiquement avec tous les antibiotiques, et ainsi également avec Zinforo. Leur sévérité peut varier d'une forme légère jusqu'à la mise en jeu du pronostic vital. Par conséquent, il est important de considérer ce diagnostic chez des patients présentant une diarrhée pendant ou après l'administration de ceftaroline fosamil (voir «Effets indésirables»). Dans ce cas, l'arrêt de Zinforo et l'instauration de mesures de soutien en même temps que l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile, devront être envisagés. Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués lors de diarrhée sévère.

Patients présentant des antécédents de convulsions

Des convulsions ont été observées au cours d'études toxicologiques chez l'animal, à des taux équivalents à 7-25 fois les valeurs de C_max de ceftaroline chez l'homme (voir «Données précliniques»). L'expérience issue des études cliniques avec la ceftaroline chez les patients présentant des antécédents de convulsions est limitée. Par conséquent, Zinforo doit être utilisé avec précaution chez ces patients.

Séroconversion du test direct à l'antiglobuline (test de Coombs) et risque potentiel d'anémie hémolytique

Un test direct à l'antiglobuline (TDA) peut se révéler positif lors d'un traitement par céphalosporines. L'incidence des séroconversions de TDA sous Zinforo était de 11.2% dans les cinq études de phase III cumulées chez des patients adultes (600 mg administrés sur une période de 60 minutes toutes les 12 heures) et de 32.3% dans les études avec 600 mg administrés sur une période de 120 minutes toutes les 8 heures. Aucun signe d'hémolyse n'a été observé chez les patients ayant obtenu un TDA positif sous traitement par la ceftaroline fosamil. Cependant, la possibilité qu'une anémie hémolytique survienne lors d'un traitement par des céphalosporines, y compris Zinforo, ne peut être exclue. Cette éventualité devra être étudiée chez les patients développant une anémie pendant ou après un traitement par Zinforo.

Bactéries non sensibles

Des surinfections peuvent survenir comme avec les autres antibiotiques.

Limites des données cliniques

Il n'existe aucune expérience sur la ceftaroline dans le traitement de la pneumonie communautaire dans les groupes de patients suivants: patients immunodéprimés, patients présentant un sepsis sévère/un choc septique, patients atteints d'une maladie pulmonaire grave sous-jacente (par ex. fibrose kystique), patients présentant un index de sévérité des pneumonies PORT de classe V et/ou une pneumonie communautaire nécessitant une ventilation à l'admission, les pneumonies communautaires dues au S. aureus résistant à la méticilline ou les patients nécessitant des soins intensifs. La prudence est de rigueur lors du traitement de tels patients.

Il n'existe aucune expérience sur la ceftaroline dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous chez les groupes de patients suivants: patients immunodéprimés, patients présentant un sepsis sévère/un choc septique, des fasciites nécrosantes ou des abcès périrectaux et chez les patients présentant des brûlures étendues et du 3^e degré. Il existe une expérience limitée dans le traitement des infections du pied diabétique. La prudence est de rigueur lors du traitement de tels patients.

Les posologies recommandées mentionnées pour les patients pédiatriques âgés de <2 mois dans le tableau 2 se basent sur une modélisation ou une simulation pharmacocinétique-pharmacodynamique.

Les temps de perfusion inférieurs à 60 minutes sont basés uniquement sur des analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Aucune étude clinique d'interaction pharmacocinétique médicamenteuse n'a été menée avec la ceftaroline.

Le potentiel d'interaction de la ceftaroline avec les médicaments métabolisés par les enzymes P450 devrait être faible puisque la ceftaroline n'est ni inhibitrice ni inductrice des enzymes P450 in vitro. La ceftaroline n'est pas métabolisée par les enzymes P450 in vitro; de ce fait, les inducteurs ou inhibiteurs des enzymes P450 co-administrés n'ont probablement pas d'influence sur la pharmacocinétique de la ceftaroline.

In vitro, la ceftaroline n'est pas transportée par les pompes à efflux P-gp ou BCRP. Étant donné que la ceftaroline n'inhibe pas la P-gp, une interaction avec les substrats correspondants tels que p.ex. la digoxine est improbable. La ceftaroline est un faible inhibiteur de la BCRP; cet effet est toutefois trop faible pour jouer un rôle clinique. Des études in vitro ont montré que la ceftaroline n'est ni un substrat ni un inhibiteur des transporteurs rénaux d'influx OCT2, OAT1 et OAT3; des interactions avec des médicaments inhibiteurs de la sécrétion rénale active (par ex. probénécide) ou avec des médicaments substrats de ces transporteurs ne sont donc pas attendues.

Interactions pharmacodynamiques

Études in vitro

Les études in vitro n'ont démontré aucun antagonisme lors de l'association de la ceftaroline avec d'autres antibiotiques fréquemment utilisés (par ex. amikacine, azithromycine, aztréonam, daptomycine, lévofloxacine, linézolide, méropénème, tigécycline et vancomycine).

