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Steglujan^®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Composition

Principes actifs

Ertugliflozine (sous forme d'ertugliflozine-acide L-pyroglutamique), sitagliptine (sous forme de phosphate de sitagliptine monohydraté).

Excipients

Cellulose microcristalline, phosphate de calcium dibasique anhydre, croscarmellose sodique, stéarylfumarate de sodium, stéarate de magnésium, gallate de propyle, cire de carnauba, hypromellose, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, oxyde de fer(II,III)/oxyde de fer noir.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Steglujan est disponible sous forme de comprimés pelliculés à pendre par voie orale et contenant:

·6,48 mg d'ertugliflozine-acide L-pyroglutamique, ce qui correspond à 5 mg d'ertugliflozine, et 128,5 mg de phosphate de sitagliptine monohydraté, ce qui correspond à 100 mg de sitagliptine (Steglujan 5 mg/100 mg).

Indications/Possibilités d’emploi

Steglujan (ertugliflozine et sitagliptine) est utilisé, en complément d'un régime alimentaire et d'exercice physique, chez les adultes atteints d'un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé:

·à la place de l'ertugliflozine lorsque l'ertugliflozine seule ou en association à d'autres médicaments hypoglycémiants (à l'exception des inhibiteurs de la DPP-4) ne permet pas un contrôle glycémique adéquat,

·à la place de la sitagliptine lorsque la sitagliptine seule ou en association à d'autres médicaments hypoglycémiants (à l'exception des inhibiteurs du SGLT2) ne permet pas un contrôle glycémique adéquat,

·en tant que remplacement des principes actifs, l'ertugliflozine et la sitagliptine, administrés séparément.

Voir la section «Efficacité clinique» pour les résultats concernant les associations examinées dans les études cliniques.

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée de Steglujan est de 5 mg d'ertugliflozine/100 mg de sitagliptine une fois par jour le matin, indépendamment des repas.

Chez les patients traités par l'ertugliflozine et dont le traitement est relayé par Steglujan, la dose d'ertugliflozine peut être maintenue.

Chez les patients présentant une déplétion volémique, il est recommandé de corriger cet état avant l'initiation du traitement par Steglujan (voir «Mises en garde et précautions», Déplétion volémique).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction rénale 

Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale avant l'initiation du traitement par Steglujan et de le faire régulièrement par la suite (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance rénale).

Chez les patients ayant un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) inférieur à 45 ml/min/1,73 m² ou une clairance de la créatinine (ClCr) inférieure à 45 ml/min, l'initiation du traitement par Steglujan n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance rénale).

Chez les patients dont le DFGe ou la ClCr s'abaisse de façon persistante au-dessous de 45 ml/min/1,73 m² ou de 45 ml/min, le traitement par Steglujan doit être arrêté.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Steglujan n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et n'est donc pas recommandé pour ces patients (voir «Pharmacocinétique», Insuffisance hépatique).

Patients âgés

Une adaptation de la dose de Steglujan en raison de l'âge n'est pas recommandée.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Steglujan n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.

Interruption temporaire lors d'opérations

Dans la mesure du possible, Steglujan doit être arrêté au minimum 4 jours avant des interventions chirurgicales majeures ou des interventions associées à un jeûne prolongé. La prise de Steglujan peut reprendre lorsque le patient est stable sur le plan clinique et s'alimente par voie orale (voir «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Antécédents connus de réaction d'hypersensibilité à l'ertugliflozine, au phosphate de sitagliptine ou à l'un des excipients de Steglujan (voir «Mises en garde et précautions», Réactions d'hypersensibilité et «Effets indésirables», Expérience depuis la commercialisation).

Mises en garde et précautions

Généralités

Steglujan ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints d'un diabète de type 1 ou pour le traitement d'une acidocétose diabétique (ACD).

Pancréatite

Des cas de pancréatite aiguë, incluant des pancréatites hémorragiques ou nécrosantes avec évolution fatale et non fatale, ont été observés chez des patients sous sitagliptine, un composant de Steglujan (voir «Effets indésirables»). Les patients devraient être informés concernant les symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë: douleurs abdominales persistantes et sévères. Une amélioration de la pancréatite a été observée après arrêt de la sitagliptine. En cas de suspicion d'une pancréatite, le traitement par Steglujan et d'autres médicaments potentiellement suspects devrait être arrêté.

Acidocétose diabétique

Des rares cas d'ACD, incluant des cas menaçant le pronostic vital, ont été rapportés dans des études cliniques et après la commercialisation chez des patients traités par des inhibiteurs du cotransporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2). Des cas équivalents avec l'ertugliflozine, un composant de Steglujan, ont également été rapportés. Dans une série de cas, le tableau clinique était atypique, avec seulement une élévation modérée de la glycémie, en dessous de 14 mmol/l (250 mg/dl).

Le risque d'acidocétose diabétique doit être envisagé en cas de survenue de symptômes non spécifiques tels que nausées, vomissement, anorexie, douleurs abdominales, soif excessive, difficulté à respirer, confusion mentale, fatigue inhabituelle ou somnolence. En cas d'apparition de ces symptômes, il faut immédiatement réaliser un test de détection des cétones afin de rechercher une acidocétose, indépendamment du niveau de la glycémie.

En cas de suspicion ou de diagnostic d'ACD, le traitement par Steglujan doit être immédiatement arrêté.

Chez quelques patients, l’acidocétose diabétique peut se prolonger après l’arrêt de Steglujan, c’est-à-dire qu’elle peut durer plus longtemps que ce à quoi l’on s’attend en raison de la demi-vie plasmatique de l’ertugliflozine. On a observé une prolongation de la glucosurie associée à une ACD persistante. L’excrétion urinaire de glucose se maintient jusqu’à 4 jours après l’arrêt de Steglujan; il existe toutefois des rapports de post-marketing décrivant une ACD et une glucosurie dont la durée est supérieure à 6 jours et qui persistent parfois jusqu’à 2 semaines après l’arrêt des inhibiteurs de SGLT2.

Chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions chirurgicales majeures, des maladies aiguës grave, ou pour toutes les interventions associées à un jeûne prolongé, le traitement doit être interrompu. Dans ces cas, le traitement par Steglujan peut être poursuivi dès que l’état du patient s’est stabilisé (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Avant l'initiation d'un traitement par Steglujan, il faut tenir compte des facteurs pouvant prédisposer à une acidocétose dans les antécédents médicaux du patient.

Les patients qui peuvent être à risque accru d'ACD incluent les patients avec une faible réserve fonctionnelle de cellules bêta (p.ex. les patients atteints de diabète de type 2 et avec un taux bas de peptides C, ou les adultes atteints de diabète auto-immun latent (LADA) ou les patients avec un antécédent de pancréatite connu), les patients avec des maladies conduisant à une prise alimentaire réduite ou à une déshydratation sévère, les patients chez qui les doses d'insuline sont réduites et les patients ayant des besoins accrus en insuline en raison d'une maladie aiguë, d'une intervention chirurgicale ou d'un abus d'alcool. Chez ces patients, les inhibiteurs du SGLT2 doivent être utilisés avec prudence.

Déplétion volémique

L'ertugliflozine, un composant de Steglujan, peut entraîner une contraction volémique intravasculaire, qui peut parfois se manifester par une hypotension symptomatique ou des modifications aiguës transitoires de la créatinine (voir «Effets indésirables»). Une insuffisance rénale (DFGe <60 ml/min/1,73 m² ou ClCr <60 ml/min), un âge avancé (≥65 ans), ainsi qu'un traitement par des diurétiques (y compris les diurétiques de l'anse), des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) représentent des facteurs de risque d'une déplétion volémique ou d'une hypotension. Chez tous les patients présentant un de ces facteurs de risque, le statut volémique doit être évalué soigneusement et corrigé si besoin avant la première administration de Steglujan. Après l'initiation du traitement, l'apparition de signes et symptômes d'une déplétion volémique chez les patients devrait être surveillée en conséquence.

En raison de son mécanisme d'action, l'ertugliflozine induit une diurèse osmotique, augmente le taux de créatinine sérique et réduit le DFGe. L'augmentation de la créatinine sérique et la diminution du DFGe ont été plus importantes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (voir «Effets indésirables»).

En cas de maladies pouvant entraîner une perte liquidienne (p.ex. trouble gastro-intestinale), une surveillance attentive du statut volémique (p.ex. examen clinique, mesures de la pression artérielle, analyses de laboratoire incluant l'hématocrite) et du bilan électrolytique est recommandée chez les patients recevant de l'ertugliflozine. Une interruption temporaire du traitement par ertugliflozine doit être envisagée jusqu'à correction de la perte liquidienne.

Insuffisance rénale

Après l'initiation du traitement par Steglujan, une altération de la fonction rénale peut survenir, p.ex. une baisse du débit de filtration glomérulaire et une augmentation de la créatinine sérique. Dans de rares cas, une insuffisance rénale aiguë peut apparaître (voir «Effets indésirables»).

L'efficacité de l'ertugliflozine, un composant de Steglujan, est dépendante de la fonction rénale et est réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. L'autre composant de Steglujan, la sitagliptine, est éliminé par voie rénale.

En raison d'une absence attendue d'effet sur la glycémie, Steglujan n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m² ou ClCr <30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale (IRT).

Le traitement par Steglujan ne doit pas être initié chez les patients présentant un DFGe <45 ml/min/1,73 m² ou une ClCr <45 ml/min.

Un suivi de la fonction rénale est recommandé comme suit:

·avant l'initiation du traitement par Steglujan et au moins une fois par an au cours du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

·deux à quatre fois par an en cas de réduction de la fonction rénale à des valeurs proches de la valeur limite pour une insuffisance rénale modérée. Il est recommandé d'arrêter le traitement par Steglujan en cas de réduction persistante du DFGe à une valeur inférieure à 45 ml/min/1,73 m² ou de la ClCr à une valeur inférieure à 45 ml/min.

·avant l'initiation d'un traitement par un médicament pouvant altérer la fonction rénale, concomitant à Steglujan.

Hypoglycémie lors de l'administration concomitante avec l'insuline ou des sécrétagogues d'insuline

L'insuline et les sécrétagogues d'insuline sont connus pour induire une hypoglycémie. En association avec l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline, l'ertugliflozine, un composant de Steglujan, peut augmenter le risque d'hypoglycémie (voir «Effets indésirables»). Des hypoglycémies ont été observées lorsque la sitagliptine a été utilisée en association avec l'insuline ou une sulfonylurée. Ainsi, une dose plus faible d'insuline ou de sécrétagogue d'insuline peut être nécessaire pour minimiser le risque d'hypoglycémie en association avec Steglujan.

Amputations aux membres inférieurs

Comme cela a été décrit pour d'autres inhibiteurs du SGLT2, une augmentation numérique de l'incidence des amputations non traumatiques des membres inférieurs (principalement d’orteil(s)) a été observée au cours du traitement par l'ertugliflozine (5 mg et 15 mg regroupés) par rapport au placebo (taux d'événements pour 100 patients-années d'observation: 0,59 versus 0,47) dans une vaste étude cardiovasculaire (VERTIS-CV) menée avec l'ertugliflozine (voir rubrique «Efficacité clinique»). La différence de taux d'événements [IC à 95%] entre l'ertugliflozine (5 mg et 15 mg regroupés) et le placebo était de 0,11 [-0,08; 0,34]. Les facteurs de risque d'amputation, mis à part les facteurs de risque généraux, sont inconnus à ce jour.

