Adempas®
Bayer (Schweiz) AG
Composition
Principes actifs
Riociguat.
Excipients
Adempas 0.5 mg comprimés pelliculés contient: cellulose microcristalline, crospovidone, hypromellose, lactose monohydraté (39.8 mg), stéarate de magnésium et laurylsulfate de sodium.
Enrobage: hydroxypropylcellulose, hypromellose, propylène glycol, dioxyde de titane (E 171).
Teneur en sodium par comprimé pelliculé: 0.008 mg.
Adempas 1.0 mg comprimés pelliculés contient: cellulose microcristalline, crospovidone, hypromellose, lactose monohydraté (39.2 mg), stéarate de magnésium et laurylsulfate de sodium.
Enrobage: hydroxypropylcellulose, hypromellose, propylène glycol, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172). Teneur en sodium par comprimé pelliculé: 0.016 mg.
Adempas 1.5 mg comprimés pelliculés contient: cellulose microcristalline, crospovidone, hypromellose, lactose monohydraté (38.7 mg), stéarate de magnésium et laurylsulfate de sodium.
Enrobage: hydroxypropylcellulose, hypromellose, propylène glycol, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172). Teneur en sodium par comprimé pelliculé: 0.016 mg.
Adempas 2.0 mg comprimés pelliculés contient: cellulose microcristalline, crospovidone, hypromellose, lactose monohydraté (38.2 mg), stéarate de magnésium et laurylsulfate de sodium.
Enrobage: hydroxypropylcellulose, hypromellose, propylène glycol, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172). Teneur en sodium par comprimé pelliculé: 0.016 mg.
Adempas 2.5 mg comprimés pelliculés contient: cellulose microcristalline, crospovidone, hypromellose, lactose monohydraté (37.7 mg), stéarate de magnésium et laurylsulfate de sodium.
Enrobage: hydroxypropylcellulose, hypromellose, propylène glycol, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172). Teneur en sodium par comprimé pelliculé: 0.016 mg.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Comprimés pelliculés contenant 0.5 mg, 1.0 mg, 1.5 mg, 2.0 mg et 2.5 mg de riociguat.
Indications/Possibilités d’emploi
Adultes
Adempas est indiqué pour améliorer la capacité de performance physique chez les patients adultes atteints d'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) non opérable et les patients atteints d'une HTP-TEC persistante ou récidivante après un traitement chirurgical.
Adempas est indiqué pour améliorer la capacité de performance physique chez les patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionnelle OMS II à III.
Enfants et adolescents
Adempas est indiqué dans le traitement des patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionnelle OMS II à III et ayant un poids corporel de ≥50 kg en association à des antagonistes des récepteurs de l'endothéline (voir «Efficacité clinique»).
Posologie/Mode d’emploi
L'initiation et la surveillance du traitement doit rester réservée à un médecin expérimenté dans le traitement de la HTP-TEC et de la HTAP.
Adempas doit être administré par voie orale.
Adultes
Début du traitement
La dose initiale recommandée est d'un comprimé de 0.5 ou 1.0 mg trois fois par jour pendant 2 semaines. Chez les patients susceptibles de mal tolérer l'effet hypotenseur d'Adempas, on envisagera une dose initiale de 0.5 mg trois fois par jour. Les comprimés doivent être pris trois fois par jour à intervalles de 6 à 8 heures, avec ou sans repas.
Titration
Le dosage doit être augmenté progressivement, par étapes de 0,5 mg toutes les deux semaines, jusqu'à une dose maximale de 2.5 mg trois fois par jour à condition que la pression systolique soit ≥95 mmHg et que le patient ne présente aucun signe ou symptôme d'hypotension. Si la pression systolique baisse à des valeurs inférieures à 95 mmHg, la dose atteinte doit être maintenue tant que le patient ne présente aucun signe ou symptôme d'hypotension. Si, à un quelconque moment de la phase d'ajustement de la dose, la pression systolique baisse à des valeurs inférieures à 95 mmHg et que le patient présente des signes ou symptômes d'hypotension, la dose atteinte doit être réduite de 0.5 mg trois fois par jour (soit de 1.5 mg par jour).
Dose d'entretien
La dose individuellement déterminée pour le patient doit être maintenue, sauf si des signes et symptômes d'hypotension se manifestent. La dose maximale d'Adempas est de 7.5 mg au total par jour. Si une dose est omise, le traitement doit être poursuivi par la prise de la prochaine dose à l'heure prévue.
En cas d'intolérance, une réduction de la dose doit toujours être envisagée.
Patients pédiatriques atteints d'HTAP (âgés de 6 à 18 ans)
Adempas est disponible sous forme de comprimé pour une utilisation pédiatrique chez les enfants et adolescents ayant un poids corporel ≥50 kg. Adempas peut être pris avec ou sans nourriture.
Début du traitement
La dose initiale recommandée est de 0,5 ou de 1,0 mg trois fois par jour pendant 2 semaines. Chez les patients susceptibles de mal tolérer l'effet hypotenseur d'Adempas, on envisagera une dose initiale de 0,5 mg trois fois par jour. Les comprimés doivent être pris trois fois par jour à intervalles de 6 à 8 heures.
Titration
La titration de la dose d'Adempas doit être ajustée en fonction de la pression artérielle systolique du patient et de la tolérance générale qui sera évaluée par le médecin traitant. Si la pression artérielle systolique est ≥90 mm Hg chez les enfants âgés de 6 à <12 ans ou ≥95 mm Hg chez les adolescents âgés de 12 à <18 ans et que le patient ne présente aucun signe ou symptôme d'hypotension, la posologie pourra être augmentée de 0,5 mg toutes les 2 semaines jusqu'à la dose maximale de 2,5 mg trois fois par jour.
En cas de baisse de la pression artérielle systolique en dessous de ces valeurs, et si le patient ne présente aucun signe ou symptôme d'hypotension, la dose sera maintenue. Si à tout moment au cours de la phase de titration de la dose le patient présente une pression artérielle systolique inférieure aux valeurs mentionnées ci-dessus et des signes ou symptômes d'hypotension, la dose doit être réduite de 0,5 mg lors des trois prises journalières (au total 1,5 mg par jour).
Dose d'entretien
La dose individuelle établie pour le patient doit être maintenue, sauf si des signes et symptômes d'hypotension apparaissent. La dose totale maximale d'Adempas est de 7,5 mg par jour. En cas d'oubli d'une dose, le traitement doit être poursuivi en prenant la dose suivante à l'heure habituelle. En cas d'intolérance, une réduction de la dose peut être envisagée à tout moment.
Remarques particulières concernant l'utilisation
Comprimés écrasés
Pour les patients ne pouvant pas avaler les comprimés entiers, les comprimés d'Adempas peuvent être écrasés et mélangés à de l'eau ou à des aliments semi-liquides, comme de la compote de pomme, juste avant leur administration par voie orale (voir «Pharmacocinétique»).
Interruption du traitement
Lorsqu'il est nécessaire d'interrompre le traitement pendant 3 jours ou plus longtemps, la dose lors de la reprise du traitement doit être réduite à 0.5 ou 1.0 mg trois fois par jour pendant 2 semaines, puis être à nouveau augmentée progressivement comme décrit ci-dessus.
Passage des inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 à Adempas
Chez les adultes, les enfants et les adolescents, le sildénafil doit être arrêté au moins 24 heures avant l'utilisation d'Adempas. Chez les adultes, le tadalafil doit être arrêté au moins 48 heures avant l'utilisation d'Adempas et chez les enfants et les adolescents au moins 72 heures avant l'utilisation d'Adempas. Chez les adultes, les enfants et les adolescents, Adempas doit être arrêté au moins 24 heures avant l'utilisation d'un inhibiteur de la phosphodiestérase 5. Il est recommandé de veiller aux signes et symptômes d'une hypotension lors de chaque passage à l'autre médicament (voir «Contre-indications», «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
Chez les patients âges (≥65 ans), il existe un risque accru d'hypotension. En conséquence, une prudence particulière s'impose lors de l'ajustement individuel de la dose (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), les concentrations plasmatiques de riociguat mesurées étaient similaires à celles observées chez des personnes témoins saines.
Chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), l'exposition à Adempas était accrue (voir «Pharmacocinétique»). L'ajustement individuel de la dose doit être fait avec un soin particulier chez ces patients.
