AIPS - Ricerca individuale

▼Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

ULTOMIRIS 300 mg/30 ML concentrato per soluzione per infusione

ULTOMIRIS 300 mg/3 ML concentrato per soluzione per infusione

ULTOMIRIS 1100 mg/11 ML concentrato per soluzione per infusione

Composizione

Principi attivi

Ravulizumab, prodotto da cellule di ovaio di criceto cinese geneticamente modificate.

Sostanze ausiliarie

Sodio diidrogeno fosfato, monoidrato

Disodio fosfato, eptaidrato

Ultomiris 300 mg/3 ml e 1100 mg/11 ml: L-arginina

Ultomiris 300 mg/3 ml e 1100 mg/11 ml: saccarosio

Ultomiris 300 mg/30 ml: sodio cloruro

Ultomiris 300 mg/30 ml: 115 mg di sodio per flaconcino da 30 ml

Ultomiris 300 mg/3 ml: 4,6 mg di sodio per flaconcino da 3 ml

Ultomiris 1100 mg/11 ml: 16,8 mg di sodio per flaconcino da 11 ml

Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione.

Ultomiris 300 mg/30 ml:

Soluzione da limpida a traslucida, di colore leggermente biancastro, con valore di pH 7,0.

Un flaconcino da 30 ml contiene 300 mg di ravulizumab (10 mg/ml) e 115 mg di sodio.

Dopo la diluizione, la concentrazione finale della soluzione da infondere è 5 mg/ml.

Ultomiris 300 mg/3 ml:

Soluzione traslucida, da limpida a giallastra, con valore di pH 7,4.

Un flaconcino da 3 ml contiene 300 mg di ravulizumab (100 mg/ml) e 4,6 mg di sodio.

Dopo la diluizione, la concentrazione finale della soluzione da infondere è 50 mg/ml.

Ultomiris 1100 mg/11 ml:

Soluzione traslucida, da limpida a giallastra, con valore di pH 7,4.

Un flaconcino da 11 ml contiene 1100 mg di ravulizumab (100 mg/ml) e 16,8 mg di sodio.

Dopo la diluizione, la concentrazione finale della soluzione da infondere è 50 mg/ml.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Emoglobinuria parossistica notturna (EPN)

Ultomiris è usato nel trattamento di pazienti adulti e pediatrici a partire da un peso corporeo di 10 kg affetti da EPN:

- in pazienti con emolisi accompagnata da uno o più sintomi clinici indicativi di un’elevata attività della malattia,

- in pazienti clinicamente stabili dopo trattamento con l’eculizumab per almeno gli ultimi 6 mesi (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).

Sindrome emolitico uremica atipica (SEUa)

Ultomiris è usato nel trattamento di pazienti con peso corporeo pari o superiore a 10 kg affetti da SEUa non trattati in precedenza con inibitori del complemento (trattamento di pazienti naïve agli inibitori del complemento) o trattati con l’eculizumab per almeno 3 mesi e che hanno evidenziato una risposta all’eculizumab.

Miastenia gravis generalizzata (MGg)

Ultomiris è usato come terapia aggiuntiva alla terapia standard per il trattamento di pazienti adulti affetti da MGg positivi agli anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina (AChR).

Disturbi dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD)

Ultomiris è usato per il trattamento di pazienti adulti con NMOSD positivi agli anticorpi anti-acquaporina-4 (AQP4).

Posologia/impiego

Il ravulizumab deve essere somministrato da un operatore sanitario e sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti con patologie ematologiche, renali, neuromuscolari o neuroinfiammatorie.

Prima di iniziare il trattamento è necessario confermare l’assenza di un’infezione/sepsi da meningococco e una copertura vaccinale sufficiente ai sensi delle raccomandazioni ufficiali di vaccinazione (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali»).

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Pazienti adulti con EPN, SEUa, MGg o NMOSD

Il regime posologico raccomandato consiste in una dose di iniziale seguita da dosi di mantenimento, somministrate mediante infusione endovenosa. Le dosi da somministrare si basano sul peso corporeo del paziente, come indicato nella tabella 1. Nei pazienti adulti (≥ 18 anni di età) le dosi di mantenimento devono essere somministrate a distanza di 8 settimane, a partire da 2 settimane dopo la somministrazione della dose iniziale. Il regime posologico può variare in singoli casi di ± 7 giorni rispetto al giorno di infusione programmato (eccetto per la prima dose di mantenimento del ravulizumab), ma la dose successiva deve essere somministrata secondo il regime originario.

Per i pazienti che passano dall’eculizumab al ravulizumab, la dose iniziale deve essere somministrata 2 settimane dopo l’ultima infusione di eculizumab; le dosi di mantenimento sono poi somministrate ogni 8 settimane, a partire da 2 settimane dopo la somministrazione della dose iniziale, come indicato nella tabella 1.

Tabella 1:  Regime posologico del ravulizumab in base al peso corporeo per pazienti adulti con peso corporeo ≥ 40 kg.

*La prima dose di mantenimento viene somministrata 2 settimane dopo la dose iniziale.

Dose supplementare dopo scambio plasmatico (PE), plasmaferesi (PP) o immunoglobuline per via endovenosa (IVIg)

È stato dimostrato che lo scambio plasmatico (PE), la plasmaferesi (PP) e la somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa (IVIg) riducono il livello sierico del ravulizumab. Una dose supplementare di ravulizumab è richiesta nel contesto di PE, PP o IVIg (Tabella 2).

Tabella 2: Dose supplementare di ravulizumab dopo PP, PE o IVIg

Sigle: IVIg = immunoglobuline per via endovenosa, kg = chilogrammi, PE = scambio plasmatico, PP = plasmaferesi

L’EPN è una malattia cronica, si raccomanda perciò di continuare il trattamento con il ravulizumab per tutta la vita del paziente, a meno che l’interruzione del ravulizumab non sia clinicamente indicata (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nella SEUa, il trattamento con il ravulizumab per risolvere le manifestazioni della microangiopatia trombotica (MT) deve avere una durata minima di 6 mesi, oltre la quale la durata del trattamento deve essere stabilita singolarmente per ogni paziente. Nei pazienti che presentano un rischio più elevato di recidiva di MT, come determinato dal medico curante (o secondo l’indicazione clinica), può essere necessaria una terapia a lungo termine (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti affetti da MGg o NMOSD, il trattamento con ravulizumab è stato studiato unicamente nel contesto dell’uso cronico (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).Il ravulizumab non è stato studiato nei pazienti con MGg con malattia di classe V alla scala MGFA.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l’efficacia del ravulizumab non sono state studiate in pazienti con compromissione epatica; tuttavia, i dati farmacocinetici suggeriscono che non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesto un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con EPN, SEUa, MGg o NMOSD di età uguale o superiore a 65 anni. Non esistono prove che indichino la necessità di adottare precauzioni particolari per il trattamento di pazienti geriatrici. Tuttavia, l’esperienza con il ravulizumab in pazienti anziani con EPN, SEUa o NMOSD negli studi clinici è limitata.

Bambini e adolescenti

I bambini e gli adolescenti affetti da EPN e SEUa con peso corporeo ≥ 40 kg sono trattati secondo le raccomandazioni posologiche valide per gli adulti (Tabella 1). Le dosi basate sul peso corporeo e gli intervalli di somministrazione per i bambini e gli adolescenti da ≥ 10 kg a < 40 kg sono riportati nella tabella 3.

Per i pazienti che passano dall’eculizumab al ravulizumab, la dose iniziale di ravulizumab deve essere somministrata 2 settimane dopo l’ultima infusione di eculizumab. Le successive dosi di mantenimento devono essere somministrate a partire da 2 settimane dopo la somministrazione della dose iniziale, sulla base di uno schema posologico basato sul peso corporeo, come indicato nella tabella 3.

Tabella 3:  Regime posologico del ravulizumab in base al peso corporeo per bambini e adolescenti di peso inferiore a 40 kg con EPN o SEUa

*La prima dose di mantenimento viene somministrata 2 settimane dopo la dose iniziale.

I dati a sostegno della sicurezza e dell’efficacia del ravulizumab per i pazienti con peso corporeo inferiore a 10 kg sono limitati. I dati al momento disponibili sono riportati nella rubrica «Effetti indesiderati», ma non è possibile indicare una posologia raccomandata per i pazienti con peso corporeo inferiore a 10 kg.

Il ravulizumab non è stato studiato in bambini e adolescenti affetti da EPN di peso inferiore a 30 kg. La posologia del ravulizumab in bambini e adolescenti di peso inferiore a 30 kg fa riferimento alla posologia utilizzata in bambini e adolescenti affetti da SEUa e si basa sui dati farmacocinetici/farmacodinamici (PK/PD) disponibili per i pazienti con SEUa ed EPN trattati con ravulizumab.

Il ravulizumab non è stato studiato in bambini e adolescenti affetti da MGg o NMOSD.

Modo di somministrazione

Solo per infusione endovenosa.

Questo medicamento deve essere somministrato tramite un filtro da 0,2 µm e non deve essere somministrato come iniezione endovenosa rapida o in bolo.