Avant d'initier le traitement par ertugliflozine+sitagliptine, il convient de considérer parmi les antécédents du patient les facteurs pouvant augmenter le risque d'amputation. Par mesure de précaution, une surveillance étroite des patients présentant un risque plus élevé d'amputation doit être menée et les patients doivent être conseillés sur la nécessité de soins préventifs réguliers du pied et du maintien d'une hydratation suffisante. Si, au cours du traitement par l'ertugliflozine+sitagliptine, des événements pouvant précéder une amputation se présentent, tels qu'un ulcère cutané aux membres inférieurs, une infection, une ostéomyélite ou une gangrène, l'arrêt du traitement peut être envisagé chez ces patients.

Mycoses génitales

L'ertugliflozine, un composant de Steglujan, augmente le risque de mycoses génitales. Dans des études portant sur des inhibiteurs du SGLT2, les patients ayant des antécédents de mycoses génitales et les hommes non circoncis étaient plus susceptibles de développer des mycoses génitales (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés et traités en conséquence.

Fasciite nécrosante (gangrène de Fournier)

Des cas de fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) ont été rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation chez des patients atteints de diabète recevant des inhibiteurs du SGLT2 (Steglujan fait partie de cette classe thérapeutique). Cette infection nécrosante très rare mais grave et pouvant mettre en jeu le pronostic vital nécessite une intervention chirurgicale en urgence. Cette affection a été rapportée tant chez les femmes que chez les hommes. Les issues graves ont inclus des hospitalisations, plusieurs interventions chirurgicales et des décès. Les patients traités par Steglujan qui présentent des douleurs ou une sensibilité à la pression, un érythème ou des gonflements dans la région génitale ou périnéale, ainsi que de la fièvre ou un malaise doivent être examinés à la recherche d'une fasciite nécrosante. En cas de suspicion, il convient d'instaurer sans délai un traitement par des antibiotiques à large spectre et le cas échéant avec un débridement chirurgical. Le traitement par Steglujan doit être arrêté et remplacé par un autre traitement approprié, tout en surveillant étroitement la glycémie.

Myopathie/Rhabdomyolyse

En rapport avec l'utilisation de Steglujan, des myopathies ont été signalées qui se manifestent par des myalgies, une faiblesse musculaire ou une sensibilité musculaire, accompagnées d'un taux de créatine kinase fortement augmenté (CK, jusqu'à dix fois la limite supérieure de la normale). La myopathie peut parfois se manifester sous la forme d'une rhabdomyolyse, accompagnée ou non d'une insuffisance rénale aiguë suite à une myoglobinurie et des décès ont eu lieu dans de rares cas.

La prescription de Steglujan à des patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse requiert une prudence particulière. Une détermination du taux de créatine kinase devrait être réalisée avant le début du traitement dans les situations suivantes:

·Insuffisance rénale.

·Hypothyroïdie non contrôlée.

·Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires.

·Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate.

·Dépendance à l'alcool.

·Chez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

·Chez les personnes de sexe féminin, la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

Dans ces situations, le risque d'un traitement devrait être considéré dans l'optique du bénéfice escompté.

Réactions d'hypersensibilité

Depuis la commercialisation, il a été rapporté, chez des patients traités par sitagliptine, un composant de Steglujan, des cas graves de réactions d'hypersensibilité. Ces réactions incluent anaphylaxie, angio-œdème et lésions cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions sont apparues dans les 3 premiers mois après l'initiation du traitement avec la sitagliptine, certaines étant même apparues après la première dose. Étant donné que ces résultats proviennent d'une population de taille inconnue, il n'est pas possible de donner des indications fiables concernant la fréquence en général. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, le traitement avec Steglujan doit être arrêté (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables», Expérience depuis la commercialisation).

Pemphigoïde bulleuse

Depuis la commercialisation, des cas de pemphigoïde bulleuse nécessitant une hospitalisation ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). Dans ces cas rapportés, les patients se sont rétablis de manière typique sous traitement par un immunosuppresseur topique ou systémique et après arrêt de l'inhibiteur de la DPP-4. Il faut indiquer aux patients sous traitement par Steglujan de contacter leur médecin en cas de formation de bulles ou d'érosions sur la peau. En cas de suspicion d'une pemphigoïde bulleuse, Steglujan doit être arrêté. Pour assurer le diagnostic et un traitement adéquat, l'orientation vers un dermatologue doit être envisagée.

Patients âgés

Les patients âgés pourraient avoir un risque accru de déplétion volémique. Dans des études cliniques, chez les patients de 65 ans et plus traités par l'ertugliflozine, une incidence plus élevée d'effets indésirables liés à une déplétion volémique a été mise en évidence par rapport aux patients plus jeunes. Par ailleurs, c'est dans ce groupe d'âge que le risque d'interruption du traitement en raison d'effets indésirables liés à l'ertugliflozine est le plus élevé. Dans des études cliniques, la sécurité et l'efficacité de la sitagliptine chez les patients ≥65 ans étaient similaires à celles chez les patients plus jeunes (<65 ans). Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une insuffisance rénale.

Autres

Au cours d'études cliniques contrôlées, conduites chez des sujets sains recevant des doses uniques allant jusqu'à 800 mg de sitagliptine, un composant de Steglujan, ces doses ont généralement été bien tolérées. Des augmentations minimes de l'intervalle QTc, qui n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes, ont été observées dans une étude, à la dose de 800 mg de sitagliptine. On ne dispose d'aucune donnée pour des doses supérieures à 800 mg. Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez des patients présentant un allongement de l'intervalle QTc (p.ex. patients atteints d'un syndrome du QT long) ou chez les patients recevant de la sitagliptine en association avec des substances allongeant elles-mêmes l'intervalle QTc.

Interactions

L'ertugliflozine est principalement métabolisée par une conjugaison médiée par les UDP-glucuronosyltransférases 1A9 (UGT1A9) et 2B7 (UGT2B7).

Aucune étude d'interactions pharmacocinétiques avec Steglujan n'a été réalisée. Cependant, des études de ce type portant sur l'ertugliflozine et la sitagliptine, les composants individuels de Steglujan, ont été réalisées.

Ertugliflozine

Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses

Dans les études in vitro, l'ertugliflozine et les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas inhibé les isoenzymes CYP450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 ou 3A4, et n'ont pas eu d'effet inducteur sur les enzymes CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. L'ertugliflozine n'a pas été un inhibiteur dépendant du temps du CYP3A in vitro. L'ertugliflozine n'a pas inhibé les UGT1A6, 1A9 ou le 2B7 in vitro et était un faible inhibiteur (IC50>39 µM) des UGT1A1 et 1A4. Les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas inhibé les UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, ou le 2B7 in vitro. Dans l'ensemble, l'ertugliflozine est peu susceptible d'affecter la pharmacocinétique des médicaments qui sont éliminés par ces enzymes. L'ertugliflozine est un substrat du transporteur de la glycoprotéine-P (P-Gp) et du transporteur de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein BCRP) et n'est pas un substrat des transporteurs d'anions organiques (OAT1, OAT3), des transporteurs de cations organiques (OCT1, OCT2) ou des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP1B1, OATP1B3). À des concentrations cliniquement pertinentes, l'ertugliflozine ou les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas d'effet inhibiteur significatif sur les transporteurs de la P-Gp, la BCRP, l'OCT1, l'OCT2, l'OAT1 ou l'OAT3, ni sur les polypeptides transporteurs OATP1B1 et OATP1B3. Dans l'ensemble, il est peu probable que l'ertugliflozine affecte la pharmacocinétique des médicaments utilisés simultanément qui sont des substrats de ces transporteurs.

Évaluation in vivo des interactions médicamenteuses

Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine

Chez des sujets sains, la pharmacocinétique de l'ertugliflozine avec et sans administration concomitante de metformine, glimépiride, sitagliptine et simvastatine était comparable.

Inducteurs de l'UGT et du CYP: L'administration concomitante d'ertugliflozine et de rifampicine (inducteur des enzymes de l'UGT et du CYP) a réduit l'exposition à l'ertugliflozine. Avec cette baisse de l'exposition à l'ertugliflozine, on peut s'attendre une efficacité antihyperglycémique suffisante chez la plupart des patients. Lorsqu'un inducteur des enzymes de l'UGT ou du CYP (p.ex. rifampicine, phénytoïne, barbituriques, phénobarbital, ritonavir, carbamazépine, millepertuis (Hypericum perforatum)) doit être administré de façon concomitante à l'ertugliflozine, aucune adaptation posologique de l'ertugliflozine n'est recommandée.

Inhibiteurs de l'UGT: Les modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie (PBPK) indiquent que l'administration concomitante d'acide méfénamique (inhibiteur de l'UGT) pourrait augmenter l'ASC et la C_max de l'ertugliflozine d'un facteur 1,51 et d'un facteur 1,19, respectivement. Ces prédictions de modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.

L'influence des médicaments administrés de façon concomitante sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine a été examinée dans le cadre d'études d'interactions médicamenteuses (voir Tableau 1)

Influence de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

L'influence de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique de médicaments administrés de façon concomitante a été examinée dans le cadre d'études d'interactions médicamenteuses (voir Tableau 2).

Lithium

L'utilisation concomitante de lithium et d'un inhibiteur du SGLT2 peut diminuer la concentration sérique en lithium. Il convient de surveiller plus fréquemment la concentration sérique de lithium lors de l'instauration du traitement par ertugliflozine et des changements de posologie.

Phosphate de sitagliptine

Dans des études d'interactions pharmacologiques, la sitagliptine n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: metformine, rosiglitazone, glibenclamide, simvastatine, warfarine et contraceptifs oraux. Sur la base de ces données, la sitagliptine n'inhibe pas les isoenzymes CYP3A4, 2C8 et 2C9. Sur la base de données in vitro, il n'est pas non plus attendu que la sitagliptine soit un inhibiteur des CYP2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6, ni un inducteur du CYP3A4.

L'administration répétée de metformine deux fois par jour de façon concomitante à la sitagliptine n'a pas entraîné de modifications significatives de la pharmacocinétique de la sitagliptine chez des patients atteints de diabète de type 2.

Chez les patients atteints de diabète de type 2, des analyses pharmacocinétiques de population ont été réalisées. Dans celles-ci, d'autres médicaments, qui sont fréquemment utilisés pour traiter les patients atteints de diabète de type 2, n'ont montré aucune indication d'une influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. Ces médicaments comprennent: les médicaments anticholestérolémiants (p.ex. les statines, les fibrates, l'ézétimibe), les antiagrégants plaquettaires (p.ex. le clopidogrel), les antihypertenseurs (p.ex. les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, les bêtabloquants, les inhibiteurs du canal calcique, l'hydrochlorothiazide), les analgésiques et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (p.ex. le naproxène, le diclofénac et le célécoxib), les antidépresseurs (p.ex. le bupropion, la fluoxétine, la sertraline), les antihistaminiques (p.ex. la cétirizine), les inhibiteurs de la pompe à protons (p.ex. l'oméprazole, le lansoprazole) et les médicaments utilisés pour traiter la dysfonction érectile (p.ex. le sildénafil).

En cas d'administration concomitante de sitagliptine et de digoxine, une légère augmentation de l'ASC (11%) et de la C_max (18%) de la digoxine a été observée. Ces modifications ne semblent pas être cliniquement significatives. Les patients qui prennent de la digoxine doivent être surveillés en conséquence. Aucune adaptation posologique de la digoxine ou de la sitagliptine n'est recommandée.

En cas d'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de Januvia par voie orale et d'une dose unique de 600 mg de ciclosporine, un inhibiteur puissant de la glycoprotéine p, par voie orale, l'ASC et la C_max de la sitagliptine ont été approximativement augmentées de 29% et de 68%, respectivement. Les modifications de la pharmacocinétique de la sitagliptine observées ne sont pas classifiées comme cliniquement significatives. Aucune adaptation posologique n'est recommandée en cas d'administration concomitante de ciclosporine ou d'un autre inhibiteur de la glycoprotéine p (p.ex. le kétoconazole).

