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Levosert

Composition

Principes actifs

Lévonorgestrel

Excipients

Élastomère de polydiméthylsiloxane, corps T: polyéthylène avec 20-24% de sulfate de baryum, fils de contrôle: polypropylène, bleu de phtalocyanine de cuivre.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Système de diffusion intra-utérin (SIU) contenant 52 mg de lévonorgestrel (le taux moyen de libération in vivo est de 20 μg/24 h la première année).

Indications/Possibilités d’emploi

·contraception intra-utérine

·hyperménorrhée idiopathique

Posologie/Mode d’emploi

Levosert doit être inséré uniquement par un médecin expérimenté dans l’insertion de systèmes intra-utérins (SIU) contenant du lévonorgestrel, et/ou ayant bénéficié d’une instruction technique suffisante.

Les détails relatifs à l’insertion du SIU sont joints à l’emballage.

Si l’insertion s’avère difficile et/ou si elle est associée à des douleurs intenses et/ou des saignements, il faut effectuer une échographie et un examen médical immédiatement après l’insertion pour exclure une perforation.

Chez les femmes en âge de procréer, Levosert doit être inséré dans les 7 jours suivant le début des règles. En revanche, le remplacement du système intra-utérin peut intervenir à tout moment durant le cycle menstruel. Une insertion post-abortionem (1^er trimestre) peut être effectuée immédiatement. Lors d’une insertion après un avortement au 2^e trimestre et dans le post-partum, il faut attendre l’involution complète de l’utérus, mais au moins 6 semaines. Si l’involution dure nettement plus longtemps (comme c’est possible p.ex. après une césarienne), il faut attendre 12 semaines avant l’insertion.

Levosert ne convient pas à la contraception postcoïtale.

Durée du port :

Au bout de 6 ans, le SIU doit être retiré et remplacé par un nouveau dispositif.

Chez les utilisatrices ayant reçu un SIU Levosert qui selon l’information professionnelle ne pouvait être maintenu en place que pour une durée de 3 ou 4 ans, il est possible, sur la base des nouvelles données disponibles, de maintenir le SIU en place pendant une durée totale maximale de 6 ans.

Retrait de Levosert :

Levosert peut être retiré à l’aide d’une pincette/pince en tirant légèrement sur les fils. Après le retrait, un nouveau système intra-utérin contenant du lévonorgestrel peut être inséré immédiatement. Si les fils ne sont pas visibles, mais que la présence du système intra-utérin dans la cavité utérine est confirmée par l'échographie, celui-ci peut être retiré à l'aide d'une pince fine. Pour ce faire, il faut éventuellement dilater le canal cervical ou procéder à une intervention chirurgicale.

Si une contraception est toujours désirée et si l’utilisatrice a des règles régulières, le retrait de Levosert devrait avoir lieu dans les 7 premiers jous suivant le début de la menstruation. Chez les utilisatrices sans règles régulières ou si Levosert est retiré à un autre moment du cycle, un risque de grossesse existe si l’utilisatrice a eu des rapports sexuels dans la semaine précédant le retrait. Afin de garantir une protection contraceptrive, un nouveau SIU contenant du lévonorgestrel doit être inséré immédiatement après le retrait de l’ancien ou une autre méthode contraceptive doit être utilisée. Pour toute question concernant le début de l’utilisation lors du passage à un autre contraceptif hormonal, voir information professionnelle de la préparation en question.

Après le retrait de Levosert, il faut vérifier que le système est intact. Il a occasionnellement été rapporté, après des retraits difficiles, que le cylindre contenant l’hormone a été repoussé sur les bras horizontaux de sorte que ces bras étaient inclus dans le cylindre. Cette situation ne requiert pas d’autres mesures pour autant qu’on se soit assuré que le système est complet. Les petites olives situées aux extrémités des bras horizontaux empêchent, normalement, que le cylindre se détache complètement du corps en T.

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescentes

L’efficacité et la sécurité d’emploi de SIU au lévonorgestrel ont été analysées principalement chez les femmes âgées de plus de 18 ans. L’utilisation de Levosert n’est pas indiqué chez les jeunes filles avant la ménarche.

Chez les adolescentes, lorsque le médecin et l’utilisatrice optent pour l’utilisation d’un SIU (voir également « Mises en garde et précautions »), la posologie recommandée est la même que celle utilisée pour les adultes. Pour la contraception des adolescentes, des SIU contenant du lévonorgestrel de plus petite taille (dosés à 19.5 mg et 13.5 mg) sont disponibles.

Patientes âgées

Levosert n’a pas été évalué chez les femmes âgées de plus de 65 ans et n’est pas indiqué dans ce groupe d’âge.

Patientes présentant des troubles de la fonction rénale

Levosert n’a pas été étudié chez les femmes souffrant d’insuffisance rénale. Par conséquent, il n’est pas possible d’émettre des recommandations posologiques.

Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique

Levosert n’a pas été étudié chez les femmes souffrant d’insuffisance hépatique. Levosert ne doit pas être utilisé en cas d’affections hépatiques aiguës ou de tumeurs hépatiques (voir « Contre-indications »).

