Gemcitabin Accord®
Composizione
Principi attivi
Gemcitabina sotto forma di gemcitabina cloridrato.
Sostanze ausiliarie
Glicole propilenico, Macrogol 300, Sodio idrossido, Acido cloridrico (aggiustamento del pH).
Il contenuto alcolico è di 440 mg/ml (44% m/v) di etanolo anidro.
路Un flaconcino da 200 mg di gemcitabina/2 ml contiene 0,88 g di etanolo anidro, 300 mg di glicole propilenico e 17,9 mg di sodio.
路Un flaconcino da 1000 mg di gemcitabina/10 ml contiene 4,40 g di etanolo anidro, 1500 mg di glicole propilenico e 89,6 mg di sodio.
路Un flaconcino da 1500 mg di gemcitabina/15 ml contiene 6,60 g di etanolo anidro, 2250 mg di glicole propilenico e 134,3 mg di sodio.
路Un flaconcino da 2000 mg di gemcitabina/20 ml contiene 8,80 g di etanolo anidro, 3000 mg di glicole propilenico e 179,1 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Concentrato per soluzione per infusione i.v. (concentrazione 100 mg/ml)
Indicazioni/possibilità d'impiego
La gemcitabina è indicata
路per il trattamento palliativo di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato o metastatico;
路per il trattamento di pazienti con adenocarcinoma pancreatico localmente avanzato (stadio II o III) o metastatico. Anche per pazienti precedentemente trattati con 5-FU;
路per il trattamento del carcinoma vescicale inoperabile, localmente avanzato o metastatico in combinazione con cisplatino;
路in combinazione con carboplatino per il trattamento di pazienti con carcinoma ovarico recidivante dopo una terapia a base di platino conclusa da almeno 6 mesi;
路in combinazione con paclitaxel per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario inoperabile, localmente recidivante o metastatico che hanno presentato una recidiva dopo la chemioterapia adiuvante/neoadiuvante. La chemioterapia pregressa doveva comprendere un'antraciclina, se non clinicamente controindicata.
Posologia/impiego
La gemcitabina deve essere utilizzato soltanto da medici esperti in chemioterapia oncologica.
Gemcitabin Accord va somministrato direttamente o dopo diluizione come infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti (per la preparazione e l'uso della soluzione: vedere «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione»).
Carcinoma polmonare non a piccole cellule
Monoterapia
La dose raccomandata è di 1000 mg/m2. Somministrare la dose una volta a settimana per tre settimane, seguite da una pausa di una settimana. Ripetere quindi il ciclo di quattro settimane. Un'eventuale riduzione della dose va stabilita su base individuale a seconda della tollerabilità.
La monoterapia va presa in considerazione soltanto se una terapia combinata con cisplatino non è indicata.
Terapia combinata
La gemcitabina è stata studiata nella terapia combinata con cisplatino con due regimi posologici.
路In un ciclo di 3 settimane, la gemcitabina viene somministrata a dosi di 1250 mg/m2 nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni. Un'eventuale riduzione della dose va stabilita su base individuale a seconda della tollerabilità.
路In un ciclo di 4 settimane, la gemcitabina viene somministrata a dosi di 1000 mg/m2 nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni. Un'eventuale riduzione della dose va stabilita su base individuale a seconda della tollerabilità.
Il cisplatino va somministrato a dosi di 100 mg/m2 e.v. dopo l'infusione di gemcitabina il giorno 1 di ogni ciclo.
Carcinoma pancreatico
La dose raccomandata di gemcitabina è di 1000 mg/m2. Somministrare la dose una volta a settimana per 7 settimane, seguite da una pausa di una settimana. Ulteriori cicli vanno effettuati settimanalmente per 3-4 settimane. La dose può essere ridotta a seconda della tossicità.
