Cisplatin Accord®
Composizione
Principi attivi
Cisplatino.
Sostanze ausiliarie
Sodio cloruro, Sodio idrossido (per la regolazione del pH), Acido cloridrico (per la regolazione del pH), Acqua per preparazioni iniettabili.
I flaconcini da 10 mg/10 ml contengono 35.4 mg di sodio.
I flaconcini da 25 mg/25 ml contengono 88,5 mg di sodio.
I flaconcini da 50 mg/50 ml contengono 177,0 mg di sodio.
I flaconcini da 100 mg/100 ml contengono 354,0 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Concentrato per soluzione per infusione e.v.
Flaconcini da 10 mg/10 ml, 25 mg/25 ml, 50 mg/50 ml e 100 mg/100 ml (concentrazione = 1 mg/ml).
Indicazioni/possibilità d'impiego
Terapia combinata per carcinoma testicolare metastatico, carcinoma ovarico metastatico, carcinoma a cellule squamose nella regione otorinolaringoiatrica dopo resezione e/o radioterapia, osteosarcoma e carcinoma polmonare a piccole cellule o non a piccole cellule oltre a chirurgia o radioterapia.
Monoterapia per carcinoma ovarico dopo recidiva con terapia precedente non contenente cisplatino.
Monoterapia o terapia combinata per carcinoma della vescica, se il paziente non è idoneo per un trattamento locale.
La terapia palliativa con cisplatino è indicata come monoterapia o terapia combinata per carcinoma della cervice uterina, carcinoma della prostata, carcinoma dell'esofago, linfoma, sarcoma e melanoma maligno quando non sono disponibili altre opzioni terapeutiche.
Posologia/impiego
L'impiego di questo medicamento è riservato principalmente a medici e infermieri con esperienza nella chemioterapia antineoplastica.
La somministrazione deve avvenire esclusivamente per infusione endovenosa dopo diluizione del concentrato per infusione di cisplatino.
Posologia abituale
La dose di monoterapia più comune è di 50–100 mg/m2 di superficie corporea in dose singola o 15-20 mg/m2/die per 5 giorni consecutivi. Dopo ciascun ciclo terapeutico è assolutamente necessario interrompere il trattamento per 4 settimane.
Per il dosaggio in base alle diverse indicazioni, consultare la documentazione specialistica. La ripetizione del ciclo di trattamento non deve essere eseguita prima della normalizzazione dei livelli di creatinina e dei parametri della conta ematica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Idratazione, diuresi (per diminuire la nefrotossicità)
Prima, durante e fino a mezza giornata dopo il trattamento, l'assunzione di acqua e la diuresi del paziente devono essere elevate. La quantità di urina deve essere di 100–150 ml/h. A questo scopo, vengono somministrati 2 litri di una soluzione per infusione appropriata come preidratazione, mentre dopo il trattamento con cisplatino viene somministrata una soluzione per infusione da 2,5 l/m2/24 h. Se necessario, è eventualmente possibile somministrare il mannitolo. È inoltre possibile compensare o evitare un calo di calcio e magnesio. Il cisplatino non deve mai essere somministrato senza adeguata diuresi né in soluzioni senza sufficiente cloruro di sodio (NaCl almeno allo 0,3%, a causa dell'instabilità e della nefrotossicità del complesso).
Prevenzione del vomito
Prima di iniziare il trattamento, è necessario adottare misure preventive contro il vomito, che spesso si verifica in modo intenso.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti anziani
Non vi è alcuna esperienza sull'impiego del medicamento in pazienti anziani.
Bambini e adolescenti
Per la posologia in bambini e adolescenti, consultare la documentazione specialistica.
Controindicazioni
路Ipersensibilità al cisplatino (incl. reazioni allergiche), ad una delle sostanze ausiliarie o ad altri derivati del platino
路Mielosoppressione
路Neuropatia correlata al cisplatino
路Compromissione della funzione renale (presente o precedentemente diagnosticata)
路Essiccosi
路Gravi disturbi dell'udito
路Gravi disturbi della funzionalità epatica
路Gravidanza e allattamento
路Somministrazione concomitante del vaccino per la febbre gialla
路Uso profilattico concomitante della fenitoina
Avvertenze e misure precauzionali
In presenza di riserve di midollo osseo ridotte, neuropatie periferiche e insufficienza cardiaca, si raccomanda di prestare cautela durante il trattamento.