Adempas n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C). L'utilisation d'Adempas n'est donc pas recommandée chez cette population de patients (voir «Mises en garde et précautions»).
Aucune donnée clinique n'est disponible concernant l'utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans présentant une insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Une exposition accrue à Adempas et à son métabolite actif principal a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine de 80 à 15 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»). L'ajustement individuel de la dose doit être fait avec un soin particulier chez ces patients. À part cela, chez les patients atteints d'insuffisance rénale, on contrôlera régulièrement la fonction rénale au cours du traitement par Adempas.
Adempas n'a pas été suffisamment étudié chez les patients atteints d'HTP-TEC qui présentent une clairance de la créatinine <30 ml/min. Adempas n'a pas été étudié chez les patients présentant une clairance de la créatinine <15 ml/min et les patients dialysés. Son utilisation n'est donc pas recommandée chez cette population de patients (voir «Mises en garde et précautions»).
Aucune donnée clinique n'est disponible concernant l'utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans présentant une insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients prenant des doses stables d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP/de la P-glycoprotéine (P-gp) et de la breast cancer resistance protein (BCRP)
L'administration concomitante d'Adempas et d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP tels que les antifongiques azolés (p.ex. kétoconazole, itraconazole) ou les inhibiteurs de protéase du VIH (p.ex. ritonavir) augmente l'exposition à Adempas (voir «Interactions»). Lorsque le traitement par Adempas est initié chez des patients prenant des doses stables d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP, il convient d'envisager une dose initiale de 0.5 mg trois fois par jour pour limiter le risque d'hypotension. Au début du traitement et au cours du traitement, l'apparition de signes et symptômes d'hypotension doit être surveillée chez les patients. Chez les patients qui reçoivent des doses d'Adempas supérieures ou égales à 1.0 mg et qui montrent des signes ou symptômes d'hypotension, une diminution de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Aucune donnée clinique n'est disponible concernant l'utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans qui reçoivent un traitement systémique concomitant par de puissants inhibiteurs du CYP et de la P-gP/BCRP.
Enfants et adolescents
HTP-TEC
La sécurité et l'efficacité d'Adempas n'ont pas encore été étudiées chez les patients de moins de 18 ans atteints d'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique. On ne dispose pas de données à ce sujet. L'utilisation d'Adempas n'est donc pas recommandée chez les enfants et les adolescents atteints d'HTP-TEC.
HTAP
On ne dispose que de données cliniques limitées sur la sécurité et l'efficacité d'Adempas chez les enfants et les adolescents atteints d'hypertension pulmonaire thromboembolique (voir «Efficacité clinique»). La sécurité et l'efficacité d'Adempas chez les enfants de moins de 6 ans atteints d'hypertension pulmonaire thromboembolique n'ont pas encore été étudiées. Aucune donnée issue d'études cliniques n'est disponible. Par conséquent, l'utilisation d'Adempas n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 6 ans atteints d'HTAP.
Statut tabagique
Un sevrage tabagique doit être conseillé aux fumeurs actifs. Les concentrations plasmatiques de riociguat sont réduites chez les fumeurs en comparaison avec les non-fumeurs. Un ajustement de la dose de riociguat peut être nécessaire chez les patients qui arrêtent de fumer ou commencent à fumer au cours du traitement (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
Contre-indications
·Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»)
·Utilisation d'Adempas en association avec les médicaments suivants:
·Dérivés nitrés ou donneurs de monoxyde d'azote (p.ex. nitrite d'amyle)
·Inhibiteurs spécifiques (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 et inhibiteurs non spécifiques (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»)
·Utilisation d'Adempas en association avec des stimulateurs de la guanylate cyclase soluble (voir «Interactions»)
·Patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à une pneumonie interstitielle idiopathique (HTP-PII) (voir «Propriétés/Effets»)
Mises en garde et précautions
L'association d'Adempas avec des antagonistes des récepteurs de l'endothéline et des prostanoïdes n'a pas été étudiée chez les patients présentant une hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) non opérable. L'utilisation d'Adempas en association avec ces médicaments n'est donc pas recommandée.
Maladie veino-occlusive pulmonaire
Les agents dilatateurs des vaisseaux pulmonaires peuvent aggraver significativement la situation cardio-vasculaire des patients présentant une maladie veino-occlusive pulmonaire (pulmonary veno-occlusive disease, PVOD). L'utilisation d'Adempas n'est donc pas recommandée chez de tels patients. Si des signes d'œdème pulmonaire apparaissent, il faut songer à la possibilité d'une PVOD associée et arrêter le traitement par Adempas.
Hémorragies
Adempas provoque un risque hémorragique globalement accru. Les données précliniques suggèrent une influence sur la fonction plaquettaire. En particulier, l'utilisation d'Adempas en association avec un antiagrégant plaquettaire et un anticoagulant exige par conséquent une évaluation soigneuse des bénéfices et des risques par le médecin traitant (voir chapitre «Interactions»).
Hémorragies du système respiratoire
Adempas accroît le risque d'hémorragies (éventuellement mortelles) du système respiratoire, auxquelles les patients atteints d'HTAP et d'HTP-TEC sont particulièrement prédisposés. Le médecin prescripteur doit régulièrement réévaluer le rapport bénéfices-risques individuel.
Hypotension
Comme Adempas dilate les vaisseaux, on s'attend à une baisse de la tension artérielle. La possibilité d'effets nocifs d'une prescription d'Adempas doit être soigneusement évaluée chez les patients présentant certaines maladies de base (p.ex. patients sous antihypertenseurs ou patients présentant une hypotension au repos, une hypovolémie, une obstruction sévère à l'éjection à partir du ventricule gauche ou une dysfonction autonome).
L'hypotension due à Adempas peut aggraver l'insuffisance circulatoire au niveau des organes lors de maladies athéroscléreuses telles qu'une maladie cérébro-vasculaire ou une maladie vasculaire périphérique. Les bénéfices et avantages d'une utilisation de riociguat doivent être soupesés avec une prudence particulière chez les patients présentant une maladie cérébro-vasculaire ou une maladie vasculaire périphérique.
Ostéoporose
Adempas présente des propriétés calciurétiques qui pourraient faire augmenter le risque d'ostéoporose.
Utilisation concomitante avec d'autres médicaments
Utilisation de riociguat avec des inhibiteurs spécifiques (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 et des inhibiteurs non spécifiques (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase
Le riociguat et les inhibiteurs spécifiques (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 et les inhibiteurs non spécifiques (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase sont des modulateurs de la GMPc intracellulaire. Leurs modes d'action sont différents, mais les deux ont cliniquement des effets vasodilatateurs. Lors d'une augmentation du taux de GMPc suite à l'association des deux principes actifs, on doit s'attendre à des effets additifs sur la tension artérielle systémique. L'administration de riociguat en association avec des inhibiteurs spécifiques (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 et des inhibiteurs non spécifiques (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase est contre-indiquée.
La prise concomitante d'Adempas et d'autres médicaments qui inhibent fortement à la fois plusieurs voies de métabolisation dépendant du cytochrome P450 (CYP) ou de la glycoprotéine P (P-gp)/breast cancer resistance protein (BCRP), comme p.ex. les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole, etc.) ou les inhibiteurs de protéase du VIH (ritonavir, etc.), entraîne une augmentation prononcée de l'exposition au riociguat (voir «Interactions»).
Chez les patients recevant des doses stables d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP, les bénéfices et les risques doivent être évalués individuellement avant de prescrire Adempas. Une dose initiale de 0.5 mg d'Adempas trois fois par jour doit être envisagée pour limiter le risque d'hypotension. Au début du traitement et au cours du traitement, l'apparition de signes et symptômes d'hypotension doit être surveillée chez les patients. Chez les patients qui reçoivent des doses d'Adempas supérieures ou égales à 1.0 mg et qui montrent des signes ou symptômes d'hypotension, une diminution de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
Chez les patients recevant des doses stables d'Adempas, l'initiation d'un traitement par des inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP est déconseillée, car aucune recommandation de dosage ne peut être fournie en raison du nombre limité de données disponibles.
D'autres options de traitement doivent être prises en considération. Lors d'une utilisation concomitante d'Adempas et d'un inhibiteur puissant du CYP1A1 tel que p.ex. l'inhibiteur de tyrosine kinase erlotinib, on doit s'attendre à une forte augmentation de l'exposition au riociguat. L'utilisation concomitante n'est donc pas recommandée.