Carcinoma vescicale
La dose raccomandata è di 1000 mg di gemcitabina/m2. Essa va somministrata nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di trattamento di 4 settimane in combinazione con cisplatino. Il cisplatino va somministrato a una dose raccomandata di 70 mg/m2 il giorno 1 seguito da gemcitabina, oppure il giorno 2 di ogni ciclo di 28 giorni. Ripetere quindi il ciclo di quattro settimane. Un'eventuale riduzione della dose va stabilita su base individuale a seconda della tollerabilità.
Carcinoma ovarico
Somministrazione di 1000 mg/m2 di gemcitabina nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni. Dopo la gemcitabina, somministrare carboplatino il giorno 1 in modo da ottenere un'AUC target di 4.0 mg/ml × min.
Carcinoma mammario
La dose raccomandata è paclitaxel 175 mg/m2 come infusione endovenosa per 3 ore il giorno 1, seguito da gemcitabina 1250 mg/m2 nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di trattamento di 21 giorni.
Aggiustamento della dose a causa di tossicità ematologica
In base alla tossicità ematologica, la dose può essere ridotta durante un ciclo di trattamento in corso o in occasione del ciclo successivo. Gli adattamenti della dose vanno stabiliti dall'oncologo. Controllare la conta piastrinica e la conta leucocitaria o granulocitaria prima di ogni dose. In presenza di tossicità ematologica, la dose di gemcitabina può essere ridotta o sospesa come descritto di seguito:
Conta granulocitaria assoluta
(x106/l) | | Conta piastrinica
(x106/l) | % della dose piena |
>1000 | e | >100'000 | 100 |
500-1000 | o | 50'000-100'000 | 75 |
<500 | o | <50'000 | sospensione |
Prima della somministrazione della combinazione di gemcitabina e paclitaxel, la paziente deve avere una conta granulocitaria assoluta di almeno 1500 (×106/l).
Istruzioni posologiche speciali
Compromissione epatica e renale
Usare la gemcitabina con prudenza nei pazienti con insufficienza epatica o compromissione della funzionalità renale. Non sono disponibili studi su pazienti con compromissione significativa della funzionalità epatica o renale.
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani non sono necessari aggiustamenti della dose.
Bambini e adolescenti
Non sono disponibili dati sufficienti di studi clinici per la valutazione dell'efficacia e della sicurezza nei bambini e negli adolescenti.
Controindicazioni
Ipersensibilità alla gemcitabina, gravidanza/allattamento.
Avvertenze e misure precauzionali
La gemcitabina va usata con prudenza nei pazienti con insufficienza epatica o ridotta funzionalità renale. Durante il trattamento con gemcitabina, la funzionalità epatica e renale, incluse le transaminasi e la creatinina sierica, vanno controllate ogni 4-8 settimane; in caso di sospetto clinico di disfunzione, i controlli vanno effettuati a intervalli ravvicinati.
La somministrazione di gemcitabina in pazienti con metastasi epatiche o cirrosi epatica oppure epatite o alcolismo all'anamnesi può portare a un'esacerbazione dell'insufficienza epatica preesistente.
Somministrare la gemcitabina mediante infusione nell'arco di 30 minuti. È stato mostrato che un tempo di infusione prolungato (>60 min.) e un aumento della frequenza di somministrazione aumentano la tossicità (a causa di un marcato aumento del volume di distribuzione).
La gemcitabina può portare a depressione midollare che si manifesta con leucopenia, trombocitopenia e anemia. La depressione midollare è di breve durata, ma può rendere necessaria una riduzione della dose o la sospensione della somministrazione (vedere «Posologia/impiego»).
Nei pazienti che ricevono gemcitabina, le conte piastrinica, leucocitaria e granulocitaria vanno controllate prima di ogni dose ed eventualmente la dose deve essere ridotta e/o la somministrazione deve essere rimandata (vedere «Posologia/impiego»).
Il quadro ematologico periferico può ancora peggiorare anche dopo l'interruzione della somministrazione.