Tableau 1: Influence de médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine

Tableau 2: Influence de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments administrés simultanément

Tableau 3: Influence de la sitagliptine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments administrés simultanément

* Toutes les doses ont été administrées sous forme de dose unique sauf mention contraire.

^a L'ASC est indiquée en tant qu'ASC_0-∞ sauf mention contraire.

^ Dose multiple

^bASC_0-24hr

^c ASC_0-last

^# ASC_0-12hr

Tableau 4: Influence de médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de la sitagliptine

* Toutes les doses ont été administrées sous forme de dose unique sauf mention contraire.

^a L'ASC est indiquée en tant qu'ASC_0-∞ sauf mention contraire.

^ Dose multiple

^# ASC_0-12hr

Ertugliflozine – Interférence avec des analyses de laboratoire

Analyse de la glycosurie positive

Une surveillance du contrôle glycémique au moyen d'une analyse de la glycosurie n'est pas recommandée chez les patients sous traitement par des inhibiteurs du SGLT2, car ceux-ci augmentent l'élimination du glucose dans l'urine et par conséquent, entraînent des résultats positifs de l'analyse de la glycosurie. Le contrôle de la glycémie doit être surveillé par d'autres méthodes.

Interférence avec le dosage du 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)

Une surveillance du contrôle glycémique au moyen du dosage du 1,5-AG n'est pas recommandée, car les taux de 1,5-AG ne permettent pas une mesure fiable du contrôle glycémique chez les patients traités par des inhibiteurs du SGLT2. D'autres méthodes doivent être utilisées pour surveiller le contrôle glycémique.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe pas d'études appropriées et bien contrôlées concernant l'administration de Steglujan ou de ses composants chez la femme enceinte. Sur la base de résultats d'études chez l'animal, l'ertugliflozine peut affecter le développement et la maturation du système rénal (voir «Données précliniques»). Steglujan n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

Aucune donnée n'est disponible concernant le passage d'ertugliflozine ou de sitagliptine dans le lait maternel humain et leurs effets sur le nourrisson allaité ou sur la lactation. L'ertugliflozine et la sitagliptine ont été détectées dans le lait des rates allaitantes. Étant donné que la maturation rénale chez l'homme a lieu in utero et pendant les 2 premières années de la vie, au cours desquelles une exposition par l'allaitement pourrait se produire, un risque pour le développement du rein chez l'homme ne peut pas être exclu, sur la base des données concernant l'ertugliflozine (voir «Données précliniques»).

Étant donné que beaucoup de médicaments passent dans le lait maternel humain et en raison de la possibilité d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, Steglujan ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent être avertis du risque d'une hypoglycémie en cas d'administration de Steglujan en association avec l'insuline ou un sécrétagogue d'insuline ainsi que du risque accru d'effets indésirables liés à la déplétion volémique, tels que des vertiges orthostatiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Ertugliflozine et sitagliptine

Résumé du profil de sécurité évalué dans un ensemble d'études portant sur l'évaluation de Steglujan 5 mg/100 mg et le dosage non autorisé de Steglujan 15 mg/100 mg

La sécurité de l'administration simultanée d'ertugliflozine et de sitagliptine a été évaluée chez 990 patients atteints de diabète de type 2 traités pendant 26 semaines dans le cadre de trois études; une étude factorielle comparant l'association d'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg et de sitagliptine 100 mg une fois par jour aux composants individuels de l'association, une étude contrôlée par placebo de l'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg en traitement complémentaire à la sitagliptine 100 mg et la metformine une fois par jour et une étude contrôlée par placebo du traitement initial par l'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg une fois par jour en association à la sitagliptine 100 mg une fois par jour (voir «Propriétés/Effets», Efficacité clinique). La fréquence et le type d'effets indésirables dans ces trois études étaient similaires à ceux des effets indésirables observés pour l'ertugliflozine. Il n'y a pas eu d'effet indésirable supplémentaire identifié dans ces trois études concernant la sitagliptine par rapport aux trois études contrôlées par placebo concernant l'ertugliflozine (voir ci-dessous).

Ertugliflozine

Ensemble d'études contrôlées par placebo portant sur l'évaluation de l'ertugliflozine 5 mg et le dosage non autorisé de l'ertugliflozine 15 mg

Les données concernant les effets indésirables mentionnés ci-dessous proviennent principalement d'un ensemble de trois études contrôlées par placebo de 26 semaines. L'ertugliflozine a été utilisée en monothérapie dans l'une des études et comme traitement complémentaire dans les deux autres (voir «Propriétés/Effets», Efficacité clinique). Ces données reflètent une exposition de 1029 patients à l'ertugliflozine sur une durée moyenne d'exposition d'environ 25 semaines. Les patients ont reçu 5 mg d'ertugliflozine (N = 519), 15 mg d'ertugliflozine (N = 510) ou un placebo (N = 515) une fois par jour.

Dans le cadre du programme d'études cliniques, l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été l'hypoglycémie en cas d'administration d'ertugliflozine en association avec l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d'organes (SOC). Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Très fréquents: infection mycosique vulvovaginale et autres mycoses génitales de la femme (9,1% sous ertugliflozine 5 mg, 12,2% sous ertugliflozine 15 mg)*^,†, infections des voies urinaires^†

Fréquents: balanite à Candida et autres mycoses génitales de l'homme*^,†

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hypoglycémie lors d'une association avec l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline (35,8% sous ertugliflozine 5 mg, 27,3% sous ertugliflozine 15 mg)*^,†

Rares: acidocétose diabétique*^,†

Affections vasculaires

Fréquents: déplétion volémique*^,†

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: fréquence accrue des mictions

Occasionnels: dysurie

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: prurit vulvovaginal

Troubles généraux

Fréquents: soif^¶

Investigations

Occasionnels: créatinine sanguine augmentée/débit de filtration glomérulaire diminué^†, lipoprotéine de basse densité augmentée^#

* voir «Mises en garde et précautions».

^† voir le sous-chapitre ci-dessous pour des indications supplémentaires.

^§ comprend: pollakiurie, besoin d'uriner, polyurie, diurèse et nycturie.

^¶ comprend: soif et polydipsie.

^# Les modifications moyennes en pourcentage de la valeur du cholestérol LDL, par rapport au placebo, étaient de 2,6% pour l'ertugliflozine 5 mg et de 5,4% pour l'ertugliflozine 15 mg.

Données de pharmacovigilance post-commercialisation

Réactions indésirables qui ont été observées dans le cadre de l'utilisation d'inhibiteurs du SGLT2 après la commercialisation (fréquence estimée sur la base de la fréquence des notifications spontanées)

Infections et infestations

Fréquence inconnue: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée)

Description d'effets indésirables sélectionnés

Déplétion volémique

L'ertugliflozine induit une diurèse osmotique qui peut entraîner une contraction volémique intravasculaire et des effets indésirables liés à la déplétion volémique, surtout chez les patients présentant une insuffisance rénale (DFGe <60 ml/min/1,73 m²). Dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo, les effets indésirables liés à une déplétion volémique (p.ex. déshydratation, vertiges orthostatiques, présyncope, syncope, hypotension et hypotension orthostatique) n'ont pas été plus fréquemment rapportés chez les patients sous ertugliflozine que chez les patients sous placebo; des événements ont été rapportés chez 0,8%, 1,0% et 1,7% des patients sous ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo, respectivement. Une incidence plus élevée a cependant été démontrée dans une étude portant sur des patients présentant une insuffisance rénale modérée; des événements ont été rapportés chez 4,4%, 1,9% et 0% des patients sous ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo, respectivement. L'ertugliflozine peut également entraîner une augmentation du risque d'hypotension chez d'autres patients présentant un risque de contraction volémique (voir «Mises en garde et précautions», Déplétion volémique, Insuffisance rénale et Patients âgés).

Acidocétose diabétique

Dans l'étude VERTIS-CV, une acidocétose a été constatée chez 19 (0,3%) patients traités par l'ertugliflozine et chez 2 (0,1%) patients ayant reçu le placebo. Dans sept autres études cliniques de phase 3 du programme de développement de l'ertugliflozine, une acidocétose a été constatée chez 3 patients (0,1%) traités par l'ertugliflozine (tous avec le dosage non autorisé de 15 mg) et 0,0% des patients dans le groupe de comparaison (voir «Mises en garde et précautions», Acidocétose diabétique).

Augmentation de la créatinine sanguine/diminution du débit de filtration glomérulaire

Dans un premier stade de traitement par ertugliflozine, une augmentation de la créatinine et une diminution du DFGe ont généralement été observées. Ces modifications étaient généralement réversibles au cours de la suite du traitement. Dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo, l'augmentation moyenne de la créatinine du début de l'étude jusqu'à la semaine 6 était respectivement de 2,41 et 2,76 µmol/l pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, en comparaison à 0,24 µmol/l pour le placebo. La diminution moyenne du DFGe, par rapport au début de l'étude, était de -2,7 et -3,1 ml/min/1,73 m² pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, respectivement, en comparaison à -0,3 ml/min/1,73 m² pour le placebo. À la semaine 26, la différence moyenne de la créatinine, par rapport au début de l'étude, était de -0,08 et de 0,8 µmol/l pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, respectivement, en comparaison à -0,57 µmol/l pour le placebo. À la semaine 26, la différence moyenne du DFGe, par rapport au début de l'étude, était de 0,5 et de -0,6 ml/min/1,73 m² pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, respectivement, en comparaison à 0,7 ml/min/1,73 m²pour le placebo. L'augmentation de la créatinine et la diminution du DFGe jusqu'à la semaine 6 étaient plus fortes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée au début de l'étude et seulement en partie réversible jusqu'à la semaine 26, mais totalement réversible après arrêt du traitement.

Dans l'étude VERTIS-CV, une augmentation de la créatinine sérique et une diminution du DFGe ont également été observées initialement sous le traitement par l'ertugliflozine. À long terme (durée d'observation allant jusqu'à 60 mois), le traitement par l'ertugliflozine a cependant été associé à une augmentation plus lente de la créatinine sérique/diminution plus lente du DFGe par rapport au placebo.

Dans l'étude VERTIS-CV, l'incidence des effets indésirables rénaux (p.ex. lésion rénale aiguë, diminution de la fonction rénale, insuffisance prérénale aiguë) dans la population globale a été respectivement de 4,7%, 4,2% et 4,3% chez les patients traités par le placebo, l'ertugliflozine 5 mg et l'ertugliflozine 15 mg, et de 10,2%, 9,7% et 10,0% chez les patients présentant un DFGe de 30 à <60 ml/min/1,73 m², traités respectivement par le placebo, l'ertugliflozine 5 mg et l'ertugliflozine 15 mg.

Hypoglycémie

La fréquence des hypoglycémies documentées était faible chez les patients traités par l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg (5,0% et 4,5%) et par placebo (2,9%) dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo lorsque l'ertugliflozine était utilisée en monothérapie ou en traitement complémentaire à la metformine ou en traitement complémentaire à la metformine et la sitagliptine. Dans cette population, l'incidence des hypoglycémies sévères était de 0,4% dans chaque groupe. Lorsque l'ertugliflozine a été ajoutée à l'insuline et/ou à un sécrétagogue d'insuline chez des patients atteints d'une insuffisance rénale modérée, une hypoglycémie a été observée chez respectivement 35,8%, 27,3% et 36,1% des patients traités par ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Des hypoglycémies sévères sont apparues chez, respectivement, 3,4%, 2,1% et 2,3% des patients.

Dans les sous-études VERTIS-CV, l'incidence des événements hypoglycémiques documentés dans les bras traités par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo était respectivement a) de 39,4%, 38,9% et 37,5% lors de l'administration de l'ertugliflozine en complément de l'insuline ± metformine, b) de 7,3%, 9,3% et 4,2% lors de l'administration de l'ertugliflozine en complément d'une sulfonylurée, et c) de 20,0%, 26,5% et 14,5% lors de l'administration de l'ertugliflozine en complément de la metformine et d'une sulfonylurée.