Contre-indications

·Anomalies congénitales ou acquises de l’utérus (y compris polypes de l’endomètre) ou du col de l’utérus ;

·affections inflammatoires aiguës du petit bassin (inflammations pelviennes PID) ou PID récurrentes dans l’anamnèse;

·cervicite;

·infections de l’appareil génital inférieur;

·endométrite post-partum;

·avortement septique au cours des 3 mois précédents;

·tumeurs dépendante des progestatifs;

·pathologies malignes supposées ou diagnostiquées du corps ou du col de l’utérus (y compris dysplasie du col);

·saignements vaginaux d’étiologie inconnue;

·hépatopathie aiguë et tumeurs hépatiques;

·traitement immunosuppresseur, ainsi que toutes conditions associées à une prédisposition accrue aux infections;

·grossesse;

·hypersensibilité au lévonorgestrel ou à un des autres composants de Levosert.

Mises en garde et précautions

Avant la première insertion, il faudra pratiquer un examen général et gynécologique incluant la palpation des seins. Une grossesse et d’autres contre-indications sont à exclure.Un frottis du col de l’utérus doit être effectué et le traitement d’éventuelles infections de l’appareil génital doit être terminé. Étant donné que des saignements irréguliers et des spottings peuvent se manifester souvent pendant les premiers mois d’utilisaton de SIU au lévonorgestrel comme Levosert, il faut exclure des modifications pathologies de l’endomètre avant l’insertion.

Avant l’insertion, il convient d’expliquer à l’utilisatrice l’efficacité, les risques et les effets secondaires de Levosert, notamment le risque rare d’une perforation utérine (cf. ci-dessous) ainsi que la possibilité d’une grossesse ectopique en cas d’échec de la contraception. Il faut évaluer les risques et les bénéfices d’une contraception intra-utérine et en discuter avec l’utilisatrice.

La position de l'utérus et les dimensions de la cavité utérine doivent être déterminées avant l’insertion de Levosert. Il est important de placer Levosert correctement dans le fond de l’utérus afin d’assurer un effet uniforme du lévonorgestrel sur l’endomètre, d’éviter une expulsion et d’optimiser l’efficacité. C’est pourquoi il faut respecter scrupuleusement les «instructions pour l’insertion». La technique d’insertion de Levosert étant différente de celle d’autres SIU, elle nécessite une instruction soigneuse.

L’insertion et le retrait de Levosert peuvent occasionner des douleurs et des saignements. L’insertion peut déclencher une réaction vasovagale, p.ex. une syncope ou une crise convulsive chez les épileptiques. Aussi faut-il faire preuve de prudence lors de l’insertion et tenir prêtes les mesures nécessaires en cas de crise convulsive.

Des douleurs de type menstruel sont normales après l’insertion. L’utilisatrice doit être avertie de consulter son médecin en cas de douleurs intenses et de douleurs, qui persistent plus de 3 semaines après l’insertion.

L’utilisatrice doit être examinée un à trois mois après l’insertion, puis une fois par an ainsi qu’en cas de problèmes.Il faut recommander à l’utilisatrice de lire attentivement l’information destinée aux patientes afin qu’elle puisse assurer elle-même un contrôle du dispositif et qu’elle consulte le médecin à temps.

Motifs justifiant le retrait immédiat de Levosert :

Lors de l’apparition de l’une des contre-indications mentionnées ci-dessus ou de l’une des affections suivantes, Levosert doit être retiré :

·néoplasies dépendantes des hormones sexuelles avérées ou suspectées (en particulier le cancer du sein),

·thromboembolies artérielles sévères (p.ex. accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde),

·première apparition ou exacerbation de céphalées de type migraineux ou augmentation de la fréquence de maux de tête d’intensité inhabituelle; migraine focale accompagnée d’une perte visuelle asymétrique,

·troubles subits de la vue, de l’ouïe, du langage ou autres troubles de la perception, ainsi que d’autres symptômes indiquant une ischémie cérébrale transitoire,

·ictère,

·augmentation importante de la pression artérielle,

·états dépressifs sévères.

Contrôle de la position :

Il est recommandé d’informer l’utilisatrice et de l’instruire au contrôle de la présence des fils du SIU dans le vagin. Les fils peuvent se retirer dans l’utérus ou dans le canal cervical et réapparaître lors des prochaines règles. Si les fils ne sont pas palpables dans le vagin lors d’une visite de contrôle, il convient d’abord d’exclure une grossesse. En absence de grossesse, il est souvent possible de localiser les fils en sondant avec prudence le canal cervical à l’aide d’un instrument approprié. Si les fils sont introuvables, il se peut que le SIU ait été expulsé ou ait pénétré la paroi de l’utérus.

En cas de suspicion de malposition du SIU, sa position doit être vérifiée p.ex. par échographie. Si ce n’est pas possible ou si l’examen n’aboutit pas, Levosert peut être localisé par radiographie. Le corps synthétique du SIU contient du sulfate de baryum et donne donc un bon contraste.

Tout SIU en position incorrecte devra être retiré et remplacé par un SIU neuf et stérile.

Perforation :

Un SIU au lévonorgestrel tel que Levosert peut provoquer une perforation ou pénétration de l’utérus ou du col de l’utérus et se manifester par des douleurs et/ou des saignements, mais est toutefois souvent asymptomatique. Ces incidents surviennent généralement au moment de l’insertion; ils sont cependant susceptibles d’être identifiés seulement des années après ou au moment du retrait planifié. Une perforation ou une pénétration peut diminuer l’efficacité contraceptive de Levosert. Lorsqu’une perforation complète ou partielle est diagnostiquée, il convient de retirer Levosert immédiatement et de mettre en œuvre des mesures appropriées pour exclure toute complication.

Une étude post-commercialisation prospective de grande envergure a montré que le risque de perforation de l’utérus était particulièrement accru quand l’insertion avait lieu post-partum ou pendant l’’allaitement. On a alors observé une augmentation du risque jusqu’à 36 semaines après un accouchement.