Ultomiris 300 mg/30 ml concentrato per soluzione per infusione non deve essere miscelato con Ultomiris 300 mg/3 ml o 1100 mg/11 ml concentrato per soluzione per infusione.

Ultomiris 300 mg/3 ml e 1100 mg/11 ml concentrato per soluzione per infusione

Ultomiris concentrato per soluzione per infusione è fornito in flaconcini da 3 ml e 11 ml (100 mg/ml) e deve essere diluito a una concentrazione finale di 50 mg/ml. Dopo la diluizione, Ultomiris deve essere somministrato per infusione endovenosa con una pompa a siringa o una pompa a infusione nell’arco di un periodo minimo compreso tra 10 e 75 minuti (da 0,17 a 1,3 ore), a seconda del peso corporeo (cfr. Tabella 4 e Tabella 5 di seguito).

Tabella 4: Velocità di infusione di Ultomiris 300 mg/3 ml e 1100 mg/11 ml concentrato per soluzione per infusione

^a Peso corporeo al momento del trattamento.

^b Solo per l’indicazione di EPN e SEUa.

Tabella 5: Velocità di infusione delle dosi supplementari di Ultomiris 300 mg/3 ml e 1100 mg/11 ml concentrato per soluzione per infusione

^a Peso corporeo al momento del trattamento.

^b Cfr. Tabella 2 per la selezione della dose supplementare del ravulizumab

Ultomiris 300 mg/30 ml concentrato per soluzione per infusione

Ultomiris concentrato per soluzione per infusione è fornito in flaconcini da 30 ml (10 mg/ml) e deve essere diluito a una concentrazione finale di 5 mg/ml. Dopo la diluizione, Ultomiris deve essere somministrato per infusione endovenosa con una pompa a siringa o una pompa a infusione nell’arco di un periodo minimo compreso tra 22 e 194 minuti (da 0,4 a 3,3 ore), a seconda del peso corporeo (cfr. Tabella 6 e Tabella 7 di seguito).

Tabella 6: Velocità di infusione delle dosi di Ultomiris 300 mg/30 ml concentrato per soluzione per infusione

^a Peso corporeo al momento del trattamento.

^b Solo per l’indicazione di EPN e SEUa.

Tabella 7: Velocità di infusione delle dosi supplementari di Ultomiris 300 mg/30 ml concentrato per soluzione per infusione

^a Peso corporeo al momento del trattamento.

^b Per la scelta della dose supplementare del ravulizumab cfr. la Tabella 2.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicamento prima della somministrazione, cfr. la rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie riportate alla rubrica «Sostanze ausiliarie».

- Pazienti con infezione da Neisseria meningitidis non risolta all’inizio del trattamento (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

- Pazienti non attualmente vaccinati contro Neisseria meningitidis, a meno che non ricevano una profilassi antibiotica appropriata fino a due settimane dopo la vaccinazione (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

- Pazienti con deficit del complemento ereditario (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Avvertenze e misure precauzionali

Infezione meningococcica grave

A causa del suo meccanismo d’azione, il ravulizumab aumenta la suscettibilità del paziente all’infezione/sepsi meningococcica (Neisseria meningitidis). Può verificarsi un’infezione meningococcica dovuta a qualsiasi sierogruppo. Per ridurre questo rischio di infezione, tutti i pazienti devono essere vaccinati contro le infezioni meningococciche almeno due settimane prima di iniziare il trattamento con il ravulizumab. I pazienti che iniziano il trattamento con il ravulizumab prima che siano trascorse 2 settimane dalla vaccinazione antimeningococcica devono essere sottoposti a una profilassi antibiotica appropriata fino a 2 settimane dopo la vaccinazione. Per prevenire i sierogruppi meningococcici comunemente patogeni, si raccomandano i vaccini contro i sierogruppi A, C, Y, W135 e B, ove disponibili. I pazienti devono essere vaccinati o rivaccinati secondo le raccomandazioni di vaccinazione ufficiali. Se il paziente passa dal trattamento con l’eculizumab a quello con il ravulizumab, il medico deve verificare che sia ancora presente una sufficiente copertura vaccinale contro il meningococco in base alle raccomandazioni di vaccinazione ufficiali.

La vaccinazione può non essere sufficiente a prevenire un’infezione meningococcica. Devono essere considerate le raccomandazioni ufficiali sull’uso appropriato di antibiotici. Casi di infezioni/sepsi meningococciche gravi sono stati segnalati in pazienti trattati con il ravulizumab. Casi di infezioni/sepsi meningococciche gravi o fatali sono stati segnalati in pazienti trattati con altri inibitori del complemento terminale. Tutti i pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni precoci di infezione e sepsi meningococcica, valutati immediatamente in caso di sospetta infezione e trattati con antibiotici appropriati. I pazienti devono essere informati di questi segni e sintomi e della necessità di consultare immediatamente il medico. I medici devono fornire ai pazienti l’opuscolo informativo e la scheda di sicurezza del paziente.

Immunizzazione

Prima di iniziare la terapia con il ravulizumab, si raccomanda di procedere alla vaccinazione dei pazienti in accordo con le linee guida di vaccinazione vigenti.

La vaccinazione può attivare ulteriormente il complemento. Di conseguenza, i pazienti con malattie complemento-mediate possono manifestare un aumento dei segni e sintomi della malattia di base. Pertanto, dopo la vaccinazione raccomandata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali sintomi della malattia.

I pazienti di età inferiore a 18 anni devono essere vaccinati contro le infezioni da Haemophilus influenzae e pneumococco, in rigorosa conformità alle raccomandazioni nazionali sulla vaccinazione per ogni fascia d’età.

Altre infezioni sistemiche

La terapia con il ravulizumab deve essere somministrata con cautela in pazienti con infezioni sistemiche in fase attiva. Il ravulizumab blocca l’attivazione del complemento terminale; pertanto, i pazienti possono manifestare una maggiore suscettibilità alle infezioni causate da batteri della specie Neisseria e da batteri capsulati. Infezioni gravi da batteri della specie Neisseria (diversi da Neisseria meningitidis), incluse infezioni gonococciche disseminate, sono state segnalate.

I pazienti devono essere informati in merito alle possibili infezioni gravi e ai relativi segni e sintomi. I medici devono fornire consulenza ai pazienti in merito alla prevenzione della gonorrea.

Reazioni correlate all’infusione

La somministrazione del ravulizumab può provocare reazioni correlate all’infusione e reazioni allergiche o da ipersensibilità (inclusa anafilassi). Negli studi clinici reazioni correlate all’infusione si sono manifestate con frequenza comune (1,6%). Tali reazioni, che erano di gravità da lieve a moderata e transitorie, hanno incluso dolore dorso-lombare, mal di pancia, crampi muscolari, riduzione della pressione arteriosa, aumento della pressione arteriosa, rigidità muscolare, fastidio agli arti, ipersensibilità a farmaci (reazione allergica), disgeusia (disturbo del gusto) e sonnolenza. In caso di reazioni correlate a infusione e segni di instabilità cardiovascolare o compromissione respiratoria, l’infusione del ravulizumab deve essere interrotta e devono essere istituite adeguate misure di supporto.

Interruzione del trattamento nell’EPN

Se i pazienti affetti da EPN sospendono il trattamento con il ravulizumab, devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di emolisi intravascolare grave. Un’emolisi grave è rilevabile da elevati livelli di LDH (lattato deidrogenasi) accompagnati da un’improvvisa riduzione delle dimensioni del clone EPN o un’improvvisa riduzione dell’emoglobina, oppure dalla ricomparsa di sintomi quali affaticamento, emoglobinuria, dolore addominale, respiro affannoso (dispnea), evento avverso vascolare grave (inclusa trombosi), disfagia o disfunzione erettile. I pazienti che interrompono la terapia con il ravulizumab devono essere monitorati per almeno 16 settimane, al fine di rilevare eventuali emolisi e altre reazioni. Se dopo l’interruzione compaiono segni e sintomi di emolisi, inclusi elevati livelli di LDH, si deve considerare la ripresa del trattamento con il ravulizumab.

Interruzione del trattamento nella SEUa

Non esistono dati specifici sull’interruzione del ravulizumab. In uno studio osservazionale prospettico a lungo termine, l’interruzione del trattamento con un inibitore della frazione C5 del complemento (eculizumab) ha determinato un tasso di recidiva di MT 13,5 volte superiore e ha evidenziato una tendenza alla riduzione della funzionalità renale, rispetto ai pazienti che hanno continuato il trattamento.

Qualora sia necessario interrompere il trattamento con il ravulizumab, i pazienti devono essere strettamente e continuativamente monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di MT. È possibile tuttavia che il monitoraggio sia insufficiente a prevedere o a prevenire le complicanze gravi della MT.