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'y pas de données cliniques concernant l'utilisation de la ceftaroline chez les femmes enceintes. Des études animales concernant la toxicité sur la reproduction menées chez la rate et la lapine n'ont pas montré d'effet délétère sur la progéniture. Après administration du médicament pendant et après la gestation chez la rate, aucun effet n'a été constaté sur le poids à la naissance ou sur la croissance de la progéniture; une légère influence sur le poids du fœtus et un léger ralentissement de l'ossification de l'os interpariétal ont été observés lorsque Zinforo était administré pendant la période d'organogenèse (voir «Données précliniques»). Zinforo ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue et si les avantages potentiels prédominent par rapport au risque possible.

Allaitement

On ignore si la ceftaroline passe dans le lait maternel humain. Néanmoins, comme de nombreux antibiotiques de la famille des bêta-lactamines passent dans le lait maternel, les mères allaitantes ne doivent être traitées par Zinforo que si le traitement est clairement indiqué. Si nécessaire, il est recommandé d'interrompre l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude visant à évaluer l'influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Des effets indésirables (tels que l'étourdissement) susceptibles d'affecter la capacité à la conduite ou l'utilisation de machines peuvent survenir (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Dans quatre études de phase III (2 études sur les cSSTI et deux études sur les CAP), un total de 1'305 patients adultes ont été traités par Zinforo (600 mg administrés sur une période de 60 minutes toutes les 12 heures).

Les incidences des effets indésirables survenus dans le cadre du traitement dans les études cumulées de phase III sur les cSSTI et sur les CAP étaient similaires dans les groupes sous ceftaroline et les groupes recevant le produit de comparaison (45.7% et 46.7%, respectivement). Les effets indésirables les plus fréquents, survenus chez ≥3% des patients sous ceftaroline, étaient diarrhées, céphalées, nausées et démangeaison.

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des essais cliniques menés avec Zinforo et après la commercialisation (indiqués par (*)). Ils sont classés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquence se réfèrent aux effets indésirables rapportés dans le cadre des études cumulées de phase III sur les cSSTI et les CAP. Elles sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et Infestations

Occasionnels: colite à Clostridium difficile (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: positivité du test de Coombs direct (voir «Mises en garde et précautions»).

Occasionnels: anémie, thrombopénie, leucopénie, neutropénie*, temps de prothrombine augmenté, temps de céphaline activée (TCA) allongé, INR augmenté.

Rares: éosinophilie*, agranulocytose*.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: hypersensibilité/anaphylaxie (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, étourdissement.

Occasionnels: encéphalopathie*.

Affections vasculaires

Fréquents: phlébite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence inconnue: pneumopathie à éosinophiles*.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: diarrhée, nausée, vomissement, douleurs abdominales.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: transaminases augmentées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: (dans la population asiatique; voir ci-dessous) rash cutané (18.5%).

Fréquents: rash cutané, démangeaison.

Occasionnels: urticaire.

Fréquence inconnue: graves réactions cutanées d'origine médicamenteuse (SCARs)* (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: créatinine sanguine augmentée.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: pyrexie, réactions au niveau du site de perfusion (érythème, phlébite, douleur).

Sécurité d'emploi chez les populations particulières

Population pédiatrique

Les données de sécurité pour la population pédiatrique proviennent de deux études cliniques, dans lesquelles 227 patients pédiatriques au total, âgés de 2 mois à <18 ans, ont reçu Zinforo pour le traitement d'une cSSTI ou d'une CAP. Globalement, le profil de sécurité chez ces patients était similaire à celui des adultes. Une éosinophilie a été rapportée en plus des autres effets chez les patients pédiatriques présentant une cSSTI.

Dans une autre étude, des patients pédiatriques (n=29) présentant une CAP compliquée ont été traités par la ceftaroline. Là encore, aucune particularité n'a été observée en comparaison des résultats décrits ci-dessus chez les adultes.

L'évaluation de la sécurité chez les nouveau-nés se base par ailleurs sur les données de sécurité et les données pharmacocinétiques issues d'une étude dans laquelle 11 patients (âgés de 12 à moins de 60 jours et nés à 34 semaines de grossesse au minimum) ont reçu de la ceftaroline fosamil. D'une manière générale, les effets indésirables signalés dans cette étude étaient conformes au profil de sécurité connu de la ceftaroline fosamil.

Il n'existe pas de données concernant la sécurité chez les enfants âgés de moins de 12 jours et nés avant la 34^e semaine de grossesse.

Patients asiatiques

Une étude conduite en Asie chez 381 patients adultes présentant une CAP et traités par Zinforo (600 mg administrés sur une période de 60 minutes toutes les 12 heures) montrait un profil de sécurité similaire à celui observé dans les études de phase III cumulées menées sur les cSSTI et la CAP.