Le délai écoulé depuis l’accouchement et l’allaitement représentaient deux facteurs de risque indépendants. Chez les femmes qui allaitaient, l’incidence des perforations était de 5.3 pour 1000 insertions. Chez les femmes qui n’allaitaient pas, l’incidence des perforations jusqu’à 36 semaines post-partum était de 1.7 pour 1000 insertions. Cette incidence était plus élevée comparée aux femmes qui n’allaitaient pas et à celles qui n’avaient pas accouché dans les 36 semaines précédentes (0.7 pour 1000 insertions).

Au total, dans cette étude l’incidence de perforations de l’utérus sous SIU au lévonorgestrel était pendant une période d’observation de 1 an de 1.4 pour 1000 insertions (IC à 95%: 1.1-1.8) et de 1.1 pour 1000 insertions (IC à 95%: 0.7-1.6) avec des SIU au cuivre. La grande majorité des perforations a alors déjà été diagnostiquée au cours des trois premiers mois après l’insertion.

Le risque de perforations peut être majoré chez les femmes qui ont une rétroversion utérine.

Avant de prendre la décision d’utiliser Levosert, l’utilisatrice doit être informée du risque de perforation utérine. Il faut en particulier prévenir les femmes qui allaitent ou qui ont accouchées dans les 36 semaines précédentes que le risque de perforations est accru au cours de cette période.

Expulsion :

Des douleurs et la survenue de saignements ou des règles menstruelles plus abondantes peuvent être des symptômes d'une expulsion totale ou partielle. Levosert peut être partiellement ou totalement expulsé à l'insu de son utilisatrice et conduire à une diminution ou à une perte de l'effet contraceptif. Le risque d'expulsion est majoré en cas d'IMC > 25 kg/m2 (l'augmentation de l'IMC accroît encore le risque) et en cas d'antécédents de ménorragies (y compris les patientes chez lesquelles le SIU a été mis en place pour le traitement d'une hyperménorrhée idiopathique). L'utilisatrice doit être informée des signes d'une éventuelle expulsion et instruite sur le contrôIe des fils du SIU (voir également «ContrôIe de la position»). Si les fils ne sont pas palpables, l'utilisatrice doit s'adresser à un médecin.

En cas de rapports sexuels, une méthode contraceptive barrière doit etre utilisée en complément jusqu'a ce que l'expulsion du SIU soit exclue.

Si la femme utilise des tampons ou des coupes menstruelles, il faut l'avertir de les retirer avec précaution afin d'éviter de tirer accidentellement le fil de contrôIe ou de modifier d'une autre manière la position de Levosert.

En cas d'expulsion partielle, il est recommandé de retirer Levosert. Dans ce cas, un nouveau dispositif peut être mis en place, pour autant qu'une grossesse ait été exclue.

Infections génitales :

Des cas d'infections génitales ont été rapportés lors de l'utilisation de toutes les formes de contraceptifs intra-utérins. Les infections des organes génitaux peuvent avoir des conséquences sévères et affecter la fertilité ainsi qu'augmenter le risque de grossesses ectopiques. II convient donc d'évaluer soigneusement les facteurs de risque d'infections génitales (p.ex. des rapports avec plusieurs partenaires sexuels, infections sexuellement transmissibles, PID dans l'anamnèse). Chez les utilisatrices de systèmes intra-utérins en cuivre, le taux d’infections génitales est le plus élevé au cours du premier mois après l’insertion, puis il diminue progressivement.

En cas d’endométrites récurrentes ou d'autres affections inflammatoires du petit bassin ou si une infection aiguë évolue gravement ou ne répond pas à un traitement approprié en l’espace de quelques jours, il faut retirer Levosert. Même en présence de légers symptômes en faveur d’une infection, il est recommandé de faire des examens bactériologiques et de surveiller la patiente.

Comme pour toute autre intervention gynécologique ou chirurgicale, des infections graves ou une septicémie (y compris septicémie à streptocoques du groupe A) sont possibles dans de rares cas après l’insertion d’un dispositif intra-utérin comme Levosert.

Grossesse ectopique :

En cas de grossesse après l’insertion d’un SIU au lévonorgestrel, le risque relatif d’une grossesse ectopique augmente. En cas de grossesse durant l'utilisation de Levosert, la femme doit être examinée sur la présence d'une grossesse ectopique. Il faut absolument informer l’utilisatrice des symptômes d'une grossesse extra-utérine (survenue de douleurs intenses dans le bas ventre, notamment en rapport avec une absence des règles ou lors de l’apparition d’un saignement après une aménorrhée antérieure) et l’inciter à consulter rapidement un gynécologue lors de l’apparition de ces symptômes.

Ceci concerne en particulier les utilisatrices présentant des antécédents de grossesse ectopique, ainsi que les patientes après chirurgie de la trompe ou des affections inflammatoires du petit bassin. II faut absolument informer ces utilisatrices du risque majoré et des symptômes d'une grossesse extra-utérine et il convient d'envisager d'autres methodes contraceptives.

Dans les études cliniques, l’incidence des grossesses extra-utérines chez les porteuses de SIU au lévonorgestrel était d’environ 0,1% par an.

Levosert n’est pas la méthode de premier choix pour les jeunes femmes nulligestes. Avant l’insertion, il convient d’expliquer à l’utilisatrice l’efficacité, les risques et les effets secondaires de Levosert, notamment le risque rare d’une perforation utérine ainsi que la possibilité d’une grossesse ectopique en cas d’échec de la contraception.