Le complicanze della MT dopo l’interruzione del trattamento possono essere identificate da una delle seguenti osservazioni:

(i) sono presenti in concomitanza almeno due dei seguenti risultati di laboratorio: diminuzione della conta piastrinica di almeno il 25% rispetto al basale o alla conta piastrinica più elevata durante il trattamento con il ravulizumab; aumento della creatinina sierica di almeno il 25% rispetto al basale o al valore minimo durante il trattamento con il ravulizumab; oppure aumento dell’LDH sierica di almeno il 25% rispetto al basale o al valore minimo durante il trattamento con il ravulizumab (i risultati devono essere confermati da una seconda misurazione) oppure

(ii) uno dei seguenti sintomi di MT: alterazione dello stato mentale o crisi convulsive, o altre manifestazioni extrarenali della MT, incluse anomalie cardiovascolari, pericardite, sintomi gastrointestinali/diarrea o trombosi.

Qualora si verifichino complicanze della MT dopo l’interruzione del ravulizumab, si deve considerare la ripresa del trattamento con il ravulizumab alla dose iniziale e di mantenimento (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Interruzione del trattamento nella MGg

Poiché la MGg è una malattia cronica, i pazienti che traggono beneficio dal trattamento con ravulizumab e interrompono la terapia devono essere monitorati per i sintomi della malattia di base. Se i sintomi di MGg si manifestano dopo l’interruzione del trattamento, è necessario considerare la ripresa del trattamento con ravulizumab.

Passaggio da eculizumab a ravulizumab

Ai pazienti con MGg che non rispondono al regime posologico omologato per l’eculizumab si sconsiglia di passare al trattamento con ravulizumab.

Interruzione del trattamento nell’NMOSD

L’uso di ravulizumab per il trattamento dell’NMOSD è stato studiato solo nell’ambito di un uso a lungo termine: l’effetto dell’interruzione di ravulizumab non è stato descritto. I pazienti nei quali il trattamento con Ultomiris debba essere interrotto vanno monitorati attentamente per i segni di una possibile recidiva dell’NMOSD.

Pazienti con sindrome emolitico uremica correlata a Escherichia coli producente la tossina Shiga (SEU da STEC)

Non sono disponibili dati sull’uso di Ultomiris nei pazienti affetti da SEU da STEC.

Contenuto di sodio

Ultomiris 300 mg/30 ml concentrato per soluzione per infusione

Dopo diluizione con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%), la dose massima di questo medicamento contiene 2,65 g di sodio per 720 ml equivalente al 133% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Ultomiris 300 mg/3 ml e 1100 mg/11 ml concentrato per soluzione per infusione

Dopo diluizione con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%), la dose massima di questo medicamento contiene 0,18 g di sodio per 72 ml equivalente al 9,1% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

A causa del potenziale effetto di inibizione del ravulizumab sulla citotossicità complemento-dipendente del rituximab, il ravulizumab può ridurre gli effetti farmacodinamici attesi del rituximab.

Cfr. la rubrica «Posologia/impiego» per indicazioni in caso di trattamento concomitante con PE, PP o IVIg.

Il trattamento cronico con immunoglobuline umane per via endovenosa (IVIg) può interferire con il meccanismo di riciclo del recettore Fc neonatale endosomiale (FcRn) degli anticorpi monoclonali, come ravulizumab, riducendo così le concentrazioni di ravulizumab nel siero.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 8 mesi dopo il trattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici relativi all’uso del ravulizumab in donne in gravidanza.

Non sono stati condotti studi preclinici di tossicità riproduttiva con il ravulizumab (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva nel topo utilizzando la molecola surrogata murina BB5.1, per valutare l’effetto del blocco di C5 sul sistema riproduttivo. In questi studi non sono state individuate tossicità riproduttive specifiche correlate al prodotto in esame. È noto che l’IgG umana attraversa la barriera placentare; di conseguenza, il ravulizumab può potenzialmente provocare un’inibizione del complemento terminale nella circolazione fetale. Non sono disponibili sufficienti studi sugli animali a proposito della tossicità per la riproduzione (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Nelle donne in gravidanza l’uso del ravulizumab può essere considerato dopo un’analisi dei rischi e dei benefici.

Allattamento

Non è noto se il ravulizumab sia escreto nel latte materno. Studi preclinici di tossicità riproduttiva, condotti nel topo con la molecola surrogata murina BB5.1, non hanno evidenziato negli animali giovani effetti indesiderati riconducibili all’assunzione del latte delle madri trattate.

Il rischio per il bambino non può essere escluso.

Poiché molti medicamenti e immunoglobuline passano nel latte materno umano ed esiste il potenziale di reazioni avverse gravi nei lattanti, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con il ravulizumab e fino a 8 mesi dopo il trattamento.

Fertilità

Non sono stati condotti studi preclinici specifici sulla fertilità con il ravulizumab.

In studi preclinici di tossicità riproduttiva condotti nel topo con una molecola surrogata murina (BB5.1) non sono stati rilevati effetti avversi sulla fertilità delle femmine o dei maschi trattati.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Ultomiris non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di condurre veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati (con frequenza molto comune) sono diarrea, infezioni delle vie respiratorie superiori, nasofaringite e cefalea. Gli effetti indesiderati più gravi osservati nei pazienti negli studi clinici sono infezione meningococcica e sepsi meningococcica (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tabella degli effetti indesiderati

La tabella 8 riporta gli effetti collaterali derivanti dagli studi clinici nonché dalle osservazioni rilevate nell’esperienza post-commercializzazione.

Gli effetti collaterali sono classificati secondo la classificazione sistemica organica del database MedDRA e la frequenza secondo la convenzione MedDRA: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti collaterali sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Tabella 8:  Effetti collaterali dagli studi clinici e post-commercializzazione

^a Stime in base alle esperienze raccolte successivamente all’introduzione sul mercato
^b L’ipersensibilità comprende i Preferred Term (PT) [termini preferiti]: ipersensibilità al medicamento con relativa causalità e Preferred Term ipersensibilità
^c Il termine infezione meningococcica comprende i Preferred Term (PT) [termini preferiti]: infezione meningococcica, sepsi meningococcica ed encefalite meningococcica
^d Il termine infezione gonococcica comprende infezione gonococcica disseminata

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Infezione/sepsi meningococcica

La vaccinazione riduce sì il rischio di infezioni meningococciche, ma non lo elimina completamente. Negli studi clinici, < 1% dei pazienti ha sviluppato infezioni meningococciche gravi durante il trattamento con il ravulizumab. Tutti erano pazienti adulti e vaccinati affetti da EPN o NMOSD. Per informazioni sulla prevenzione e sul trattamento di una sospetta infezione meningococcica, cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali». Le infezioni meningococciche in pazienti trattati con il ravulizumab si sono presentate sotto forma di sepsi ed encefalite meningococcica. I pazienti devono essere informati in merito ai segni e ai sintomi di setticemia meningococcica e alla necessità di consultare immediatamente il medico per un trattamento.

Immunogenicità

Il trattamento con qualsiasi proteina terapeutica può indurre una risposta immunitaria. Negli studi condotti in pazienti adulti con EPN (n = 261), in uno studio su bambini e adolescenti con EPN (n = 13), negli studi sulla SEUa (n = 89), nello studio sulla MGg (n = 86) e in uno studio sull’NMOSD (n = 58), sono stati segnalati solo due casi (0,40%) di sviluppo di anticorpi anti-farmaco correlati alla terapia con il ravulizumab (1 paziente adulto con EPN e 1 paziente adulto con SEUa). Gli anticorpi anti-farmaco sono stati di natura transitoria, a basso titolo e non correlati alla risposta clinica o ad eventi avversi.

Bambini e adolescenti

Emoglobinuria parossistica notturna (EPN)

Nei bambini e negli adolescenti con EPN (di età compresa tra 9 e 17 anni) arruolati nello studio pediatrico sull’EPN (ALXN1210-PNH-304), il profilo di sicurezza è sembrato simile a quello osservato nei pazienti adulti affetti da EPN. Le reazioni avverse più comuni segnalate nei bambini e negli adolescenti con EPN sono state dolore addominale e nasofaringite, che si sono verificati in 2 pazienti (15,4%).

Sindrome emolitica uremica atipica (SEUa)

Nei bambini e negli adolescenti con evidenza di SEUa (età da 10 mesi a meno di 18 anni) che hanno partecipato allo studio ALXN1210_aHUS_312, il profilo di sicurezza del ravulizumab è sembrato simile a quello osservato nei pazienti adulti con evidenza di SEUa. I profili di sicurezza nei differenti sottogruppi di età pediatrica appaiono comparabili. I dati di sicurezza per i pazienti di età inferiore a 2 anni sono limitati a quattro pazienti. La reazione avversa più comune riportata nei pazienti pediatrici è stata la febbre (32,3%).

Miastenia gravis generalizzata (MGg)

Ravulizumab non è stato studiato nei bambini e negli adolescenti affetti da MGg.

Disturbi dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD)

Ravulizumab non è stato studiato nei bambini e negli adolescenti affetti da NMOSD.

Notifica di effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto collaterale sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di un sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, l’infusione deve essere immediatamente sospesa e i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio.