Lors d'une utilisation concomitante d'Adempas avec un inhibiteur puissant de la P-gp/BCRP tel que p.ex. l'immunosuppresseur ciclosporine A, on doit s'attendre à une augmentation de l'exposition au riociguat (voir «Interactions»). La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de ces substances. La tension artérielle doit être surveillée et une réduction de la dose de riociguat doit être envisagée.
Groupes de patients non étudiés
Adempas n'a pas été étudié – et n'est donc pas recommandé – chez les groupes de patients suivants:
·adultes, enfants et adolescents âgés de 12 à <18 ans présentant une pression systolique <95 mm Hg au début du traitement et enfants âgés de 6 à <12 ans présentant une pression systolique de <90 mm Hg.
·patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).
·enfants et adolescents de moins de 18 ans atteints d'insuffisance hépatique.
·patients présentant une clairance de la créatinine <15 ml/min et patients dialysés.
·enfants et adolescents de moins de 18 ans atteints d'insuffisance rénale.
Excipients
En fonction du dosage, Adempas contient 37,70 – 39.80 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre Adempas.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement sans sodium.
Interactions
Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte. Par conséquent, l'ampleur de ces interactions dans la population pédiatrique n'est pas connue. Les données obtenues chez l'adulte concernant les interactions et les mises en garde figurant dans la rubrique «Mises en garde et précautions» doivent être prises en considération lors de l'utilisation dans la population pédiatrique.
Interactions pharmacodynamiques
Dérivés nitrés
Les comprimés Adempas (2.5 mg) ont renforcé les effets antihypertenseurs de la nitroglycérine sublinguale (0.4 mg) prise 4 et 8 heures après les comprimés Adempas. L'utilisation concomitante d'Adempas et d'un dérivé nitré ou d'un donneur de monoxyde d'azote (p.ex. nitrite d'amyle) sous une forme quelconque est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Inhibiteurs spécifiques (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 et inhibiteurs non spécifiques (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase
Des effets additifs dans le sens d'une baisse de la tension artérielle systémique ont été observés dans les études précliniques sur l'animal lors d'une association du riociguat avec le sildénafil ou le vardénafil. Des effets plus qu'additifs sur la tension artérielle systémique ont été observés dans certains cas avec des doses élevées.
L'administration concomitante d'Adempas et d'un inhibiteur spécifique (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 ou d'un inhibiteur non spécifique (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase est contre-indiquée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
RESPITE était une étude non contrôlée, d'une durée de 24 semaines, visant à examiner le passage d'inhibiteurs de la PDE5 au riociguat chez 61 patients adultes atteints de HTAP qui étaient stabilisés par les inhibiteurs de la PDE5. Tous les patients appartenaient à la classe fonctionnelle III selon la classification de l'OMS et 82% recevaient un traitement de fond par un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE).
Pour le passage des inhibiteurs de la PDE5 au riociguat, la période exempte de traitement médiane s'élevait à 1 jour pour le sildénafil et à 3 jours pour le tadalafil. Dans l'ensemble, le profil de sécurité observé dans l'étude était comparable à celui observé dans les études pivotales; aucun événement indésirable sévère n'a été rapporté pendant le passage à l'autre médicament. Chez 6 patients (10%), au moins un événement avec détérioration de l'état clinique a été observé, y compris deux décès qui n'étaient pas liés à la médication à l'étude. Les modifications par rapport à la valeur initiale indiquaient des effets positifs chez les patients sélectionnés, p.ex. amélioration du TM6M (+31 m), de la concentration de la fraction N terminale de la prohormone du peptide natriurétique de type B (NT-proBNP) (–347 pg/ml) ainsi que des classes fonctionnelles I/II/III/IV selon la classification de l'OMS , % (2/52/46/0) et de l'index cardiaque (+0,3 l/min/m2).
Stimulateurs de la guanylate cyclase soluble (sGC)
L'utilisation concomitante d'Adempas et d'autres stimulateurs de la guanylate cyclase soluble est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Warfarine/phenprocoumone
L'utilisation concomitante d'Adempas et de la warfarine (non homologuée en Suisse) n'a eu aucune influence sur le temps de prothrombine induit par l'anticoagulant. De même, on ne s'attend pas à une modification du temps de prothrombine lors d'une association d'Adempas avec d'autres dérivés coumariniques (p.ex. phenprocoumone).
On a démontré l'absence d'interactions pharmacocinétiques mutuelles in vivo entre le riociguat et la warfarine, un substrat du CYP2C9.
L'utilisation d'Adempas en même temps que des anticoagulants entraîne un risque accru d'hémorragies (voir «Mises en garde et précautions»).
Acide acétylsalicylique
Les données précliniques montrent une inhibition de l'agrégation plaquettaire in vitro et un allongement du temps de saignement in vivo (voir «Données précliniques»). Dans une étude sur les interactions pharmacodynamiques chez des adultes, Adempas n'a ni prolongé le temps de saignement sous acide acétylsalicylique, ni influencé l'agrégation plaquettaire.
L'utilisation d'Adempas en même temps qu'un antiagrégant plaquettaire entraîne un risque accru d'hémorragies (voir «Mises en garde et précautions»).
Aliments
Aucune interaction cliniquement significative avec des aliments n'a été observée (voir «Pharmacocinétique»).
Interactions pharmacocinétiques
Effets d'autres substances sur le riociguat
Le riociguat est essentiellement éliminé par dégradation oxydative opérée par différentes enzymes du cytochrome P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), par excrétion directe de la substance inchangée dans la bile et les selles et par élimination rénale de la substance inchangée par filtration glomérulaire. D'après des études in vitro, le riociguat est un substrat des protéines transmembranaires de transport P-gp/BCRP. Les inducteurs et les inhibiteurs de ces enzymes ou transporteurs peuvent influencer l'exposition au riociguat.
Acide acétylsalicylique
Lors d'une administration concomitante d'Adempas et de 500 mg d'acide acétylsalicylique (AAS), la fraction libre de riociguat a augmenté de 19% au niveau de la concentration maximale et la Cmax a baissé de 15%. L'exposition totale au riociguat n'a pas été modifiée par l'utilisation concomitante (ratio de l'AUC 96.37%, intervalle de confiance 86.79 à 107.01).
Utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A
Le bosentan, décrit comme un inducteur modérément puissant du CYP3A, a provoqué une réduction de 27% de la concentration plasmatique de riociguat à l'état stationnaire chez des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), sans influence sur l'efficacité de la combinaison.
Chez les fumeurs, le tabagisme provoque – probablement via une induction des enzymes importantes pour la dégradation du riociguat – une réduction de 50 à 60% de l'exposition au riociguat par rapport aux non-fumeurs.
Lors d'une utilisation concomitante de riociguat et d'inducteurs puissants du CYP (p.ex. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis), on doit également s'attendre à une réduction de la concentration plasmatique de riociguat.
Utilisation chez les fumeurs
L'exposition au riociguat est réduite de 50 à 60% chez les fumeurs de cigarettes (voir «Pharmacocinétique»). On recommandera par conséquent aux patients d'arrêter de fumer (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Utilisation concomitante d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP
Antifongiques
Le kétoconazole, considéré comme un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp), s'est avéré être in vitro un «multi-pathway-inhibitor» des enzymes du CYP et de la P-gp/BCRP (protéine de résistance du cancer du sein), avec un impact sur le métabolisme et l'élimination du riociguat (voir «Pharmacocinétique»). L'administration concomitante de riociguat et de 400 mg de kétoconazole une fois par jour a provoqué une augmentation de 150% (au maximum jusqu'à 370%) de l'AUC moyenne du riociguat ainsi qu'une augmentation de 46% de la Cmax moyenne du riociguat. La demi-vie terminale s'est allongée, passant de 7.3 h à 9.2 h et la clairance corporelle totale a diminué, passant de 6.1 à 2.4 litres par heure.
Lorsque le traitement par Adempas est initié chez des patients prenant des doses stables d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP (p.ex. kétoconazole ou itraconazol), il convient d'envisager une dose initiale de 0.5 mg de riociguat trois fois par jour pour limiter le risque d'hypotension. Au début du traitement et au cours du traitement, l'apparition de signes et symptômes d'hypotension doit être surveillée chez les patients. Chez les patients qui reçoivent des doses d'Adempas supérieures ou égales à 1.0 mg et qui montrent des signes ou symptômes d'hypotension, une diminution de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Chez les patients recevant des doses stables d'Adempas, l'initiation d'un traitement par des inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP est déconseillée, car aucune recommandation de dosage ne peut être fournie en raison du nombre limité de données disponibles. D'autres options de traitement doivent être prises en considération.