Schéma de saignements :

Chez les utilisatrices d’un SIU au lévonorgestrel, différents types de perturbation des règles se manifestent (saignements fréquents, prolongés, plus courts ou abondants, saignements intermenstruels ou spottings, oligoménorrhée, aménorrhée, dysménorrhée). Chez certaines femmes en âge de procréer, dans le cadre de l’inactivation de la prolifération de l’endomètre, une augmentation des spottings peut se produire pendant les premiers mois qui suivent l’insertion de Levosert. En outre la suppression de la prolifération de l’endomètre provoque une réduction de la durée des règles et une diminution du flux menstruel. Au cours du premier mois qui suit l’insertion d’un SIU au lévonorgestrel, la durée des saignements est plus longue (plus de 8 jours) chez environ une utilisatrice sur cinq, mais dès le troisième cycle menstruel, la durée prolongée des saignements n’est plus observée que chez un faible nombre d’utilisatrices.

Chez les femmes en âge de procréer, on observe, après un certain temps, une oligoménorrhée et/ou une aménorrhée (chez respectivement 38% et 16% des femmes).

Si aucun saignement menstruel n’est observé 6 semaines après l’insertion du SIU, il faut effectuer un test de grossesse. La possibilité d’une grossesse doit alors également être envisagée si les règles n’interviennent pas dans les 6 semaines qui suivent les règles précédentes. Un test de grossesse répété n’est en revanche pas nécessaire en cas d’aménorrhée, sauf s’il existe d’autres signes de grossesse.

Événements thromboemboliques :

Pour les femmes, qui utilisent des contraceptifs hormonaux combinés (CHC), des études épidémiologiques montrent un risque majoré de thromboembolies veineuses et artérielles (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). En revanche, selon les données les plus récentes le risque sous des monopréparations de progestatifs (comme Levosert) n’est probablement pas augmenté. Néanmoins des mesures diagnostiques et thérapeutiques appropriées doivent être initiées lors de l’apparition de symptômes d’une thromboembolie.

En cas de thrombose avérée, il faut envisager le retrait de Levosert et l’utilisation de méthodes contraceptives non hormonales appropriées.

Les premiers symptômes d’une thrombose veineuse sont les suivants :

douleurs intenses ou gonflement dans une jambe; douleurs lancinantes d’intensité inhabituelle d’origine indéterminée en respirant ou en toussant, essoufflement, douleur ou sensation d’oppression dans la cage thoracique.

Les premiers symptômes d’une thrombose artérielle sont les suivants :

douleurs intenses se manifestant subitement dans la poitrine avec ou sans irradiation dans le bras gauche, dyspnée subite, sensation de faiblesse extrême, première apparition d’une migraine ou toutes les céphalées inhabituelles, intenses et prolongées; engourdissement subit ou manque de tonus au niveau du visage, d’un bras ou d’une jambe, surtout sur un côté; troubles moteurs, apparition soudaine d’une perte visuelle partielle ou totale; diplopie; élocution incertaine ou aphasie; vertiges; collapsus avec ou sans convulsions focales; augmentation marquée de la pression artérielle.

Lors de l’évaluation bénéfice/risque en termes de risques vasculaires, il faut tenir compte du fait qu’un traitement approprié des affections existantes permet de réduire le risque de thrombose associé et qu’une grossesse comporte un risque plus élevé par rapport à l’emploi de Levosert.

Cancer du sein :

Le risque de cancer du sein augmente avec l’âge. Pour les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux combinés (CHC), le risque de cancer du sein est légèrement majoré. Après l’arrêt des CHC, le risque diminue progressivement sur 10 ans. Le risque ne dépend pas de la durée d’utilisation, mais de l’âge de l’utilisatrice. Pour les préparations purement progestatives comme des SIU au lévonorgestrel, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des calculs correspondants. Les résultats relatifs à une augmentation du risque de cancer du sein sous ces préparations sont contradictoires. Les données disponibles à ce jour sur l’utilisation d’un SIU au lévonorgestrel chez les femmes en âge de procréer n’ont fourni aucun indice d’une augmentation significative du risque.

Hépatopathies :

Dans de rares cas, on a observé, après l'utilisation de substances hormonales telles que celles contenues dans Levosert, des tumeurs hépatiques bénignes et encore plus rarement malignes, qui ont entraîné, dans des cas isolés, des hémorragies intra-abdominales potentiellement mortelles. Lors de l'apparition de fortes douleurs épigastriques, d'une hépatomégalie ou de symptômes d'une hémorragie intra-abdominale, il faudra inclure l'éventualité d'une tumeur hépatique dans le diagnostic différentiel.

En cas de survenue d’un ictère, d’une hépatomégalie associée à une suspicion de développement de tumeurs hépatiques, il faut retirer Levosert.

Kystes ovariens fonctionnels :

Dans les cas où l’insertion de Levosert continue à être suivie d’une maturation folliculaire, un retard de l’atrésie folliculaire et une augmentation supplémentaire de la taille du follicule concerné, peuvent occasionnellement se produire. Du point de vue clinique, ces follicules anormalement grands ne peuvent être distingués des kystes ovariens. De tels follicules peuvent être observés chez env. 7% des utilisatrices de SIU au lévonorgestrel. Ces follicules sont généralement asymptomatiques, mais ils peuvent provoquer des douleurs dans le bassin ou une dyspareunie. Dans la plupart des cas, ils ne sont pas cliniquement significatifs et régressent au bout de 2 à 3 mois. Dans le cas contraire, il est recommandé d’effectuer des contrôles répétés par échographie et d’appliquer, le cas échéant, d’autres mesures diagnostiques ou thérapeutiques. Dans des cas isolés, une intervention chirurgicale peut s’avérer nécessaire.

