Ondansetron Accord®
Composizione
Principi attivi
Concentrato per soluzione per infusione/Soluzione iniettabile: Ondansetrone come ondansetrone cloridrato diidrato.
Sostanze ausiliarie
Concentrato per soluzione per infusione/Soluzione iniettabile: Sodio cloruro, Sodio citrato diidrato, Acido citrico monoidrato, Sodio idrossido (per la regolazione del pH), Acido cloridrico (per la regolazione del pH), Acqua per preparazioni iniettabili.
1 ml di concentrato per soluzione per infusione/soluzione iniettabile contiene 3,63 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Concentrato per soluzione per infusione/Soluzione iniettabile a 2 mg/ml.
Indicazioni/possibilità d'impiego
Trattamento di nausea e vomito causati da chemioterapia citotossica negli adulti e nei bambini di età superiore a 6 mesi.
Trattamento di nausea e vomito causati da radioterapia negli adulti.
Prevenzione e trattamento di nausea e vomito post-operatori negli adulti e nei bambini di età superiore a 1 mese.
Come per gli altri antiemetici, la profilassi di routine non è raccomandata se la comparsa di nausea e/o vomito post-operatori è meno probabile. Se è necessario prevenire la comparsa di nausea e/o vomito post-operatori, la somministrazione di Ondansetron Accord è raccomandata anche in caso di bassa incidenza di nausea e vomito post-operatori.
Posologia/impiego
Adulti
In caso di chemioterapia con potenziale emetogeno moderato (ciclofosfamide, doxorubicina, carboplatino) e di nausea e vomito causati da radioterapia:
Immediatamente prima di iniziare la chemioterapia o la radioterapia, somministrare 8 mg per infusione per via parenterale (per almeno 15 minuti). È inoltre possibile somministrare 8 mg per via orale 1–2 ore prima di iniziare la terapia.
Il trattamento verrà quindi proseguito con una dose orale massima di 8 mg ogni 12 ore per un periodo massimo di 5 giorni.
In caso di chemioterapia con potenziale emetogeno forte (cisplatino):
Immediatamente prima di iniziare la chemioterapia, somministrare 8 mg per infusione per almeno 15 minuti (miscibilità/compatibilità con soluzioni per infusione, vedere «Altre indicazioni»)
Schemi posologici alternativi per pazienti con rischio emetogeno elevato:
·Immediatamente prima di iniziare la chemioterapia, somministrare 8 mg per infusione per almeno 15 minuti, seguiti da altre 2 dosi per via parenterale da 8 mg ciascuna (infusione per almeno 15 minuti) a intervalli di 4 ore o da infusione continua di 1 mg/ora per un massimo di 24 ore.
·Immediatamente prima di iniziare la chemioterapia, somministrare 16 mg (diluiti con 50–100 ml) per infusione per almeno 15 minuti, seguiti da altre 2 dosi per via parenterale da 8 mg ciascuna (infusione per almeno 15 minuti) a intervalli di 4 ore o da infusione continua di 1 mg/ora per un massimo di 24 ore. Le dosi singole somministrate non devono superare i 16 mg (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Dosi endovenose superiori a 8 mg e fino a un massimo di 16 mg devono essere diluite in una soluzione per infusione da 50 ml a 100 ml prima di essere somministrate e devono essere infuse per almeno 15 minuti; vedere «Altre indicazioni».
Per tutte e tre le varianti, il trattamento verrà proseguito con la dose orale massima di 8 mg ogni 12 ore per 3 (al massimo 5) giorni.
L'effetto di Ondansetron Accord può essere potenziato con il desametasone sodio fosfato (20 mg e.v. 30–45 minuti prima della chemioterapia).
In caso di nausea e vomito post-operatori negli adulti:
Prevenzione: dose singola da 4 mg per via parenterale mediante iniezione per via endovenosa lenta durante l'induzione dell'anestesia.
Trattamento: dose singola da 4 mg per via parenterale mediante iniezione per via endovenosa lenta.
La durata dell'iniezione deve essere di almeno 30 secondi e durare preferibilmente da 2 a 5 minuti.
Non sono stati condotti studi sulla somministrazione orale di ondansetrone per la profilassi o il trattamento della nausea o del vomito nel quadro post-operatorio. A tale scopo, si raccomanda la somministrazione per via endovenosa.
Bambini e adolescenti
Nausea e vomito causati da chemioterapia in bambini e adolescenti con età da 6 mesi a 17 anni:
Le indagini finora condotte nei bambini e negli adolescenti mostrano buoni livelli di efficacia e tollerabilità con lo schema seguente:
Nei bambini con età da 6 mesi a 17 anni il dosaggio è di tre dosi di ondansetrone da 0.15 mg/kg per via endovenosa. La prima dose viene somministrata 30 minuti prima di una chemioterapia con potenziale ematogeno da moderato a forte, seguita da altre due dosi per via parenterale (0.15 mg/kg) 4 e 8 ore dopo la prima dose (infusione per almeno 15 minuti).