Une autre étude (COVERS) chez 506 patients adultes présentant une cSSTI et traités par Zinforo a été conduite (600 mg administrés sur une période de 120 minutes toutes les 8 heures). Les effets indésirables les plus fréquents observés chez ≥3% des patients traités par Zinforo ont été les nausées, les céphalées et les rashes cutanés. Le profil de sécurité était similaire à celui observé dans les autres études de phase III, à l'exception d'une plus grande incidence des séroconversions de TDA (voir «Mises en garde et précautions») et des rashes cutanés (23/124 (18.5%) pour Zinforo versus 5/63 (7.9%) pour l'association vancomycine/aztréonam), ce qui a entraîné des arrêts précoces de l'étude plus fréquents chez les patients asiatiques ayant reçu Zinforo.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Des données limitées chez des patients recevant des doses plus élevées que la posologie recommandée de Zinforo montrent des effets indésirables similaires à ceux observés chez les patients recevant les doses recommandées. Dans de tels cas, le traitement du surdosage devra suivre les pratiques médicales standard en vigueur.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Un surdosage relatif peut se produire chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. Des conséquences neurologiques, y compris une encéphalopathie, ont été observées dans des cas où des antibiotiques bêta-lactames (y compris des céphalosporines) étaient administrés à des patients présentant des troubles de la fonction rénale, sans réduction de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Traitement

La ceftaroline peut être éliminée par hémodialyse. Après 4 heures de dialyse, environ 74% de la dose administrée ont été retrouvés dans le dialysat.

Propriétés/Effets

Code ATC

J01DI02

Mécanisme d'action/pharmacodynamique

La ceftaroline est une céphalosporine active contre des bactéries à Gram positif et des bactéries à Gram négatif. Les études in vitro ont montré que les effets bactéricides de la ceftaroline reposent sur sa capacité d'inhiber la synthèse de la paroi bactérienne en se liant aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP). En raison de son affinité pour les PLP modifiées trouvées chez ces bactéries, la ceftaroline est également active contre les Staphylococcus aureus résistants à la méticilline (SARM) et les Streptococcus pneumoniae non sensibles à la pénicilline (SPNSP).

Comme pour d'autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, il a été démontré que le pourcentage de temps avec des concentrations supérieures à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de ceftaroline pour la bactérie testée au cours de la période d'administration (%T > CMI) corrèle le mieux avec l'activité antimicrobienne de la ceftaroline.

Mécanisme de résistance

La ceftaroline n'est pas active sur les souches d'Enterobacteriaceae produisant des bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) de types TEM, SHV ou CTX-M, des carbapénémases à sérine (telles que les KPC), des métallo-bêta-lactamases de classe B ou des céphalosporinases de classe C (AmpC). La résistance peut aussi être liée à l'imperméabilité bactérienne ou à des mécanismes de pompe à efflux des médicaments. Un ou plusieurs de ces mécanismes peuvent co-exister sur un isolat bactérien unique.

Test de la sensibilité

Valeurs seuils pour les tests de la sensibilité

Les concentrations critiques établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont présentées ci-dessous:

Notes:

¹ Sensibilité déduite de la sensibilité à la benzylpénicilline.

² Basées sur l'objectif PK/PD pour les bactéries à Gram négatif.

La prévalence d'une résistance acquise chez une espèce bactérienne donnée peut varier dans le temps et être différente d'une région géographique à l'autre. Il est souhaitable de disposer d'informations sur les résistances présentes dans la région, surtout pour le traitement des infections sévères. Il est recommandé de demander l'avis d'experts au besoin si la prévalence régionale suggère que le bénéfice du principe actif pourrait être mis en question.

La sensibilité in vitro d'un isolat clinique donné par rapport à la ceftaroline devrait être évaluée à l'aide d'un test standard de la sensibilité. L'interprétation des résultats du test doit être faite en accord avec les directives régionales concernant les maladies infectieuses et la microbiologie clinique.

Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques

L'efficacité a été démontrée dans les études cliniques vis-à-vis des bactéries pathogènes listées ci-dessous sous chaque indication, celles-ci étant in vitro sensibles à la ceftaroline.

Infections compliquées de la peau et des tissus mous

Micro-organismes à Gram positif

·Staphylococcus aureus (y compris les souches résistantes à la méticilline)

·Streptococcus pyogenes

·Streptococcus agalactiae

·Groupe des Streptococcus anginosus (y compris S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus)

·Streptococcus dysgalactiae

Micro-organismes à Gram négatif

·Escherichia coli

·Klebsiella pneumoniae

·Klebsiella oxytoca

·Morganella morganii

Pneumonies communautaires

Aucun cas de pneumonie communautaire due à un SARM n'a été inclus dans les études. Les données cliniques disponibles ne peuvent pas prouver l'efficacité de la ceftaroline vis-à-vis de souches de S. pneumoniae non sensibles à la pénicilline.