Mycoses génitales

Dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo, des mycoses génitales de la femme (p.ex. candidose génitale, infection fongique génitale, infection vaginale, vulvite, candidose vulvovaginale, infection mycosique vulvovaginale, vulvo-vaginite) sont survenues chez respectivement 9,1%, 12,2% et 3,0% des femmes traitées par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo. La participation à l'étude a été arrêtée en raison d'une mycose génitale chez respectivement 0,6% et 0% des patientes traitées par l'ertugliflozine et le placebo (voir «Mises en garde et précautions», Mycoses génitales).

Dans le même ensemble d'études, des mycoses génitales chez l'homme (par ex. balanite à Candida, balanoposthite, infection génitale, infection fongique génitale) sont apparues chez respectivement 3,7%, 4,2%, et 0,4% des hommes traités par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo. Les mycoses génitales de l'homme étaient plus fréquentes chez les individus non circoncis. La participation à l'étude a été arrêtée en raison d'une mycose génitale chez respectivement 0,2% et 0% des patients masculins traités par l'ertugliflozine et le placebo. Dans de rares cas, un phimosis a été rapporté et une circoncision a parfois été effectuée (voir «Mises en garde et précautions», Mycoses génitales).

Infections des voies urinaires

Dans l'étude VERTIS-CV, des infections des voies urinaires (p.ex. infections des voies urinaires, cystite, dysurie) sont survenues chez respectivement 12,2%, 12,0% et 10,2% des patients traités par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo. L'incidence des infections graves des voies urinaires était respectivement de 0,9%, 0,4% et 0,8% avec l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo.

Malignité

Dans le cadre du programme d'études cliniques, l'incidence des affections malignes débutant plus de 6 mois après la première dose du médicament à l'étude était faible dans tous les groupes, mais un déséquilibre numérique a été observé lors de l'administration d'ertugliflozine 15 mg (1,0%) en comparaison de l'ertugliflozine 5 mg (0,3%) et du comparateur (0,6%). Les affections malignes rapportées chez des patients sous ertugliflozine reflétaient un large spectre de néoplasmes sans parenté, tant solides qu'hématologiques, sans schéma temporel frappant. Au cours des études expérimentales menées chez l'animal, aucun indice de carcinogénicité ni de mutagénicité n'a été démontré (voir «Données précliniques»). Étant donnés l'absence de constatations concernant les tumeurs dans les études non cliniques et le fait que le risque n'augmente pas pour un type défini de tumeur, un lien causal est considéré comme peu vraisemblable.

Sitagliptine

Dans les études cliniques contrôlées, la sitagliptine a été généralement bien tolérée aussi bien en monothérapie qu'en thérapie combinée. La fréquence des interruptions de traitement en raison d'effets indésirables était similaire à celle sous placebo.

Dans les études cliniques, la sécurité de la sitagliptine a été évaluée chez plus de 3200 patients, dont une partie a été traitée pendant une durée allant jusqu'à 2 ans.

Dans quatre études cliniques contrôlées par placebo, parmi lesquelles trois études ont duré 24 semaines et une 18 semaines, 1082 patients ont été traités par la sitagliptine 100 mg une fois par jour et 778 patients ont reçu le placebo. Chez les patients ayant reçu 100 mg de sitagliptine, aucune réaction indésirable liée à un médicament n'est apparue avec une fréquence ≥1%.

Dans une analyse groupée des études susmentionnées, le taux d'hypoglycémie (indépendamment de l'évaluation de la causalité faite par le médecin de l'étude) des patients traités par la sitagliptine était semblable à celui observé en cas d'administration du placebo (sitagliptine 100 mg: 1,2%; placebo: 0,9%). Dans cette analyse, tous les effets indésirables désignés en tant qu'hypoglycémie ont été pris en compte, c'est-à-dire également ceux qui n'ont pas été confirmés par une analyse de la glycémie.

Les fréquences des troubles gastro-intestinaux chez les patients ayant été traités par la sitagliptine ou le placebo étaient les suivantes: douleurs abdominales (sitagliptine 2,3%; placebo 2,1%), nausées (1,4%, 0,6%), vomissements (0,8%, 0,9%) et diarrhées (3,0%, 2,3%).

Dans une étude clinique, le profil de sécurité auprès de 588 patients traités par 100 mg de sitagliptine en complément à leur traitement existant de metformine, pendant une durée allant jusqu'à un an, était généralement similaire à celui observé dans les études contrôlées par placebo susmentionnées.

Dans toutes les études, tous les effets indésirables désignés en tant qu'hypoglycémie ont été pris en compte, c'est-à-dire également ceux qui n'ont pas été confirmés par une analyse de la glycémie.

En complément d'un traitement par une sulfonylurée: Dans une étude de 24 semaines, contrôlée par placebo et portant sur 100 mg de sitagliptine en association avec du glimépiride ou avec du glimépiride et de la metformine (sitagliptine, N=222; placebo, N=219), l'hypoglycémie (sitagliptine 9,5%; placebo 0,9%) a été la seule réaction indésirable liée au médicament constatée chez ≥1% des patients sous sitagliptine et plus fréquente que chez les patients sous placebo.

Traitement combiné avec la metformine: Dans une étude de 24 semaines, contrôlée par placebo, portant sur 100 mg de sitagliptine en association avec 1000 mg ou 2000 mg de metformine administrées quotidiennement à des patients, qui n'étaient pas traités de façon suffisante par un régime alimentaire et de l'exercice physique, les réactions indésirables liées au médicament suivantes ont été constatées (les réactions indésirables prises en compte sont celles rapportées chez ≥1% des patients sous sitagliptine plus metformine (N=372) et qui étaient plus fréquentes que chez les patients uniquement sous metformine (N=364)): diarrhées (sitagliptine plus metformine, 3,5%; metformine, 3,3%), dyspepsie (1,3%; 1,1%), flatulences (1,3%; 0,5%), vomissements (1,1%; 0,3%) et céphalées (1,3%; 1,1%). La fréquence de l'hypoglycémie était de 1,1% chez les patients sous sitagliptine associée à la metformine et de 0,5% chez les patients uniquement sous metformine.

En complément d'un traitement par insuline: Dans une étude de 24 semaines, contrôlée par placebo, portant sur 100 mg de sitagliptine en association avec une dose stable d'insuline (avec ou sans metformine), les réactions indésirables suivantes, apparues chez ≥1% des patients sous sitagliptine (N=322) et plus fréquemment que sous placebo (N=319), ont été constatées: hypoglycémie (sitagliptine 15,5%; placebo 7,8%), grippe (4,0%; 3,8%) et céphalées (2,8%; 0,9%). Dans le cadre de ces indications de fréquence, tous les effets indésirables ont été pris en compte, indépendamment de l'évaluation de causalité faite par le médecin de l'étude. En particulier concernant les taux d'hypoglycémie, il faut prendre en compte le fait que tous les patients ont été traités par insuline, et en complément par metformine pour une partie, en plus de leur traitement par sitagliptine ou placebo. Dans une autre étude de 24 semaines portant sur des patients ayant reçu, pendant une intensification de leur traitement par insuline (avec ou sans metformine), de la sitagliptine en tant que traitement complémentaire, les effets indésirables constatés chez ≥1% des patients traités par sitagliptine (N=329) et plus fréquents que chez les patients traités par placebo (N=329) étaient les suivants: constipation (sitagliptine, 1,5%; placebo, 0,9%), diarrhées (5,2%; 3,3%), vomissements (2,7%; 1,5%), œdème périphérique (2,1%; 1,2%), cellulite (1,2%; 0,9%), cystite (1,2%; 0,0%), pharyngite (1,5%; 1,2%), infection des voies respiratoires supérieures (4,6%; 1,8%), douleurs musculaires et squelettiques (1,2%; 0,9%), sensation de vertige (1,5%; 1,2%), toux (2,7%; 1,8%) et hypertension (1,8%; 1,5%). Dans le cadre de ces indications de fréquence, tous les effets indésirables ont été pris en compte, indépendamment de l'évaluation de causalité faite par le médecin de l'étude. L'incidence de l'hypoglycémie était de 25,2% chez les patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) et de 36,8% chez les patients traités par placebo et insuline (avec ou sans metformine).

Étude TECOS: L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) comprenait une population en intention de traiter de 7332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour lorsque la valeur estimée du débit de filtration glomérulaire (DFGe) était ≥30 et <50 ml/min/1,73 m² au début de l'étude) et 7339 patients traités par placebo. Les deux traitements ont été ajoutés à la thérapie habituelle. La population étudiée comprenait un total de 2004 patients âgés de ≥75 ans (970 traités par sitagliptine et 1034 par placebo). La fréquence des effets indésirables graves chez les patients sous sitagliptine était globalement comparable à ceux observés chez les patients sous placebo. Une évaluation des complications prédéfinies liées au diabète, incluant des infections (18,4% chez les patients traités par sitagliptine et 17,7% chez les patients traités par placebo) et des défaillances rénales (1,4% chez les patients traités par la sitagliptine et 1,5% chez les patients traités par placebo) a montré une incidence similaire entre les groupes. Le profil des effets indésirables chez les patients avec un âge ≥75 ans était généralement similaire à celui de la population globale.

Chez les patients ayant utilisé de l'insuline et/ou une sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence des hypoglycémies sévères était de 2,7% chez les patients traités par sitagliptine et de 2,5% chez les patients traités par placebo. Chez les patients n'ayant pas utilisé d'insuline ni de sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 1,0% chez les patients traités par sitagliptine et de 0,7% chez les patients traités par placebo. L'incidence des pancréatites confirmées par un comité de vérification était de 0,3% chez les patients traités par sitagliptine et de 0,2% chez les patients traités par placebo. L'incidence des tumeurs malignes confirmées par un comité de vérification était de 3,7% chez les patients traités par sitagliptine et de 4,0% chez les patients traités par placebo.

Pancréatite: Dans une analyse groupée portant sur 19 études cliniques, réalisées en double aveugle et comprenant 10'246 patients randomisés pour recevoir soit 100 mg de sitagliptine par jour (N=5429) soit un contrôle approprié (actif ou placebo) (N=4817), l'incidence des pancréatites aiguës était de 0,1 pour 100 patients-années dans chaque groupe (pour la sitagliptine: 4 patients avec un évènement pour 4708 patients-années; pour le groupe de contrôle: 4 patients avec un évènement pour 3942 patients-années). (Voir également Étude TECOS et «Mises en garde et précautions», Pancréatite).

Expérience depuis la commercialisation:

Ertugliflozine

Sans objet.

Sitagliptine

Dans le cadre de la surveillance depuis la commercialisation, des réactions indésirables ont par ailleurs été constatées pour l'utilisation unique de la sitagliptine et/ou en association avec d'autres substances antihyperglycémiantes. Étant donné que ces réactions ont été rapportées de façon volontaire et sont issues d'une population d'une taille inconnue, leur fréquence et leur lien de causalité avec le médicament ne peuvent généralement pas être évalués de manière fiable. Réactions d'hypersensibilité incluant anaphylaxie, angio-œdème, éruption cutanée, urticaire, vasculite cutanée et lésions cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions», Réactions d'hypersensibilité); pancréatites aiguës incluant pancréatites hémorragiques avec des évolutions fatales et non fatales et pancréatites nécrosantes (voir «Mises en garde et précautions»); détérioration de la fonction rénale incluant défaillance rénale aiguë (dans certains cas, une dialyse est nécessaire); rhabdomyolyse; pemphigoïde bulleuse (voir «Mises en garde et précautions»); infections des voies aériennes supérieures, naso-pharyngite; constipation, vomissements; céphalées; arthralgie, myalgie, douleurs dans les extrémités, douleurs dorsales; prurit; lithiase biliaire et cholécystite.