Troubles dépressifs :

Les dépressions ou humeurs dépressives sont des effets indésirables potentiels connus survenant lors de l'utilisation d'hormones sexuelles, y compris les contraceptifs hormonaux (voir également rubrique «Effets indésirables»). Ces troubles peuvent apparaître peu de temps après le début du traitement. Une dépression peut avoir une évolution grave et représente un facteur de risque de suicide ou de comportement suicidaire. Les utilisatrices de contraceptifs hormonaux doivent donc être informées des symptômes possibles des troubles dépressifs. Il est vivement conseillé d'aviser les utilisatrices de s'adresser immédiatement à un médecin si elles remarquent des variations d'humeur ou autres symptômes de dépression lors de l'utilisation du contraceptif.

Les patientes présentant des antécédents de dépression sévère doivent être attentivement surveillées. Si des états dépressifs sévères réapparaissent lors de l'utilisation de Levosert, l'utilisation du médicament doit être arrêtée.

Il est recommandé de surveiller particulièrement l’utilisatrice dans les situations suivantes :

·affection valvulaire cardiaque:

La prophylaxie d'une endocardite lors de l’insertion et du retrait du SIU n’est pas nécessaire selon les directives actuelles en matière de prophylaxie d’une endocardite. En cas d’incertitude, prendre contact avec le cardiologue traitant.

·Diabète sucré:

Le lévonorgestrel pouvant perturber la tolérance au glucose, il faut surveiller le taux de glycémie des diabétiques. En règle générale, il n’existe toutefois aucune raison de modifier le traitement par antidiabétique.

La femme doit être avertie que Levosert n’offre aucune protection contre une infection à VIH (SIDA) ou d’autres maladies sexuellement transmissibles.

Il faut recommander l’utilisatrice de lire attentivement l'information destinée aux patientes afin qu'elle puisse assurer elle-même un contrôle du dispositif et qu'elle consulte le médecin à temps.

Interactions

Afin d'identifier des interactions potentielles, il faut également consulter l'information professionnelle des médicaments administrés concomitamment.

Inducteurs enzymatiques

Des interactions entre les contraceptifs hormonaux et les médicaments qui induisent des enzymes microsomiques peuvent provoquer une clairance accrue des hormones sexuelles. Ceci s'applique pour p.ex. les barbituriques, la carbamazépine, le felbamate, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifampicine et le topiramate ainsi que pour les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

L'influence de ces médicaments sur l'efficacité de Levosert n'est pas connue; cependant elle n'est probablement pas cliniquement significative en raison des mécanismes d'action essentiellement locaux de Levosert.

Substances à effet inducteur enzymatique et/ou inhibiteur enzymatique

En outre, on sait que différents inhibiteurs de la protéase VIH/VHC (p.ex. ritonavir, nelfinavir, bocéprévir) et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p.ex. éfavirenz) peuvent diminuer ou augmenter les concentrations plasmatiques des progestatifs.

Inhibiteurs enzymatiques

Les puissants et modérés inhibiteurs du CYP3A4 tels que les antimycosiques azolés (p.ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), les antibiotiques macrolides (p.ex. clarithromycine, érythromycine), le cobicistate, le diltiazem, le vérapamil et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les taux plasmatiques des progestatifs.

Grossesse, Allaitement

Grossesse

L’utilisation de Levosert est contre-indiquée pendant une grossesse. Il convient d’exclure une grossesse avant le début de l’application. Si pendant l’utilisation du SIU, la menstruation est absente six semaines après les dernières règles, il faut également exclure l'existence d'une grossesse (voir « Mises en garde et précautions »).

En cas de grossesse pendant l’utilisation de Levosert, il faut retirer le SIU.

Le retrait de Mirena et le sondage de l'utérus peuvent cependant provoquer un avortement spontané.

Toute tentative de retrait doit être précédée d'une localisation du SIU par échographie. Le positionnement du système intra-utérin dans la partie supérieure de la cavité utérine est vraisemblablement associé à un risque plus faible d'infection ou d'avortement, mais son retrait peut par contre induire avec une forte probabilité un avortement. II faut exclure une grossesse ectopique.

Si la grossesses est poursuivie et que le SIU est maintenu en place, un risque accrue d’avortement spontané, de naissance prématuré et de complications septiques existe. Dans un tel cas, l’utilisatrice doit être informée de ce risque et doit être étroitement surveillée sur le plan échographique et infectiologique.

Il faut également l’informer de communiquer immédiatement tous les symptômes anormaux, tel que états pseudo-grippaux, fièvre, douleurs, crampes abdominales, dyspareunie, saignements ou Fluor vaginalis, à son médecin, afin qu'une intervention immédiate soit assurée en cas de complications septiques.

En raison de la haute efficacité contraceptive de Levosert, on ne possède qu’une expérience clinique très limitée de grossesses menées à terme avec des SIU au lévonorgestrel. L’utilisatrice devrait cependant être informée qu’en vertu des connaissances actuelles, rien ne permet de mettre des anomalies congénitales en rapport avec la présence in situ d’un SIU au lévonorgestrel.

En raison de l’exposition hormonale locale suite à l’application intra-utérine de lévonorgestrel, une masculinisation du fœtus ne peut être exclue.