Prima dell'inizio del trattamento e prima di ciascun ciclo, è necessario eseguire un attento esame dell'udito, incluso l'audiogramma. Attualmente non è noto se i danni all'udito causati dal cisplatino siano completamente reversibili.
Prima, durante e dopo il trattamento (soprattutto prima di ogni ciclo di trattamento), è necessario controllare funzionalità renale, creatinina sierica, livelli di azoto ureico, clearance della creatinina, livelli di magnesio, sodio, potassio e calcio, conta ematica (numero di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine) e funzionalità epatica. I controlli neurologici devono essere eseguiti regolarmente. Se la creatinina sierica è vicina ai limiti normali, come anche nei pazienti anziani, è necessario controllare regolarmente la clearance della creatinina. Durante il corso della terapia, la conta ematica deve essere ricontrollata ogni settimana. Un altro ciclo di trattamento può essere preso in considerazione solo se vengono raggiunti i seguenti valori:
Creatinina sierica | ≤130 µmol/l o 1,5 mg/100 ml |
Urea | <25 mg/dl |
Trombociti | >100'000/µl o >100× 109/l |
Leucociti | >4000/µl o >4,0× 109/l |
Audiometria | normalizzata |
In caso di gravi disturbi renali, epatici o uditivi, il trattamento deve essere interrotto (vedere «Controindicazioni»).
Nefrotossicità
Il cisplatino causa una grave nefrotossicità cumulativa, la quale è dose-limitante.
In caso di somministrazione concomitante con aminoglicosidi, è necessario notare che si può verificare un aumento di nefrotossicità e ototossicità (vedere «Interazioni»).
Neuropatie
Le caratteristiche della neuropatia indotta da cisplatino possono manifestarsi sotto forma di parestesia, mancanza di autoriflessi, perdita delle proprietà propriocettive e motorie, alterazione della sensazione vibratoria, formicolio fino a leucoencefalopatia o crisi convulsive.
La tossicità è dose-dipendente e i sintomi di solito compaiono in pazienti che hanno ricevuto dosi cumulative da 300 a 600 mg/m2 di superficie corporea. La neuropatia può essere irreversibile. In caso di neuropatia reversibile, la guarigione può richiedere almeno un anno o più.
Ototossicità
L'ototossicità si manifesta sotto forma di tinnito e/o compromissione dell'udito a frequenze più alte (4000–8000 Hz). È stata riportata anche la comparsa di tossicità vestibolare (vedere «Effetti indesiderati»). Occasionalmente si può verificare una diminuzione della capacità uditiva nei toni della conversazione.
Prima di iniziare la terapia con cisplatino così come prima di somministrare ulteriori dosi o cicli di trattamento, devono essere eseguiti accurati controlli audiometrici e, se necessario, un audiogramma.
Reazioni allergiche
Durante il trattamento con cisplatino sono state osservate reazioni di ipersensibilità. Queste possono includere reazioni di ipersensibilità locali presso il sito di iniezione o reazioni anafilattiche.
Tutti i composti del platino mostravano reazioni incrociate, alcune delle quali con esito letale (vedere «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).
Reazioni al sito di iniezione
Durante la somministrazione del cisplatino, possono verificarsi reazioni al sito di iniezione. Considerata la possibilità di stravaso, si consiglia di monitorare con estrema attenzione il sito di infusione per verificare possibili infiltrazioni durante la somministrazione del medicamento. Al momento, non è noto alcun trattamento specifico per le reazioni di stravaso.
Parametri ematologici e funzionalità epatica
È necessario controllare su base regolare i parametri ematologici e la funzionalità epatica.
Potenziale carcinogenico
Esistono prove secondo cui il cisplatino è associato allo sviluppo della leucemia secondaria. Il cisplatino ha proprietà mutageniche e teratogeniche.
Nausea e vomito
Dopo l'assunzione del cisplatino, si verificano frequentemente nausea, vomito e diarrea (vedere «Effetti indesiderati»). Nella maggior parte dei pazienti, tali sintomi scompaiono dopo 24 ore. Nausea e anoressia meno gravi possono persistere dopo il trattamento per un massimo di sette giorni.