Raramente è stata segnalata la sindrome uremico-emolitica (HUS). La somministrazione di gemcitabina deve essere interrotta ai primi segni di anemia emolitica microangiopatica, quali ad es. rapida diminuzione dell'emoglobina associata a trombocitopenia e aumento della bilirubina sierica, della creatinina sierica, del BUN o dell'LDH. L'insufficienza renale può essere irreversibile anche dopo l'interruzione della terapia e rendere necessaria la dialisi.
Una tossicità vascolare con segni clinici di vasculite e gangrena è stata segnalata molto raramente. Nei pazienti con malattie autoimmuni, la gemcitabina deve quindi essere somministrato con cautela.
In pazienti che ricevevano gemcitabina in monoterapia o in combinazione con altri citostatici è stata segnalata la sindrome da aumentata permeabilità capillare, con conseguenze anche gravi. La gemcitabina va interrotta e vanno adottate misure di supporto qualora durante la terapia si manifesti una sindrome da aumentata permeabilità capillare. Nella letteratura, la sindrome da aumentata permeabilità capillare è stata associata alla sindrome da distress respiratorio acuto dell'adulto (ARDS).
La sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) è stata osservata con gemcitabina in monoterapia o in combinazione con altri chemioterapici. Nella maggior parte dei pazienti trattati con gemcitabina affetti da PRES sono state segnalate ipertensione e attività convulsiva, ma possono manifestarsi anche altri sintomi quali cefalea, letargia/apatia, confusione mentale e cecità. La diagnosi di PRES viene posta con la tomografia a risonanza magnetica TRM. Alla comparsa di sintomi indicativi di PRES, la gemcitabina va interrotta e vanno adottate misure di supporto, ad esempio riduzione della pressione arteriosa e terapia con antiepilettici per prevenire danni cerebrali.
I pazienti trattati con anticoagulanti vanno monitorati strettamente.
In alcuni pazienti che hanno manifestato edemi durante la terapia con gemcitabina sono successivamente comparsi gravi effetti collaterali cutanei nell'area edematosa, con formazione di necrosi. Pertanto, nei pazienti che sviluppano edemi, la prosecuzione della terapia richiede prudenza.
Sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), in relazione al trattamento con gemcitabina, tra cui casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS), di necrolisi epidermica tossica (TEN o sindrome di Lyell) e di pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP). Questi eventi sono potenzialmente fatali. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e monitorati attentamente per lo sviluppo di reazioni cutanee. Se si osservano segni e sintomi indicativi di queste reazioni, la gemcitabina deve essere sospeso immediatamente.
Etanolo
Questo medicamento contiene 0,44 g di etanolo per ml, che corrisponde a un massimo di 9,52 g per infusione secondo la dose massima raccomandata di 1250 mg/m2 in terapia combinata con cisplatino, calcolata su una superficie corporea media di 1,73 m2. Questo è equivalente a meno di 238 ml di birra o meno di 96 ml di vino.
La dose di 1250 mg/m2 di superficie corporea di questo medicamento somministrato a un adulto di 70 kg comporterebbe un'esposizione a 136 g/kg di etanolo, che può causare un aumento della concentrazione di alcol nel sangue (BAC) di circa 24 mg/100 ml. Per confronto, in un adulto che beve un bicchiere di vino o 500 ml di birra, è probabile che il BAC sia di circa 50 mg/100 ml.
La quantità di alcol in questo medicamento può alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Questo perché l'alcol può alterare la capacità di giudizio e quanto velocemente si reagisce agli stimoli.
Se è affetto da epilessia o ha problemi di fegato, si raccomanda cautela.
L'alcol in questo medicamento può alterare gli effetti di altri medicinali.
Rischio per la salute dei pazienti che soffrono di alcolismo.
Poiché Gemcitabin Accord contiene etanolo, è necessario valutarne i potenziali effetti sul sistema nervoso centrale ed altri possibili effetti.
Sodio
Questo medicamento contiene rispettivamente 17,9 mg, 86,9 mg, 134,3 mg e 179,1 mg di sodio per flaconcino equivalente a ca. 0,9%, 4,5%, 6,7% e 9,0% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Glicole propilenico
Questo medicamento contiene 150 g di glicole propilenico per ml, che corrisponde a un massimo di 3,24 g per infusione secondo la dose massima raccomandata di 1250 mg/m2 in terapia combinata con cisplatino, calcolata su una superficie corporea media di 1,73 m2.