Allaitement

Environ 0.1% de la dose de levonorgestrel est absorbée par le nourrisson pendant l'allaitement. Etant donné que lors de l'utilisation de Levosert seules de faibles quantités de lévonorgestrel sont disponibles au niveau systémique, il n'y a pas lieu de craindre des conséquences négatives pour le nourrisson. Levosert ne semble pas avoir d'influence négative sur la qualité et la quantité du lait maternel. Par conséquent, Levosert peut être utilisé pendant l'allaitement (voir « Posologie/Mode d'emploi »).

Lors d'une insertion pendant l'allaitement, il faut toutefois tenir compte du risque de perforations utérines accru au cours de cette période (soit généralement au cours des premiers mois post-partum) (cf. « Mises en garde et précautions »).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

On n’a pas constaté d’effets sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves associés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux sont décrits dans le paragraphe « Mises en garde et précautions » (voir ce chapitre). L’influence potentielle de Levosert sur le schéma de saignements figure également dans le chapitre «Mises en garde et précautions».

Les effets indésirables les plus fréquents observés sous l’utilisation de SIU au lévonorgestrel étaient les perturbations au niveau des saignements et les kystes ovariens bénins.

Les effets indésirables observés chez les porteuses de SIU au lévonorgestrel dans des études cliniques et/ou la surveillance du marché sont indiqués ci-dessous, en fonction du système d’organe et de la fréquence. Les fréquences sont définies comme suit :

très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1'000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1'000) et inconnu (basé essentiellement sur des rapports spontanés de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut donc pas être estimée).

Infections et infestations

Très fréquent : vulvovaginite (10.5%).

Fréquent : infections de l’appareil génital supérieur (p.ex. endométrite).

Occasionnel : inflammations pelviennes (PID), cervicite.

Inconnu : septicémie (y compris septicémie à streptocoques du groupe A).

Affections du système immunitaire

Rare: réactions d’hypersensibilité (telles que rash, urticaire et angio-œdème).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : prise pondérale.

Affections psychiatriques

Fréquent : humeurs dépressives/dépression, baisse de la libido.

Occasionnel : variations de l’humeur.

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalées (15%).

Fréquent : vertige, migraine.

Affections cardiovasculaires

Inconnu : hypertension.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : douleurs abdominales (21%).

Fréquent : nausées.

Occasionnel : flatulences.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : acné, hirsutisme.

Occasionnel : prurit, cheveux gras, alopécie, eczémas, chloasma.

Rare : éruption cutanée, urticaire.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctive

Fréquent : douleurs dorsales.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent : spottings (32%), règles moins abondantes (23%), aménorrhée (18%), leucorrhée (15%), règles plus abondantes (12%), oligoménorrhée (10%).

Fréquent : douleurs pelviennes, dysménorrhée, tension mammaire/mastalgie, kystes ovariens, expulsion du SIU (partielle ou totale).

Rare : perforation de l’utérus (cf. «Mises en garde et précautions»).

En cas de grossesse pendant l’utilisation de Levosert, le risque de grossesse ectopique augmente.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Occasionnel : œdèmes.

Au cours de l’insertion et du retrait du SIU, les effets indésirables suivants ont été observés :

Douleurs, saignements, réaction vasovagale accompagnée de vertige ou syncope. Chez les patientes épileptiques, des crises convulsives peuvent survenir.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Sans objet.

Propriétés/Effets

Code ATC

G02BA03

Mécanisme d’action

Le sysème intra-utérin (SIU) Levosert diffuseur de progestatif est constitué d’un corps en polyéthylène en forme de T muni d’un réservoir cylindrique délivrant l'hormone. Ce réservoir enveloppe la branche verticale du SIU à la manière d’un manchon et contient 52 mg de lévonorgestrel qui est libéré continuellement au moyen d’une membrane régulatrice en polydiméthylsiloxane.

La longueur du réservoir cylindrique contenant le progestatif est de 19 mm et la longueur totale du SIU est de 32 mm.

Le lévonorgestrel est un progestatif avec une action anti-œstrogène, qui est appliqué directement dans la cavité utérine grâce au système intra-utérin Levosert. Ce mode d’administration permet d’utiliser une très faible dose journalière, l’hormone étant délivrée directement au niveau de l’organe cible.

L’effet contraceptif et thérapeutique de Levosert repose sur l’effet intra-utérin local du lévonorgestrel, se manifestant par :

·une suppression réversible de la prolifération de l’endomètre, et

·une augmentation de la viscosité des sécrétions cervicales ayant pour conséquence une inhibition du passage des spermatozoïdes à travers le canal cervical.

·Il semble que des modifications morphologiques de l’endomètre et une faible réaction à corps étranger de celui-ci se présentent également. L’augmentation de la viscosité du mucus cervical inhibe le passage des spermatozoïdes à travers le canal cervical. Le milieu local de l’utérus et des trompes diminue la motilité et la fonction des spermatozoïdes, empêchant ainsi une fécondation. Chez certaines femmes, on constate en outre une anovulation ou une inhibition de la maturation folliculaire.

Pharmacodynamique

Sans objet.

Efficacité clinique

Efficacité contraceptive

Le Levosert possède une efficacité contraceptive pendant six ans. L’efficacité contraceptive de Levosert a été évaluée dans une étude clinique ouverte portant sur 1751 femmes en âge de procréer. L’indice de Pearl pour des femmes âgées de 16 à 35 ans était de 0.15 la première année (intervalle de confiance à 95%: 0.02, 0.55) et de 0.18 en cumulé après 6 ans (intervalle de confiance à 95%: 0.08, 0.33).