Traitement antirétroviral hautement actif (HAART)
In vitro, l'abacavir, la rilpivirine, l'éfavirenz, le ritonavir, le cobicistat et l'elvitégravir ont inhibé le CYP1A1 et le métabolisme du riociguat à un degré qui suit l'ordre indiqué, l'abacavir représentant l'inhibiteur le plus puissant. Le cobicistat, le ritonavir, l'atazanavir et le darunavir sont également répertoriés comme inhibiteurs du CYP3A. Le ritonavir s'est en outre révélé inhiber la P-gp.
L'incidence d'un HAART (y compris de différentes associations d'abacavir, d'atazanavir, de cobicistat, de darunavir, de dolutégravir, d'éfavirenz, d'elvitégravir, d'emtricitabine, de lamivudine, de rilpivirine, de ritonavir et de ténofovir) sur l'exposition au riociguat a été étudiée dans le cadre d'une étude sur les interactions pharmacocinétiques ciblant des patients porteurs du VIH. L'administration concomitante de riociguat et d'un traitement HAART a entraîné une augmentation de l'AUC moyenne du riociguat allant jusqu'à 160% et de la Cmax moyenne d'environ 30%. Le profil de sécurité chez les patients porteurs du VIH qui prenaient une seule dose de 0.5 mg de riociguat avec différentes associations de substances traitant les infections liées au VIH dans le cadre d'un HAART était généralement comparable au profil dans d'autres populations de patients.
Lorsque le traitement par Adempas est initié chez des patients prenant des doses stables d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP (p.ex. dans le cadre d'un HAART), il convient d'envisager une dose initiale de 0.5 mg de riociguat trois fois par jour pour limiter le risque d'hypotension. Au début du traitement et au cours du traitement, l'apparition de signes et symptômes d'hypotension doit être surveillée chez les patients. Chez les patients qui reçoivent des doses d'Adempas supérieures ou égales à 1.0 mg et qui montrent des signes ou symptômes d'hypotension, une diminution de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Chez les patients recevant des doses stables d'Adempas, l'initiation d'un traitement par des inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP est déconseillée, car aucune recommandation de dosage ne peut être fournie en raison du nombre limité de données disponibles. D'autres options de traitement doivent être prises en considération.
Utilisation concomitante d'autres inhibiteurs du CYP et de la P-gp/BRCP
Les médicaments qui sont des inhibiteurs puissants de la P-gp/BCRP tels que l'immunosuppresseur ciclosporine A doivent être utilisés avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»).
Parmi les isoformes recombinantes du CYP qui ont été examinées in vitro, le CYP1A1 a été le catalyseur le plus puissant pour former le métabolite principal du riociguat. Il est apparu que les inhibiteurs de tyrosine kinase étaient la classe de médicaments ayant les effets inhibiteurs les plus puissants sur le CYP1A. L'erlotinib et le géfitinib ont été les inhibiteurs les plus puissants in vitro. On doit s'attendre à ce que les interactions reposant sur une inhibition du CYP1A1 (voir «Pharmacocinétique») provoquent une augmentation de l'exposition au riociguat, en particulier chez les fumeurs. L'utilisation concomitante de riociguat et d'inhibiteurs puissants du CYP1A1 n'est donc pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
L'utilisation concomitante de riociguat et de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), considérée comme un inhibiteur puissant et sélectif du CYP3A4 et comme un inhibiteur faible à modérément puissant de la P-gp, a provoqué une augmentation modérée de 41% de l'AUC moyenne du riociguat sans modification significative de la Cmax.
Chez les patients présentant une hypertension pulmonaire, l'administration concomitante d'Adempas et d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 (p.ex. clarithromycine) n'a pas influencé le profil de sécurité.
Utilisation concomitante de médicaments qui élèvent le pH dans l'estomac
La solubilité du riociguat est plus faible à pH neutre qu'en milieu acide. La prise concomitante avec des médicaments entraînant une élévation du pH dans les voies gastro-intestinales supérieures peut réduire la biodisponibilité orale.
L'administration préalable ou concomitante de l'inhibiteur de la pompe à protons oméprazole (40 mg une fois par jour) a réduit l'AUC moyenne du riociguat de 26% et la Cmax de 35%.
Chez les patients présentant une hypertension pulmonaire, l'administration concomitante d'Adempas et de médicaments faisant augmenter le pH intragastrique (p.ex. oméprazole) n'a pas influencé le profil de sécurité.
La prise concomitante avec l'antiacide hydroxyde d'aluminium/hydroxyde de magnésium a réduit l'AUC moyenne du riociguat de 34% et la Cmax moyenne de 56% (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Un délai d'au moins 1 heure après la prise d'Adempas doit être respecté avant la prise d'antiacides.
Effets du riociguat sur d'autres substances
Dans les études in vitro, les concentrations de riociguat et de son métabolite principal correspondant aux concentrations plasmatiques thérapeutiques n'exercent pas d'effets inhibiteurs ou inducteurs sur les isoformes importantes du CYP (y compris CYP3A4) ou les protéines de transport (p.ex. P-gp/BCRP).
Les effets inhibiteurs ont été testés in vitro sur les isoformes suivantes du cytochrome (CYP): CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 2J2 et 3A4. Les effets inducteurs ont été testés sur les isoformes CYP1A2, 2B6, 2C19 et 3A4. Les effets inhibiteurs sur les protéines de transport ont été testés in vitro sur les transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OCT3, MRP2 et BSEP. Au regard des interactions, seulement l'inhibition de MRP3/4 à 1 μM pourrait être éventuellement importante.
Il a été démontré qu'aucune interaction pharmacocinétique mutuelle n'a lieu in vivo entre le riociguat et le midazolam, un substrat typique du CYP3A4.
Les patientes ne doivent pas être enceintes pendant le traitement par Adempas (voir «Contre-indications»). Au cours d'une étude chez des volontaires sains, il n'a pas été observé de modifications cliniquement significatives des contraceptifs oraux combinés contenant du lévonorgestrel et de l'éthinylestradiol lors de l'administration concomitante de riociguat (2,5 mg trois fois par jour).
Le riociguat et son métabolite principal se sont révélés in vitro des inhibiteurs puissants du CYP1A1. Les interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec des médicaments co-administrés qui sont éliminés en grande partie par des processus de biotransformation impliquant la voie du CYP1A1 (p.ex. erlotinib, granisétron) n'ont pas été étudiées cliniquement et ne peuvent donc pas être exclues.
Grossesse, allaitement
Grossesse
On ne dispose actuellement pas de données adéquates sur l'utilisation d'Adempas chez la femme enceinte. Des expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (malformations et avortements) (voir «Données précliniques») éventuellement en rapport avec des effets pharmacodynamiques excessifs d'Adempas. Adempas est donc contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Adempas.
Allaitement
On ne dispose pas de données sur l'utilisation d'Adempas chez la femme qui allaite. Les données obtenues dans des expérimentations animales suggèrent que le riociguat passe dans le lait maternel.
En raison du risque d'effets indésirables sérieux chez les enfants allaités, Adempas ne doit pas être utilisé pendant la période d'allaitement. Il est nécessaire de choisir – compte tenu des bénéfices du traitement par Adempas pour la mère – entre une interruption de l'allaitement et un renoncement transitoire ou définitif au traitement par Adempas.
Fertilité
Aucune étude clinique n'a été menée pour évaluer les effets du riociguat sur la fertilité. Des études sur des animaux n'indiquent aucun effet néfaste sur la fertilité; cependant, une diminution du poids des testicules a été observée, dont la pertinence clinique n'est pas connue (voir «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
On a rapporté la survenue de vertiges. L'aptitude à la conduite et la capacité d'utiliser des machines peuvent donc être altérées (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent renoncer à conduire un véhicule et à utiliser des machines jusqu'à ce qu'ils sachent comment ils réagissent à Adempas.
Effets indésirables
La tolérance d'Adempas chez l'adulte a été évaluée dans des études de phase III menées chez 681 patients présentant une HTP-TEC ou une HTAP ayant reçu au moins une dose de riociguat.