La dose raccomandata di 1250 mg/m2 di superficie corporea di questo medicamento somministrato a un adulto di 70 kg comporterebbe un'esposizione a 46,34 g/kg di glicole propilenico.
Interazioni
Non sono state segnalate interazioni della gemcitabina con altri medicamenti. Non sono stati condotti studi specifici d'interazione farmacologica.
Radioterapia
Sulla base dei risultati degli studi preclinici e clinici, la gemcitabina ha un effetto radiosensibilizzante.
Se somministrata contemporaneamente o a distanza ≤7 giorni (dose di 1'000 mg/m2 fino a 6 settimane in associazione con radioterapia toracica in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule) è stata osservata una tossicità marcata sotto forma di mucositi gravi e potenzialmente fatali, in particolare esofagite, colite e polmonite, soprattutto in pazienti sottoposti a radioterapia radicale con ampio volume bersaglio (volumi medi di radioterapia pari a 4'795 cm3). Eventualmente, in caso di radioterapia concomitante, la gemcitabina può essere somministrata a dosi ridotte (radioterapia toracica a dosi di 66Gy con gemcitabina 600 mg/m2 quattro volte e cisplatino 80 mg/m2 due volte in 6 settimane). Lo schema terapeutico ottimale per la somministrazione sicura di gemcitabina con dosi terapeutiche di radioterapia non è ancora stato stabilito.
Se somministrata in sequenza a distanza >7 giorni, a parte il «radiation recall» non vi sono indizi di un aumento della tossicità dopo somministrazione di gemcitabina. La somministrazione di gemcitabina può iniziare dopo la regressione degli effetti acuti della radioterapia o almeno una settimana dopo la radioterapia.
Gravidanza, allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Gemcitabin Accord e fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento. Gli uomini devono usare misure contraccettive efficaci ed evitare di concepire un figlio durante il trattamento con Gemcitabin Accord e fino a 3 mesi dopo la fine del trattamento.
Gravidanza
Non sono stati condotti studi controllati in donne in gravidanza. Gli studi sperimentali sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva e genotossicità (cfr. <Dati preclinici>). Il medicamento è controindicato durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se la gemcitabina passi nel latte materno. Il rischio per i bambini allattati al seno non può essere escluso. Pertanto, l’allattamento va interrotto durante il trattamento con Gemcitabin Accord.
Fertilità
Gli effetti della gemcitabina sulla fertilità umana non sono noti. In studi sperimentali sugli animali sulla fertilità, la gemcitabina ha portato a un’ipospermatogenesi reversibile nei maschi (cfr. <Dati preclinici>).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
A causa degli effetti indesiderati di gemcitabina, quali stanchezza, nausea e vomito, occorre prudenza durante la guida di veicoli e l'uso di macchine.
Effetti indesiderati
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000), frequenza non nota (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).
Infezioni ed infestazioni
Raro: infezioni e sepsi.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: granulocitopenia di grado 3/4 (25.9%).
Comune: neutropenia febbrile.
Raro: sindrome uremico-emolitica (HUS).
Molto raro: trombocitopenia che richiede la trasfusione di piastrine, microangiopatia trombotica.
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: broncospasmo.
Molto raro: reazioni anafilattiche, edema del viso, edema angioneurotico.
Patologie del sistema nervoso
Molto raro: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie vascolari
Molto comune: edemi ed edemi periferici (30%).
Molto raro: tossicità vascolare incl. vasculite e gangrena. Sindrome da aumentata permeabilità capillare.
Pochi casi di ipotensione, infarto miocardico, scompenso cardiaco, aritmie; non è tuttavia stato dimostrato inequivocabilmente che la gemcitabina abbia un effetto cardiotossico.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: tossicità polmonare, dispnea.