Analyses de laboratoire

Ertugliflozine

Augmentation du cholestérol LDL (lipoprotéines de faible densité)

Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, des augmentations du cholestérol LDL, dépendantes de la dose, chez des patients sous ertugliflozine, ont été montrées. La modification moyenne, en pourcentage, du cholestérol LDL par rapport au début de l'étude, en proportion au placebo, était de 2,6% sous ertugliflozine 5 mg et de 5,4% sous ertugliflozine 15 mg. Les valeurs moyennes initiales du cholestérol LDL dans l'ensemble des groupes de traitement se situaient dans une plage allant de 96,6 à 97,7 mg/dl (de 2,50 à 2,53 mmol/l).

Augmentation de l'hémoglobine

Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, les modifications moyennes (en pourcentage) des valeurs de l'hémoglobine par rapport au début de l'étude étaient de 0,46 g/dl (3,5%) sous ertugliflozine 5 mg, de 0,48 g/dl (3,5%) sous ertugliflozine 15 mg et de -0,21 g/dl (-1,4%) sous placebo. Les valeurs moyennes initiales de l'hémoglobine se situaient dans une plage allant de 13,90 à 14,00 g/dl pour l'ensemble des groupes de traitement. À la fin du traitement, 0,2%, des patients sous ertugliflozine 5 mg, 0,4% des patients sous ertugliflozine 15 mg et 0,0% des patients sous placebo ont présenté une augmentation de l'hémoglobine supérieure à 2 g/dl et supérieure à la limite normale supérieure. La pertinence clinique de cette modification des valeurs de laboratoire n'est pas connue.

Augmentation du phosphate sérique

Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, les modifications moyennes (en pourcentage) des valeurs du phosphate sérique par rapport au début de l'étude étaient de 0,21 mg/dl (6,8%) [0,07 mmol/l] sous ertugliflozine 5 mg, de 0,26 mg/dl (8,5%) [0,08 mmol/l] sous ertugliflozine 15 mg et de 0,04 mg/dl (1,9%) [0,01 mmol/l] sous placebo. Les valeurs moyennes initiales du phosphate sérique se situaient dans une plage allant de 3,53 à 3,54 mg/dl (de 1,14 à 1,14 mmol/l) dans l'ensemble des groupes de traitement. Dans une étude clinique réalisée auprès de patients présentant une insuffisance rénale modérée, les modifications moyennes (en pourcentage) de phosphate sérique, par rapport au début de l'étude, étaient, à la semaine 26, de 0,29 mg/dl (9,7%) [0,09 mmol/l] sous ertugliflozine 5 mg, de 0,24 mg/dl (7,8%) [0,08 mmol/l] sous ertugliflozine 15 mg et de -0,01 mg/dl (0,8%) [-0,00 mmol/l] sous placebo. La pertinence clinique de cette modification des valeurs de laboratoire n'est pas connue.

Sitagliptine

La fréquence des réactions indésirables en lien avec les valeurs de laboratoire chez les patients sous 100 mg de sitagliptine et chez les patients sous placebo était comparable. Dans les études cliniques, une légère augmentation des valeurs de leucocytes (environ 200 cellules/µl en comparaison au placebo, valeur initiale moyenne des leucocytes: environ 6600 cellules/µl) a été observée en raison de l'augmentation des neutrophiles. Cette observation a été faite dans la plupart des études, mais pas dans toutes. Ces modifications de paramètre de laboratoire ne sont pas jugées cliniquement significatives.

Pendant le traitement par sitagliptine, aucune modification cliniquement significative concernant les fonctions vitales ou concernant l'ECG (y compris l'intervalle QT) n'a été observée (voir «Mises en garde et précautions», Autres).

Populations particulières

Patients âgés

Ertugliflozine

Dans sept études cliniques de phase 3 du programme de développement de l'ertugliflozine, 876 (25,7%) patients traités par ertugliflozine avaient 65 ans ou plus, 152 (4,5%) patients sous ertugliflozine avaient au moins 75 ans. Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une incidence plus élevée d'effets indésirables en lien avec la déplétion volémique a été mise en évidence par rapport aux patients plus jeunes; ces effets ont été rapportés chez 2,2% des patients sous ertugliflozine 5 mg, 2,6% des patients sous ertugliflozine 15 mg et 1,1% des patients traités par le comparateur (voir «Mises en garde et précautions», Déplétion volémique).

Sitagliptine

Dans des études cliniques, la sécurité et l'efficacité de la sitagliptine chez les patients ≥65 ans étaient comparables à celles observées chez les patients plus jeunes (<65 ans).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Steglujan

Dans le cas d'un surdosage, les mesures habituelles de soutien sont à mettre en œuvre (p.ex. élimination du produit non absorbé du tube digestif, instauration d'une surveillance clinique et mise en route d'un traitement de soutien) en fonction de l'état clinique du patient.

Ertugliflozine

L'élimination de l'ertugliflozine au moyen de l'hémodialyse n'a pas été étudiée.

Sitagliptine

Dans des études cliniques contrôlées, réalisées chez des sujets sains, des doses uniques allant jusqu'à 800 mg de sitagliptine ont généralement été bien tolérées. Des augmentations minimes de l'intervalle QTc, qui n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes, ont été observées dans une étude, à la dose de 800 mg de sitagliptine. Il n'existe pas de données pour des doses supérieures à 800 mg dans les études cliniques. Dans les études de phase I à des doses répétées, il n'a pas été observé d'effets indésirables cliniques dose-dépendants lors de l'administration de sitagliptine à des doses allant jusqu'à 600 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 10 jours et à des doses allant jusqu'à 400 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 28 jours.

La sitagliptine est modérément dialysable. Dans les études cliniques, environ 13,5% de la dose a été éliminée au cours d'une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures. Une hémodialyse prolongée peut être envisagée si cela est cliniquement approprié. On ignore si la sitagliptine est dialysable par dialyse péritonéale.

Propriétés/Effets

Code ATC

A10BD24

Mécanisme d'action

Steglujan

Steglujan associe deux médicaments antidiabétiques ayant des mécanismes d'action complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète de type 2: l'ertugliflozine, un inhibiteur du SGLT2, et le phosphate de sitagliptine, un inhibiteur de la DPP-4.

Ertugliflozine

Le SGLT2 est le principal transporteur chargé de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation sanguine. L'ertugliflozine est un inhibiteur du SGLT2. Par le biais de l'inhibition du SGLT2, l'ertugliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose filtré et diminue le seuil rénal pour le glucose, augmentant ainsi l'excrétion urinaire du glucose.

Phosphate de sitagliptine

Le phosphate de sitagliptine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de l'enzyme dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), actif par voie orale pour le traitement du diabète de type 2. Les inhibiteurs de la DPP-4 sont une classe de substances actives ayant un effet renforçant les incrétines. Par le biais de l'inhibition de l'enzyme DPP-4, la sitagliptine augmente la concentration des deux hormones incrétines actives connues, le GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Les incrétines font partie d'un système endogène impliqué dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP-1 et le GIP favorisent la synthèse et la libération d'insuline par les cellules bêta du pancréas. De plus, le GLP-1 diminue la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas, ce qui entraîne une réduction de la production hépatique de glucose. Ce mécanisme se distingue du mécanisme connu chez les sulfonylurées; ces dernières provoquent une libération d'insuline y compris en cas de valeurs glycémiques basses, ce qui peut entraîner une hypoglycémie induite par les sulfonylurées chez les patients atteints de diabète de type 2 et les personnes en bonne santé. La sitagliptine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de l'enzyme DDP-4 et n'inhibe pas les enzymes étroitement apparentées DPP-8 ou DPP-9 aux concentrations thérapeutiques. La sitagliptine, par sa structure chimique et son action pharmacologique, se distingue des analogues du GLP-1, de l'insuline, des sulfonylurées ou des méglitinides, des biguanides, des agonistes de PPARγ (agonistes du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes), des inhibiteurs de l'alpha-glucosidase et des analogues de l'amyline.

Pharmacodynamique

Ertugliflozine

Excrétion urinaire du glucose et volume d'urine

Des augmentations dose-dépendantes de la quantité de glucose excrétée dans l'urine ont été observées chez des sujets sains et chez des patients atteints de diabète de type 2 suite à l'administration de doses uniques et de doses multiples d'ertugliflozine. Une modélisation dose-réponse indique que l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg entraîne une excrétion urinaire du glucose (EUG) quasi maximale, avec une EUG renforcée de façon incrémentielle à la dose de 15 mg par rapport à la dose de 5 mg. L'EUG renforcée est maintenue après administration de doses multiples. L'EUG ciblée avec l'ertugliflozine entraîne également une augmentation du volume urinaire.

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo avec un comparateur actif, 42 sujets sains ont reçu une dose orale unique suprathérapeutique de 100 mg d'ertugliflozine (correspondant à 6,7 fois la dose maximale recommandée), de la moxifloxacine et le placebo. À la dose de 100 mg d'ertugliflozine, aucun prolongement de l'intervalle QTc n'a été observé.

Sitagliptine

Généralités

Chez des patients atteints de diabète de type 2, l'administration d'une dose unique orale de sitagliptine a pendant 24 heures un effet inhibiteur sur l'activité enzymatique de la DPP-4, ce qui entraîne une augmentation des taux sanguins de GLP-1 et de GIP actifs d'un facteur allant de 2 à 3, une augmentation des concentrations plasmatiques d'insuline et de peptide C, une baisse des concentrations en glucagon, une baisse de la glycémie à jeun et une baisse de l'excursion glycémique après une dose de glucose administrée par voie orale ou un repas.

Dans une étude portant sur des patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé par la metformine en monothérapie, les taux de glycémie observés au cours de la journée chez des patients ayant reçu quotidiennement de la sitagliptine 100 mg (50 mg deux fois par jour) en association avec la metformine étaient significativement plus bas par rapport aux patients ayant reçu le placebo associé à de la metformine (voir figure 1).

Figure 1: Profil de la glycémie plasmatique sur 24 heures après 4 semaines de traitement par la sitagliptine 50 mg deux fois par jour associée à la metformine ou par placebo associé à la metformine

Dans des études cliniques de phase III, d'une durée de 18 à 24 semaines, la fonction des cellules bêta de patients atteints de diabète de type 2 a été notablement améliorée grâce au traitement par 100 mg par jour de sitagliptine. Cet élément a été évalué par plusieurs marqueurs, dont le marqueur HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), le rapport proinsuline/insuline et des mesures de la sensibilité des cellules bêta du test de tolérance au glucose avec des prélèvements fréquents.

Dans des études de phase II, aucun effet glycémique supplémentaire n'a été atteint avec 50 mg de sitagliptine deux fois par jour en comparaison à la sitagliptine 100 mg une fois par jour.

Dans une étude croisée, réalisée sur 4 périodes de temps, randomisée, contrôlée par placebo, à double insu et en double aveugle, portant sur des sujets adultes sains, les effets sur les concentrations plasmatiques du GLP-1 actif et total et sur le glucose après un repas, après administration simultanée de sitagliptine et de metformine, ont été comparés aux effets après chaque administration biquotidienne de la sitagliptine seule, de la metformine seule ou du placebo. Les concentrations incrémentielles moyennes pondérées du GLP-1 actif quatre heures après le repas étaient, après administration de la sitagliptine seule ou de la metformine seule, environ 2 fois plus élevées en comparaison au placebo. L'effet sur les concentrations du GLP-1 actif après administration simultanée de sitagliptine et de metformine était additif, les concentrations du GLP-1 actif étant environ 4 fois plus élevées en comparaison au placebo. La sitagliptine seule n'a fait qu'augmenter les concentrations de GLP-1 actif, ce qui reflète l'inhibition du DPP-4, alors que la metformine seule a entraîné l'augmentation des concentrations du GLP-1 actif et total dans des proportions similaires. Ces données correspondent aux différents mécanismes impliqués dans l'augmentation des concentrations du GLP-1 actif. Les résultats de l'étude ont par ailleurs montré que la sitagliptine, mais pas la metformine, augmentait les concentrations du GIP actif.