Les effets indésirables les plus fréquents sous Adempas (à des doses allant jusqu'à 2.5 mg trois fois par jour), observés chez ≥10% des patients traités ont été: céphalées, vertige, dyspepsie, œdèmes périphériques, nausées, diarrhée et vomissements.
Des hémoptysies sérieuses et des hémorragies pulmonaires, dans certains cas à issue fatale, ont été observées chez les patients souffrant d'une HTP-TEC ou d'une HTAP traitée par Adempas (voir «Mises en garde et précautions»).
Le profil de tolérance d'Adempas est apparu similaire chez les patients présentant une HTP-TEC ou une HTAP. Par conséquent, les effets indésirables identifiés dans les études cliniques contrôlées contre placebo sur 12 et 16 semaines sont présentés par fréquences groupées ci-dessous.
Les effets indésirables médicamenteux sont classés par systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquences. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
Infections et infestations
Fréquents: gastro-entérite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: hémorragies (épistaxis, hémoptysie), anémie (y compris valeurs de laboratoire correspondantes).
Occasionnels: hémorragie pulmonaire*.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (26.9%), vertiges (19.8%).
Affections cardiaques
Fréquents: palpitations.
Affections vasculaires
Fréquents: hypotension (y compris chute de tension).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: congestion nasale.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: dyspepsie (y compris symptômes épigastriques avec éructations) (18.6%), nausées (14.1%), diarrhée (12.0%), vomissements (10.2%).
Fréquents: douleurs gastro-intestinales et abdominales, constipation, reflux gastro-œsophagien, gastrite, dysphagie, ballonnement.
Troubles généraux
Très fréquents: œdèmes périphériques (17.3%).
* Des cas d'hémorragie pulmonaire d'issue fatale ont été signalés dans les études non contrôlées d'extension à long terme.
Population pédiatrique
La sécurité du riociguat a été évaluée chez 24 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans sur une durée de 24 semaines dans le cadre d'une étude non contrôlée en ouvert (PATENT-CHILD) qui comportait une phase de titration individuelle de la dose débutant à 1 mg (ajustée selon le poids) pendant 8 semaines et une phase de traitement d'entretien d'une durée allant jusqu'à 16 semaines. En outre, la sécurité du riociguat a été étudiée chez des patients pédiatriques qui étaient traités dans une phase d'extension au long cours. Les effets indésirables les plus fréquents dans l'étude, y compris pendant la phase d'extension au long cours, ont été l'hypotension (16,7 %) et les céphalées (8,3 %), survenues respectivement chez 4 patients sur 24 et 2 patients sur 24.
Globalement, les données de sécurité sont cohérentes avec le profil de sécurité observé chez l'adulte.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Des cas de surdosage accidentel avec des doses journalières totales de 9 à 25 mg de riociguat pendant 2 à 32 jours ont été rapportés chez l'adulte.
Les effets indésirables ont ressemblé à ceux qui sont observés à des doses plus faibles (voir «Effets indésirables»).
Il n'existe pas d'antidote spécifique.
Dans le cas d'un surdosage, on appliquera les mesures de soutien usuelles selon le besoin.
En présence d'une hypotension prononcée, un soutien actif du système cardio-vasculaire sera éventuellement nécessaire.
Comme le riociguat se fixe en grande partie aux protéines plasmatiques, il est improbable qu'il soit dialysable.
Propriétés/Effets
Code ATC
C02KX05
Mécanisme d'action/ Pharmacodynamique
Lorsque le NO (monoxyde d'azote) se lie à l'enzyme sGC (guanylate cyclase soluble), la sGC catalyse la synthèse du messager secondaire GMPc (guanosine monophosphate cyclique). La GMPc joue un rôle majeur dans des processus influençant le tonus vasculaire et ayant une importance pour la prolifération, le développement d'une fibrose et les réactions inflammatoires.
L'HTP est associée à un dysfonctionnement de l'endothélium, à une réduction de la synthèse de NO et à une stimulation insuffisante de la voie de signalisation NO-sGC-GMPc.
Le riociguat présente un double mode d'action. Il renforce d'une part les effets du NO sur la sGC et il stimule d'autre part directement la sGC (indépendamment du NO) par l'intermédiaire d'un autre site de liaison. Ainsi, le riociguat rétablit la voie de signalisation NO-sGC-GMPc et permet une formation accrue de GMPc.
Efficacité clinique
Études cliniques
HTP-TEC
Une étude de phase III multinationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo (CHEST-1) a inclus des patients adultes atteints d'HTP-TEC qui étaient inopérables (d'après l'évaluation par un comité indépendant) ou chez lesquels la maladie persistait ou récidivait après une endartériectomie pulmonaire (EAP).
La population de patients était composée d'hommes et de femmes de 18 à 80 ans. La proportion de patients avec une HTP-TEC inopérable était de 72%, celle des patients avec une HTP-TEC persistante ou récidivante après une EAP était de 28%.
La majorité des patients avait été considérée comme appartenant à la classe fonctionnelle II (31%) ou III (64%) d'après la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). La distance parcourue dans le cadre de l'épreuve de marche de six minutes (6-minute walking distance, 6MWD) était de 347 m en moyenne au début de l'étude.
261 patients ont été traités et inclus dans l'analyse de sécurité dans le cadre de l'étude CHEST-1. Ils ont été assignés par randomisation à l'un ou à l'autre de deux groupes de traitement: un groupe a reçu du riociguat en monothérapie avec augmentation initiale individualisée de la dose de sorte à atteindre entre 0.5 et 2.5 mg trois fois par jour (n = 173), tandis que l'autre groupe a reçu un placebo (n = 88). Pendant la phase de 8 semaines d'ajustement initial de la posologie, la dose de riociguat a été adaptée toutes les deux semaines en fonction de la pression systolique et de la présence de signes ou de symptômes d'hypotension chez le patient. À la fin de l'étude, 77% des patients recevaient la dose de 2.5 mg 3× par jour et 12% recevaient la dose de 2.0 mg 3× par jour, 6% recevaient la dose de 1.5 mg 3× par jour, 4% recevaient la dose de 1.0 mg 3× par jour et 1% recevaient la dose de 0.5 mg 3× par jour
Critère primaire:
Le critère primaire était défini comme la différence entre le traitement actif et le placebo en ce qui concerne la variation de la 6MWD au bout de 16 semaines par rapport à la distance initiale.
À 16 semaines (n = 261), l'augmentation de la 6MWD sous riociguat était de 46 m par rapport au placebo (intervalle de confiance [IC] à 95%: 25 m à 67 m; p<0.0001). L'augmentation de la 6MWD était observable dans les deux sous-groupes examinés. L'augmentation de la 6MWD était de 54 m (IC à 95%: 29 m à 79 m) chez les patients inopérables (n = 189) et de 27 m (IC à 95%: -10 m à 63 m) chez les patients avec une HTP-TEC récidivante ou persistante post-EAP (n = 72).
Traitement au long cours
Une étude de suivi en ouvert (CHEST-2) comprenait 237 patients adultes qui avaient déjà participé à l'étude CHEST-1. Dans l'étude CHEST-2, tous les patients ont reçu une dose individuelle de riociguat allant jusqu'à 2,5 mg trois fois par jour. Au total, 221 (93,2%) patients étaient traités pendant environ 1 an (au moins 48 semaines), 205 (86,5%) patients pendant environ 2 ans (au moins 96 semaines) et 142 (59,9%) patients pendant environ 3 ans (au moins 144 semaines). L'exposition au traitement était de 834 personnes-années au total.
La modification moyenne du test de marche en 6 minutes (TM6M) entre la valeur initiale et la semaine 12 (dernière observation jusqu'à la semaine 12) dans CHEST-2 (participation à l'étude de 28 semaines dans CHEST-1 et CHEST-2) s'élevait à 57 m dans le groupe riociguat 1,0-2,5 mg antérieur et à 43 m dans le groupe placebo antérieur. L'amélioration du TM6M s'est maintenue jusqu'à la fin de l'étude dans CHEST-2. La modification moyenne par rapport à la valeur initiale pour la population totale (N=237) s'élevait à 53 m au bout de 12 mois (n=208), 48 m au bout de 24 mois (n=182) et 49 m au bout de 36 mois (n=117).
La probabilité de survie s'élevait à 97% au bout de 1 an, 93% au bout de 2 ans et 89% au bout de 3 ans. La survie chez les patients avec classe fonctionnelle II selon la classification de l'OMS au début de l'étude s'élevait au bout de 1 an, 2 ans, resp. 3 ans à 97%, 94%, resp. 90% et chez les patients avec classe fonctionnelle III selon la classification de l'OMS au début de l'étude à 97%, 93%, resp. 88%.