Non comune: polmonite interstiziale (associata a infiltrati polmonari); in questo caso, la gemcitabina va interrotta. Gli steroidi possono migliorare la situazione.
Raro: edema polmonare, sindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS), alveolite. In presenza di questi eventi va considerata l'interruzione della gemcitabina. L'uso precoce di misure di supporto può migliorare la situazione.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea e nausea con vomito (33%; richiede un trattamento nel 20% dei pazienti).
Comune: stomatite, diarrea, stipsi.
Patologie epatobiliari
Molto comune: aumento delle transaminasi epatiche (AST e ALT) e della fosfatasi alcalina (66%).
Comune: aumento della bilirubina.
Raro: aumento della gamma-glutamiltransferasi (GGT).
Molto raro: tossicità epatica con insufficienza epatica ed esito fatale.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: eruzione cutanea (25%), alopecia (13%).
Comune: prurito.
Raro: desquamazione, formazione di vescicole, ulcerazione.
Molto raro: reazioni cutanee gravi compresa la necrolisi epidermica tossica (TEN o sindrome di Lyell), eritema essudativo multiforme, sindrome di Steven-Johnson.
Sconosciuto: pustolosi esantematica acuta generalizzata.
Patologie renali e urinarie
Molto comune: lieve proteinuria ed ematuria (50%).
Raro: sindrome uremico-emolitica (HUS).
Alcuni casi di insufficienza renale acuta.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: sindrome simil-influenzale (20%), stanchezza (10%).
Pochi casi di irritazione tissutale durante o dopo l'infusione nella sede di somministrazione, finora nessun caso segnalato di necrosi nella sede di somministrazione.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Finora non è noto alcun antidoto per la gemcitabina. Sono state somministrate dosi singole fino a 5,7 g/m2 come infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti a distanza di due settimane, con tossicità clinicamente accettabile. In caso di sospetto sovradosaggio, controllare il quadro ematologico del paziente ed eventualmente avviare una terapia sintomatica.
Proprietà/effetti
Codice ATC
L01BC05
Meccanismo d'azione/Farmacodinamica
La gemcitabina (2'-deossi-2',2'-difluorocitidina dFdC) è un citostatico del gruppo degli antimetaboliti.
Viene metabolizzata a livello intracellulare da parte delle nucleoside chinasi ai nucleotidi attivi difosfato (dFdCDP) e trifosfato (dFdCTP), che inibiscono la sintesi del DNA. Innanzitutto, dFdCDP e dFdCTP inibiscono la ribonucleotide riduttasi, che catalizza la formazione dei deossinucleotide trifosfati. L'inibizione di questo enzima porta a una riduzione delle concentrazioni dei deossinucleotidi, in particolare del dCTP, necessario per la sintesi del DNA. Inoltre, il dFdCTP compete con il dCTP per l'incorporazione nel DNA, e la riduzione della concentrazione intracellulare di dCTP potenzia questo effetto (autopotenziamento). In misura limitata si assiste anche a un'incorporazione nel DNA. La DNA polimerasi epsilon non è in grado di rimuovere il dFdCTP dal DNA e di riparare le catene del DNA in allungamento. Dopo l'incorporazione del dFdCTP nel DNA viene aggiunto un ulteriore nucleotide alla catena di DNA in allungamento. Si verifica quindi un'inibizione completa dell'ulteriore sintesi del DNA (interruzione mascherata della catena) e infine la morte cellulare programmata (apoptosi).
In diverse colture di cellule tumorali murine e umane, la gemcitabina mostra una significativa attività citotossica. Essa possiede un effetto specifico per la fase del ciclo cellulare, uccide principalmente le cellule durante la sintesi del DNA (fase S) e, in determinate circostanze, blocca il passaggio dalla fase G1 alla fase S. In vitro, l'effetto citotossico della gemcitabina è dipendente dalla concentrazione e dal tempo.