Prosecuzione del trattamento per via orale giorno 2 + 3 (-5):
Bambini 0.6–1.2 m2: 4 mg per somministrazione orale ogni 8 ore.
Bambini > 1.2 m2: 8 mg per somministrazione orale ogni 8 ore.
Non sono stati condotti studi sull'uso di ondansetrone orale per il trattamento della nausea e del vomito nei bambini di età inferiore ai 2 anni causati da agenti chemioterapici citotossici. A questo scopo, si raccomanda la somministrazione come iniezione per via endovenosa.
Nausea e vomito post-operatori in bambini e adolescenti con età da 1 mese a 17 anni:
Prevenzione: 0.1 mg/kg di peso corporeo (al massimo 4 mg) mediante iniezione per via endovenosa lenta durante o in seguito all'induzione dell'anestesia.
Trattamento: 0.1 mg/kg di peso corporeo (al massimo 4 mg) mediante iniezione per via endovenosa lenta.
Poiché nei lattanti (< 4 mesi) la clearance si riduce rispetto ai bambini più grandi e poiché la somministrazione di dosi ripetute non è stata studiata in questa fascia d'età (ad es. per il trattamento di nausea e vomito post-operatori), la somministrazione di Ondansetron Accord in questa fascia d'età non deve essere ripetuta (vedere «Farmacocinetica»).
La durata dell'iniezione deve essere di almeno 30 secondi e durare preferibilmente da 2 a 5 minuti.
Non sono stati condotti studi sulla somministrazione orale di ondansetrone per la profilassi o il trattamento della nausea o del vomito nel quadro post-operatorio. A tale scopo, si raccomanda la somministrazione per via endovenosa.
Gruppi di pazienti speciali
Pazienti anziani
Nausea e vomito causati da chemioterapia e radioterapia
Formulazione endovenosa
Nei pazienti a partire dai 65 anni, tutte le dosi endovenose devono essere diluite con una soluzione salina fisiologica da 50 a 100 ml o altre soluzioni compatibili (vedere «Altre indicazioni») e infuse per 15 minuti; in caso di infusioni ripetute occorre osservare intervalli di almeno 4 ore.
In seguito alla dose iniziale e.v. da 8 mg o 16 mg di ondansetrone, che viene infusa per 15 minuti, nei pazienti di 65–74 anni possono essere infuse 2 dosi da 8 mg con un intervallo di 4 ore per una durata di 15 minuti.
Nei pazienti a partire dai 75 anni, la dose iniziale endovenosa non deve superare gli 8 mg infusi per 15 minuti. In seguito alla dose iniziale da 8 mg possono essere infuse 2 dosi da 8 mg a un intervallo di almeno 4 ore per 15 minuti (vedere «Farmacocinetica», «Cinetica di gruppi di pazienti speciali», «Pazienti anziani»).
In seguito alla dose iniziale per via parenterale, il trattamento può essere proseguito con una dose orale massima di 8 mg ogni 12 ore per un periodo compreso tra 3 e massimo 5 giorni.
Nonostante finora non siano stati riportati effetti tossici gravi, l'esperienza clinica è limitata. In base alla riduzione età-correlata della funzionalità epatica, il metabolismo e la clearance di ondansetrone possono essere ridotti e causare un aumento dell'esposizione, specialmente dopo somministrazione a dosi ripetute. Per tali ragioni, nei pazienti anziani (≥75 anni) non deve essere superata la dose singola per via endovenosa di 8 mg.
Nausea e vomito post-operatori in pazienti anziani
L'esperienza con Ondansetron Accord per il trattamento di nausea e vomito post-operatori nei pazienti anziani è limitata.
Insufficienza epatica
Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, la clearance plasmatica di una dose da 8 mg e.v. di ondansetrone era significativamente ridotta e l'emivita sierica prolungata. Nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave, la dose giornaliera di 8 mg non deve essere superata.
Pazienti con metabolismo lento della sparteina-debrisochina
L'emivita di eliminazione di ondansetrone non varia in pazienti con metabolismo lento della sparteina-debrisochina. Pertanto, non è necessario ridurre la posologia abituale in questi pazienti.
Controindicazioni
A causa di segnalazioni di marcata ipotensione e perdita di coscienza in caso di assunzione concomitante di ondansetrone e apomorfina cloridrato, l'assunzione concomitante con apomorfina è controindicata.
Ondansetron Accord non deve essere somministrato nei pazienti con ipersensibilità nota a uno dei suoi componenti.
Avvertenze e misure precauzionali
Sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità nei pazienti che hanno mostrato ipersensibilità ad altri antagonisti selettivi del recettore 5-HT3.
Le reazioni di ipersensibilità possono verificarsi anche dopo la somministrazione a dosi ripetute (vedere «Effetti indesiderati»).