È necessario compensare la perdita di liquidi causata dal vomito e dalla diarrea.
Somministrazione di vaccini
La somministrazione di vaccini vivi o attenuati a pazienti immunosoppressi mediante chemioterapia (incluso il cisplatino) può causare infezioni gravi o fatali. L'immunizzazione con vaccini vivi deve essere evitata nei pazienti trattati con cisplatino. L'uso di vaccini vivi non è raccomandato entro 3 mesi dall'interruzione del trattamento con cisplatino.
Quando si utilizzano vaccini inattivi o con microrganismi uccisi, è opportuno considerare la possibilità che la protezione vaccinale venga ridotta.
Bambini e adolescenti
L'esperienza nei bambini e negli adolescenti è limitata. Dai singoli rapporti è noto che nei bambini l'ototossicità è più pronunciata rispetto agli adulti.
Sodio
Questo medicamento contiene 35,4 mg, 88,5 mg, 177,0 mg e 354,0 mg di sodio per flaconcino equivalente rispettivamente a 1,8%, 4,4%, 8,9% e 17,7% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto
Interazioni
La combinazione con altre sostanze mielotossiche o radioterapia causa un aumento della mielotossicità.
Sostanze che agiscono sui reni
La somministrazione concomitante di sostanze nefrotossiche (ad es. cefalosporine, aminoglicosidi, amfotericina B; agenti di contrasto) o medicamenti con effetti renali (ad es. furosemide, idralazina, diazossido o propranololo) può potenziare l'effetto nefrotossico del cisplatino.
La compromissione della funzionalità renale, a volte conseguente alla terapia, può influenzare la cinetica di altre sostanze escrete per via renale (ad es. bleomicina, metotrexato) e quindi alterarne l'efficacia e la tossicità. La tossicità renale dell'ifosfamide può essere maggiore se associata a cisplatino o in pazienti che hanno precedentemente ricevuto cisplatino. Il danno tubulare indotto dal cisplatino accelera l'escrezione di altre sostanze.
Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di allopurinolo o probenecid quando somministrate in concomitanza con cisplatino, poiché il cisplatino aumenta la concentrazione di acido urico.
I pazienti trattati con cisplatino devono evitare medicamenti nefrotossici e ototossici, in particolare aminoglicosidi, cefalotina e penicillamina.
In alcuni casi, è stata riportata una diminuzione dei livelli di litio nel sangue dopo il trattamento con cisplatino in combinazione con bleomicina ed etoposide. Si raccomanda pertanto di monitorare i livelli di litio.
Sostanze ototossiche e sostanze che mascherano l'ototossicità
La somministrazione concomitante di medicamenti ototossici (ad es. aminoglicosidi, diuretici dell'ansa) potenzia l'effetto tossico del cisplatino sulla funzione uditiva.
La ifosfamide può aumentare la perdita dell'udito dovuta al cisplatino.
Il trattamento concomitante con antistaminici, meclozina, fenotiazine, tioxanteni può mascherare i sintomi di ototossicità (come vertigini o tinnito).
Sostanze chelanti
Le sostanze chelanti, come ad es. la penicillamina, non devono essere utilizzate durante la terapia con cisplatino poiché ne ridurrebbero l'efficacia.
Agenti anticonvulsivanti
Il trattamento concomitante con agenti anticonvulsivanti può abbassare i loro livelli plasmatici a un livello subterapeutico. Eventualmente, sarà pertanto necessario aggiustarne la dose.
In caso di terapia con fenitoina in combinazione con cisplatino, la concentrazione sierica della fenitoina deve essere strettamente monitorata. Durante il trattamento con cisplatino, l'inizio di un nuovo trattamento anticonvulsivante a base di fenitoina è strettamente controindicato.
Piridossina
In uno studio randomizzato sul carcinoma ovarico avanzato, la durata della risposta alla terapia con cisplatino è stata influenzata negativamente dalla somministrazione concomitante di piridossina.
Paclitaxel
Il trattamento con cisplatino prima dell'infusione con paclitaxel può ridurre l'escrezione di paclitaxel del 33% e aumentare la neurotossicità.