In animali affetti da tumori, l'effetto antitumorale della gemcitabina è dipendente dal regime posologico. Se somministrata giornalmente, la gemcitabina porta alla morte degli animali e mostra soltanto una bassa attività antitumorale. Somministrata ogni tre o quattro giorni, la gemcitabina può essere somministrata a dosi non letali e possiede un'eccellente attività antitumorale contro diversi tumori del topo.
Efficacia clinica
Carcinoma polmonare non a piccole cellule
In uno studio randomizzato di fase III con regime di trattamento di 4 settimane, la sopravvivenza media è stata di 9.1 mesi nel braccio gemcitabina/cisplatino (260 pazienti). Il tempo medio alla progressione della malattia è stato di 5.6 mesi (IC 95% 4.6-6.1 mesi). La percentuale di risposta complessiva è stata del 31% (3 CR, 77 PR, IC 95% 25-36%).
In uno studio randomizzato di fase III con regime di trattamento di 3 settimane, la sopravvivenza media è stata di 8.7 mesi nel braccio gemcitabina/cisplatino (69 pazienti). Il tempo medio alla progressione della malattia è stato di 6.9 mesi (IC 95% 5.0-8.1 mesi). La percentuale di risposta complessiva è stata del 41% (0 CR, 28 PR, IC 95% 29-53%).
La monoterapia va presa in considerazione soltanto se una terapia combinata con cisplatino non è indicata.
Carcinoma vescicale
In uno studio randomizzato di fase III, la sopravvivenza complessiva media stimata è stata di 13.8 mesi (IC 95% 12.3-15.8 mesi) nei pazienti trattati con gemcitabina/cisplatino. La probabilità di sopravvivenza stimata oltre i 12 mesi è stata del 58.4%.
Il tempo medio alla progressione della malattia è stato di 7.4 mesi (IC 95% 6.6-8.1 mesi).
La percentuale di risposta complessiva è stata del 49.4%, CR 12.2% e PR 37.2% (IC 95% 41,7%-57,1%). La durata media della risposta è stata di 9.6 mesi (IC 95% 8.0-10.8 mesi).
Carcinoma ovarico
In uno studio comparativo randomizzato di fase III, 356 pazienti con carcinoma ovarico recidivante dopo pregressa terapia a base di platino terminata da almeno 6 mesi sono state trattate con gemcitabina più carboplatino (GCb) o carboplatino (Cb) nell'ambito di un regime di 21 giorni. Il tempo mediano alla progressione della malattia è stato di 8.6 mesi (IC 95% 8.0-9.7 mesi) nel braccio GCb e di 5.8 mesi (IC 95% 5.2-7.1 mesi) nel braccio Cb.
Carcinoma mammario
529 pazienti con recidiva dopo pregressa terapia adiuvante con un regime a base di antraciclina sono state trattate con gemcitabina più paclitaxel (1250 mg/m2 e 175 mg/m2) o con paclitaxel in monoterapia. Il trattamento è durato fino alla progressione della malattia. La terapia di combinazione è risultata superiore a paclitaxel in monoterapia per i seguenti endpoint: il tempo alla progressione della malattia è stato di 5.4 vs. 3.5 mesi (hazard ratio (HR) 0.734, 0.607-0.889; p= 0.0015), la percentuale di risposta è stata del 39.3% vs. 25.6% e la sopravvivenza mediana è stata di 18.6 mesi vs. 15.8 mesi (HR 0.817, 0.667-1.000; p= 0.0489).
Farmacocinetica
La farmacocinetica della gemcitabina è lineare e può essere descritta mediante un modello bicompartimentale.
Distribuzione
Il legame della gemcitabina con le proteine plasmatiche è trascurabile. Il volume di distribuzione dipende dal sesso e aumenta con l'aumento della durata di infusione. Allo stato stazionario è di circa 50 l/m2 con una durata di infusione inferiore a 70 min. e aumenta fino a 370 l/m2 con una durata di infusione maggiore.
Metabolismo
La gemcitabina viene rapidamente metabolizzata da parte della citidina deaminasi nel fegato, nel rene, nel sangue e in altri tessuti al metabolita principale inattivo 2'-deossi-2',2'-difluorouridina (dFdU), reperibile nel plasma.