Poiché l'ondansetrone prolunga il tempo di transito nell'intestino crasso, i pazienti con segni di ostruzione intestinale subacuta devono essere monitorati in seguito all'assunzione di Ondansetron Accord (sono noti singoli casi di ileo, in particolare in associazione a malattia intestinale di base o trattamento con determinati agenti citotossici, ad es. gli alcaloidi della vinca).
Negli adulti è possibile somministrare dosi massime di 4 mg mediante iniezione per via endovenosa lenta. La durata dell'iniezione deve essere di almeno 30 secondi e durare preferibilmente 2–5 minuti.
L'ondansetrone induce un prolungamento dose-dipendente dell'intervallo QT (vedere Proprietà/effetti»). Inoltre, dall'immissione in commercio sono stati riportati casi di torsione di punta nei pazienti trattati con ondansetrone. L'ondansetrone non deve essere somministrato nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo. Il trattamento con ondansetrone deve avvenire con cautela nei pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento del QTc. Si raccomanda il monitoraggio dell'ECG. Tra questi rientrano pazienti con squilibri elettrolitici, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie o pazienti che ricevono medicamenti che causano un prolungamento del QT o squilibri elettrolitici.
In pazienti trattati con ondansetrone con o senza fattori di rischio o malattie cardiovascolari preesistenti, compresi i pazienti più giovani, sono stati segnalati ischemia miocardica e infarto miocardico. In alcuni casi, i sintomi si sono verificati immediatamente dopo l'uso, prevalentemente con somministrazione endovenosa, a volte risolvendosi con un trattamento immediato. Lo spasmo coronarico sembra essere la causa più comune. Pertanto, si deve usare cautela durante e dopo l'uso di ondansetrone e, in caso di sintomi cardiaci, il paziente deve essere immediatamente esaminato ulteriormente dal punto di vista cardiologico e trattato qualora necessario (vedere «Effetti indesiderati»).
L'eventuale presenza di ipokaliemia o ipomagnesiemia deve essere corretta prima dell'assunzione di ondansetrone.
In seguito al trattamento concomitante di ondansetrone e altri medicamenti serotoninergici, è stata riportata la comparsa della sindrome serotoninergica (vedere «Interazioni»). Se la terapia concomitante di ondansetrone e altri medicamenti serotoninergici è clinicamente necessaria, si raccomanda un adeguato monitoraggio del paziente.
Poiché nei lattanti (< 4 mesi) la clearance si riduce rispetto ai bambini più grandi e poiché la somministrazione di dosi ripetute non è stata studiata in questa fascia d'età (ad es. per il trattamento di nausea e vomito post-operatori, PONV), la somministrazione di Ondansetron Accord in questa fascia d'età non deve essere ripetuta (vedere «Farmacocinetica»).
Odansetron Accord contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiala, cioè essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Non c'è evidenza dell'effetto induttivo o inibitorio provocato dall'ondansetrone sul metabolismo dei medicamenti che vengono spesso somministrati in concomitanza con questo principio attivo. Durante studi specifici, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche con la somministrazione concomitante di ondansetrone e alcool, temazepam, furosemide, tramadolo o propofol.
L'ondansetrone viene metabolizzato da molteplici enzimi epatici del citocromo P-450: CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. Di conseguenza, poiché l'ondansetrone può essere metabolizzato da molteplici enzimi metabolici, si prevede che l'inibizione o la riduzione dell'attività di uno di questi enzimi (ad es. deficit genetico di CYP2D6) venga di norma compensata da altri enzimi e che possa causare soltanto una variazione lievemente o per nulla significativa della clearance totale dell'ondansetrone o della dose necessaria.
Occorre prestare cautela se l'ondansetrone viene somministrato in concomitanza con medicamenti che causano un prolungamento dell'intervallo QT e/o squilibri elettrolitici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Apomorfina
Poiché in caso di assunzione concomitante di ondansetrone e apomorfina cloridrato sono stati riportati casi marcati di ipotensione e perdita di coscienza, l'assunzione concomitante con apomorfina è controindicata.
Fenitoina, carbamazepina e rifampicina
Nei pazienti in trattamento con induttori potenti del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina e rifampicina), la clearance orale dell'ondansetrone è aumentata mentre i livelli ematici della sostanza si sono ridotti.
Medicamenti serotoninergici (ad es. SSRI e SNRI)
La sindrome serotoninergica (inclusi disturbi cognitivi e alterazioni comportamentali, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari) è stata riportata in seguito al trattamento concomitante di ondansetrone e altri medicamenti serotoninergici, tra i quali anche gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Tramadolo
I dati derivanti da studi di portata minore indicano che l'ondansetrone potrebbe ridurre l'effetto analgesico del tramadolo a causa di un'interazione farmacodinamica sul recettore 5-HT3.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Sulla base di studi epidemiologici condotti sull'uomo, è stato osservato un aumento della cheiloschisi nei neonati di donne cui era stato somministrato ondansetrone durante il primo trimestre di gravidanza. Per quanto riguarda le malformazioni cardiache, gli studi epidemiologici hanno mostrato risultati contraddittori (vedere di seguito «Dati umani»).