Proprietà/effetti

Codice ATC

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, immunosoppressori selettivi, codice ATC: L04AA43

Meccanismo d’azione

Il ravulizumab è un anticorpo monoclonale IgG_2/4k che si lega specificamente alla proteina C5 del complemento, inibendone così il clivaggio a C5a (l’anafilotossina proinfiammatoria) e a C5b (la subunità che avvia il complesso di attacco alla membrana [MAC o C5b-9]) e prevenendo la formazione del complesso C5b-9. Il ravulizumab mantiene le componenti precoci dell’attivazione del complemento, che sono essenziali per l’opsonizzazione dei microrganismi e l’eliminazione (clearance) degli immunocomplessi.

Farmacodinamica

Dopo il trattamento con il ravulizumab sia in pazienti naïve al trattamento con inibitori del complemento sia in pazienti adulti e pediatrici affetti da EPN precedentemente trattati con l’eculizumab in studi di fase 3, è stata osservata un’immediata, completa e duratura inibizione del C5 libero nel siero (concentrazione < 0,5 µg/ml) alla fine della prima infusione, mantenuta durante l’intero periodo di trattamento di 26 settimane, in tutti i pazienti. Un’immediata e completa inibizione di C5 libero nel siero è stata osservata anche in pazienti adulti e pediatrici affetti da SEUa, in pazienti adulti affetti da MGg e in pazienti adulti affetti da NMOSD alla fine della prima infusione e durante il periodo di trattamento di 26 settimane.

Per il ravulizumab, l’entità e la durata della risposta farmacodinamica nei pazienti con EPN, SEUa, MGg o NMOSD sono risultate dipendenti dall’esposizione. Concentrazioni di C5 libero inferiori a 0,5 µg/ml erano correlate al massimo controllo dell’emolisi intravascolare e alla completa inibizione del complemento terminale. Nella MGg, l’attivazione del complemento terminale porta a deposizione di MAC alla giunzione neuromuscolare e alla compromissione della trasmissione neuromuscolare. Nell’NMOSD, l’attivazione incontrollata del complemento terminale causata da autoanticorpi contro AQP4 porta a infiammazione MAC e C5a-dipendente, necrosi degli astrociti e a un aumento della permeabilità della barriera ematoencefalica nonché al danno delle cellule gliali e dei neuroni circostanti.

Efficacia clinica

Emoglobinuria parossistica notturna

La sicurezza e l’efficacia del ravulizumab in pazienti adulti con EPN sono state valutate in due studi di fase 3 in aperto, randomizzati, con controllo attivo:

- uno studio in pazienti adulti con EPN naïve al trattamento con inibitori del complemento,

- uno studio in pazienti adulti con EPN, clinicamente stabili dopo il trattamento con l’eculizumab per almeno i 6 mesi precedenti.

Il ravulizumab è stato somministrato in conformità al regime posologico descritto alla rubrica «Posologia/impiego» (4 infusioni di ravulizumab nell’arco di 26 settimane), mentre l’eculizumab è stato somministrato secondo il rispettivo regime posologico approvato di 600 mg ogni settimana per le prime 4 settimane e di 900 mg ogni 2 settimane (15 infusioni nell’arco di 26 settimane).

I pazienti sono stati vaccinati contro l'infezione meningococcica prima o al momento di iniziare il trattamento con il ravulizumab o l’eculizumab, oppure sono stati sottoposti a un trattamento profilattico con antibiotici appropriati per un periodo fino a 2 settimane dopo la vaccinazione.

In nessuno dei due studi di fase 3 vi erano differenze rilevanti nelle caratteristiche demografiche o basali tra il gruppo di trattamento con il ravulizumab e quello con l’eculizumab. In ciascuno degli studi di fase 3, l’anamnesi trasfusionale di 12 mesi del gruppo di trattamento con il ravulizumab era simile a quella del gruppo di trattamento con l’eculizumab.

Studio in pazienti adulti affetti da EPN naïve agli inibitori del complemento

Lo studio in pazienti naïve agli inibitori del complemento era uno studio di fase 3 multicentrico, in aperto, randomizzato, con controllo attivo, della durata di 26 settimane, condotto in 246 pazienti mai trattati con inibitori del complemento prima dell’ingresso nello studio. I pazienti eleggibili per questo studio dovevano dimostrare un’elevata attività della malattia, definita come livello di LDH ≥ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) allo screening unitamente alla presenza di uno o più dei seguenti segni o sintomi correlati all’EPN entro i 3 mesi precedenti lo screening: affaticamento, emoglobinuria, dolore addominale, respiro affannoso (dispnea), anemia (emoglobina < 10 g/dl), anamnesi positiva per evento avverso vascolare serio (inclusa trombosi), disfagia o disfunzione erettile; oppure storia di trasfusione di concentrati eritrocitari dovuta all’EPN.

Più dell’80% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento aveva ricevuto una trasfusione nei 12 mesi precedenti l’ingresso nello studio. La maggioranza della popolazione dello studio in pazienti naïve agli inibitori del complemento presentava elevata emolisi al basale; l’86,2% dei pazienti arruolati presentava nel contesto dell’EPN un livello di LDH elevato ≥ 3 volte l’ULN, che è una misura diretta dell’emolisi intravascolare.

La tabella 9 presenta le caratteristiche al basale dei pazienti con EPN arruolati nello studio in pazienti naïve agli inibitori del complemento; non sono state osservate differenze clinicamente significative evidenti fra i bracci di trattamento.

Tabella 9:  Caratteristiche al basale nello studio in pazienti naïve agli inibitori del complemento

^a In base all’anamnesi.

^b “Altro” come specificato nella scheda di raccolta dati comprendeva trombocitopenia, malattia renale cronica e pancitopenia, oltre ad una serie di altri sintomi e patologie.

Gli endpoint co-primari erano assenza di necessità di trasfusioni ed emolisi, misurata direttamente dalla normalizzazione dei livelli di LDH (livelli di LDH ≤ 1 volta l’ULN; l’ULN per LDH è 246 U/l). Gli endpoint chiave secondari comprendevano la variazione percentuale dei livelli di LDH rispetto al basale, il cambiamento della qualità della vita (punteggio FACIT-Fatigue), la percentuale di pazienti con emolisi intercorrente (breakthrough) e la percentuale di pazienti con livelli stabili di emoglobina.

Il ravulizumab è risultato non inferiore rispetto all’eculizumab per entrambi gli endpoint co-primari, assenza di necessità di trasfusioni di concentrati eritrocitari secondo le linee guida specificate dal protocollo e normalizzazione del livello di LDH dal giorno 29 al giorno 183, nonché per tutti i quattro endpoint chiave secondari (Figura 1).

Figura 1:  Analisi degli endpoint co-primari e secondari – Full Analysis Set (studio in pazienti naïve agli inibitori del complemento)

Nota: i triangoli neri indicano i margini di non inferiorità, mentre i puntini grigi indicano le stime puntuali.

Nota: LDH = lattato deidrogenasi; IC = intervallo di confidenza; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy.

Studio in pazienti adulti affetti da EPN precedentemente trattati con l’eculizumab

Lo studio in pazienti già trattati con eculizumab era uno studio di fase 3 multicentrico, in aperto, randomizzato, con controllo attivo, della durata di 26 settimane, condotto in 195 pazienti con EPN clinicamente stabili (LDH ≤ 1,5 volte l’ULN), dopo trattamento con l’eculizumab per almeno i 6 mesi precedenti.

L’anamnesi medica per l’EPN era simile fra i gruppi in trattamento con il ravulizumab ed eculizumab. L’anamnesi trasfusionale a 12 mesi era simile fra i gruppi in trattamento con il ravulizumab ed l’eculizumab e più dell’87% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento non aveva ricevuto trasfusioni nei 12 mesi precedenti l’ingresso nello studio. La dimensione media totale del clone EPN negli eritrociti era pari al 60,05%, la dimensione media totale del clone EPN nei granulociti era pari all’83,30%, mentre la dimensione media totale del clone EPN nei monociti era dell’85,86%.

La tabella 10 presenta le caratteristiche al basale dei pazienti con EPN arruolati nello studio con pazienti già trattati con l’eculizumab; non sono state osservate differenze clinicamente significative evidenti fra i bracci di trattamento.

Tabella 10:  Caratteristiche al basale nello studio con pazienti già trattati con l’eculizumab

^a In base all’anamnesi.

^b La categoria “Altro” comprendeva neutropenia, compromissione renale e trombocitopenia, oltre a una serie di altri sintomi e patologie.

L’endpoint primario era l’emolisi, misurata dalla variazione percentuale dei livelli di LDH rispetto al basale. Gli endpoint secondari comprendevano la percentuale di pazienti con emolisi intercorrente, la qualità della vita (punteggio FACIT-Fatigue), l’assenza di necessità di trasfusioni e la percentuale di pazienti con livelli stabili di emoglobina.

Il ravulizumab è risultato non inferiore rispetto all’eculizumab per l’endpoint primario, per la variazione percentuale della concentrazione di LDH dal basale al giorno 183 e per tutti i quattro endpoint chiave secondari (Figura 2).

Figura 2:  Analisi degli endpoint primari e secondari – Full Analysis Set (studio in pazienti già trattati con l’eculizumab)

Nota: i triangoli neri indicano i margini di non inferiorità, mentre i puntini grigi indicano le stime puntuali.