Docetaxel
In uno studio condotto su pazienti oncologici affetti da tumori metastatici o avanzati, docetaxel in combinazione con cisplatino ha indotto effetti neurotossici più gravi (dose-dipendenti e sensoriali) rispetto ai medicamenti assunti singolarmente a dosi analoghe.
Ciclosporina
L'uso concomitante di cisplatino e ciclosporina richiede di considerare la possibilità di una immunosoppressione eccessiva, con rischio di linfoproliferazione.
Combinazione di bleomicina e vinblastina
In caso di terapia combinata con bleomicina o vinblastina, è possibile che si verifichi il fenomeno di Raynaud.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Vi sono indicazioni di rischi fetali negli animali (teratogeni e fetotossici). Ciò trova conferma anche nell'esperienza sull'uomo. L'utilizzo di cisplatino è controindicato nelle donne in gravidanza (vedere «Controindicazioni»).
Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne
A causa del potenziale genotossico del cisplatino (cfr. «Dati preclinici»), le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con cisplatino e fino a 7 mesi dopo la fine del trattamento.
Si raccomanda agli uomini di utilizzare misure contraccettive efficaci e di non procreare durante il trattamento con cisplatino e fino a 4 mesi dopo la fine del trattamento.
I pazienti devono essere istruiti sulle misure contraccettive necessarie.
Allattamento
È stato segnalato che il cisplatino passa nel latte materno. Pertanto, non si deve allattare durante il trattamento con cisplatino.
Fertilità
La consulenza genetica è raccomandata se il paziente desidera avere figli successivamente al termine del trattamento.
Poiché il trattamento con cisplatino può causare infertilità irreversibile, si raccomanda che gli uomini che desiderano diventare padri in futuro chiedano consigli sulla criopreservazione del proprio sperma prima del trattamento.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi sugli effetti del cisplatino sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine.
A causa del profilo degli effetti indesiderati (ad es. nausea, vomito, stanchezza, deficit uditivo, nefrotossicità), non è consigliabile condurre veicoli o usare macchine.
Effetti indesiderati
La maggior parte degli effetti indesiderati è dose-dipendente, sia in termini di dose singola sia in termini di dose cumulativa totale nel caso di somministrazione multipla.
Gli effetti indesiderati più comuni associati al trattamento con cisplatino includono patologie ematologiche (leucopenia, trombocitopenia e anemia) e gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito, diarrea), problemi di udito, patologie renali (insufficienza renale, nefrotossicità, iperuricemia) e piressia.
Fino a un terzo dei pazienti trattati con una singola dose di cisplatino ha riportato effetti tossici gravi su reni, midollo osseo e orecchie. Gli effetti sono generalmente dose-dipendenti e cumulativi. L'ototossicità può essere più grave nei bambini.
Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati classificati per sistemi e organi, i quali sono stati osservati negli studi clinici e durante la sorveglianza del mercato durante il trattamento con cisplatino. La frequenza è stata definita come segue: «molto comune» (≥1/10); «comune» (<1/10, ≥1/100); «non comune» (<1/100, ≥1/1000); «raro» (<1/1000, ≥1/10'000); «molto raro» (<1/10'000), «frequenza non nota»: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.
Infezioni ed infestazioni
Comune: sepsi.
Frequenza non nota: infezioni (talvolta con esito letale).
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi)
Raro: leucemia acuta (dopo terapia combinata).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: leucopenia, trombocitopenia, anemia (25–30%), insufficienza midollare.
Per i leucociti, il nadir viene raggiunto entro 2 settimane, mentre per le piastrine entro 3 settimane dopo il trattamento. La maggior parte dei pazienti guarisce entro 5–6 settimane dal trattamento.
Raro: anemia emolitica Coombs-positiva, reversibile dopo la sospensione del trattamento.
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni anafilattiche con tachicardia, ipotensione, dispnea, edema facciale, broncospasmo, respiro sibilante, ecc. (possono verificarsi entro pochi minuti dalla somministrazione).
L'eventuale prolungamento della terapia può causare immunosoppressione.
Patologie endocrine
Raro: sindrome da inappropriata secrezione di ADH.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: iponatremia, iperuricemia (25–30%), ipomagnesiemia.