Micro-organismes à Gram positif

·Streptococcus pneumoniae

·Staphylococcus aureus (uniquement des souches sensibles à la méticilline)

Micro-organismes à Gram négatif

·Escherichia coli

·Haemophilus influenzae

·Haemophilus parainfluenzae

·Klebsiella pneumoniae

Activité antibactérienne sur d'autres bactéries pathogènes considérées pertinentes

L'efficacité clinique n'a pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes bien que des études in vitro suggèrent qu'elles pourraient être sensibles à la ceftaroline en l'absence de mécanisme de résistance acquis.

Micro-organismes anaérobies à Gram positif

·Peptostreptococcus species

Micro-organismes anaérobies à Gram négatif

·Fusobacterium species

Des données in vitro montrent que les espèces suivantes ne sont pas sensibles à la ceftaroline:

·Chlamydophila spp.

·Legionella spp.

·Mycoplasma spp.

·Proteus spp.

·Pseudomonas aeruginosa

Efficacité clinique

Infections compliquées de la peau et des tissus mous (cSSTI)

L'efficacité et la sécurité de Zinforo dans le traitement des cSSTI ont été démontrées dans 2 études identiques de phase III (CANVAS 1 et 2) dans lesquelles Zinforo a été examiné en comparaison avec une association de vancomycine et d'aztréonam.

Au total, 1'396 adultes (âge médian de 48 ans) présentant une cSSTI confirmée ont été inclus. La majorité de ces patients présentait une cellulite profonde/étendue ou un abcès sévère. Les autres infections étaient entre autres des infections de plaies (plaies chirurgicales ou traumatiques), des morsures infectées, des brûlures ou des ulcères/infections des membres inférieures dans le cadre d'un diabète (DM) préexistant ou d'une maladie vasculaire périphérique (PVD) préexistante. Les principaux critères d'exclusion ont englobé des brûlures du troisième degré (ou affectant >5% de la surface corporelle), un pied diabétique ou un ulcère du pied survenu dans le cadre d'une PVD (et associé à une ostéomyélite), une immunosuppression, une septicémie sévère/un choc septique, une fasciite nécrosante et un abcès périrectal. Environ 46% des patients souffraient d'un DM préexistant et/ou d'une PVD préexistante ou s'étaient présentés soit avec une bactériémie, soit avec un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS). La durée de traitement était de 5 à 21 jours (de 5 à 10 jours chez la majorité des patients).

La population mITT (population en intention de traiter modifiée) a inclus tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude utilisé pour le groupe de traitement auquel ils étaient assignés par randomisation. La population cliniquement analysable (CE) a inclus tous les patients de la population mITT ayant suffisamment adhéré au protocole de l'étude. Le critère primaire d'efficacité était défini comme la réponse clinique lors de la visite de TOC (test of cure) dans les populations co-primaires CE et mITT (voir le tableau 5).

Tableau 5: Taux de guérison clinique pour les cSSTI lors de la visite de TOC au bout de 5 à 21 jours de traitement

La réponse clinique constatée lors de la visite de TOC par germe d'infection chez les patients microbiologiquement analysables est présentée ci-dessous.

Tableau 6: Réponse clinique par agent infectieux chez les patients microbiologiquement analysables présentant des cSSTI (données des 2 études cumulées de phase III)

^a) Y compris S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus

Infections compliquées de la peau et des tissus mous – Études pédiatriques

L'étude pédiatrique sur les cSSTI était une étude randomisée, contrôlée contre principe actif, en groupes parallèles menée chez des patients pédiatriques âgés de 2 mois à <18 ans.

Au total, 163 enfants âgés de 2 mois à <18 ans présentant une cSSTI cliniquement documentée ont été inclus dans une étude randomisée, multicentrique, multinationale, contrôlée contre principe actif, en groupes parallèles afin de comparer la ceftaroline fosamil à la vancomycine ou à la céfazoline (avec association facultative d'aztréonam dans tous les cas). La durée du traitement était de 5 à 14 jours. Après le troisième jour d'étude, il était permis de passer à un traitement oral par céphalexine, clindamycine ou linézolide. La population mITT a inclus tous les patients qui avaient reçu une quantité quelconque du médicament à l'étude en présence d'un diagnostic confirmé de cSSTI.

L'objectif primaire de l'étude était d'évaluer la sécurité et la tolérance de la ceftaroline fosamil. L'étude n'était pas conçue pour une analyse inférentielle comparative de l'efficacité, et aucun critère d'évaluation de l'efficacité n'a été identifié en tant que critère d'évaluation primaire.

Les taux de guérison cliniques lors de la visite de TOC (test of cure, 8 à 15 jours après la fin du traitement) étaient respectivement de 94.4% (101/107) sous ceftaroline fosamil et de 86.5% (45/52) pour le produit de comparaison dans la population mITT. La différence entre les traitements était de 7.9 (IC à 95% – 1.2, 20.2).