Nota: LDH = lattato deidrogenasi; IC = intervallo di confidenza

Sindrome emolitico uremica atipica (SEUa)

Studio in pazienti adulti con SEUa

Lo studio negli adulti era uno studio di fase 3 multicentrico, a braccio singolo, condotto in pazienti con SEUa documentata che non avevano ancora ricevuto un trattamento con inibitori del complemento prima dell’ingresso in questo studio e presentavano evidenza di microangiopatia trombotica (MT). Lo studio consisteva in un periodo di valutazione iniziale di 26 settimane, con la possibilità per i pazienti di partecipare a un periodo di estensione fino a 4,5 anni.

Sono stati arruolati in totale 58 pazienti con SEUa documentata. I criteri di arruolamento prevedevano l’esclusione di pazienti con MT dovuta a porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o sindrome emolitico uremica correlata a Escherichia coli producente la tossina Shiga (SEU da STEC). Due pazienti sono stati esclusi dal set di dati per l’analisi completa a causa di una diagnosi confermata di SEU da STEC. Il 93% dei pazienti presentava segni extrarenali (cardiovascolari, polmonari, del sistema nervoso centrale, gastrointestinali, cutanei o muscoloscheletrici) o sintomi di SEUa al basale.

La tabella 11 presenta le caratteristiche demografiche e al basale dei 56 pazienti adulti arruolati nello Studio ALXN1210-aHUS-311 che hanno costituito il set di dati per l’analisi completa.

Tabella 11: Caratteristiche al basale nello studio in pazienti adulti

Nota: le percentuali si basano sul numero totale di pazienti.

Sigle: SEUa = sindrome emolitico uremica atipica; eGFR = velocità di filtrazione glomerulare stimata; LDH = lattato deidrogenasi; max = massimo; min = minimo.

L’endpoint primario era la risposta completa della MT durante il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane, evidenziata dalla normalizzazione dei parametri ematologici (conta piastrinica ≥ 150 x 10⁹/l e LDH ≤ 246 U/l) e dal miglioramento ≥ 25% della creatinina sierica rispetto al basale. I pazienti dovevano soddisfare ciascuno dei criteri di risposta completa della MT in 2 valutazioni separate, eseguite a distanza di almeno 4 settimane (28 giorni), e in ogni misurazione intermedia.

La risposta completa della MT è stata osservata in 30 dei 56 pazienti (53,6%) durante il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane, come riportato nella tabella 12.

Tabella 12:  Analisi della risposta completa della MT e dei componenti della risposta completa della MT durante il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane (ALXN1210-aHUS-311)

^a Gli IC al 95% per la percentuale si basavano sul metodo di approssimazione gaussiana asintotico con una correzione di continuità.

Sigle: IC = intervallo di confidenza; LDH = lattato deidrogenasi; MT = microangiopatia trombotica.

Altri quattro pazienti hanno avuto una risposta completa della MT, confermata dopo il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane (la risposta completa della MT è stata stabilita i giorni 169, 302, 401 e 407), con conseguente risposta completa della MT complessiva in 34 dei 56 pazienti (60,7%, IC al 95%: 47,0%; 74,4%). La risposta dei singoli componenti è risultata aumentata a 48 (85,7%; IC al 95%: 75,7%; 95,8%) pazienti per la normalizzazione della conta piastrinica, a 47 (83,9%; IC al 95%: 73,4%; 94,4%) pazienti per la normalizzazione dell’LDH e a 35 (62,5%; IC al 95%: 48,9%; 76,1%) pazienti per il miglioramento della funzionalità renale.

La risposta completa della MT è stata conseguita in un tempo mediano di 86 giorni (da 7 a 169 giorni). Un aumento della conta piastrinica media è stato osservato rapidamente dopo l’inizio del trattamento con il ravulizumab, con un incremento da 118,52 × 10⁹/l al basale a 240,34 × 10⁹/l al giorno 8 e un mantenimento oltre 227 × 10⁹/l in tutte le visite successive nel periodo di valutazione iniziale (26 settimane). Analogamente, il valore medio di LDH è diminuito rispetto al basale nell’arco dei primi 2 mesi di trattamento ed è stato mantenuto per l’intera durata del periodo di valutazione iniziale (26 settimane).

Dei pazienti che presentavano malattia renale cronica di stadio 5, il 67,6% (23/34) ha evidenziato un miglioramento di 1 o più stadi. Lo stadio della malattia renale cronica ha continuato a migliorare per molti pazienti (19/30) dopo il conseguimento della risposta completa della MT durante il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane. Dei 29 pazienti che necessitavano di dialisi all’ingresso nello studio, 17 hanno potuto interromperla al termine del periodo di follow-up disponibile, mentre 6 dei 27 pazienti non dializzati al basale erano in dialisi all’ultimo follow-up disponibile. La tabella 13 riassume gli endpoint di efficacia secondari per lo Studio ALXN1210-aHUS-311.

Tabella 13:  Endpoint di efficacia secondari per lo Studio ALXN1210-aHUS-311

Nota: n: numero di pazienti con dati disponibili per la valutazione specifica alla visita del giorno 183. m: numero di pazienti che soddisfano un criterio specifico. Lo stadio della malattia renale cronica (CKD) è determinato sulla base della classificazione della National Kidney Foundation per gli stadi della malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease Stage). Lo stadio 5 è considerato la categoria peggiore, mentre lo stadio 1 è considerato la migliore. Il valore al basale è derivato sulla scorta dell’ultima eGFR disponibile prima di iniziare il trattamento. Miglioramento/Peggioramento: rispetto allo stadio della CKD al basale. *Gli intervalli di confidenza al 95% (IC al 95%) si basano sui limiti di confidenza esatti utilizzando il metodo di Clopper-Pearson. ^aEsclude i pazienti con CKD di stadio 1 al basale, data l’impossibilità di miglioramento. ^bEsclude i pazienti con CKD di stadio 5 al basale, data l’impossibilità di peggioramento.

Sigle: eGFR = velocità di filtrazione glomerulare stimata; LDH = lattato deidrogenasi; MT = microangiopatia trombotica.

Miastenia gravis generalizzata (MGg)

Studio su pazienti adulti affetti da MGg

L’efficacia e la sicurezza del ravulizumab in pazienti adulti affetti da MGg sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico di fase III (ALXN1210-MG-306). Alla fine di questo studio, i pazienti partecipanti hanno potuto passare a una fase di estensione non in cieco in cui tutti i pazienti hanno ricevuto il ravulizumab.

I pazienti affetti da MGg (diagnosticata da almeno 6 mesi) e con test sierologico positivo per gli anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina (AchR), di classe II-IV secondo la classificazione clinica MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) e con sintomatologia residua come evidenziato da un punteggio totale della scala Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) ≥ 6 sono stati randomizzati a ricevere ravulizumab (n = 86) o placebo (n = 89). Ai pazienti che ricevevano terapie immunosoppressive (corticosteroidi, azatioprina, ciclofosfamide, ciclosporina, metotrexato, micofenolato mofetile o tacrolimus) è stato consentito di proseguire la terapia per l’intera durata dello studio. Inoltre, era consentita una terapia di salvataggio (compresi corticosteroidi ad alto dosaggio, PE/PP o IVIg) in caso di deterioramento clinico di un paziente, come definito dal protocollo dello studio.

In totale, 162 pazienti (92,6%) hanno completato il periodo randomizzato e controllato di 26 settimane dello studio ALXN1210-MG-306. Le caratteristiche dei pazienti al basale sono riassunte nella Tabella 14. La maggior parte dei pazienti inclusi nello studio (97%) era stata trattata con almeno una terapia immunomodulatoria, comprendente terapie immunosoppressive, PE/PP o IVIg negli ultimi due anni prima dell’arruolamento.

Tabella 14: Caratteristiche al basale dello studio ALXN1210-MG-306

^a Le informazioni sulle precedenti crisi di MG sono state raccolte nell’ambito dell’anamnesi e non valutate in base alla definizione del protocollo clinico.

^b Terapie immunosoppressive comprendono corticosteroidi, azatioprina, ciclofosfamide, ciclosporina, metotrexato, micofenolato mofetile o tacrolimus.

Sigle: max = massimo; min = minimo; MG = miastenia gravis; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; MGFA = Myasthenia Gravis Foundation of America; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis; DS = deviazione standard.

L’endpoint primario era la variazione del punteggio totale MG-ADL fino alla settimana 26 rispetto al basale.

Gli endpoint secondari, anch’essi valutati come variazioni dal basale alla settimana 26, includevano la variazione del punteggio totale Quantitative Myasthenia Gravis (QMG), la percentuale di pazienti con miglioramenti rispettivamente di almeno 5 e 3 punti nei punteggi totali QMG e MG-ADL nonché le variazioni nelle valutazioni della qualità della vita.

Ravulizumab ha dimostrato una differenza statisticamente significativa del punteggio totale MG-ADL rispetto al placebo. I risultati per l’endpoint primario e gli endpoint secondari sono riassunti nella Tabella 15.