Gli studi sulla riproduzione condotti sui ratti e i conigli non hanno mostrato effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»).
L'uso di ondansetrone durante la gravidanza non è raccomandato.
Dati umani
Tre studi epidemiologici condotti negli Stati Uniti hanno valutato il rischio di malformazioni congenite specifiche, tra cui cheiloschisi e malformazioni cardiache, nei bambini le cui madri sono state trattate con ondansetrone durante il primo trimestre di gravidanza.
Uno studio di coorte condotto su 88 467 donne in gravidanza trattate con ondansetrone ha mostrato un aumento del rischio di cheiloschisi (3 casi aggiuntivi per 10 000 donne trattate, rischio relativo aggiustato (RR) 1.24 (IC al 95% 1.03–1.48)) senza un apparente aumento del rischio di malformazioni cardiache. In un'analisi di sottogruppo pubblicata separatamente condotta su 23 877 donne in gravidanza, l'uso di ondansetrone per via endovenosa non è stato associato a un aumento del rischio di cheiloschisi né di malformazioni cardiache.
In uno studio caso-controllo che utilizza i registri dei difetti congeniti basati sulla popolazione con 23 200 casi provenienti da due serie di dati, è stato riscontrato un aumento del rischio di cheiloschisi in una serie di dati e nessun aumento del rischio nell'altra serie di dati. In questo studio non è stato riscontrato alcun aumento del rischio di malformazioni cardiache.
Nel secondo studio di coorte condotto su 3733 donne in gravidanza, l'uso di ondansetrone è stato associato a un rischio maggiore di difetti del setto ventricolare (RR aggiustato 1.7 (IC al 95% 1.0–2.9)). Tuttavia, non è stato riscontrato alcun aumento statisticamente significativo del rischio di malformazioni cardiache.
Allattamento
Non è noto se ondansetrone venga escreto nel latte materno. Non sono disponibili dati sugli effetti di ondansetrone sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte materno. Tuttavia, negli studi sugli animali l'ondansetrone è stato rilevato nel latte materno. Di conseguenza, le madri in allattamento non devono essere trattate con ondansetrone oppure devono interrompere l'allattamento.
Contraccezione
Prima di iniziare il trattamento con ondansetrone, le donne in età fertile devono essere sottoposte a test per verificare l'eventuale presenza di una gravidanza.
Le donne in età fertile devono essere informate sui potenziali danni allo sviluppo del feto causati da ondansetrone. Si raccomanda alle donne in età fertile sessualmente attive di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con ondansetrone e fino a due giorni dopo la fine del trattamento (metodi che assicurano un tasso di gravidanza inferiore all'1%).
Fertilità
L'ondansetrone non ha alcun effetto sulla fertilità.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Test psicomotori hanno mostrato che l'ondansetrone non ha effetti sulle capacità motorie e non causa sedazione.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000).
I dati relativi agli effetti collaterali molto comuni, comuni e non comuni derivano da studi clinici; sono state prese in considerazione le classi di frequenza di fondo ottenute dai gruppi placebo. Gli effetti collaterali rari e molto rari sono stati generalmente determinati sulla base di eventi segnalati su base spontanea durante la fase successiva all'introduzione sul mercato.
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni allergiche di tipo 1 incl. orticaria, angioedema, broncospasmo, dispnea, anafilassi.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: cefalea.
Non comune: disturbi del movimento (incluse reazioni extrapiramidali come crisi oculogire/distonia e discinesie senza indicazione di conseguenze cliniche permanenti, crisi convulsive).
Raro: capogiro, principalmente in caso di somministrazione endovenosa rapida.
Patologie dell'occhio
Raro: disturbi temporanei della vista (ad es. visione annebbiata), prevalentemente in caso di somministrazione endovenosa.
Molto raro: amaurosi temporanea, prevalentemente in caso di somministrazione endovenosa.
La maggior parte dei casi riportati di amaurosi si è risolta nell'arco di 20 minuti. La maggior parte dei pazienti aveva precedentemente ricevuto chemioterapici, incluso il cisplatino. Alcuni dei casi sono stati ricondotti a un'origine corticale.
Patologie cardiache
Non comune: aritmie, angina pectoris con o senza sottoslivellamento del tratto ST, bradicardia.
Raro: prolungamento del QT (inclusa torsione di punta).
Patologie vascolari
Comune: sensazione di caldo o rossore.
Non comune: ipotensione.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: singulto.
Patologie gastrointestinali
Non comune: stitichezza a seguito dell'aumentato di transito nell'intestino crasso aumentato.