Des infections à Staphylococcus aureus étaient présentes chez 40.2% (^aSASM 23.4%, ^bSARM 16.8%) des enfants dans le bras ceftaroline, contre 42.3% (^aSASM 28.8%, ^bSARM 13.5%) dans le bras de comparaison.

^aSASM = Staphylococcus aureus sensible à la méticilline

^bSARM = Staphylococcus aureus résistant à la méticilline

Pneumonies communautaires (CAP)

L'efficacité et la sécurité de Zinforo dans le traitement des CAP ont été démontrées dans 2 études de phase III (FOCUS 1 et 2) dans lesquelles Zinforo a été examiné en comparaison avec la ceftriaxone.

Ces études ont inclus au total 1'240 adultes nécessitant une hospitalisation et un traitement par voie IV suite à un diagnostic de CAP reposant sur une radiographie du thorax ou sur la présence d'infiltrats pulmonaires progressifs et de signes ou symptômes cliniques d'une CAP. Les principaux critères d'exclusion ont englobé entre autres les infections par des germes présentant une résistance connue ou supposée à la ceftaroline et à la ceftriaxone (par ex. germes atypiques ou Pseudomonas spp.). Les patients chez lesquels une infection à SARM était soupçonnée ou confirmée étaient également exclus à cause du manque d'efficacité de la ceftriaxone contre ces germes. En outre, l'étude a également exclu les patients immunosupprimés, les patients présentant un sepsis sévère/un choc septique et les patients atteints d'une maladie pulmonaire sous-jacente sévère. Environ 38% des patients présentaient un score PORT de IV et 30% souffraient d'une CAP sévère d'après les critères modifiés de l'ATS (American Thoracic Society). La majorité des patients (75%) souffrait d'un SRIS (syndrome de réponse inflammatoire systémique; précurseur d'un sepsis), dont 36% avec hypoxie, 19% avec épanchement pleural et 28% avec infiltrats multilobaires. Les comorbidités les plus fréquentes étaient une affection pulmonaire structurelle (~25%), un diabète (~15%), une insuffisance cardiaque (~33%) et une insuffisance rénale (~50%; ClCr ≤80 ml/min). La durée du traitement était de 5 à 7 jours; 48% des patients avaient au moins 65 ans.

La population en intention de traiter modifiée pour l'analyse de l'efficacité (MITTE) a inclus tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament de l'étude utilisé pour le groupe de traitement auquel ils étaient assignés par randomisation et qui appartenaient aux classes de risque PORT III ou IV. La population cliniquement analysable (CE) a inclus tous les patients de la population MITTE ayant suffisamment adhéré au protocole de l'étude. Le critère primaire d'efficacité était défini comme la réponse clinique lors de la visite de TOC (test of cure) dans les populations co-primaires CE et MITTE (voir le tableau 7).

Tableau 7: Taux de guérison clinique pour les CAP lors de la visite de TOC au bout de 5 à 7 jours de traitement

La réponse clinique constatée lors de la visite de TOC par germe d'infection chez les patients microbiologiquement analysables est présentée ci-dessous:

Tableau 8: Réponse clinique par germe d'infection chez les patients atteints d'une CAP qui étaient microbiologiquement analysables (données des 2 études cumulées de phase III)

Pneumonies communautaires (CAP) – Études pédiatriques

L'étude pédiatrique sur les CAP était une étude randomisée, contrôlée contre principe actif, en groupes parallèles menée chez des patients pédiatriques âgés de 2 mois à <18 ans.

Au total, 161 enfants chez lesquels une CAP avait été diagnostiquée ont été inclus dans une étude randomisée, multicentrique, multinationale, contrôlée contre principe actif afin de comparer la ceftaroline fosamil et la ceftriaxone. Les patients nécessitant une hospitalisation et un traitement par voie IV suite à un diagnostic de CAP reposant sur une radiographie du thorax ou sur la présence d'infiltrats pulmonaires progressifs et de signes et symptômes cliniques d'une CAP, y compris une apparition aiguë ou l'aggravation de symptômes tels que toux, tachypnée, production d'expectorations, respiration bourdonnante, douleurs thoraciques, cyanose ou respiration difficile, ont été inclus dans l'étude. La durée du traitement était de 5 à 14 jours. Après le troisième jour d'étude, il était permis de passer à un traitement oral par de l'amoxicilline-clavulanate. La population mITT a inclus tous les patients qui avaient reçu une quantité quelconque du médicament à l'étude en présence d'un diagnostic confirmé de CAP.

L'objectif primaire de l'étude était d'évaluer la sécurité et la tolérance de la ceftaroline fosamil. L'étude n'était pas conçue pour une analyse inférentielle comparative de l'efficacité, et aucun critère d'évaluation de l'efficacité n'a été identifié en tant que critère d'évaluation primaire.