HTAP
Une étude de phase III multinationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo (PATENT-1) a inclus des patients adultes atteints d'HTAP. Les patients étaient soit naïfs de tout traitement (50%), soit traités préalablement par un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (44%) ou par un analogue de la prostacycline (inhalé, oral ou sous-cutané; 6%).
La population de patients était composée d'hommes et de femmes de 18 à 80 ans et présentaient un diagnostic d'HTAP idiopathique (61%) ou héritable (2%), d'HTAP associée (à une connectivite (25%); à une affection cardiaque congénitale (8%); avec haute pression de la veine porte (3%)) et d'HTAP associée à un abus d'anorectica ou d'amphétamine (1%).
La majorité des patients avait été considérée comme appartenant à la classe fonctionnelle III (54%) ou II (42%) d'après la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). La 6MWD était de 363 m en moyenne au début de l'étude.
443 patients ont été traités et inclus dans l'analyse de sécurité dans le cadre de l'étude PATENT-1. Ils ont été assignés par randomisation à l'un de trois groupes de traitement: un groupe a reçu du riociguat en monothérapie avec augmentation initiale individualisée de la dose de sorte à atteindre entre 0.5 et 2.5 mg trois fois par jour (n = 254, désigné groupe de riociguat comme suit), l'autre groupe a reçu un placebo (n = 126), tandis que le troisième groupe a reçu une adaptation posologique de riociguat plafonnée (APP) à un maximum de 1.5 mg trois fois par jour (correspondant à un groupe exploratoire de la dose sans analyse statistique réalisée; n = 63). Pendant la phase de 8 semaines d'ajustement initial de la posologie, la dose de riociguat a été adaptée toutes les deux semaines en fonction de la pression systolique et de la présence de signes ou de symptômes d'hypotension chez le patient. La phase adaptation posologique était terminée lorsque la dose individualisée était atteinte. L'efficacité a été démontrée chez des patients sous riociguat tant en monothérapie qu'en association avec des antagonistes des récepteurs de l'endothéline ou des prostanoides.
Critère primaire:
Le critère primaire était défini comme la différence entre le traitement actif et le placebo en ce qui concerne la variation de la 6MWD au bout de 12 semaines par rapport à la distance initiale.
À 12 semaines (n = 254), l'augmentation de la 6MWD sous riociguat était de 36 m par rapport au placebo (intervalle de confiance [IC] à 95%: 20 m à 52 m; p<0.0001). L'augmentation de la 6MWD était observable dans tous les sous-groupes examinés et traités avec riociguat. L'augmentation était de 38 m (IC à 95%: 14 m à 62 m) chez les patients naïfs de tout traitement (n = 189) et de 36 m (IC à 95%: 15 m à 56 m) chez les patients traités préalablement (n = 191). L'analyse des sous-groupes a révélé un effet-traitement de 26 m (IC à 95%: 5 m à 46 m) chez les patients traités préalablement par antagonistes des récepteurs de l'endothéline (n = 167) et de 101 m (IC à 95%: 27 m à 176 m) chez les patients traités préalablement par des analogues de la prostacycline (n = 27).
Traitement au long cours
Une étude de suivi en ouvert (PATENT-2) comprenait 396 patients adultes qui avaient participé à l'étude PATENT-1 jusqu'à une certaine date définie. Dans l'étude PATENT-2, tous les patients ont reçu une dose de riociguat individuelle allant jusqu'à 2,5 mg trois fois par jour. Au total, l'exposition au traitement était d'environ 1 an (au moins 48 semaines) pour 90% des patients, de 2 ans (au moins 96 semaines) pour 85% des patients et de 3 ans (au moins 144 semaines) pour 70% des patients. L'exposition au traitement était de 1491 personnes-années au total.
La modification moyenne du TM6M entre la valeur initiale et la semaine 12 (dernière observation jusqu'à la semaine 12) dans l'étude PATENT-2 (participation à l'étude d'une durée de 24 semaines dans l'étude PATENT-1 et l'étude PATENT-2) s'élevait à 52 m dans le groupe riociguat 1,0-2,5 mg antérieur (IDT), à 45 m dans le groupe placebo antérieur et à 52 m dans le groupe riociguat 1,0-1,5 mg antérieur (CT). L'amélioration du TM6M s'est maintenue jusqu'à la fin de l'étude dans PATENT-2. La modification moyenne par rapport à la valeur initiale pour la population totale (N=396) s'élevait à 50 m au bout de 12 mois (n=347), 46 m au bout de 24 mois (n=311) et 46 m au bout de 36 mois (n=238).
La probabilité de survie s'élevait à 97% au bout de 1 an, 93% au bout de 2 ans et 88% au bout de 3 ans. La survie chez les patients de la classe fonctionnelle II selon la classification de l'OMS au début de l'étude s'élevait au bout de 1 an, 2 ans, resp. 3 ans à 98%, 96%, resp. 93% et chez les patients avec classe fonctionnelle III selon la classification de l'OMS au début de l'étude à 96%, 91%, resp. 84%.
Études chez les enfants et les adolescents atteints d'hypertension artérielle pulmonaire
PATENT-CHILD
La sécurité et la tolérance du riociguat administré trois fois par jour pendant 24 semaines ont été évaluées dans le cadre d'une étude non contrôlée en ouvert chez 24 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans (âge médian de 9,5 ans) présentant une HTAP. Seuls des patients recevant des doses stables d'ARE (n = 15, 62,5 %) ou d'ARE + analogue de la prostacycline (n = 9, 37,5 %) ont été inclus. Ils ont poursuivi leur traitement de l'HTAP pendant l'étude. Le principal critère exploratoire d'efficacité était la capacité à l'effort (TDM6).
Les étiologies de l'hypertension pulmonaire étaients réparties en HTAP idiopathique (n = 18, 75,0 %), HTAP congénitale persistante malgré la fermeture du shunt (n = 4 , 16,7 %), HTAP héréditaire (n = 1, 4,2 %) et hypertension artérielle pulmonaire associée à des anomalies du développement (n = 1, 4,2 %). Deux groupes d'âge distincts ont été inclus (≥6 à <12 ans [n = 6] et ≥12 à <18 ans [n = 18]).
Au début de l'étude, la majorité des patients était en classe fonctionnelle OMS II (n = 18, 75 %), un patient (4,2 %) était en classe fonctionnelle OMS I et cinq patients (20,8 %) étaient en classe fonctionnelle OMS III. La distance moyenne parcourue au TDM6 au début de l'étude était de 442,12 m (ET 109,67, n = 23).
21 patients ont terminé la période de traitement de 24 semaines et 3 patients ont quitté précocement l'étude en raison d'événements indésirables.
Les patients pour lesquels des évaluations étaient disponibles au début de l'étude et à la semaine 24 présentaient les résutlats suivants:
·l'évolution moyenne de la distance parcourue au TDM6 par rapport à la valeur initiale était de +23,01 m (ET: 68,8) (n = 19).
·la classe fonctionnelle OMS est restée stable par rapport à la valeur initiale (n = 21).
·la variation médiane du taux de NT-proBNP était de -12,05 pg/ml (n = 14).
Deux patients ont été hospitalisés pour une insuffisance cardiaque droite.
Traitement au long cours des patients pédiatriques atteints d'HTAP
Des données à long terme ont été générées sur la base des 21 patients ayant terminé les 24 premières semaines de traitement de l'étude PATENT-CHILD. La phase d'extension au long cours (LTE) n'est pas encore terminée et les données du traitement de 24 mois sont décrites. Tous les patients ont continué à recevoir le riociguat en association avec un ARE ou un ARE + un APC. La durée d'exposition globale moyenne au traitement par le riociguat était de 109,79 ± 80,38 semaines (jusqu'à 311,9 semaines); 37,5 % des patients (n = 9) ont été traités pendant au moins 104 semaines et 8,3 % des patients (n = 2) pendant au moins 208 semaines.
Pendant la LTE, le TDM6 se maintenait en moyenne à plus de 400 m. Les variations moyennes observées par rapport à la valeur initiale étaient de +5,86 mètres (ET 44,56, n = 16) au bout de 6 mois, -3,43 (ET 74,77, n = 12) au bout de 12 mois, +28,98 (ET 66,71, n = 9) au bout de 18 mois et -11,80 (ET 35,40, n = 4) au bout de 24 mois. Des visites ultérieures comprenaient les données de seulement 4 patients ou moins et ne sont par conséquent pas prises en compte ici.