Dans des études portant sur des sujets sains, la sitagliptine n'a pas entraîné de baisse des taux de glycémie ni d'hypoglycémie, ce qui indique que les effets insulinotropes et suppresseurs de glucagon du médicament sont dépendants du glucose.

Effet sur la pression artérielle

Dans une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo portant sur des patients atteints d'hypertension et traités par un ou plusieurs antihypertenseurs (incluant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des antagonistes de l'angiotensine II, des inhibiteurs du canal calcique, des bêtabloquants et des diurétiques), l'administration concomitante de sitagliptine a généralement été bien tolérée. Chez ces patients, la sitagliptine a eu un effet hypotenseur modéré; une dose de 100 mg de sitagliptine par jour a entraîné une baisse de 24 heures de la pression artérielle systolique ambulatoire moyenne d'environ 2 mmHg, en comparaison au placebo. Chez les sujets avec une pression artérielle normale, aucun effet hypotenseur n'a été observé.

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo, 79 sujets sains ont reçu une dose orale unique de 100 mg de sitagliptine, une dose de 800 mg de sitagliptine (correspondant à 8 fois la dose recommandée) ou un placebo. À la dose recommandée de 100 mg, aucun effet n'a été observé sur l'intervalle QTc à la concentration plasmatique maximale ou à tout autre moment de l'étude. Après l'administration de la dose de 800 mg, l'augmentation maximale de la modification moyenne de l'intervalle QTc corrigée par placebo, par rapport à la valeur initiale, 3 heures après l'administration de la dose, était de 8,0 ms. Cette légère augmentation n'a pas été considérée comme cliniquement significative. Lors de l'administration de la dose de 800 mg, les concentrations plasmatiques maximales de sitagliptine étaient environ 11 fois supérieures aux concentrations maximales après une dose de 100 mg.

Chez les patients atteints de diabète de type 2 ayant reçu quotidiennement 100 mg de sitagliptine (N=81) ou 200 mg de sitagliptine (N=63), aucune modification significative de l'intervalle QTc n'a été constatée sur la base des données de l'ECG réalisé au moment où la concentration plasmatique maximale attendue a été atteinte.

Efficacité clinique

Études sur le contrôle glycémique chez des patients atteints de diabète de type 2

L'efficacité et la sécurité de l'ertugliflozine associée à la sitagliptine ont été évaluées dans 3 études cliniques de phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo et par un comparateur actif et portant sur 1985 patients atteints de diabète de type 2. Ces études comprenaient différents sous-groupes en fonction de la race (Blancs, Noirs, Asiatiques et autres) ou de l'origine ethnique (Hispaniques et personnes appartenant à d'autres ethnies); les patients étaient âgés de 21 à 85 ans.

Le traitement par l'ertugliflozine en association avec la sitagliptine a entraîné, chez des patients atteints de diabète de type 2, une amélioration cliniquement et statistiquement significative de l'HbA1c et de la glycémie plasmatique à jeun par rapport au placebo ou au comparateur actif.

Les patients atteints de diabète de type 2 traités par l'ertugliflozine en association à la sitagliptine ont présenté une amélioration de l'HbA1c similaire au sein des sous-groupes définis en fonction de l'âge, du sexe et de l'origine ethnique.

Étude factorielle avec l'ertugliflozine et la sitagliptine en traitement complémentaire à la metformine

Au total, 1233 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par un comparateur actif, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de 5 mg d'ertugliflozine ou de 15 mg d'ertugliflozine en association avec 100 mg de sitagliptine par rapport aux principes actifs individuels. Des patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine en monothérapie (≥1500 mg/jour) ont été randomisés dans un des cinq bras de traitement actif: ertugliflozine 5 mg ou 15 mg, sitagliptine 100 mg, ou sitagliptine 100 mg en association avec 5 mg ou 15 mg d'ertugliflozine, une fois par jour en complément du traitement de fond en cours à base de metformine.

À la semaine 26, une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c et de la glycémie à jeun a été démontrée sous ertugliflozine en association avec la sitagliptine 100 mg, par rapport aux principes actifs individuels (voir Tableau 5). Plus de patients ont atteint un taux d'HbA1c <7% sous ertugliflozine en association avec la sitagliptine 100 mg que sous traitement par les principes actifs individuels. En outre, le traitement par l'ertugliflozine en association avec la sitagliptine 100 mg a entraîné une réduction statistiquement significative du poids corporel et de la pression artérielle systolique en comparaison à la sitagliptine 100 mg.

Tableau 5: Résultats à la semaine 26 d'une étude factorielle sur l'ertugliflozine et la sitagliptine en traitement complémentaire à la metformine par rapport à chacun des principes actifs individuels*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.

^† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du DFGe initial et de l'interaction temps/traitement.

^‡ p <0,001 par rapport au groupe de contrôle.

^§ p <0,001 par rapport au groupe de contrôle (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).

^¶ p ≤0,005 par rapport au groupe de contrôle.

Ertugliflozine en traitement complémentaire à la metformine et à la sitagliptine

Au total, 463 patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine (≥1500 mg/jour) et la sitagliptine 100 mg une fois par jour ont participé à un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ertugliflozine. Les patients ont été randomisés pour recevoir de l'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg ou un placebo une fois par jour en complément du traitement de fond en cours par la metformine et la sitagliptine.

À la semaine 26, des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la pression artérielle systolique ont été démontrées sous ertugliflozine par rapport au placebo. En outre, sous ertugliflozine, une plus grande proportion de patients ont atteint un HbA1c <7% par rapport au placebo (voir Tableau 6).

Tableau 6: Résultats à la semaine 26 d'une étude en traitement complémentaire d'ertugliflozine à la metformine et à la sitagliptine*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.

^† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du traitement antihyperglycémiant antérieur, du DFGe initial et de l'interaction temps/traitement.

^‡ p ≤0,001 par rapport au placebo.

^§p <0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).

^¶ p <0,05 par rapport au placebo.

Événements cardiovasculaires chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une affection cardiovasculaire établie (étude VERTIS-CV)

Ertugliflozine

L'effet de l'ertugliflozine sur le risque cardiovasculaire chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire athérosclérotique stable établie a été évalué dans l'étude VERTIS-CV, une étude multicentrique, multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, basée sur les événements. L'étude a comparé le risque d'événements cardiovasculaires indésirables graves (Major Adverse Cardiac Event, MACE) entre l'ertugliflozine et le placebo. Les deux groupes ont été traités dans l'étude selon les directives thérapeutiques actuelles.

Au total, 8246 patients ont été randomisés (ertugliflozine 5 mg N=2752, ertugliflozine 15 mg N=2747 ou placebo N=2747) et suivis pendant une durée médiane de 3 ans. Environ 88% de la population de l'étude était caucasienne, 6% asiatique et 3% noire. L'âge moyen était de 64 ans et environ 70% étaient des hommes.

À l'inclusion, tous les patients de l'étude avaient un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c ≥7%). La durée moyenne du diabète de type 2 était de 13 ans, l'HbA1c moyenne à l'inclusion était de 8,2% et le DFGe moyen était de 76 ml/min/1,73 m². À l'inclusion, les patients étaient traités par un (32%) ou plusieurs (67%) antidiabétiques, dont la metformine (76%), l'insuline (47%), les sulfonylurées (41%), les inhibiteurs de la DPP-4 (11%) et les agonistes des récepteurs du GLP-1 (3%).

À l'inclusion, presque tous les patients (99%) avaient une maladie cardiovasculaire athérosclérotique établie, dont: des antécédents documentés de coronaropathie (76%), de maladie cérébrovasculaire (23%) ou d'artériopathie périphérique (19%). Environ 24% des patients avaient des antécédents d'insuffisance cardiaque (IC). À l'inclusion, la pression systolique moyenne était de 133 mmHg, la pression diastolique moyenne était de 77 mmHg, le taux moyen de LDL était de 89 mg/dl et le taux moyen de HDL de 44 mg/dl. À l'inclusion, environ 81% des patients étaient traités par des inhibiteurs du système rénine-angiotensine, 69% par des bêtabloquants, 43% par des diurétiques, 82% par des statines, 4% par l'ézétimibe et 89% par des antiagrégants plaquettaires.

Le critère d'évaluation principal de l'étude VERTIS-CV était le délai jusqu'à la première survenue d'un événement cardiovasculaire indésirable grave (MACE). Un événement cardiovasculaire indésirable grave était défini comme la survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire, d'un infarctus du myocarde (IM) non fatal ou d'un accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal.

Le taux d'incidence des MACE était semblable chez les patients traités par l'ertugliflozine et chez les patients ayant reçu le placebo. Le hazard ratio estimé des MACE associés à l'ertugliflozine par rapport au placebo était de 0,97 pour un intervalle de confiance de 95,6% (0,85, 1,11). La limite supérieure de cet intervalle de confiance excluait un risque supérieur à 1,3 (Tableau 7). Les résultats pour les doses individuelles de 5 mg et de 15 mg étaient cohérents avec les résultats pour les groupes de doses combinées.

Tableau 7: Analyse des MACE et de ses composants et de l'hospitalisation en cas d'insuffisance cardiaque de l'étude VERTIS-CV*

N=nombre de patients, IC=intervalle de confiance, CV=cardiovasculaire, IM=infarctus du myocarde, AVC=accident vasculaire cérébral.

* Ensemble d'analyse en intention de traiter.

^† Le critère MACE a été évalué chez les sujets qui ont pris au moins une dose du médicament de l'étude et chez les sujets qui ont arrêté le médicament de l'étude avant la fin de celle-ci, les événements survenus plus de 365 jours après la dernière dose du médicament de l'étude ont été censurés. D'autres critères ont été évalués pour tous les sujets randomisés et les événements survenus à tout moment après la première dose du médicament de l'étude jusqu'à la dernière date de contact. Le nombre total de premiers événements a été analysé pour chaque critère d'évaluation.

^‡ Pour le critère MACE, un IC de 95,6% est représenté et pour les autres critères d'évaluation, un IC de 95%.

Sitagliptine

Étude TECOS

L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) était une étude randomisée réalisée chez 14'671 patients de la population en intention de traiter ayant des valeurs d'HbA1c comprises entre ≥6,5 et 8,0% et présentant une maladie cardiovasculaire avérée. Les patients ont reçu soit 100 mg de sitagliptine par jour (7332) (ou 50 mg par jour lorsque la valeur initiale du DFGe était ≥30 et <50 ml/min/1,73 m²) soit un placebo (7339), en complément de leur traitement habituel avec des valeurs cibles conformes aux normes régionales pour l'HbA1c et les facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients présentant un DFGe <30 ml/min/1,73 m² n'ont pas été inclus dans l'étude. La population étudiée comprenait 2004 patients âgés de ≥75 ans et 3324 patients présentant une insuffisance rénale (DFGe <60 ml/min/1,73 m²).

Les patients du groupe sitagliptine ont reçu moins de médicament antihyperglycémiant que ceux du groupe placebo (Hazard Ratio 0,72; IC à 95%, 0,68-0,77; p ≤0,001). De plus, chez les patients qui n'étaient pas sous insuline au début de l'étude, la mise en place d'un traitement chronique par insuline était moins probable (Hazard-Ratio 0,70; IC à 95%, 0,63-0,79; p <0,001).