Les taux de guérison cliniques lors de la visite de TOC (test of cure, 8 à 15 jours après la dernière dose du médicament à l'étude) étaient respectivement de 87.9% (94/107) sous ceftaroline fosamil et de 88.9% (32/36) pour le produit de comparaison dans la population mITT. La différence entre les traitements était de -1.0 (IC à 95% – 11.5, 14.1).

Efficacité chez les patients asiatiques

L'efficacité et la sécurité d'emploi de la ceftaroline ont été étudiées dans une étude multicentrique, randomisée en double aveugle chez des patients asiatiques présentant une CAP (n=771; en comparaison de la ceftriaxone) ou une cSSTI (n=506). L'efficacité de la ceftaroline a ainsi pu être également démontrée dans cette population (taux de guérison clinique de 84.2% pour les CAP traitées par la ceftaroline et de 73.6% pour celles traitées par la ceftriaxone).

Pharmacocinétique

Absorption

La C_max et l'ASC de la ceftaroline augmentent de façon approximativement proportionnelle à la dose pour les doses comprises entre 50 et 1'000 mg. Aucune accumulation significative de ceftaroline n'a été observée après des perfusions intraveineuses multiples, chacune de 600 mg en l'espace de 60 minutes, administrées toutes les 12 heures pendant une période allant jusqu'à 14 jours chez des adultes sains présentant une fonction rénale normale.

L'exposition systémique (ASC), la T_1/2 et la clairance de la ceftaroline étaient similaires après une dose de 600 mg de ceftaroline fosamil administrés toutes les 8 heures pendant 5 jours sous forme de perfusion de 5 minutes ou de 60 minutes à un volume de 50 ml chez les participants adultes sains. Pour les deux durées de perfusion, la T_max de la ceftaroline était atteinte environ 5 minutes après la fin de la perfusion de ceftaroline fosamil. La C_max moyenne (ET) de la ceftaroline était de 32.5 (4.82) mg/l pour la durée de perfusion de 5 minutes (n=11) et de 17.4 (3.87) mg/l pour la durée de perfusion de 60 minutes (n=12).

La C_max moyenne (ET) de la ceftaroline fosamil (prodrogue) était de 24.1 (6.57) mg/l pour la durée de perfusion de 5 minutes (n=11) et de 2.53 (0.57) mg/l pour la durée de perfusion de 60 minutes (n=12). Après la fin de la perfusion, la ceftaroline fosamil était généralement mesurable dans le plasma pendant moins de 1 heure, qu'elle ait été administrée en l'espace de 5 minutes ou de 60 minutes. Cela montre une transformation rapide de la prodrogue en ceftaroline pour les deux durées de perfusion.

Distribution

La liaison de la ceftaroline aux protéines plasmatiques est faible (d'environ 20%) et il n'y a pas de distribution de ceftaroline dans les érythrocytes. Le volume médian de distribution de la ceftaroline à l'état d'équilibre chez des hommes adultes sains à la suite d'une dose unique intraveineuse de 600 mg de ceftaroline fosamil radiomarquée était de 20.3 l, c'est-à-dire similaire au volume de liquide extracellulaire.

Métabolisme

La ceftaroline fosamil (prodrogue) est transformée dans le plasma en ceftaroline active par des enzymes (phosphatases). Les concentrations plasmatiques de la prodrogue sont mesurables surtout pendant la perfusion intraveineuse. L'hydrolyse du cycle bêta-lactame de la ceftaroline conduit à la formation du métabolite microbiologiquement inactif ceftaroline M-1 à cycle ouvert. Le rapport moyen de ceftaroline M-1 plasmatique/ASC de ceftaroline suite à une perfusion unique par voie intraveineuse d'une dose de 600 mg de ceftaroline fosamil chez des sujets sains est d'environ 20 à 30%.

Sur des échantillons cumulés de microsomes hépatiques humains, une faible métabolisation de la ceftaroline a été observée, indiquant ainsi que la ceftaroline n'est pas métabolisée par les enzymes CYP450 hépatiques.

Élimination

La ceftaroline est principalement éliminée par les reins. La clairance rénale de la ceftaroline est quasiment égale ou légèrement inférieure au débit de filtration glomérulaire rénal; des études menées in vitro sur les transporteurs suggèrent que la sécrétion active ne contribue pas à l'élimination rénale de la ceftaroline.

La demi-vie moyenne d'élimination terminale de la ceftaroline chez des adultes sains est de 2.5 heures environ.

Après administration par voie intraveineuse d'une dose unique de 600 mg de ceftaroline fosamil radiomarquée chez des hommes adultes sains, environ 88% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 6% dans les selles.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique de la ceftaroline n'a pas été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. La ceftaroline ne semble pas faire l'objet d'un métabolisme hépatique pertinent; aussi, la clairance systémique de la ceftaroline ne devrait pas être significativement affectée par une insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi», rubrique «Instructions posologiques particulières»).