Chez la majorité des patients en classe fonctionnelle OMS II, la classe fonctionnelle est restée stable entre le début de l'étude et le 24e mois. Une détérioration clinique a été observée chez 8 patients (33,3 %) au total durant la phase principale. Une hospitalisation pour insuffisance cardiaque droite a été rapportée chez 5 patients (20,8 %). Aucun décès n'est survenu pendant la période d'observation.
Sécurité à long terme chez les patients atteints d'HTAP et d'HTP-TEC
L'étude de sécurité EXPERT réalisée après l'autorisation était une étude de cohorte non interventionnelle, internationale, multicentrique, prospective, non contrôlée à laquelle 1282 patients traités par le riociguat atteints d'HTP-TEC (n = 956) et d'HTAP (n = 326) ont participé afin de continuer à évaluer la sécurité à long terme du médicament dans la pratique. L'exposition totale au médicament était de 1898 personnes-années. Pour 794/1282 patients (61,9%), une période d'observation d'au moins 21 mois a été indiquée.
Les résultats de l'étude EXPERT concordent avec le profil de sécurité du riociguat établi dans des études cliniques antérieures portant sur l'HTAP et l'HPT-TEC.
Patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à une pneumonie interstitielle idiopathique (HTP-PII)
Une étude multicentrique de phase II, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (RISE-IIP), destinée à évaluer l'efficacité et la sécurité du riociguat chez des patients atteints d'hypertension pulmonaire symptomatique associée à une pneumonie interstitielle idiopathique (HTP-PII) a été interrompue prématurément en raison d'un risque accru de décès ainsi que d'un risque accru de survenue d'effets secondaires sévères chez les patients traités par riociguat ainsi qu'en raison d'un maque d'efficacité. Pendant la phase principale de l'étude, un nombre plus élevé de patients qui prenaient du riociguat (11% vs 4%) sont décédés, resp. présentaient des événements indésirables sévères (37% vs 23%). Pendant la phase au long cours, un nombre plus élevé de patients qui étaient passés du groupe placebo au riociguat (21%) sont décédés que dans le groupe de patients qui ont poursuivi l'étude avec le riociguat (3%).
Les patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à une pneumonie interstitielle idiopathique (HTP-PII) ne doivent pas être traités par le riociguat (voir «Contre-indications»).
Pharmacocinétique
Absorption
Adultes
La biodisponibilité absolue du riociguat est élevée (94%). Le riociguat est rapidement absorbé; sa concentration maximale (Cmax) est atteinte au bout de 1 à 1.5 heure après la prise du comprimé.
La prise du riociguat avec un repas n'a pas influencé l'AUC, tandis que la Cmax était légèrement réduite (réduction de 35%). Cet écart n'est pas considéré comme cliniquement significatif. Le riociguat peut donc être pris avec les repas ou en dehors de ceux-ci.
La biodisponibilité (AUC et Cmax) d'un comprimé d'Adempas écrasé et mélangé à de la compote de pomme ou à de l'eau avant d'être pris par voie orale est comparable à celle d'un comprimé avalé entier (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Population pédiatrique
Les enfants et les adolescents ont reçu le riociguat en comprimé avec ou sans prise d'aliments. La modélisation pharmacocinétique de population a montré que le riociguat est rapidement résorbé chez les enfants et les adolescents, comme chez les adultes, après administration par voie orale.
Pharmacocinétique du riociguat chez l'adulte sain (pour une dose de 2.5 mg)
La valeur moyenne (médiane) de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de riociguat chez l'adulte sain est de 81.1 µg/l [fourchette (min–max) de 31.4 à 129] après l'administration d'une dose unique et de 119 µg/l [43.6 à 189] après l'administration de doses multiples de 2.5 mg trois fois par jour. L'exposition totale (AUC) au riociguat est de 407 [112 à 520] mg*h/l après administration d'une dose unique et de 490 [151 à 1212] mg*h/l après administration de doses multiples. La concentration de riociguat à la fin d'un intervalle de prise (Ctrough) est de 33.5 [3.56 à 69.5] µg/l après l'administration d'une dose unique et de 43.0 [4.96 à 177] µg/l après l'administration de doses multiples. Le riociguat a une demi-vie de 6.22 [2.16 à 43.5] h chez l'adulte sain.
Chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire, l'exposition au riociguat est plus élevée et sa demi-vie est plus longue que chez les adultes sains. Ceci est dû à un âge plus avancé, à une insuffisance rénale, à une plus faible clairance hépatobiliaire et aux modifications pathologiques imputables à leur maladie de base (p.ex. plus faible débit cardiaque, shunts hépatiques, etc.).
Pharmacocinétique du riociguat chez les patients présentant une hypertension pulmonaire (pour une dose de 2.5 mg)
La valeur moyenne (médiane) de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de riociguat chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire est de 120 µg/l [fourchette (min–max) de 74.7 à 172] après l'administration d'une dose unique et de 210 µg/l [78.1 à 439] après l'administration de doses multiples de 2.5 mg trois fois par jour. L'exposition totale (AUC) au riociguat est de 1457 [598 à 3121] mg*h/l après administration d'une dose unique et de 1486 [419 à 3314] mg*h/l après administration de doses multiples. La concentration de riociguat à la fin d'un intervalle de prise (Ctrough) est de 75.2 [40.3 à 110] µg/l après l'administration d'une dose unique et de 156 [16.2 à 384] µg/l après l'administration de doses multiples. Le riociguat a une demi-vie de 12.9 [1.97 à 30.5] h chez les patients présentant une hypertension pulmonaire.
Distribution
Adultes
Chez l'adulte, la liaison aux protéines humaines est élevée, d'environ 95 %. Les composantes principalement impliquées sont l'albumine sérique et l'α1-glycoprotéine acide.
Le volume de distribution est modérément élevé, d'environ 30 litres à l'état stationnaire.
Population pédiatrique
Aucune donnée spécifique aux enfants et adolescents n'est disponible concernant la liaison du riociguat aux protéines plasmatiques. Après administration du riociguat par voie orale chez des enfants et adolescents (âgés de 6 à <18 ans), le volume de distribution à l'état d'équilibre estimé par modélisation pharmacocinétique de population est de 26 litres en moyenne.
Métabolisme
Adultes
La voie principale de métabolisation du riociguat est la N-déméthylation, catalysée par les CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 et CYP2J2. Il en résulte la formation du métabolite actif principal M1 dans la circulation sanguine (activité pharmacologique: 1/10 à 1/3 de celle du riociguat). Ce métabolite est ensuite dégradé en un N-glucuronide pharmacologiquement inactif (M4). On trouve aussi en plus faibles quantités un métabolite M3 formé par N-débenzylation du riociguat.
Le CYP1A1 est impliqué dans la formation du métabolite principal du riociguat dans le foie et dans les poumons. Cette enzyme peut être induite par des hydrocarbures aromatiques polycycliques tels qu'ils sont présents par exemple dans la fumée de cigarette.
Population pédiatrique
Aucune donnée spécifique aux enfants et aux adolescents de moins de 18 ans n'est disponible concernant le métabolisme.
Élimination
Adultes
L'élimination du riociguat s'effectue par métabolisation, par excrétion directe de la substance inchangée dans la bile/dans les selles et par excrétion rénale de la substance inchangée par filtration glomérulaire. Dans une étude du bilan massique, 33 à 45% de la dose de riociguat (substance inchangée et métabolites) ont été éliminés par voie rénale et 48 à 59% de la dose ont été éliminés dans la bile/dans les selles.
Sous forme de riociguat inchangé, environ 4 à 19% de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines et environ 9 à 44% dans les selles.
Les parties de la dose éliminées sous forme du métabolite principal M1 étaient de 7 à 23% de la dose dans les urines et de 15 à 43% de la dose dans les selles. Les métabolites M3 (<2% de la dose) et M4 (4 à 19% de la dose) étaient éliminés uniquement dans les urines.
Avec une clairance systémique d'environ 3 à 6 litres par heure, le riociguat peut être classé parmi les médicaments à faible clairance («low clearance drug»). La demi-vie d'élimination est d'environ 7 heures chez les sujets sains et d'environ 12 heures chez les patients.