Raro: ipercolesterolemia, ipokaliemia, ipofosfatemia, ipocalcemia con crampi muscolari (tetania) con o senza alterazioni dell'ECG, disidratazione.
Molto raro: aumento dei livelli di ferro nel sangue.
Patologie del sistema nervoso
Comune: neuropatie periferiche con parestesia, debolezza muscolare, formicolio, crampi muscolari e perdita di sensibilità tattile sono effetti di tossicità dose-limitanti del cisplatino. Tali effetti indesiderati si verificano più comunemente dopo un trattamento prolungato (4–7 mesi) con una dose cumulativa di 300–600 mg/m2, ma possono verificarsi anche dopo la somministrazione di una singola dose. La neurotossicità può ancora verificarsi diverse settimane dopo l'ultima dose e progredire dopo l'interruzione del trattamento. Il segno di Lhermitte viene osservato frequentemente, mentre sono stati osservati un caso di mielopatia della colonna vertebrale e un caso di neuropatia autonomica. Il trattamento deve essere interrotto al primo segno di neurotossicità.
Raro: leucoencefalopatia, sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile.
Molto raro: perdita di senso del gusto, crisi convulsive epilettiche, stati comatosi; questi fenomeni erano reversibili. Gravi neuropatie e crampi muscolari di breve durata si sono verificati in pazienti che hanno ricevuto cisplatino in dosi più elevate o più frequentemente di quanto raccomandato. Queste neuropatie possono risultare irreversibili e manifestarsi sotto forma di parestesie nella zona delle gambe e delle mani, mancanza di riflessi e perdita dei propriocettori e della sensazione vibratoria. È stato inoltre segnalato un caso di perdita della funzione motoria.
Patologie dell'occhio
Molto comune: visione annebbiata dose-dipendente e alterazione della percezione dei colori dose-dipendente (23%) con perdita di discriminazione cromatica dei colori blu e giallo; tale disturbo può persistere per più di un anno.
Raro: neurite ottica, papilledema e cecità corticale, reversibili successivamente a interruzione immediata della terapia.
Frequenza non nota: pigmentazione retinica.
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Molto comune: tinnito e perdita dell'udito per frequenze di 4000–8000 Hz (31%), più comune nei bambini che negli adulti.
Non comune: sordità, tossicità vestibolare (vertigini).
La perdita dell'udito può essere unilaterale o bilaterale e tende a presentarsi con maggiore frequenza e in forma più acuta a seguito di somministrazioni ripetute. L'ototossicità può verificarsi dopo la prima somministrazione. Essa viene acutizzata dall'irradiazione cranica precedente o concomitante ed è probabilmente correlata alla concentrazione sierica di picco del medicamento.
Patologie cardiache
Comune: aritmie cardiache, aritmia, bradicardia, tachicardia.
Raro: insufficienza cardiaca, aumento dello scompenso cardiaco, angina pectoris, infarto miocardico, apoplessia.
Frequenza non nota: arresto cardiaco.
Patologie vascolari
Comune: tromboembolia venosa.
Raro: trombosi arteriosa, microangiopatia trombotica (sindrome emolitico-uremica), arterite cerebrale, fenomeno di Raynaud (in caso di terapia combinata con bleomicina e vinblastina).
Frequenza non nota: insulto cerebrovascolare, insulto emorragico (ictus), insulto ischemico (ictus), artrite cerebrale.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Frequenza non nota: embolia polmonare.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea e vomito nella maggior parte dei pazienti nelle prime 4 ore, con durata fino a 24 ore, in alcuni casi fino a una settimana. La nausea e il vomito possono anche essere ritardati (esordio o durata di 24 ore o oltre dopo la chemioterapia).
Raro: diarrea, aumento dell'amilasi sierica, stomatite.
Frequenza non nota: singhiozzo, anoressia.
Patologie epatobiliari
Raro: aumento delle transaminasi e della bilirubina.
Molto raro: necrosi epatica.
Frequenza non nota: aumento degli enzimi epatici.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Raro: esantema della cute (rash), alopecia.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Raro: crampi muscolari (tetania).