Tabella 15: Analisi degli endpoint primario e secondari di efficacia

^a L’endpoint non è stato testato formalmente per la significatività statistica; è stato determinato un valore p nominale.

Sigle: IC = intervallo di confidenza; MQ = minimi quadrati; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; MG-QoL15r = scala di 15 item della qualità della vita rivista per la miastenia gravis; Neuro-QoL-fatigue = qualità della vita neurologica, affaticamento; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis; ESM = errore standard della media.

Nello studio ALXN1210-MG-306, un responder clinico in base al punteggio totale MG-ADL era definito come un paziente con un miglioramento di almeno 3 punti. La percentuale dei responder clinici alla settimana 26 era 56,7% per ravulizumab rispetto al 34,1% per il placebo (p nominale = 0,0049). Un responder clinico in base al punteggio totale QMG era definito come un paziente con un miglioramento di almeno 5 punti. La percentuale di responder clinici alla settimana 26 era 30,0% per ravulizumab rispetto all’11,3% per il placebo (p = 0,0052).

La Tabella 16 presenta una panoramica dei pazienti con peggioramento clinico e dei pazienti che hanno necessitato di una terapia di salvataggio nell’arco del periodo randomizzato e controllato di 26 settimane.

Tabella 16: Peggioramento clinico e terapia di salvataggio

^a La terapia di salvataggio includeva un corticosteroide ad alto dosaggio, scambio plasmatico/plasmaferesi o immunoglobuline per via endovenosa.

Alla data dell’analisi, 150 dei 158 pazienti inclusi nella fase di estensione in aperto stavano proseguendo lo studio.

Nei pazienti che hanno ricevuto inizialmente ULTOMIRIS durante il periodo di trattamento randomizzato e controllato e che hanno continuato a essere trattati con ULTOMIRIS durante le prime 26 settimane della fase di estensione in aperto, l’effetto del trattamento è risultato prolungato (Figura 3). Nei pazienti che hanno ricevuto inizialmente il placebo durante il periodo di trattamento randomizzato e controllato di 26 settimane e che hanno avviato il trattamento con ULTOMIRIS durante la fase di estensione in aperto, è stata osservata una risposta rapida e prolungata al trattamento (Figura 3).

Figura 3: Variazione del punteggio totale MG-ADL (A) e del punteggio totale QMG (B) rispetto al basale nel periodo di trattamento randomizzato e controllato fino alla settimana 60 compresa (media e IC al 95%)

Sigle: IC = intervallo di confidenza; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis.

Nella fase di estensione in aperto dello studio i medici avevano la facoltà di adeguare le terapie immunosoppressive. Dei pazienti seguiti per 34 settimane nella fase di estensione in aperto, il 28,0% dei soggetti ha ridotto la propria dose giornaliera di corticosteroidi e il 6,2% dei soggetti ha interrotto la terapia con corticosteroidi. Il motivo più comune per l’adeguamento della terapia con corticosteroidi era il miglioramento dei sintomi della MG nel corso del trattamento con ravulizumab.

Disturbi dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD)

Studio su pazienti adulti affetti da NMOSD

L’efficacia di ravulizumab nei pazienti adulti affetti da NMOSD positivi agli anticorpi anti-AQP4 è stata valutata in uno studio globale in aperto ALXN1210-NMO-307.

Nello studio ALXN1210-NMO-307 sono stati inclusi 58 pazienti adulti affetti da NMOSD con test del siero positivo per gli anticorpi anti-AQP4, minimo 1 recidiva nei 12 mesi precedenti il periodo dello screening nonché un punteggio Expanded Disability Status Scale (EDSS) ≤ 7. Un precedente trattamento con terapie immunosoppressive (IST) non era necessario ai fini dell’inclusione nello studio. Il 51,7% dei pazienti ha ricevuto una ravulizumab in monoterapia. I pazienti che ricevevano una terapia stabile IST (ossia, corticosteroidi, azatioprina, micofenolato mofetile, tacrolimus), potevano continuare la terapia in combinazione con ravulizumab a condizione di una posologia stabile fino al raggiungimento della settimana 106 dello studio. Inoltre, in caso di recidiva durante lo studio, era ammessa una terapia immediata per il trattamento delle recidive (compresi corticosteroidi ad alto dosaggio, PE/PP e IVIg).

I pazienti inclusi avevano un’età mediana di 47,4 (18-74) anni ed erano prevalentemente di sesso femminile (90%). L’età mediana alla prima manifestazione clinica dell’ NMOSD era di 42,5 anni, compresa nel range 16-73 anni.

Tabella 17: Anamnesi della malattia e caratteristiche al basale nello studio ALXN1210-NMO-307

Sigle: ARR = annualized relapse rate; EDSS = Expanded Disability Status Scale; HAI = Hauser Ambulation Index; IST = terapia immunosoppressiva; max = massimo; min = minimo; NMOSD = disturbi dello spettro della neuromielite ottica; DS = deviazione standard. 

L’endpoint primario dello studio ALXN1210-NMO-307 era il tempo alla manifestazione della prima recidiva durante il periodo di studio, confermata da un comitato decisionale indipendente. Nei pazienti trattati con ravulizumab, durante il periodo di trattamento principale nello studio non è stata rilevata alcuna recidiva. Tutti i pazienti trattati con ravulizumab sono risultati privi di recidiva per il tempo di follow-up mediano di 90,93 settimane. I pazienti trattati con ravulizumab hanno mostrato un risultato privo di recidiva coerente in termini dell’endpoint primario con o senza trattamento IST concomitante.

Ravulizumab non è stato studiato per il trattamento acuto delle recidive nei pazienti affetti da NMOSD.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Emoglobinuria parossistica notturna (EPN)

Studio in pazienti pediatrici con EPN

Lo studio pediatrico (ALXN1210-PNH-304) è uno studio di fase 3 multicentrico, in aperto, condotto in bambini e adolescenti con EPN che erano stati trattati in precedenza con eculizumab o che non erano stati precedentemente trattati con inibitori del complemento.

In base ai risultati intermedi, 13 pazienti pediatrici con EPN hanno completato il trattamento con il ravulizumab durante il periodo di valutazione primario (26 settimane) dello studio ALXN1210-PNH-304. Cinque dei 13 pazienti non erano mai stati trattati con un inibitore del complemento e 8 pazienti erano stati sottoposti a un trattamento con eculizumab prima dell’ingresso nello studio.

La maggior parte dei pazienti aveva un’età compresa tra 12 e 17 anni al momento della prima infusione (età media: 14,4 anni), mentre 2 pazienti avevano un’età inferiore ai 12 anni (rispettivamente 11 anni e 9 anni). Otto dei 13 pazienti erano femmine. Il peso medio all’inizio dello studio (basale) era di 56 kg, intervallo: da 37 a 72 kg. La tabella 18 mostra l’anamnesi e le caratteristiche al basale dei pazienti pediatrici arruolati nello studio ALXN1210-PNH-304.

Tabella 18: Anamnesi e caratteristiche al basale (set completo di dati per l’analisi)

^a Altre patologie associate all’EPN sono state descritte come «infarti renali e splenici» e «lesioni multiple indicative di un processo embolico».

Nota: le indicazioni percentuali si basano sul numero totale di pazienti in ciascuna coorte.

Abbreviazioni: LDH = lattato deidrogenasi; max. = massimo; min. = minimo; EPN = emoglobinuria parossistica notturna; pRBC = packed red blood cell (concentrato eritrocitario); RBC = red blood cell (eritrocita).

I pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di ravulizumab al giorno 1 in base al peso corporeo, seguita da una terapia di mantenimento al giorno 15 e, successivamente, una volta ogni 8 settimane (q8W), per i pazienti di peso ≥ 20 kg, o una volta ogni 4 settimane (q4W), per i pazienti di peso < 20 kg. Per i pazienti che al momento dell’ingresso nello studio erano in trattamento con eculizumab, il giorno 1 del trattamento in studio era previsto 2 settimane dopo l’ultima dose di eculizumab del paziente.

Il regime posologico del ravulizumab basato sul peso corporeo ha determinato un’inibizione immediata, completa e duratura del complesso terminale del sistema del complemento per l’intero periodo di valutazione iniziale di 26 settimane, indipendentemente dal fatto che i pazienti fossero stati trattati o meno in precedenza con eculizumab. Dopo l’inizio del trattamento con ravulizumab, immediatamente dopo la prima dose sono state raggiunte concentrazioni sieriche terapeutiche del ravulizumab allo stato stazionario (steady-state), che sono state mantenute per l’intero periodo di valutazione iniziale di 26 settimane in entrambe le coorti. Nello studio non si sono verificati eventi di emolisi intercorrente e nessun paziente ha presentato concentrazioni di proteina C5 libera superiori a 0,5 μg/ml dopo il basale. La variazione percentuale media del valore dell’LDH è stata di -47,91% al giorno 183 nella coorte senza precedente trattamento con un inibitore del complemento ed è rimasta stabile nella coorte sottoposta a pretrattamento con eculizumab durante il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane. Il 60% (3/5) dei pazienti senza precedente trattamento con un inibitore del complemento e il 75% (6/8) dei pazienti con precedente trattamento con eculizumab hanno raggiunto la stabilizzazione dell’emoglobina entro la settimana 26. L’assenza della necessità di trasfusioni è stata raggiunta dall’84,6% (11/13) dei pazienti durante il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane.