Troubles de la fonction rénale

Après une dose intraveineuse unique de 600 mg de ceftaroline fosamil, l'exposition systémique à la ceftaroline (ASC) chez les sujets adultes atteints d'insuffisance rénale légère (ClCr >50 à ≤80 ml/min, n=6) et modérée (ClCr >30 à ≤50 ml/min, n=6) était plus élevée de 19% et 52%, respectivement, que chez les sujets présentant une fonction rénale normale (ClCr >80 ml/min, n=6). Chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr >15 à ≤30 ml/min, n=6), l'ASC de la ceftaroline après une dose unique de 400 mg de ceftaroline fosamil avait doublé en comparaison avec les sujets présentant une fonction rénale normale (n=6). Un ajustement de la posologie est recommandé chez les patients présentant une ClCr ≤50 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi», rubrique «Instructions posologiques particulières»).

400 mg de ceftaroline fosamil ont été administrés aux patients atteints d'insuffisance rénale terminale (ESRD, n=6) 4 heures avant ou 1 heure après l'hémodialyse (HD). Lors de la perfusion après l'HD, l'ASC était augmentée de 2.7 fois la valeur de celle des patients présentant une fonction rénale normale. La récupération moyenne de ceftaroline dans le dialysat après une HD de quatre heures correspondait à 21.6% de la dose administrée. Pour la posologie concernant les patients atteints d'ESRD, voir «Posologie/Mode d'emploi», rubrique «Instructions posologiques particulières».

Il n'existe aucune donnée concernant la pharmacocinétique de la ceftaroline chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale.

Patients âgés

Après administration d'une dose intraveineuse unique de 600 mg de ceftaroline, la pharmacocinétique chez les sujets âgés sains (≥65 ans) était similaire à celle des adultes jeunes sains (18-45 ans). Chez les sujets âgés, une augmentation faible de 33% de l'ASC_0-∞ a été enregistrée, qui était principalement imputable aux modifications de la fonction rénale liées à l'âge (voir «Posologie/Mode d'emploi», rubrique «Instructions posologiques particulières»).

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de la ceftaroline a été étudiée chez des patients âgés de 12 à 17 ans (n=7) ayant une fonction rénale normale après l'administration d'une dose unique de 8 mg/kg de Zinforo (ou 600 mg si le poids corporel était >75 kg). Chez ces patients, la C_max moyenne et l'ASC étaient réduites de 10% et 23% en comparaison avec les sujets adultes sains après une dose unique de 600 mg.

Dans une analyse cinétique de la population, la pharmacocinétique de la ceftaroline chez des patients âgés de 2 mois à <18 ans était similaire à celle des patients adultes compte tenu du poids corporel et des changements pubertaires.

En cas d'administration correspondant à la posologie recommandée et approuvée pour chaque population de patients, aucune différence cliniquement significative dans l'ASC de la ceftaroline n'a été pronostiquée chez les patients âgés de 12 jours à 2 mois après la naissance (lorsque l'âge gestationnel était ≥34 semaines) en comparaison des patients adultes et des patients pédiatriques âgés de 2 mois et plus.

Il n'existe pas de données sur la pénétration de la ceftaroline dans le liquide céphalo-rachidien chez les nouveau-nés âgés de <2 mois.

Il n'existe pas de données sur la pharmacocinétique chez les enfants âgés de moins de 12 jours et dans les cas de naissance avant la 34^e semaine de grossesse.

Sexe

La ceftaroline a présenté une pharmacocinétique similaire entre hommes et femmes. Aucun ajustement posologique en fonction du sexe n'est donc nécessaire.

Patients atteints de fibrose kystique

Les patients atteints de fibrose kystique ont été exclus des études cliniques sur les CAP.

Certains rapports de cas et études publiées suggèrent la nécessité d'administrer une dose plus élevée de ceftaroline fosamil chez les patients atteints de fibrose kystique en raison d'une éventuelle modification de la pharmacocinétique de la ceftaroline pouvant entraîner des taux inférieurs au seuil thérapeutique. Les résultats d'une étude pharmacocinétique de population, basée sur des données groupées provenant de différentes études, n'ont globalement révélé aucune différence significative et cliniquement pertinente dans les paramètres pharmacocinétiques de la ceftaroline chez les patients atteints de fibrose kystique (âgés de 6 ans et plus). La clairance de la ceftaroline chez les patients atteints de fibrose kystique était similaire à celle observée chez les patients présentant une CAP ou une cSSTI, tandis que le volume central de ceftaroline était similaire à celui observé chez les sujets sains.