Le critère d'évaluation cardiovasculaire primaire était une composition de la première survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire, d'un infarctus du myocarde non fatal, d'un accident vasculaire cérébral non fatal ou d'une hospitalisation due à une angine de poitrine instable. Les critères d'évaluation cardiovasculaires secondaires étaient la première survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire, d'un infarctus du myocarde non fatal ou d'un accident vasculaire cérébral non fatal; la première survenue des composants individuels de la composition primaire; la mortalité globale; et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque.

Après un temps de suivi médian de trois ans, la sitagliptine, ajoutée au traitement habituel chez les patients atteints de diabète de type 2, n'a augmenté ni le risque d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs ni le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque (voir Tableau 8).

Tableau 8: Taux de résultat pour les événements cardiovasculaires et événements secondaires importants

* Le taux d'incidence pour 100 patients-années a été calculé ainsi: 100 × (nombre total de patients avec ≥1 évènement pendant la période d'exposition décisive par nombre total de patients-années de suivi).

^† Basé sur un modèle de Cox stratifié par région. Pour les critères d'évaluation composés, les valeurs p correspondent à un test de non-infériorité dans le but de démontrer que le Hazard Ratio est inférieur à 1,3. Pour tous les autres critères d'évaluation, les valeurs p correspondent à un test de la différence des Hazard Rates.

^‡ L'analyse des hospitalisations pour insuffisance cardiaque a été ajustée en fonction des antécédents d'insuffisance cardiaque à l'inclusion dans l'étude.

Pharmacocinétique

Introduction générale

Steglujan

Steglujan est bioéquivalent pour l'administration concomitante de doses correspondantes de comprimés d'ertugliflozine et de sitagliptine.

Ertugliflozine

La pharmacocinétique de l'ertugliflozine était comparable chez les sujets sains et les patients atteints de diabète de type 2. À l'état d'équilibre, l'ASC moyenne et la concentration maximale (C_max) plasmatique moyenne étaient, respectivement, de 398 ng∙h/ml et 81,3 ng/ml pour 5 mg d'ertugliflozine administrés une fois par jour, et de 1193 ng∙h/ml et 268 ng/ml pour 15 mg d'ertugliflozine administrés une fois par jour. L'état d'équilibre est atteint au bout de 4 à 6 jours lors d'une prise d'ertugliflozine une fois par jour. L'ertugliflozine n'a pas une pharmacocinétique dépendante du temps et s'accumule à hauteur de 1,1 à 1,4 fois la dose dans le plasma en cas d'administration multiple.

Sitagliptine

La pharmacocinétique de la sitagliptine a été analysée chez des sujets sains et des patients atteints de diabète de type 2. Après administration orale d'une dose de 100 mg à des sujets sains, la sitagliptine a été rapidement absorbée, avec un pic de concentrations plasmatiques (T_max médian) atteint entre 1 et 4 heures après l'administration de la dose. L'ASC plasmatique de la sitagliptine augmentait proportionnellement à la dose. Après administration orale d'une dose de 100 mg à des sujets sains, l'ASC plasmatique moyenne de la sitagliptine était de 8,52 μM•hr, la C_max de 950 nM et la demi-vie terminale apparente (t_1/2) de 12,4 heures. À l'état d'équilibre, la sitagliptine s'accumulait à la hauteur de 1,14 fois en comparaison à la première prise de 100 mg. La variabilité intraindividuelle et interindividuelle de l'ASC de la sitagliptine était faible (coefficient de variation de 5,8% à 15,1%). La pharmacocinétique de la sitagliptine était similaire chez les sujets sains et les patients atteints de diabète de type 2.

Absorption

Steglujan

Les effets d'un repas riche en graisses sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine et de la sitagliptine administrées sous forme de comprimés de Steglujan sont comparables avec les effets qui sont indiqués pour chaque comprimé. La prise de Steglujan avec un repas riche en graisses a diminué la C_max de l'ertugliflozine d'un facteur de 0,7 et n'a pas eu d'effet significatif sur son ASC_inf ni sur l'ASC_inf et la C_max de la sitagliptine.

Ertugliflozine

Après la prise orale d'une dose unique de 5 mg et 15 mg d'ertugliflozine en condition de jeûne, les concentrations plasmatiques maximales d'ertugliflozine sont atteintes au bout de 1 heure (T_max médian) après administration. L'ASC et la C_max plasmatiques de l'ertugliflozine augmentent proportionnellement à la dose après administration de doses uniques de 0,5 mg à 300 mg et de doses multiples de 1 mg à 100 mg. La biodisponibilité orale absolue de l'ertugliflozine suite à la prise d'une dose de 15 mg est d'environ 100%.

La prise d'ertugliflozine avec un repas riche en graisses et en calories réduit sa C_max d'un facteur de 0,7 et prolonge son T_max de 1 heure, mais n'altère pas son ASC par rapport à l'administration à l'état à jeun. L'effet observé de la nourriture sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine n'est pas considéré comme cliniquement pertinent et l'ertugliflozine peut donc être administrée avec ou sans un repas. Dans les études cliniques de phase III, l'ertugliflozine a été administrée indépendamment des repas.

Phosphate de sitagliptine

La biodisponibilité absolue de la sitagliptine est de 87% environ. L'administration concomitante du phosphate de sitagliptine avec un repas riche en graisses n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.

Distribution

Ertugliflozine

Le volume moyen de distribution de l'ertugliflozine à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose intraveineuse est de 85,5 l. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine est de 93,6% et est indépendant de la concentration plasmatique d'ertugliflozine (la fourchette de concentration étudiée était comprise entre 1,0 - 10,0 µg/ml). La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée significativement chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Le ratio de concentration sang/plasma de l'ertugliflozine est de 0,66.

Phosphate de sitagliptine

Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose unique par voie intraveineuse de 100 mg de sitagliptine à des sujets sains est d'environ 198 litres. La fraction de la sitagliptine qui se lie de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38%).

Métabolisme

Ertugliflozine

La métabolisation constitue le mécanisme principal de clairance de l'ertugliflozine. La voie de métabolisation la plus importante de l'ertugliflozine s'effectue par O-glucuronidation médiée par l'UGT1A9 et l'UGT2B7 en deux métabolites glucuronides qui n'ont pas d'effet inhibiteur sur le SGLT2 aux concentrations cliniquement pertinentes. La métabolisation (oxydative) de l'ertugliflozine médiée par le CYP est minime (12%).

Phosphate de sitagliptine

La sitagliptine est principalement éliminée dans l'urine sous forme inchangée et seule une faible partie est métabolisée. Environ 79% de la sitagliptine sont excrétés par voie urinaire sous forme inchangée.

Après administration d'une dose orale de [¹⁴C]-sitagliptine, environ 16% de la radioactivité a été éliminée sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolites ont été détectés sous forme de traces et il n'est pas supposé qu'ils contribuent à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique de la sitagliptine. Des études in vitro ont montré que le CYP3A4, avec la contribution du CYP2C8, était l'enzyme la plus importante responsable du métabolisme limité de la sitagliptine.

Élimination

Ertugliflozine

La clairance plasmatique systémique moyenne après une dose intraveineuse de 100 μg était de 11,2 l/h. La demi-vie d'élimination moyenne chez les patients atteints de diabète de type 2 ayant une fonction rénale normale était de 16,6 heures selon les estimations basées sur l'analyse pharmacocinétique de population. Après administration d'une dose orale de [¹⁴C]-ertugliflozine en solution à des sujets sains, environ 40,9% de la radioactivité a été éliminée dans les fèces et 50,2% dans l'urine. 1,5% de la dose d'ertugliflozine a été excrétée sous forme inchangée dans l'urine, 43,9% de la dose a été excrétée sous forme de métabolites glucuronides et 1,1% sous forme de métabolites oxydatifs. Dans les fèces, 33,8% de la dose ont été excrétés sous forme inchangée d'ertugliflozine, ce qui est probablement lié à l'excrétion biliaire des métabolites glucuronides et par la suite à l'hydrolyse en substance mère.

Phosphate de sitagliptine

Après administration d'une dose orale de [¹⁴C]-sitagliptine à des sujets sains, environ 100% de la radioactivité administrée a été éliminée dans les fèces (13%) ou dans l'urine (87%) en une semaine. La demi-vie terminale apparente t_1/2 après l'administration d'une dose orale de 100 mg de sitagliptine a été d'environ 12,4 heures et la clairance rénale a été d'environ 350 ml/min.

L'élimination de la sitagliptine se produit principalement par les reins et implique la sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le système de transport des anions organiques humains 3 (hOAT-3), qui pourrait être impliqué dans l'élimination rénale de la sitagliptine. La pertinence clinique de l'hOAT-3 dans le transport de la sitagliptine n'a pas encore pu être démontrée. La sitagliptine est également un substrat pour la glycoprotéine P, qui peut également être impliquée dans la médiation de l'élimination rénale de la sitagliptine. Toutefois, la ciclosporine, inhibiteur de la glycoprotéine P, n'a pas réduit la clairance rénale de la sitagliptine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance rénale

Steglujan

Aucune étude caractérisant la pharmacocinétique de l'ertugliflozine et de la sitagliptine après administration de Steglujan à des patients atteints d'insuffisance rénale n'a été réalisée (voir «Posologie/Mode d'emploi», Patients présentant une insuffisance rénale).

Ertugliflozine

Chez les patients atteints de diabète de type 2 présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (évaluée en fonction du DFGe), après administration d'une dose unique de 15 mg d'ertugliflozine, l'ASC de l'ertugliflozine était multipliée par 1,6, 1,7 et 1,6 par rapport à celle des sujets ayant une fonction rénale normale.

L'excrétion urinaire du glucose sur 24 heures a diminué en fonction de la sévérité de l'insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance rénale). La liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine n'a pas été affectée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Phosphate de sitagliptine

Chez les patients présentant un DFGe ≥45 ml/min/1,73 m², les augmentations de l'ASC plasmatique de la sitagliptine n'étaient pas cliniquement pertinentes (facteur de multiplication inférieur à 2). Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée, avec un DFGe allant de 30 à <45 ml/min/1,73 m², une augmentation d'environ 2 fois de l'ASC plasmatique de la sitagliptine a été observée. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m²), y compris les patients atteints d'une IRT sous hémodialyse, une augmentation d'environ 4 fois par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale a été observée. La sitagliptine a pu être éliminée par hémodialyse dans une mesure restreinte (13,5% lors d'une hémodialyse de 3 à 4 heures qui a commencé 4 heures après l'administration du médicament).

Insuffisance hépatique

Ertugliflozine

Une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) a entraîné une diminution d'un facteur d'environ 0,87 de l'ASC et une diminution d'un facteur d'environ 0,79 de la C_max de l'ertugliflozine par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. Cette diminution de l'exposition à l'ertugliflozine n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. Il n'existe pas d'expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). La liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine n'a pas été affectée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.

Phosphate de sitagliptine

Après administration d'une dose unique de 100 mg de sitagliptine, l'ASC et la C_max moyennes de la sitagliptine ont augmenté d'un facteur d'environ 1,21 et 1,13 respectivement chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (score 7 à 9 de Child-Pugh) par rapport au groupe témoin sain. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.

Il n'existe pas de données cliniques concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh >9).

Enfants et adolescents

Aucune étude concernant Steglujan chez les enfants et les adolescents n'a été réalisée.

Effets de l'âge, du poids corporel, du sexe et de l'origine ethnique

Ertugliflozine

Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population, l'âge, le poids corporel, le sexe et l'origine ethnique n'ont pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine.