Nell'ambito del metabolismo intracellulare della gemcitabina si formano gemcitabina mono, di e trifosfato (dFdCMP, dFdCDP, dFdCTP), di cui dFdCDP e dFdCTP sono sostanze attive. Finora, i metaboliti intracellulari non sono stati rilevati nel plasma e nelle urine.
Eliminazione
L'eliminazione è quasi esclusivamente urinaria (99% della dose somministrata), prevalentemente sotto forma di dFdU e per meno del 10% sotto forma di gemcitabina immodificata. L'emivita della gemcitabina è dipendente dal volume di distribuzione, dal sesso (maggiore nelle donne rispetto agli uomini) e dall'età. In caso di infusione breve è di 32-94 min., con un'infusione lunga è di 245-638 min. La clearance in caso di infusione breve è compresa tra 30 l/h/m2 e 92 l/h/m2. Nelle donne è del 25% circa più bassa rispetto agli uomini.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Nei pazienti anziani, sia donne che uomini, la clearance è minore.
La farmacocinetica della gemcitabina non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica. Negli studi clinici (sul carcinoma polmonare non a piccole cellule e sul carcinoma pancreatico), nei pazienti con aumento delle transaminasi (ALT e AST) non è stata osservata alcuna correlazione tra l'alterazione dei parametri epatici e la Cmax della gemcitabina o del dFdU.
Non sono disponibili studi su pazienti con insufficienza renale.
Dati preclinici
Cancerogenesi, mutagenesi, fertilità
In un test in vivo, la gemcitabina ha indotto danni citogenetici. In vitro, la gemcitabina ha indotto una mutazione in avanti in un test su linfoma murino (L5178Y). In topi maschi è stata osservata un'ipospermatogenesi reversibile dipendente dalla dose e dalla frequenza di somministrazione. Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti della gemcitabina sulla fertilità maschile, ma non sulla fertilità femminile. Finora non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare la cancerogenicità della gemcitabina.
In topi in gravidanza, la gemcitabina ha indotto palatoschisi, peso fetale ridotto e percentuale di sopravvivenza ridotta della prole. In conigli in gravidanza, la gemcitabina è stata associata a embriotossicità e alla dosi più alta anche a una bassa incidenza di malformazioni.
Altre indicazioni
Incompatibilità
La gemcitabina può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati alla voce «Indicazioni per la manipolazione» (vedere in basso).
La preparazione, la conservazione e la somministrazione della soluzione diluita devono essere eseguite utilizzando apparecchiature prive di PVC.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Conservare nella confezione originale a temperatura ambiente (15-25°C) e tenere fuori dalla portata dei bambini.
Non congelare. Non conservare in frigorifero.
La stabilità chimico-fisica dopo la diluizione in una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% è stata dimostrata per 60 giorni a una temperatura di 25°C e da 2°C a 8°C.
Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all’uso dovrebbe essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2 – 8°C.
Indicazioni per la manipolazione
Somministratione del concentrato per soluzione per infusione
La gemcitabina può essere diluito con soluzione di cloruro di sodio allo 0.9%.
La gemcitabina va somministrata come infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti.
In caso di stravaso, l'infusione deve essere subito interrotta e ripresa in un'altra vena. Non sono necessarie misure locali, poiché finora non sono stati osservati danni tissutali dovuti alla gemcitabina.
Manipolazione dei citostatici
Nella manipolazione di gemcitabina, nella preparazione della soluzione e nello smaltimento vanno osservate le norme relative ai citostatici.
Numero dell'omologazione
66735 (Swissmedic).
Confezioni
Flaconcino da 200 mg/2 ml [A]
Flaconcino da 1000 mg/10 ml [A]
Flaconcino da 1500 mg/15 ml [A]
Flaconcino da 2000 mg/20 ml [A]
Titolare dell'omologazione
Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.
Stato dell'informazione
Febbraio 2025.