Questi risultati intermedi di efficacia sono riportati nella tabella 19 sottostante.

Tabella 19: Risultati intermedi di efficacia nello studio clinico in pazienti pediatrici con EPN (ALXN1210-PNH-304) con valutazione iniziale di 26 settimane

Abbreviazioni: LDH = lattato deidrogenasi

Sulla base di questi risultati intermedi, l’efficacia del ravulizumab nei pazienti pediatrici affetti da EPN sembra essere simile a quella osservata nei pazienti adulti affetti da EPN.

Ultomiris non è stato studiato in pazienti pediatrici affetti da EPN.

Swissmedic, l’autorità svizzera responsabile dell’omologazione di medicamenti, ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati di studi con Ultomiris in una o più fasce di età pediatrica per l’emoglobinuria parossistica notturna (cfr. la rubrica «Posologia/impiego» per informazioni sull’uso nei bambini e negli adolescenti).

Sindrome emolitico uremica atipica (SEUa)

L’uso di Ultomiris in pazienti pediatrici per il trattamento della SEUa è corroborato dalle evidenze derivate da uno studio clinico eseguito in bambini e adolescenti (sono stati arruolati in totale 31 pazienti con SEUa documentata; 28 pazienti di età compresa tra 10 mesi e 17 anni sono stati inclusi nel set di dati per l’analisi completa).

Studio in pazienti pediatrici con SEUa

Questo studio pediatrico è uno studio di fase 3 multicentrico, a braccio singolo, della durata di 26 settimane, in corso, condotto in bambini e adolescenti.

Sono stati arruolati in totale 21 pazienti naïve al trattamento con l’eculizumab, con diagnosi documentata di SEUa ed evidenze di MT, di cui 18 sono stati inclusi nel set di dati per l’analisi completa. I criteri di arruolamento prevedevano l’esclusione di pazienti con MT dovuta a TTP e SEU da STEC. Due pazienti a cui era stata somministrata una dose singola, e un paziente che aveva ricevuto 2 dosi, hanno poi interrotto il trattamento e sono stati esclusi dal set di dati per l’analisi completa perché la SEUa non era stata confermata. Il peso medio al basale era complessivamente di 22,2 kg; la maggior parte dei pazienti rientrava nella categoria di peso da ≥ 10 a < 20 kg al basale. La maggior parte dei pazienti (72,2%) presentava segni extrarenali prima del trattamento (cardiovascolari, polmonari, del sistema nervoso centrale, gastrointestinali, cutanei o muscoloscheletrici) o sintomi di SEUa al basale. Al basale, il 33,3% (n = 6) dei pazienti aveva CKD di stadio 5.

Sono stati arruolati in totale 10 pazienti, che sono passati dall’eculizumab al ravulizumab e avevano diagnosi documentata di SEUa ed evidenza di MT. I pazienti dovevano presentare una risposta clinica all’eculizumab prima dell’arruolamento (ossia LDH < 1,5 volte l’ULN e conta piastrinica ≥ 150 000/μl, ed eGFR > 30 ml/min/1,73 m²). Di conseguenza, non vi sono dati sull’uso del ravulizumab in pazienti che non rispondono all’eculizumab.

La tabella 20 presenta le caratteristiche al basale dei pazienti pediatrici arruolati nello Studio ALXN1210-aHUS-312.

Tabella 20:  Caratteristiche demografiche e al basale nello Studio ALXN1210-aHUS-312

Nota: le percentuali si basano sul numero totale di pazienti.

^a Ai pazienti possono essere applicabili più origini etniche.

Sigle: SEUa = sindrome emolitico uremica atipica; eGFR = velocità di filtrazione glomerulare stimata; LDH = lattato deidrogenasi; max = massimo; min = minimo.

L’endpoint primario era la risposta completa della MT durante il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane, evidenziata dalla normalizzazione dei parametri ematologici (conta piastrinica ≥ 150 x 10⁹/l e LDH ≤ 246 U/l) e dal miglioramento ≥ 25% della creatinina sierica rispetto al basale. I pazienti dovevano soddisfare tutti i criteri di risposta completa della MT in 2 valutazioni separate, eseguite a distanza di almeno 4 settimane (28 giorni), e in ogni misurazione intermedia.

Una risposta completa della MT è stata osservata in 14 dei 18 pazienti non trattati in precedenza (77,8%) durante il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane, come riportato nella tabella 21.

Tabella 21:  Risposta completa della MT e analisi dei componenti della risposta completa della MT durante il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane (ALXN1210-aHUS-312)

Nota: 1 paziente si è ritirato dallo studio dopo avere ricevuto 2 dosi di ravulizumab.

^a Gli intervalli di confidenza al 95% (IC al 95%) per la percentuale si basano sul metodo di approssimazione gaussiana asintotico con una correzione di continuità.

Sigle: IC = intervallo di confidenza; LDH = lattato deidrogenasi; MT = microangiopatia trombotica.

La risposta completa della MT durante il periodo di valutazione iniziale è stata conseguita in un tempo mediano di 30 giorni (da 15 a 97 giorni). Tutti i pazienti con risposta completa della MT l’hanno mantenuta per l’intero periodo di valutazione iniziale, con miglioramenti continui osservati della funzionalità renale. Un aumento della conta piastrinica media è stato osservato rapidamente dopo l’inizio del trattamento con il ravulizumab, con un incremento da 60,50 × 10⁹/l al basale a 296,67 × 10⁹/l al giorno 8 e un mantenimento oltre 296 × 10⁹/l in tutte le visite successive nel periodo di valutazione iniziale (26 settimane).

Altri tre pazienti hanno avuto una risposta completa della MT, confermata dopo il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane (la risposta completa alla MT è stata stabilita i giorni 291, 297 e 353); pertanto, 17 pazienti pediatrici su 18 (94,4%) (IC al 95%: 72,7%; 99,9%) hanno avuto una risposta completa della MT. La risposta dei singoli componenti è aumentata a 17 su 18 (94,4%; IC al 95%: 72,7%; 99,9%) pazienti per la normalizzazione della conta piastrinica, a 17 su 18 (94,4%; IC al 95%: 72,7%, 99,9%) pazienti per la normalizzazione dell’LDH e a 17 su 18 (94,4%; IC al 95%: 72,7%, 99,9%) pazienti per il miglioramento della funzionalità renale.

Tutti i 6 pazienti che necessitavano di dialisi all’ingresso nello studio hanno potuto interromperla, cinque dei quali già al giorno 43. Nessun paziente ha iniziato la dialisi durante lo studio. La maggior parte della popolazione di pazienti (15/17) ha evidenziato un miglioramento della CKD di 1 o più stadi entro il giorno 183, 14 pazienti hanno evidenziato un miglioramento di 2 o più stadi. La tabella 22 riassume i risultati di efficacia secondari per lo Studio ALXN1210-aHUS-312.

Tabella 22:  Endpoint di efficacia secondari per lo Studio ALXN1210-aHUS-312

Nota: n: numero di pazienti con dati disponibili per la valutazione specifica alla visita del giorno 183. m: numero di pazienti che soddisfano un criterio specifico. Lo stadio della malattia renale cronica (CKD) è determinato sulla base della classificazione della National Kidney Foundation per gli stadi della malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease Stage). Lo stadio 1 è considerato la categoria migliore, mentre lo stadio 5 è considerato la peggiore. Il valore al basale è derivato sulla scorta dell’ultima eGFR disponibile prima di iniziare il trattamento. Miglioramento/Peggioramento: rispetto allo stadio della CKD al basale.

*Gli intervalli di confidenza al 95% (IC al 95%) si basano sui limiti di confidenza esatti utilizzando il metodo di Clopper-Pearson.

^a “Miglioramento” esclude i pazienti con stadio 1 al basale, data l’impossibilità di miglioramento; ^b “Peggioramento” esclude i pazienti con stadio 5 al basale, data l’impossibilità di peggioramento.

Sigle: eGFR = velocità di filtrazione glomerulare stimata; LDH = lattato deidrogenasi; MT = microangiopatia trombotica.

In pazienti già trattati con l’eculizumab, il passaggio al ravulizumab ha consentito di mantenere il controllo della malattia, come evidenziato dalla stabilità dei parametri ematologici e renali, senza effetti apparenti sulla sicurezza.

L’efficacia del ravulizumab per il trattamento della SEUa appare simile nei pazienti pediatrici e adulti.

Farmacocinetica

Assorbimento

Poiché il modo di somministrazione del ravulizumab è l’infusione endovenosa e la forma farmaceutica è una soluzione, si considera biodisponibile il 100% della dose somministrata. Il tempo al raggiungimento della concentrazione massima (t_max) è previsto alla fine dell’infusione o subito dopo. Le concentrazioni terapeutiche del medicamento allo steady state si raggiungono già dopo la prima dose.