Phosphate de sitagliptine

Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population et d'une analyse résumant les données pharmacocinétiques disponibles, l'âge, l'indice de masse corporelle, le sexe et la race n'ont pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. Les sujets âgés (65 à 80 ans) ont présenté des concentrations plasmatiques de sitagliptine supérieures d'environ 19% à celles observées chez les sujets plus jeunes.

Données précliniques

Toxicité aiguë et chronique

Ertugliflozine

Des doses uniques d'ertugliflozine de 5 ou 50 mg/kg ont été bien tolérées chez des chiens beagle mâles et femelles (ce qui correspond à environ 180 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) de 15 mg/jour sur la base de l'ASC). Néanmoins, une dose de 500 mg/kg a entraîné des vomissements.

Des études de toxicité en administration répétée de doses par voie orale ont été menées chez des souris, des rats et des chiens pendant une durée allant respectivement jusqu'à 13, 26 et 39 semaines. Les effets indésirables étaient généralement observés à des expositions supérieures ou égales à 77 fois l'exposition humaine (ASC) à la MRHD de 15 mg/jour. La plupart des effets toxiques étaient cohérents avec la pharmacologie de l'ertugliflozine liée à l'excrétion forcée de glucose par l'urine et comprenaient une diminution du poids corporel et du tissu adipeux, une augmentation de la consommation de nourriture, des diarrhées, une déshydratation, une baisse du glucose sérique et des augmentations d'autres paramètres sériques reflétant un accroissement du métabolisme protéique, de la gluconéogenèse et des déséquilibres électrolytiques ainsi que des modifications urinaires telles que polyurie, glycosurie et calciurie. Les changements microscopiques liés à la glycosurie et/ou à la calciurie et observés uniquement chez les rongeurs incluaient une dilatation tubulaire rénale, une hypertrophie de la zone glomérulée dans les glandes surrénales (chez le rat) et une augmentation des os trabéculaires (chez le rat). Aucun effet indésirable toxique n'a été mis en évidence chez le chien à une exposition correspondant à 379 fois l'exposition humaine (ASC) à la MRHD de 15 mg/jour.

Phosphate de sitagliptine

Dans des études non cliniques réalisées sur des rats, des effets de la sitagliptine ont été observés uniquement en cas d'exposition largement supérieure à la dose humaine. Ainsi, ces effets ne doivent pas être considérés pour l'utilisation normale chez l'homme.

Dans une série d'études de toxicité avec une administration répétée du médicament chez le chien, des doses de 2, 10 et 50 mg/kg/jour ont été analysées pendant une durée allant jusqu'à 53 semaines. Après 53 semaines de traitement à une dose de 10 mg/kg/jour correspondant à environ 6 fois la dose de 100 mg/jour recommandée chez les personnes adultes, aucun effet n'a été constaté. Chez les chiens traités par 50 mg/kg/jour de sitagliptine (environ 26 fois l'exposition humaine), des symptômes physiques transitoires en lien avec le traitement, tels que respiration bouche ouverte, salivation, vomissements mousseux blancs, ataxie, tremblements, diminution de l'activité et/ou posture voûtée, sont apparus. De plus, dans le cadre des études de toxicité de 14 et de 27 semaines à une dose de 50 mg/kg/jour, une dégénérescence des muscles squelettiques minime à légère a été observée sur le plan histologique. Dans l'étude de toxicité de 53 semaines, aucune dégénérescence des muscles squelettiques n'a cependant été constatée, ce qui indique qu'il s'agissait d'un effet non reproductible ou que cette modification n'est pas réapparue lors d'un traitement plus long. L'exposition systémique dans la fourchette de la DSE relevée dans l'étude de 27 semaines (2 mg/kg/jour) se situait dans la fourchette de l'exposition humaine à la dose recommandée de 100 mg/jour. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques issues de l'étude de 53 semaines.

D'autres études portant sur la toxicité orale ont été conduites pendant trois mois chez des singes cynomolgus et rhésus. L'étude de 3 mois chez les singes rhésus visait à analyser le potentiel de la sitagliptine pour des lésions cutanées ou la toxicité rénale; l'évaluation se limitait à la peau et aux reins. Les animaux ont reçu une dose allant jusqu'à 100 mg/kg/jour de sitagliptine (28 fois l'exposition systémique d'une dose journalière de 100 mg). Aucune anomalie ante mortem ou post mortem liée au traitement n'a été trouvée.

Dans l'étude de toxicité orale de 3 mois réalisée sur les singes cynomolgus, une évaluation de routine complète a été réalisée. Les animaux ont reçu une dose allant jusqu'à 100 mg/kg/jour de sitagliptine (27 fois l'exposition systémique d'une dose journalière de 100 mg). Aucune anomalie ante mortem ou post mortem liée au traitement n'a été trouvée.

Toxicité de l'association

Dans l'étude portant sur l'association ertugliflozine + sitagliptine réalisée pendant 13 semaines chez des rats, toutes les observations ont pu être attribuées aux différentes composantes de l'essai, et il n'y avait aucune évidence d'interaction additive ou synergique entre l'ertugliflozine et la sitagliptine.

Mutagénicité

Ertugliflozine

L'ertugliflozine n'était ni mutagène ni clastogène avec ou sans activation métabolique lors de l'essai de mutation réverse microbien, lors du test cytogénétique in vitro (lymphocytes humains) et lors du test du micronoyau in vivo (rat).

Phosphate de sitagliptine

Dans une série d'études de toxicologie génétique, incluant le test d'Ames (test de mutagenèse sur bactéries), le test d'aberrations chromosomiques réalisé sur cellules ovariennes des hamsters de Chine (cellules CHO), un test in vitro cytogénétique utilisant des cellules CHO, un test d'élution alcaline de l'ADN des hépatocytes de rats in vitro et un test du micronoyau réalisé in vivo, la sitagliptine n'était ni mutagène ni clastogène.

Carcinogénicité

Ertugliflozine

Lors de l'étude de carcinogénicité sur 2 ans chez la souris, l'ertugliflozine a été administrée par gavage à des doses de 5, 15 et 40 mg/kg/jour. Aucune manifestation néoplasique induite par l'ertugliflozine n'a été observée à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (environ 41 fois l'exposition humaine, sur la base de l'ASC, à la MRHD de 15 mg/jour). Lors de l'étude de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat, l'ertugliflozine a été administrée par gavage à des doses de 1,5, 5 et 15 mg/kg/jour. Les manifestations néoplasiques induites par l'ertugliflozine incluaient une incidence accrue de phéochromocytomes bénins au niveau de la médullosurrénale chez les rats mâles à la dose de 15 mg/kg/jour. Cette observation a été attribuée à une malabsorption des carbohydrates entraînant une altération de l'homéostasie du calcium, phénomène connu pour d'autres inhibiteurs du SGLT2. Ce résultat n'a pas été considéré comme posant un risque pertinent pour l'être humain. La dose sans effet observé (DSE) concernant les néoplasies était de 5 mg/kg/jour (environ 16 fois l'exposition humaine à la dose MRHD de 15 mg/jour).

Phosphate de sitagliptine

La sitagliptine s'est avérée non carcinogène chez les souris lors de l'administration orale de la dose maximale tolérée de 500 mg/kg/jour pendant 2 ans. Une étude de carcinogénicité a été conduite pendant deux ans chez des rats mâles et femelles qui ont reçu des doses par voie orale de 50, 150 et 500 mg/kg/jour de sitagliptine. Une augmentation de l'apparition d'adénomes des cellules hépatiques et de carcinomes chez les rats mâles recevant de fortes doses et de carcinomes hépatiques chez les rats femelles recevant des fortes doses a été observée. Sur la base de la dose journalière recommandée chez l'humain de 100 mg/jour, cette dose chez les rats était environ 58 fois supérieure à l'exposition humaine. Cette dose a été associée à une hépatotoxicité dans les études conduites sur des rats. La dose sans effet observé pour l'induction d'une néoplasie hépatique était de 150 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 19 fois l'exposition humaine à la dose recommandée de 100 mg. Étant donné qu'il a pu être montré que l'hépatotoxicité était corrélée à l'induction d'une néoplasie hépatique chez les rats, il est supposé que la fréquence accrue des tumeurs hépatiques chez les rats était une conséquence de la toxicité chronique hépatique à ces fortes doses. La pertinence clinique de ces résultats pour l'homme est inconnue.

Reproduction et développement

Ertugliflozine

Dans l'étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, des rats mâles et femelles ont reçu de l'ertugliflozine aux doses de 5, 25 et 250 mg/kg/jour. Aucun effet sur la fertilité ni sur le développement embryonnaire précoce n'a été observé à la dose de 250 mg/kg/jour (environ 386 fois l'exposition humaine à la MRHD de 15 mg/jour sur la base de l'ASC).

Dans des études portant sur le développement embryofœtal, l'ertugliflozine (50, 100 et 250 mg/kg/jour) a été administrée par voie orale à des rates du 6^e au 17^e jour de gestation et à des lapines du 7^e au 19^e jour de gestation. Chez les rats, lors des expositions maternelles qui, sur la base de l'ASC, correspondaient à 239 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, l'ertugliflozine n'a pas entraîné de troubles du développement. Chez le rat, à une dose toxique pour la mère (250 mg/kg/jour) à une exposition maternelle correspondant à 510 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, une légère baisse de la viabilité fœtale, un poids corporel maternel plus faible, une augmentation de l'incidence des malformations viscérales (défaut septal ventriculaire membraneux) et des modifications squelettiques ont été observés. L'ertugliflozine n'a pas entraîné de troubles du développement des lapins à une exposition maternelle correspondant à 1069 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, sur la base de l'ASC.

Lors de l'étude de développement prénatal et postnatal, une diminution de la croissance et du développement postnataux a été observée après administration d'ertugliflozine chez la rate du 6^e jour de la gestation au 21^e jour de la lactation à une dose ≥100 mg/kg/jour (dose estimée à 239 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, sur la base de l'ASC).

L'administration orale d'ertugliflozine chez des rats juvéniles à partir du 21^e jour et jusqu'au 90e jour après la naissance a entraîné, à partir de la dose de 5 mg/kg (13 fois l'exposition humaine) une augmentation du poids des reins, une dilatation tubulaire rénale et pelvienne-rénale et une minéralisation rénale. Ces effets indésirables n'ont pas complètement disparu au cours d'une phase de récupération d'un mois sans traitement. Des effets similaires se sont également manifestés chez des souris et des rats adultes.

Phosphate de sitagliptine

Aucun effet négatif sur la fertilité de rats mâles et femelles qui ont reçu des doses orales de sitagliptine allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour (correspondant à environ 100 fois l'exposition humaine, sur la base de la dose journalière recommandée de 100 mg/jour pour les individus adultes) avant et pendant l'accouplement n'a été observé.

Les études de toxicologie de la reproduction réalisées chez des rats traités par des doses orales de 1000 mg/kg/jour ont montré une légère augmentation, liée au traitement, de l'incidence de malformations costales des fœtus (côtes absentes, hypoplasie et côtes déformées) dans la descendance. Dans la descendance des rats ayant reçu des doses orales de 1000 mg/kg/jour, une légère diminution du poids corporel moyen a été observée avant le sevrage chez les deux sexes et une légère diminution de la prise de poids a été observée après le sevrage chez les mâles. La dose sans effet observé pour les troubles du développement était de 250 mg/kg/jour (correspondant à 32 fois l'exposition humaine sur la base de la dose journalière recommandée de 100 mg/jour pour les individus adultes). La sitagliptine est excrétée dans le lait maternel des rates.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de l'humidité.

Numéro d’autorisation

66578 (Swissmedic).

Présentation

Steglujan 5 mg/100 mg: 28 et 98 comprimés pelliculés dans des blisters non perforés (B).

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG

Lucerne

Mise à jour de l’information

Avril 2024

MK-8835A CCDS062023 / RCN000026090-CH