Patologie epatobiliari
Non comune: aumento asintomatico dei parametri di funzionalità epatica (generalmente nei pazienti in chemioterapia con cisplatino).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raro: necrolisi epidermica tossica (TEN).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: reazioni di ipersensibilità dopo somministrazione e.v. presso il sito di iniezione (come arrossamento, prurito, orticaria), più rare con espansione lungo le vene o persino sotto forma di reazione generalizzata. Sono state inoltre osservate flebiti e tromboflebiti.
Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing
I seguenti effetti indesiderati al medicamento sono derivati dall'esperienza post-marketing con ondansentrone attraverso segnalazioni spontanee e casi di letteratura. Poiché questi effetti indesiderati sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza, che è quindi classificata come «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie cardiache
Frequenza non nota: ischemia miocardica a infarto miocardico acuto.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Sintomi
L'esperienza sul sovradosaggio di ondansetrone è limitata. Nella maggior parte dei casi, i sintomi erano simili a quelli dei pazienti trattati con le dosi abituali (vedere «Effetti indesiderati»).
L'ondansetrone causa un prolungamento dell'intervallo QT dose-dipendente. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare l'ECG.
In seguito a sovradosaggio orale nei bambini, sono stati riportati sintomi compatibili con la sindrome serotoninergica.
Trattamento
Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da ondansetrone. Se si sospetta un sovradosaggio, occorre somministrare un'adeguata terapia sintomatica di supporto.
Non si raccomanda l'utilizzo di ipecacuana per il trattamento del sovradosaggio da ondansetrone in quanto occorre considerare che i pazienti non rispondono adeguatamente all'ipecacuana a causa dell'effetto antiemetico dell'ondansetrone.
Proprietà/effetti
Codice ATC
A04AA01
Meccanismo d'azione
L'ondansetrone è un antagonista potente e selettivo del recettore 5-HT3. L'esatto meccanismo d'azione del suo effetto antinausea e antivomito non è noto.
La chemioterapia e la radioterapia possono causare il rilascio della serotonina (5-HT) nel tratto gastrointestinale, in particolare nell'intestino tenue. Il legame ai recettori 5-HT3 del vago afferente causa vomito e nausea riflessi. È inoltre possibile che lo stesso meccanismo causi il rilascio di 5-HT nell'area postrema (sotto il 4° ventricolo) e che inneschi lo stesso riflesso a livello centrale. Attraverso il legame selettivo e competitivo al recettore 5-HT3, l'ondansetrone è in grado di interrompere sia il riflesso centrale che quello periferico e, quindi, di inibire l'effetto emetogeno della chemioterapia e della radioterapia. L'esatto meccanismo d'azione in caso di nausea e vomito post-operatori non è noto.
Prolungamento dell'intervallo QT
L'effetto di ondansetrone sull'intervallo QTc è stato valutato in uno studio crossover, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo e con medicamento attivo (moxifloxacina) condotto su 58 uomini e donne adulti sani. L'ondansetrone è stato infuso per via endovenosa in dosi da 8 mg e 32 mg per un periodo di 15 minuti. Alla dose massima testata di 32 mg, la differenza media massima (limite superiore dell'IC al 90%) del QTcF rispetto al placebo dopo correzione basale era pari a 19.6 (21.5) ms. Alla dose minima testata di 8 mg, la differenza media massima (limite superiore dell'IC al 90%) del QTcF rispetto al placebo dopo correzione basale era pari a 5.8 (7.8) ms. In questo studio non sono stati rilevati valori del QTcF superiori a 480 ms né prolungamenti del QTcF superiori a 60 ms.
Farmacodinamica
I livelli plasmatici di prolattina non vengono influenzati dall'ondansetrone.
Efficacia clinica
Vedere «Farmacocinetica»
Farmacocinetica
Assorbimento
In seguito a somministrazione endovenosa di 0.15 mg/kg per 15 minuti circa entro 20 minuti.
Il picco di concentrazione di principio attivo è molto variabile; non esiste alcuna correlazione diretta tra la concentrazione plasmatica del principio attivo e l'effetto antiemetico della sostanza.
In seguito all'infusione di 4 mg di ondansetrone per 5 minuti, la Cmax è di 65 ng/ml.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche è pari al 70–76%.
Metabolismo
L'ondansetrone viene ampiamente metabolizzato nell'uomo ed è stato possibile rilevare solo il 5% circa di una dose radiomarcata nelle urine sotto forma di composto progenitore. La via metabolica primaria è costituita dall'idrossilazione sull'anello indolico seguita dalla coniugazione con glucuronide o solfato. Mentre alcuni metaboliti non coniugati presentano attività farmacologica, questi composti possono essere rilevati nel plasma solo in concentrazioni che difficilmente possono dare un contributo significativo all'attività biologica dell'ondansetrone.