Population pédiatrique
Aucune étude de bilan de masse spécifique n'a été réalisée et aucune donnée spécifique aux enfants et adolescents de moins de 18 ans n'est disponible concernant la métabolisation.
Après administration du riociguat par voie orale chez des enfants et adolescents (âgés de 6 à <18 ans), la clairance estimée par modélisation pharmacocinétique de population est de 2,48 l/h en moyenne. La moyenne géométrique des demi-vies estimée par modélisation pharmacocinétique de population est de 8,24 h.
Linéarité/Non-linéarité
La pharmacocinétique du riociguat est linéaire aux doses de 0.5 à 2.5 mg.
La variabilité interindividuelle (CV %) de l'exposition (AUC) au riociguat est de 60% à toutes les doses.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients (non-fumeurs) atteints de cirrhose avec une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), l'exposition était modérément accrue (×1.35; intervalle de confiance à 90%: 0.93 à 1.98) par rapport aux sujets sains de comparaison (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients (non-fumeurs) atteints de cirrhose avec une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), l'exposition moyenne au riociguat (AUC) était accrue (×1.51; intervalle de confiance à 90%: 1.02 à 2.24) par rapport aux sujets sains de comparaison (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
On ne dispose pas de données sur les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C). L'utilisation d'Adempas n'est donc pas recommandée chez cette population de patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les enfants et adolescents de moins de 18 ans présentant une insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Au total, les valeurs moyennes d'exposition au riociguat normalisées en fonction de la dose et du poids étaient supérieures chez les patients atteints d'insuffisance rénale que chez les personnes ayant une fonction rénale normale. Il en va de même pour les valeurs correspondantes du métabolite principal. Chez les personnes (non-fumeurs) présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 80 à 50 ml/min), modérée (clairance de la créatinine de <50 à 30 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine de <30 ml/min), l'exposition (AUC) au riociguat était respectivement multipliée par 1.53 (intervalle de confiance à 90%: 1.02 à 2.28), 2.39 (intervalle de confiance à 90%: 1.61 à 3.57) ou 1.54 (intervalle de confiance à 90%: 1.05 à 2.26) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
On ne dispose que de données limitées sur les patients présentant une hypertension pulmonaire et une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. L'utilisation d'Adempas n'a pas été étudiée chez les patients présentant une clairance de la créatinine <15 ml/min et les patients dialysés. Par conséquent, l'utilisation n'est pas recommandée chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Le riociguat se fixant dans une large mesure aux protéines plasmatiques, il est improbable qu'il soit dialysable.
Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les enfants et adolescents de moins de 18 ans présentant une insuffisance rénale.
Patients âgés
La concentration plasmatique était plus élevée chez les patients âgés (≥65 ans) que chez les patients plus jeunes. Les valeurs moyennes de l'AUC étaient supérieures d'environ 40% chez les patients âgés, essentiellement à cause d'une plus faible clairance (apparente) totale et rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Différences en fonction du sexe, de l'origine ethnique et du poids
Les données pharmacocinétiques ne révèlent pas de différences importantes de l'exposition au riociguat en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou du poids corporel des patients.
Rapports pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
Chez l'adulte, il existe une corrélation directe entre la concentration plasmatique de riociguat et des paramètres hémodynamiques tels que p.ex. la résistance vasculaire dans la circulation systémique et la circulation pulmonaire, la pression systolique et le débit cardiaque.
Dans l'étude PATENT-CHILD, aucun paramètre hémodynamique invasif n'a été étudié chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Données précliniques
Pharmacologie de sécurité
Des études sur la pharmacologie de sécurité chez des rats et des chiens ont permis de constater essentiellement des effets sur le système cardio-vasculaire, dus à l'activité pharmacodynamique. On a constaté une inhibition de l'agrégation plaquettaire in vitro et un allongement du temps de saignement in vivo chez le rat et la souris.
Toxicité en cas d'administration répétée
Les effets observés dans les études de toxicité après une administration répétée étaient dus à l'importante activité pharmacodynamique du riociguat (effets relaxants sur la musculature lisse). Ces effets ont englobé des effets hémodynamiques avec des modifications compensatoires de l'hémogramme de la lignée rouge et des glandes surrénales ainsi que des troubles gastro-intestinaux.
Chez les rats adolescents et juvéniles, dont la croissance est rapide, des effets sur la formation de la masse osseuse (augmentation de la masse osseuse totale) ont été enregistrés. Aucun effet de cette sorte n'a en revanche été observé après l'administration de riociguat à des rats ayant terminé leur croissance.
Mutagénicité
Aucune génotoxicité n'a été constatée dans les études conventionnelles.
Carcinogénicité
Chez des rats, une exposition systémique à Adempas allant jusqu'à six fois l'exposition humaine aux doses thérapeutiques n'a pas été cancérogène.
Dans une étude sur la cancérogénicité chez la souris, des expositions correspondant approximativement à l'exposition humaine aux doses thérapeutiques ont causé des perturbations de la motilité gastro-intestinale, une dysbiose et des inflammations chroniques, suivies de dégénérescences de la muqueuse et d'une hyperplasie réactive, ainsi que d'une augmentation statistiquement non significative de tumeurs intestinales. Cette séquence d'événements est une réaction typique de la souris à des irritations telles que des inflammations ou des dégénérescences; les tumeurs sont par conséquent considérées comme n'ayant aucune signification pour l'homme.
Les effets du métabolite principal déméthylé, également étudié de façon approfondie, ne se sont globalement pas distingués qualitativement de façon notable de ceux de la substance mère. Contrairement au riociguat, il a cependant provoqué – surtout chez le rat – une néphrotoxicité lors d'une administration de doses élevées, avec une marge de sécurité d'au moins 8 par rapport à l'exposition thérapeutique. Un risque pour l'être humain est donc improbable.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude portant sur la fertilité chez le rat, une diminution du poids des testicules a été observée à une exposition systémique correspondant à environ 7 fois l'exposition humaine, tandis qu'aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles n'a été observé.
Un passage modéré à travers la barrière placentaire a été observé. Les études de toxicité sur le développement chez le rat et le lapin ont mis en évidence une toxicité du riociguat sur la reproduction.
Chez le rat, une réduction du taux de gestation due à une résorption précoce liée à une exposition systémique maternelle correspondant à environ 8 fois (AUCunbound) la dose maximale recommandée chez l'humain (DMRH) a été observée. Le taux de malformations cardiaques à cette exposition était significativement accru. Des malaformations cardiaques sont cependant survenues dans des cas isolés à une exposition se situant dans le domaine thérapeutique humain. Chez le lapin, des avortements et une toxicité fœtale ont été observés à partir d'un niveau d'exposition systémique correspondant à environ 4 fois l'exposition (AUCunbound) de la DMRH.
Test de toxicité chez des animaux juvéniles
Le riociguat a été étudié chez des rats juvéniles à partir du 6e jour postnatal pendant une période de traitement de 3 mois. Le profil toxicologique des rats juvéniles, tout comme celui des animaux adolescents et adultes, était caractérisé par des effets secondaires suite à une pharmacodynamie excessive. Aucun nouvel organe cible n'a été identifié.
Remarques particulières
Incompatibilités
Non pertinent.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. La date limite d'emploi se rapporte au dernier jour du mois indiqué.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Remarques concernant la manipulation
Non pertinent.
Numéro d’autorisation
62903 (Swissmedic).
Présentation
Adempas comprimés pelliculés de 0.5 mg, 42 comprimés. (B)
Adempas comprimés pelliculés de 0.5 mg, 84 comprimés. (B)
Adempas comprimés pelliculés de 1.0 mg, 42 comprimés. (B)
Adempas comprimés pelliculés de 1.0 mg, 84 comprimés. (B)
Adempas comprimés pelliculés de 1.5 mg, 42 comprimés. (B)
Adempas comprimés pelliculés de 1.5 mg, 84 comprimés. (B)
Adempas comprimés pelliculés de 2.0 mg, 42 comprimés. (B)
Adempas comprimés pelliculés de 2.0 mg, 84 comprimés. (B)
Adempas comprimés pelliculés de 2.5 mg, 42 comprimés. (B)
Adempas comprimés pelliculés de 2.5 mg, 84 comprimés. (B)
Titulaire de l’autorisation
Bayer (Suisse) AG, Zurich.
Mise à jour de l’information
Juillet 2023