Distribuzione

Il volume centrale e il volume di distribuzione medi (deviazione standard [DS]) allo stato stazionario (steady state) per i pazienti adulti e pediatrici con EPN e SEUa e per i pazienti adulti con MGg e NMOSD sono presentati nella Tabella 23.

Metabolismo

Trattandosi di un anticorpo monoclonale immunoglobulina gamma (IgG), il metabolismo del ravulizumab è prevedibilmente identico a quello di qualsiasi IgG endogena (degradazione in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso vie metaboliche) ed è soggetto a un’eliminazione simile. Il ravulizumab contiene solo aminoacidi naturalmente presenti e non ha metaboliti attivi noti.

Eliminazione

I valori medi (DS) per l’emivita di eliminazione terminale e la clearance del ravulizumab in pazienti adulti e pediatrici con EPN o SEUa e in pazienti adulti con MGg o NMOSD sono riassunti nella Tabella 23.

Tabella 23: Parametri per il volume centrale stimato nonché per distribuzione, metabolismo ed eliminazione dopo il trattamento con ravulizumab

Sigle: SEUa = sindrome emolitico uremica atipica; MGg = miastenia gravis generalizzata; NMOSD = disturbi dello spettro della neuromielite ottica; EPN = emoglobinuria parossistica notturna; DS = deviazione standard.

Linearità/non linearità

Nell’ambito dell’intervallo di dosi e del regime posologico studiati, il ravulizumab ha presentato una farmacocinetica proporzionale alla dose e lineare nel tempo.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Peso corporeo

Il peso corporeo è una covariata significativa nei pazienti affetti da EPN, SEUa, MGg o NMOSD, determinando una riduzione della biodisponibilità nei pazienti di peso maggiore. La posologia basata sul peso è riportata nella tabella 1, nella tabella 2 e nella tabella 3, rubrica «Posologia/impiego».

Non sono stati condotti studi specifici riguardo all’effetto di sesso, origine etnica, età (pazienti geriatrici) e presenza di compromissione epatica o renale sulla farmacocinetica del ravulizumab. Tuttavia, in base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, non è stato rilevato alcun effetto di sesso, età, origine etnica e presenza di compromissione epatica o renale sulla farmacocinetica del ravulizumab nei volontari sani e nei pazienti con EPN, SEUa, MGg o NMOSD studiati; di conseguenza, non si ritiene necessario un aggiustamento della dose.

La farmacocinetica del ravulizumab è stata studiata in pazienti affetti da SEUa con diversi livelli di compromissione renale, inclusi pazienti dializzati. Non si sono osservate differenze nei parametri farmacocinetici in queste sottopopolazioni di pazienti, inclusi pazienti con proteinuria.

Dati preclinici

Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva con il ravulizumab negli animali; sono stati tuttavia effettuati studi di tossicità riproduttiva nel topo con un anticorpo murino surrogato per l’inibizione dell’attivazione del complemento, BB5.1. Negli studi di tossicità riproduttiva condotti nel topo con l’anticorpo murino surrogato, non sono stati osservati chiari effetti o eventi avversi correlati al trattamento. In caso di esposizione materna all’anticorpo durante l’organogenesi, su una prole di 230 animali nati da madri esposte a una dose anticorpale maggiore (circa quattro volte la dose massima del ravulizumab raccomandata nell’uomo in base al confronto del peso corporeo), si sono osservati due casi di displasia retinica e un caso di ernia ombelicale; l’esposizione, tuttavia, non ha aumentato il numero degli aborti o la mortalità neonatale.

Non sono stati condotti studi negli animali per valutare il potenziale genotossico e cancerogeno del ravulizumab.

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base degli studi preclinici nel topo condotti con la molecola surrogata murina BB5.1.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Per la diluizione, deve essere utilizzata unicamente soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) come diluente.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Ultomiris 300 mg/3 ml e 1100 mg/11 ml

Il medicamento deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Tuttavia, la stabilità chimica e fisica del medicamento diluito è stata dimostrata per un periodo fino a 24 ore a 2-8 °C e fino a 4 ore a temperatura ambiente.

Ultomiris 300 mg/30 ml

Il medicamento deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Tuttavia, la stabilità chimica e fisica del medicamento diluito è stata dimostrata per un periodo fino a 24 ore a 2-8 °C e fino a 6 ore a temperatura ambiente.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce (e/o dall’umidità).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicamento, cfr. la rubrica «Stabilità dopo apertura».

Indicazioni per la manipolazione

Ogni flaconcino è esclusivamente monouso.

Ultomiris 300 mg/3 ml e 1100 mg/11 ml

Ultomiris deve essere diluito a una concentrazione finale di 5 mg/ml.

Devono essere rispettate le condizioni di asepsi abituali.

Preparare Ultomiris nel modo seguente:

1.  Il numero di flaconcini da diluire è stabilito in base al peso del paziente e alla dose prescritta, cfr. la rubrica «Posologia/impiego».

2.  Prima della diluizione, la soluzione nei flaconcini deve essere ispezionata visivamente; la soluzione deve essere priva di particelle e precipitato. Non utilizzare in presenza di particelle o precipitato.

3.  Il volume calcolato di medicamento viene prelevato da un numero appropriato di flaconcini e diluito in una sacca da infusione, utilizzando una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) come diluente. Consultare le tabelle di riferimento per la somministrazione riportate di seguito. Miscelare con cautela il medicamento, senza agitarlo.

4.  Dopo la diluizione, la concentrazione finale della soluzione da infondere è 50 mg/ml.

5.  La soluzione preparata deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione, a meno che non sia conservata a una temperatura di 2-8 °C. Se conservata a 2-8 °C, lasciare che la soluzione diluita raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione. Non somministrare con iniezione endovenosa rapida o in bolo. Per la durata minima dell’infusione consultare la tabella 4 e la tabella 5. L’infusione deve essere somministrata utilizzando un filtro da 0,2 µm.

6.  Se il medicamento non è utilizzato immediatamente dopo la diluizione, i tempi di conservazione non devono superare le 24 ore a 2-8 °C, o 4 ore a temperatura ambiente, tenendo conto del tempo di infusione previsto.

Tabella 24: Tabella di riferimento per la somministrazione della dose iniziale di Ultomiris  300 mg/3 ml e 1100 mg/11 ml

^a Peso corporeo al momento del trattamento.

^b Ultomiris deve essere diluito utilizzando unicamente una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).

Tabella 25:  Tabella di riferimento per la somministrazione della dose di mantenimento di  Ultomiris 300 mg/3 ml e 1100 mg/11 ml

^a Peso corporeo al momento del trattamento.

^b  Ultomiris deve essere diluito utilizzando unicamente una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).

Tabella 26: Tabella di riferimento per la dose supplementare di Ultomiris 300 mg/3 ml e 1100 mg/11 ml concentrato per soluzione per infusione

^a Peso corporeo al momento del trattamento.

^b Ultomiris deve essere diluito utilizzando unicamente una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).

Ultomiris 300 mg/30 ml

Ultomiris deve essere diluito a una concentrazione finale di 5 mg/ml.

Devono essere rispettate le condizioni di asepsi abituali.

Preparare Ultomiris nel modo seguente:

1.  Il numero di flaconcini da diluire è stabilito in base al peso del paziente e alla dose prescritta, cfr. la rubrica «Posologia/impiego».

2.  Prima della diluizione, la soluzione nei flaconcini deve essere ispezionata visivamente; la soluzione deve essere priva di particelle o precipitato. Non utilizzare in presenza di particelle o precipitato.

3.  Il volume calcolato di medicamento viene prelevato da un numero appropriato di flaconcini e diluito in una sacca da infusione, utilizzando una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) come diluente. Consultare le tabelle di riferimento per la somministrazione riportate di seguito. Miscelare con cautela il medicamento, senza agitarlo.

4.  Dopo la diluizione, la concentrazione finale della soluzione da infondere è 5 mg/ml.

5.  La soluzione preparata deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione, a meno che non sia conservata a una temperatura di 2-8 °C. Se conservata a 2-8 °C, lasciare che la soluzione diluita raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione. Non somministrare con iniezione endovenosa rapida o in bolo. Per la durata minima dell’infusione consultare la tabella 6 e la tabella 7. L’infusione deve essere somministrata utilizzando un filtro da 0,2 µm.

6.  Se il medicamento non è utilizzato immediatamente dopo la diluizione, i tempi di conservazione non devono superare le 24 ore a 2-8 °C, o 6 ore a temperatura ambiente, tenendo conto del tempo di infusione previsto.

Tabella 27: Tabella di riferimento per la somministrazione della dose iniziale di Ultomiris  300 mg/30 ml

^a Peso corporeo al momento del trattamento.

^b Ultomiris deve essere diluito utilizzando unicamente una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).

Tabella 28:  Tabella di riferimento per la somministrazione della dose di mantenimento di  Ultomiris 300 mg/30 ml

^a Peso corporeo al momento del trattamento.

^b  Ultomiris deve essere diluito utilizzando unicamente una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).

Tabella 29: Tabella di riferimento per la dose supplementare di Ultomiris 300 mg/30 ml concentrato per soluzione per infusione