Studi in vitro hanno dimostrato che l'ondansetrone rappresenta un substrato degli enzimi epatici del citocromo P-450, tra cui CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4. Il CYP3A4 è l'enzima più significativo per la trasformazione totale dell'ondansetrone. Poiché l'ondansetrone può essere metabolizzato da molteplici enzimi metabolici, si prevede che l'inibizione o l'assenza di uno di questi enzimi (ad es. deficit genetico di CYP2D6) venga compensata da altri enzimi e che il tasso totale di eliminazione dell'ondansetrone venga difficilmente influenzato.
L'eliminazione dell'ondansetrone può essere alterata dalle sostanze indotte dal citocromo P-450. In uno studio di farmacocinetica condotto su 16 soggetti epilettici in trattamento cronico con carbamazepina o fenitoina, sono stati osservati valori di AUC, Cmax e T½ inferiori per l'ondansetrone. Ciò ha comportato un aumento significativo della clearance. In base ai dati disponibili non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
Eliminazione
Dopo la somministrazione endovenosa di 10 mg per 10 minuti, l'ondansetrone viene quasi completamente metabolizzato (73–93%) ed escreto sia attraverso le urine (51–63%) sia attraverso le feci (21–31%). L'escrezione renale avviene in modo rapido: il 44–53% della dose viene escreto entro 24 ore nelle urine. I metaboliti principali dell'eliminazione renale sono i coniugati con acido glucuronico (45%) e acido solforico (20%). Meno del 5% del principio attivo viene escreto immodificato nelle urine. L'emivita per la forma farmaceutica orale e parenterale è di circa 3 ore.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Bambini e adolescenti (età da 1 mese a 17 anni)
In uno studio clinico, 51 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 24 mesi hanno ricevuto 0.1 o 0.2 mg/kg di ondansetrone prima di un intervento. Nei pazienti di età compresa tra 1 e 4 mesi, la clearance normalizzata per il peso corporeo era inferiore di circa il 30% rispetto alla clearance nei pazienti di età compresa tra 5 e 24 mesi, sebbene fosse comparabile a quella dei pazienti di età compresa tra 3 e 12 anni. L'emivita della popolazione di pazienti di età compresa tra 1 e 4 mesi era in media di 6.7 ore rispetto a 2.9 ore nei pazienti di età compresa tra 5 e 24 mesi o 3 e 12 anni, rispettivamente. Nei pazienti di età compresa tra 1 e 4 mesi non sono necessari aggiustamenti della dose in quanto la dose di ondansetrone raccomandata per il trattamento post-operatorio della nausea e del vomito corrisponde a una dose singola per via endovenosa. Le differenze nei parametri farmacocinetici possono essere parzialmente spiegate dal maggior volume di distribuzione nella popolazione di pazienti di età compresa tra 1 e 4 mesi.
Nei bambini di età compresa tra 3 e 12 anni, sottoposti a intervento chirurgico in anestesia generale, sia la clearance sia il volume di distribuzione si sono significativamente ridotti in seguito alla somministrazione di una dose singola da 2 mg (3–7 anni) o 4 mg (8–12 anni) di ondansetrone rispetto ai valori dei pazienti adulti. Entrambi i parametri sono aumentati in funzione del peso corporeo e a 12 anni si sono avvicinati a quelli dei giovani adulti. In seguito alla normalizzazione della clearance e del volume di distribuzione in base al peso corporeo, i valori di tali parametri risultavano simili tra i diversi gruppi di età. Adattando il dosaggio al peso corporeo (0.1 mg/kg fino a un massimo di 4 mg), è possibile compensare tali variazioni e normalizzare l'esposizione sistemica nei pazienti pediatrici.
È stata effettuata un'analisi farmacocinetica che ha coinvolto una popolazione di 74 pazienti di età compresa tra 6 e 48 mesi, che hanno ricevuto tre dosi e.v. da 0.15 mg/kg ciascuna di ondansetrone ad intervalli di 4 ore per il trattamento della nausea e del vomito derivanti da chemioterapia, e una popolazione di 41 pazienti chirurgici di età compresa tra 1 e 24 mesi in seguito alla somministrazione di una dose singola da 0.1 mg/kg o da 0.2 mg/kg di ondansetrone. La valutazione del parametro farmacocinetico per la popolazione di pazienti di età compresa tra 1 e 48 mesi in seguito a somministrazione di tre dosi e.v. da 0.15 mg/kg di ondansetrone a intervalli di 4 ore ciascuna, ha mostrato un'esposizione sistemica (AUC) comparabile a quella osservata nei pazienti chirurgici di età compresa tra 5 e 24 mesi nonché a quella osservata in studi precedenti condotti su pazienti pediatrici oncologici (di età compresa tra 4 e 18 anni) e chirurgici (di età compresa tra 3 e 12 anni) a dosi simili.