Données précliniques

Le rein était le principal organe cible pour la toxicité chez le singe et le rat. Les résultats histopathologiques ont notamment révélé un dépôt de pigments et des inflammations de l'épithélium tubulaire. Les modifications observées au niveau des reins n'étaient pas réversibles, mais leur sévérité a régressé au bout d'une période de rétablissement de 4 semaines.

Des convulsions ont été observées à des expositions relativement élevées dans des études utilisant des doses uniques et des doses répétées chez le rat et chez le singe (≥7 fois le niveau de C_max estimé de ceftaroline pour une dose de 600 mg administrée deux fois par jour).

Parmi les autres observations toxicologiques significatives chez le rat et le singe, des modifications histopathologiques ont été rapportées au niveau de la vessie et de la rate.

Génotoxicité

Un essai d'aberration chromosomique in vitro a identifié des propriétés clastogènes de la ceftaroline fosamil et de la ceftaroline, cependant un test d'Ames, un test de mutation sur cellules de lymphome de souris et une mesure de la synthèse non programmée d'ADN n'ont fourni aucun indice d'un potentiel mutagène. Par ailleurs, des tests de micronoyaux in vivo réalisés chez le rat et la souris ont été négatifs. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée.

Toxicité sur la reproduction

Dans des études de reproduction sur des lapines en gestation, il est apparu que des expositions correspondant à une dose de 600 mg deux fois par jour chez l'homme ont entraîné une incidence accrue des cas d'angulation de l'os hyoïde chez les fœtus (une anomalie fréquente du squelette chez les fœtus de lapin). Chez le rat, on n'a observé aucun effet indésirable sur le développement embryo-fœtal ni sur la fertilité. Après administration de Zinforo pendant la période d'organogenèse, une légère influence sur le poids du fœtus et un léger ralentissement de l'ossification de l'os interpariétal ont été observés.

Toxicité juvénile

L'administration en bolus intraveineux de ceftaroline fosamil (jusqu'à une dose maximale de 270 mg/kg/jour) à des ratons 7 à 20 jours après la naissance a été bien tolérée. L'âge des jeunes rats au moment de l'administration est comparable à l'âge de la population pédiatrique cible. Chez les jeunes rats, des modifications au niveau des reins ont été observées sans toutefois affecter la fonction rénale. Les reins étant un organe cible chez les rats adultes, on ne peut exclure un lien avec l'administration de la ceftaroline fosamil. L'exposition plasmatique correspondant à la dose maximale était deux fois plus importante que celle observée chez les patients pédiatriques.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Influence sur les méthodes de diagnostic

Pendant un traitement par des céphalosporines, un test direct à l'antiglobuline (TDA) peut donner un résultat positif (voir «Mises en garde et précautions»).

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Après la reconstitution

Le flacon-ampoule contenant la solution reconstituée doit être utilisé immédiatement pour la préparation de la perfusion IV.

Après la dilution

Une fois la solution pour perfusion préparée avec les diluants listés, elle doit être administrée dans les 6 heures suivant sa préparation. La stabilité chimique et physique de la solution prête à l'emploi a été démontrée pour une période maximale de 12 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C. Une fois sortie du réfrigérateur et placée à température ambiante, la solution diluée doit être utilisée dans les 6 heures.

D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement, sauf si la reconstitution et la dilution se déroulent dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir «Stabilité» ci-dessus.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La poudre doit être reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables et la solution reconstituée obtenue doit ensuite être diluée juste avant l'utilisation. La solution reconstituée est jaune pâle et ne contient pas de particules.

Utiliser des techniques aseptiques standard pour la préparation et l'administration de la solution.

La poudre de Zinforo doit être reconstituée avec 20 ml d'eau stérile pour préparations injectables. La solution obtenue doit être agitée avant d'être transférée dans une poche ou un flacon de perfusion contenant

·une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0.9%), ou

·une solution injectable de dextrose 50 mg/ml (5%), ou

·une solution injectable de chlorure de sodium 4.5 mg/ml (0.45%) et de dextrose 25 mg/ml (2.5%) ou

·du soluté de Ringer lactate.

Une poche pour perfusion de 250 ml, 100 ml ou 50 ml peut être utilisée pour préparer la perfusion, en se basant sur les besoins en volume du patient. Le temps total entre le début de la reconstitution et la fin de la préparation de la perfusion intraveineuse ne doit pas excéder 30 minutes.

Un millilitre de solution reconstituée contient 30 mg de ceftaroline fosamil.

Le volume de perfusion chez les patients pédiatriques varie en fonction du poids de l'enfant. La concentration de la solution pour perfusion pendant la préparation et l'administration ne doit pas excéder 12 mg/ml de ceftaroline fosamil.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir «Stabilité».

Chaque flacon est exclusivement à usage unique.

Numéro d’autorisation

62672 (Swissmedic).

Présentation

Emballages à 10 flacons-ampoules [A].

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Juillet 2023.

LLD V018