La fertilité n’est pas diminuée après le retrait de Levosert; le taux de grossesses correspondait à celui des femmes sans contraception.

Profil de saignements

Le schéma de saignements observé chez les porteuses de SIU au lévonorgestrel résulte de l’effet direct du lévonorgestrel sur l’endomètre et ne reflète pas le cycle ovarien. On ne constate pas de différences claires quant à la maturation folliculaire, l’ovulation et la production d’hormones stéroïdiennes en fonction du type de menstruation.

Chez certaines femmes en âge de procréer, l’inactivation de la prolifération de l’endomètre est associée à des saignements prolongés et une augmentation des spottings dans les premiers mois qui suivent l’insertion de Levosert. La forte suppression de la prolifération de l’endomètre provoque en outre une réduction de la durée des règles et une diminution du flux menstruel. Certaines femmes présentent une oligoménorrhée ou une aménorrhée. La fonction ovarienne est normale et les taux d’estradiol naturel, même dans les cas d’aménorrhée, sont maintenus.

Hyperménorrhée idiopathique

Levosert peut être utilisé également dans le traitement de l’hyperménorrhée idiopathique. Dans l’hyperménorrhée, la pose du SIU produit après 3 mois déjà une diminution marquée des pertes de sang menstruelles. Une aménorrhée survient même chez certaines femmes. La diminution des pertes de sang produit inévitablement une élévation du taux d’hémoglobine. Une hyperménorrhée provoquée par des myomes sous-muqueux répond moins bien au traitement par les SIU au lévonorgestrel.

Comme les contraceptifs oraux, les SIU au lévonorgestrel atténue les douleurs menstruelles.

Pharmacocinétique

Le taux de libération in vivo du lévonorgestrel de Levosert est initialement de 20.1 μg/24 h puis diminue à 17.5 µg/24 h pendant la première année et 8.6 µg/24 h pendant la 6ème année.

- Moyenne sur 6 ans: 13.8 µg/24 h.

Absorption

Le lévonorgestrel libéré par le SIU est absorbé par l'endomètre.

Le lévonorgestrel est décelable dans le plasma une heure après l’insertion du SIU. La concentration plasmatique maximale est atteinte dans les deux semaines qui suivent l’insertion. Le taux de libération diminuant avec le temps, les concentrations plasmatiques diminuent également continuellement. La valeur Cmax est atteint environ une semaine après l'insertion et était de 252 +/- 123 pg/ml chez les femmes de poids normales. Par la suite, les taux plasmatiques diminuent et sont de 168 +/- 51 pg/ml après 1 an et encore de 93 +/- 45 pg/ml après 6 ans.

Les taux plasmatiques à l'état d'équilibre sont donc significativement inférieurs à ceux des autres applications établies du lévonorgestrel, de sorte que les effets systémiques du progestatif sont minimes.

Distribution

Le lévonorgestrel est lié avant tout à la SHBG (Sex hormon binding globulin), pour une plus petite part, à l’albumine. La distribution relative (libre, lié à l’albumine, lié à la SHBG) dépend de la concentration plasmatique en SHBG. Seuls 1-2% du lévonorgestrel se trouvent sous forme de stéroïdes libres. La concentration en SHBG diminue pendant l’utilisation de Levosert. Par la suite, la proportion de lévonorgestrel lié diminue et celle de lévonorgestrel libre augmente. Le volume de distribution est de 106 litres.

Environ 0.1% de la quantité de lévonorgestrel correspondant à l’exposition maternelle passe dans le lait maternel.

Métabolisme

Le lévonorgestrel est essentiellement métabolisé dans le foie. Les principaux métabolites sériques sont la forme non conjuguée et la forme conjuguée du 3α-5β-tétrahydrolévonorgestrel. D’après des études in vivo et in vitro, le CYP3A4 est la principale enzyme du métabolisme du lévonorgestrel. Le CYP2E1, le CYP2C19 et le CYP2C9 sont impliqués dans une moindre mesure dans le métabolisme.

Les métabolites du lévonorgestrel n’ont qu’une activité pharmacologique faible, voire nulle.

Élimination

La clearance métabolique du lévonorgestrel dans le plasma est d’environ 1.0 ml/min/kg. Les métabolites sont éliminés par les fèces et l’urine dans un rapport 1:1. La demi-vie d’élimination est d’environ 20 heures. Le lévonorgestrel non transformé n’est éliminé que sous forme de traces.

Cinétique pour certains groupes de patients

Poids corporel (PC)

L’IMC et la concentration en SHBG influencent la concentration systémique du lévonorgestrel. Un faible IMC et/ou des concentrations élevées en SHBG entraînent une augmentation de la concentration de lévonorgestrel. Chez les femmes en âge de procréer ayant un poids corporel faible (< 55 kg) ou un IMC faible, la concentration moyenne de lévonorgestrel peut être jusqu’à 50% plus élevée.

Dysfonctionnement hépatique

Il n’existe aucune donnée relative à la pharmacocinétique chez les patientes présentant une insuffisance hépatique.

Dysfonctionnement rénale

Il n’existe aucune donnée relative à la pharmacocinétique chez les patientes présentant une insuffisance rénale.

Données précliniques

Des études précliniques menées avec le lévonorgestrel sur la toxicité après application répétée, sur la génotoxicité et sur le potentiel carcinogène n’ont fourni aucun indice clair en faveur de risques particuliers pour l’être humain.