Pazienti anziani
Studi di fase I iniziali condotti su volontari anziani sani hanno mostrato una leggera riduzione della clearance legata all'età e un aumento dell'emivita dell'ondansetrone. Tuttavia, l'ampia variabilità inter-soggetto ha comportato una considerevole sovrapposizione dei parametri farmacocinetici dei partecipanti giovani (< 65 anni) e di quelli anziani (≥65 anni). Complessivamente, non vi sono state differenze in termini di sicurezza ed efficacia tra pazienti oncologici giovani e anziani che hanno ricevuto ondansetrone negli studi clinici per il trattamento di nausea e vomito indotti da chemioterapia.
Sulla base di misurazioni più recenti delle concentrazioni plasmatiche di ondansetrone e di modelli di relazione esposizione-efficacia, è previsto un maggiore impatto sull'intervallo QTc nei pazienti di età ≥75 anni rispetto ai giovani adulti. Per i pazienti di età superiore ai 65 anni o di età superiore ai 75 anni occorre seguire le raccomandazioni posologiche speciali parenterali (vedere «Posologia e modo di somministrazione», sezione «Nausea e vomito indotti da chemioterapia e radioterapia - Pazienti anziani»).
Insufficienza epatica
I pazienti con insufficienza epatica presentano un'emivita di eliminazione prolungata (15–32 ore) dipendente dalla gravità delle lesioni, una significativa riduzione della clearance sistemica e una biodisponibilità orale vicina al 100% a causa della riduzione del metabolismo.
Gravidanza
Non sono disponibili dati sulla cinetica delle pazienti in stato di gravidanza.
Dati preclinici
Tossicità acuta e per somministrazione ripetuta
Gli studi di tossicità acuta nei ratti e nei topi hanno mostrato disturbi a carico del sistema nervoso centrale sotto forma di alterazioni comportamentali a dosi molto elevate.
Dopo somministrazioni orali ripetute, le variazioni comportamentali nei ratti e nei cani si sono verificate solo nell'intervallo a dosi elevate. Nei ratti sono stati osservati aumenti transitori delle ALT; tuttavia, non sono stati riscontrati segni di epatotossicità.
Come per la somministrazione orale, sono state osservate variazioni comportamentali transitorie in seguito alla somministrazione per via endovenosa. Il tremore si è verificato solo a dosi elevate di gran lunga superiori a quelle nell'uomo (ratto: 12 mg di ondansetrone/kg di peso corporeo e cane: 6.75 mg di ondansetrone/kg di peso corporeo).
Nei ratti è stato inoltre riscontrato un lieve aumento transitorio delle ALT. Nei cani è stata osservata irritazione dose-dipendente presso la sede di iniezione, ma soltanto a una concentrazione elevata di ondansetrone pari a 6.75 mg/ml.
Tossicità per la riproduzione
Sono stati condotti studi sulla riproduzione per via orale ed endovenosa nei ratti e nei conigli. Gli studi effettuati non indicano alcun effetto teratogeno da parte di ondansetrone. Il passaggio placentare è stato dimostrato sia per i ratti sia per i conigli.
Negli studi sullo sviluppo embriofetale condotti sui ratti e i conigli, le femmine gravide hanno ricevuto una dose orale di ondansetrone fino a 15 mg/kg/die e 30 mg/kg/die, rispettivamente, durante l'organogenesi. Ad eccezione di una lieve diminuzione dell'aumento di peso corporeo nelle madri, non è stato rilevato alcun effetto significativo da parte dell'ondansetrone sulle madri o sullo sviluppo della prole nei conigli: a dosi di 15 mg/kg/die nei ratti e 30 mg/kg/die nei conigli, la dose materna era di circa 6 o 24 volte la dose orale massima raccomandata per l'uomo di 24 mg/die in base alla superficie corporea. In uno studio di tossicità sullo sviluppo prenatale e postnatale, le ratte gravide hanno ricevuto ondansetrone per via orale a dosi fino a 15 mg/kg/die dal giorno 17 al giorno 21 della gravidanza. Ad eccezione di una lieve riduzione dell'aumento di peso corporeo nella madre, non sono stati riscontrati effetti sulle ratte gravide e lo sviluppo prenatale e postnatale della prole, comprese le prestazioni riproduttive della generazione F1 accoppiata. A dosi di 15 mg/kg/die nei ratti, la dose materna era di circa 6 volte la dose orale massima raccomandata per l'uomo di 24 mg/die sulla base della superficie corporea.
Non sono stati osservati effetti indesiderati sulla fertilità e sullo sviluppo postnatale nei ratti. L'ondansetrone e i propri metaboliti si sono accumulati nel latte delle ratte con un rapporto latte/plasma di 5.2.
Mutagenicità/cancerogenicità
Gli studi di mutagenicità e cancerogenicità non hanno prodotto risultati rilevanti per l'impiego clinico.
Farmacologia di sicurezza
Uno studio in vitro sui canali ionici clonati nelle cellule cardiache umane ha dimostrato che l'ondansetrone ha il potenziale di influenzare la reversibilità dell'eccitazione cardiaca bloccando i canali del potassio hERG.