Patologie renali e urinarie
Molto comune: insufficienza renale (acuta) (inclusi aumenti dell'azoto ureico (BUN) e della creatinina, acido urico sierico e/o diminuzione della clearance della creatinina), necrosi/disturbo renale tubulare, nefrotossicità senza adeguata assunzione di acqua e diuresi forzata 25–33%, specialmente in presenza di somministrazioni ripetute (vedere «Posologia/impiego»).
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: spermatogenesi anormale.
Frequenza non nota: ginecomastia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: piressia.
Raro: malessere, astenia, in caso di accidentale somministrazione extravasale irritazione tissutale locale come infiammazione dolorosa (stravaso nel sito di iniezione), eritema, cellulite tissutale, fibrosi o necrosi.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Un sovradosaggio causa, fra gli altri, depressione midollare (infezioni, sanguinamento, ecc.) e insufficienza renale, le quali devono essere trattate caso per caso. Nella fase iniziale, la diuresi forzata può essere vantaggiosa. Il problema principale è la permanenza prolungata della sostanza nei tessuti.
Sono stati inoltre riportati casi di insufficienza epatica, sordità, tossicità oculare (distacco della retina), vomito instabile e nausea e/o neurite e morte per sovradosaggio.
Non esiste un antidoto specifico da usare in caso di sovradosaggio da cisplatino.
A causa dell'elevato legame proteico, l'emodialisi sembra essere meno efficace, anche se eseguita entro le prime 4 ore dopo il sovradosaggio.
In caso di sovradosaggio, le misure generali sintomatiche di supporto sono indicate in base alla necessità. Non esiste un antidoto specifico.
Proprietà/effetti
Codice ATC
L01XA01
Meccanismo d'azione
Il cisplatino (peso molecolare 300,1) è un composto complesso metallico inorganico planare con un atomo di platino al centro. Attorno a questo catione Pt++ sono presenti 2 ligandi di cloro e 2 di ammoniaca in posizione cis tra loro.
Il meccanismo d'azione è simile a quello delle sostanze alchilanti ed avviene mediante formazione di legami di cisplatino tra e all'interno dei filamenti di DNA. Ciò causa anche la formazione di catene di DNA laterali. Inoltre, il cisplatino inibisce l'incorporazione di DNA, RNA e precursori di proteine in macromolecole. L'effetto è apparentemente indipendente dal ciclo cellulare.
Farmacodinamica
Non applicabile.
Efficacia clinica
Non applicabile.
Farmacocinetica
Assorbimento
Il profilo farmacocinetico sulla somministrazione endovenosa è bifasico.
Se vengono somministrate dosi uguali di cisplatino per infusione i. v. rapida o per infusione normale per un periodo che va 2 a 3 o 24 ore in pazienti con funzionalità renale ed epatica nella norma, le rispettive aree al di sotto della curva plasmatica (AUC) del platino non legato alle proteine sono equivalenti.
Distribuzione
Il volume di distribuzione del platino negli adulti dopo somministrazione i.v. di cisplatino è stato riportato tra 20–80 l/m2, con una media di 41 l/m2.
Il cisplatino e i metaboliti contenenti platino si legano rapidamente e in larga misura alle proteine tissutali e plasmatiche. Questo legame proteico sembra essere in gran parte irreversibile. Il legame con le proteine aumenta nel tempo. Poche ore dopo un'infusione i.v. di cisplatino, nel sangue è presente meno del 2–10% del platino in forma libera.
Il platino si accumula nei tessuti corporei e può essere rilevato in molti tessuti fino a 6 mesi dall'ultima dose somministrata.
Nel liquido cerebrospinale, la concentrazione di platino è pari al 2,5–5% della concentrazione nel plasma sanguigno. Tuttavia, ciò non accade spesso in presenza di un tumore al cervello, poiché questo altera considerevolmente la permeabilità in modo che possano verificarsi alte concentrazioni nel tumore e nel tessuto cerebrale adiacente.
Metabolismo
Il metabolismo del cisplatino non è ancora chiaro. Ad oggi, non ci sono prove che la degradazione avvenga per via enzimatica. Si ritiene che i leganti di cloruro vengano scissi idroliticamente e sostituiti da molecole di acqua per formare complessi di platino carichi positivamente che reagiscono con gruppi funzionali nucleofili.