Le lévonorgestrel est un progestatif avec une action anti-oestrogénique, dont les propriétés toxicologiques sont bien connues.

A de fortes doses parentérales, le lévonorgestrel peut provoquer des effets virilisants sur des fœtus de rats femelles, lorsqu’il est administré au cours de la phase sensible du développement des organes génitaux. Cependant, après application intra-utérine de lévonorgestrel à des lapins en période de gestation, ni des effets tératogènes, ni des signes d’une virilisation n’ont été constatés chez les fœtus femelles. De plus, il n’existe aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité dans les études sur la toxicité de reproduction menées avec une application orale de lévonorgestrel à des rats ou des lapins.

L’évaluation de la sécurité des composants en élastomère du réservoir hormonal, des matériaux en polyéthylène de la préparation et de la combinaison de l’élastomère et du lévonorgestrel a été réalisée à la fois sur la base de déterminations de la toxicité génétique (standard des systèmes in vitro et in vivo) et d’études portant sur la biocompatibilité (sur des rats, souris, cobayes, lapins et des études in vitro). Aucune bio-incompatibilité n’y a été constatée.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être inséré au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C).

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Pour l’insertion de Levosert, il faut consulter les «Instructions pour l’insertion» présente dans l’emballage.

Levosert est conditionné en emballage stérile. L’emballage ne devrait être ouvert qu’immédiatement avant l’insertion, ensuite il faut respecter les procédures habituelles pour garantir une manipulation aseptique. Ne pas utiliser le SIU si l’emballage stérile a été endommagé.

Le SIU est fixé à l’extrémité d’un tube d’insertion, et après retrait de son emballage stérile, il est en principe exempt d’impuretés visibles.

Chaque utilisatrice qui a reçu un SIU doit être incitée à lire attentivement la notice d’emballage (« Information destinée aux patientes »).

Le matériel non utilisé et les déchets seront éliminés selon les directives locales.

Numéro d’autorisation

65444 (Swissmedic)

Présentation

Levosert 20 µg/24 h : 1 sysème de diffusion intra-utérin [B]

Titulaire de l’autorisation

Gedeon Richter (Schweiz) AG, Genève

Mise à jour de l’information

Août 2023

Instructions pour l’insertion

Levosert ne doit être inséré que par des médecins expérimentés dans l’insertion de systèmes intra-utérins (SIU) contenant du lévonorgestrel, qui ont été formés préalablement de manière adéquate par le titulaire de l’autorisation et qui ont lu attentivement les instructions ci-dessous avant l’insertion.

Levosert est conditionné dans un blister stérile, qui ne doit être ouvert qu’immédiatement avant l’insertion. Une fois sorti de son emballage, il doit être manipulé dans des conditions aseptiques. Ne pas utiliser le SIU si l’emballage est ouvert ou endommagé. Chez les femmes en âge de procréer, Levosert doit être inséré dans les 7 jours suivant le début des règles. Il peut être remplacé par un nouveau système durant n’importe quelle phase du cycle.

IMPORTANT!

Si l’insertion s’avère difficile et/ou si des douleurs inhabituelles ou des saignements surviennent pendant ou après l’insertion, un examen physique et une échographie doivent être réalisés immédiatement pour exclure toute perforation du corps ou du col de l’utérus. Le cas échéant, le système doit être retiré et remplacé par un nouveau système stérile.

Veuillez signaler toute perforation utérine ou toute difficulté lors de l’insertion par l’intermédiaire du système national d’annonces.

1.En premier lieu, la position (antéversion, rétroversion) et la taille de l’utérus doivent être déterminées par palpation gynécologique. La présence d’une grossesse ou d’autres contre-indications doit être exclue.

2.Introduire le spéculum. Désinfecter le vagin et le col de l’utérus avec une solution antiseptique appropriée.

3.Un dilatateur cervical peut être utilisé en cas de sténose cervicale. Ne pas forcer pour venir à bout d’une éventuelle résistance lors de l’introduction.

4.Saisir le col de l’utérus avec une pince de Pozzi et, par une légère traction, étirer et aligner le canal cervical et la cavité utérine.

5.Déterminer la longueur de l’utérus par hystérométrie. Si la longueur de l’utérus est < 5,5 cm, interrompre la procédure.

Description

Préparatifs pour l’insertion

Procédure d’insertion

Retrait de Levosert

Levosert est retiré en tirant délicatement sur les fils de retrait à l’aide d’une pince. Si les fils ne sont pas visibles et que le SIU se trouve dans la cavité utérine, celui-ci peut être retiré à l’aide d’une pince étroite ou d’une sonde à crochet. Cette manœuvre peut nécessiter la dilatation du canal cervical.

Le retrait doit être effectué pendant les règles chez les femmes en âge de procréer ne souhaitant pas de grossesse, pour autant qu’il semble y avoir un cycle menstruel. Si le système est retiré au milieu d’un cycle et si la femme a eu des rapports sexuels au cours de la semaine précédente, il existe un risque de grossesse, sauf si un nouveau système est inséré juste après le retrait de l’ancien.

Après le retrait de Levosert, le SIU doit être examiné pour s’assurer qu’il est intact.

Normalement, les renflements terminaux des bras horizontaux empêchent que le cylindre se détache complètement du corps en T. Lors de retraits difficiles, on a rapporté des cas isolés où le cylindre contenant l’hormone a glissé par-dessus les bras horizontaux, les dissimulant ainsi à l’intérieur du cylindre. Cette situation ne requiert pas d’intervention ultérieure s’il est certain que le SIU est intact.