Nel corso di uno studio QT complesso (il cosiddetto «Thorough QT Study») condotto su soggetti volontari (vedere «Proprietà/effetti - prolungamento dell'intervallo QT») è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QT dose-dipendente.
Altre indicazioni
Indicazione generale
Le fiale Ondansetron Accord non devono essere poste in autoclave.
Compatibilità con le soluzioni per infusione
Ondansetron Accord Concentrato per infusione/Soluzione iniettabile è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione: NaCl 0.9%; glucosio 5%; mannitolo 10%; soluzione di Ringer; soluzione KCl 0.3% + NaCl 0.9%; soluzione KCl 0.3% + glucosio 5%.
Si raccomanda di preparare le miscele immediatamente prima dell'uso. In ogni caso, la stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata dimostrata per 7 giorni a temperatura ambiente (< 25 °C) sotto luce fluorescente o in frigorifero (2–8 °C). Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Eliminare gli eventuali residui di soluzione non utilizzati.
Sono stati effettuati test di compatibilità con sacche per infusione e set infusionali in polivinilcloruro.
La diluizione di Ondansetron Accord Concentrato per infusione/Soluzione iniettabile in NaCl 0.9% o glucosio 5% si mantiene stabile nelle siringhe in polipropilene.
Incompatibilità
Incompatibilità con le soluzioni per infusione
Ondansetron Accord Concentrato per infusione/Soluzione iniettabile non deve essere miscelato con soluzioni la cui compatibilità fisico-chimica non è stata stabilita. Ciò vale in particolare per le soluzioni basiche, in cui sussiste il rischio di formazione di precipitati.
Nota bene: le miscele destinate allo stoccaggio prolungato devono essere preparate in condizioni asettiche.
Compatibilità con altri medicamenti
Ondansetron Accord Concentrato per infusione/Soluzione iniettabile non deve essere miscelato nella stessa sacca per infusione con altri medicamenti.
Tuttavia, le sostanze elencate di seguito possono essere somministrate utilizzando un set infusionale a Y. Ciò vale per le soluzioni per infusione con una concentrazione di ondansetrone compresa tra 16 µg/ml e 160 µg/ml (8 mg in 500 ml e 8 mg in 50 ml, rispettivamente):
Cisplatino: concentrazioni fino a 0.48 mg/ml (240 mg in 500 ml) con una durata di infusione di 1–8 ore.
Carboplatino: concentrazioni da 0.18–9.9 mg/ml (90 mg in soluzione da 500 ml a 990 mg in 100 ml) con una durata di infusione da 10 minuti fino a 1 ora.
Etoposide: concentrazioni da 0,.14–0.25 mg/ml (72 mg in soluzione da 500 ml a 250 mg in 1 l) con una durata di infusione da 30 minuti fino a 1 ora.
Ciclofosfamide: soluzioni acquose da 100 mg a 1 g (100 mg/5 ml) per iniezione in bolo e.v. per circa 5 minuti.
Doxorubicina: soluzioni acquose da 10 a 100 mg (10 mg/5 ml) per iniezione in bolo e.v. per circa 5 minuti.
Ceftazidima: soluzioni acquose da 250 mg a 2 g (250 mg/2.5 ml, 500 mg/5 ml, 1 g/10 ml, 2 g/10 ml) per iniezione in bolo e.v. per circa 5 minuti.
Desametasone: 20 mg di desametasone sodio fosfato possono essere infusi per 2–5 minuti utilizzando un set infusionale a Y con cui è possibile somministrare 8 o 32 mg di ondansetrone diluiti in 50–100 ml di una soluzione per infusione compatibile (vedere sopra) per 15 minuti.
Incompatibilità con altri medicamenti
5-fluorouracile: l'ondansetrone non deve essere miscelato con il 5-fluorouracile.
Stabilità
Ondansetron Accord Concentrato per infusione/Soluzione iniettabile non devono essere utilizzate oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Ondansetron Accord Concentrato per infusione/Soluzione iniettabile non contiene conservanti e il suo utilizzo è pertanto monouso. La soluzione deve essere iniettata o diluita immediatamente dopo l'apertura. Eliminare la soluzione non utilizzata.
Le miscele di Ondansetron Accord Concentrato per infusione/Soluzione iniettabile con le soluzioni per infusione raccomandate presentano una durata di conservazione limitata (vedere «Altre indicazioni, compatibilità con le soluzioni per infusione»).
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Fiale: conservare a temperature inferiori a 30 °C e conservare al riparo dalla luce.
Numero dell’omologazione
66785 (Swissmedic).
Confezioni
Concentrato per infusione/Soluzione iniettabile, fiale di vetro da 4 mg/2 ml: 5, B
Concentrato per infusione, fiale di vetro da 8 mg/4 ml: 5, B
Titolare dell’omologazione
Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.
Stato dell’informazione
Maggio 2023.