Eliminazione
L'escrezione avviene per via renale, prevalentemente glomerulare ma anche tubulare.
Il platino totale viene rimosso dal plasma con un'emivita iniziale (t½α) di 25–49 minuti (fase di distribuzione). L'emivita terminale (t½β) del platino totale (dopo la fase di distribuzione) è di 58–73 ore. L'emivita del platino legato alle proteine plasmatiche è di almeno 5 giorni.
Entro 24 ore, il 10–40% del platino viene escreto nelle urine, mentre il cisplatino viene espulso soprattutto durante la prima ora. Solo il 27–43% del cisplatino radiomarcato viene recuperato nelle urine entro 5 giorni dalla somministrazione. L'eliminazione biliare e fecale del platino sembra essere trascurabile.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
In presenza di insufficienza renale, il periodo di escrezione è considerevolmente prolungato.
Dati preclinici
Il cisplatino ha un effetto mutagenico sui batteri e causa aberrazioni cromosomiche nelle cellule animali. Negli esperimenti condotti sugli animali il cisplatino ha mostrato proprietà cancerogene. Nei topi, il cisplatino è teratogeno ed embriotossico.
Altre indicazioni
Incompatibilità
A contatto con l'alluminio, il cisplatino può formare un precipitato nero. È necessario accertarsi che nessun materiale contenente alluminio (kit per infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe) entri in contatto con il cisplatino.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare a temperatura ambiente (15-25°C) e al riparo dalla luce. Non conservare in frigorifero né congelare. La cristallizzazione o la formazione di precipitati può avvenire a basse temperature. Se nel flaconcino si osserva una soluzione torbida (cioè cristallizzazione o formazione di precipitati), seguire le istruzioni riportate in «Indicazioni per la manipolazione: Manipolazione di agenti citotossici».
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Questo preparato non contiene conservanti. Dopo l'apertura del flaconcino, la soluzione deve essere utilizzata preferibilmente immediatamente per ragioni microbiologiche; eventuali residui devono essere smaltiti correttamente.
Dopo la diluizione con soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% così come con soluzione mista contenente glucosio al 5% e cloruro di sodio almeno allo 0,3% (vedere «Indicazioni per la manipolazione»), la soluzione di lavoro rimane stabile per 24 ore a temperature di 20–25 °C.
Per ragioni microbiologiche, la soluzione diluita deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura. Gli eventuali residui devono essere smaltiti correttamente.
Indicazioni per la manipolazione
Manipolazione di agenti citotossici
Come con tutti gli altri prodotti potenzialmente tossici, devono essere prese precauzioni durante la manipolazione della soluzione di cisplatino. In caso di contatto accidentale con il prodotto sono possibili lesioni alla pelle. Si consiglia di indossare i guanti. Se la soluzione di cisplatino viene a contatto con la pelle o le mucose, lavare energicamente la pelle o le mucose con acqua e sapone.
Durante la manipolazione di cisplatino, la preparazione della soluzione per infusione e lo smaltimento, seguire le linee guida per gli agenti citotossici.
Prima di somministrare la soluzione al paziente, verificare la trasparenza della soluzione e l'assenza di particelle. Se si osserva un cristallo o un precipitato nel flaconcino, conservare il flaconcino a temperatura ambiente (20-25°C) e agitare vigorosamente fino a ottenere una soluzione limpida. Proteggere il flaconcino non aperta dalla luce. Il medicamento deve essere scartato se la soluzione non diventa limpida dopo averla agitata vigorosamente.
Preparazione e somministrazione della soluzione per infusione
Il cisplatino viene somministrato per infusione endovenosa rapida o prolungata. L'infusione rapida avviene entro 30 minuti al massimo. Il concentrato per soluzione per infusione nel flaconcino viene diluito con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% o con una soluzione mista contenente glucosio al 5% e cloruro di sodio almeno allo 0,3%. La concentrazione deve essere <100 mg di cisplatino/250 ml. Per un'infusione prolungata di 1–8 ore, il concentrato per infusione viene aggiunto a 1–2 l di soluzione salina fisiologica. Il cisplatino può essere somministrato a una velocità di infusione di 1 mg/min. In alternativa, il cisplatino può essere somministrato con una quantità sufficiente di liquido per 6–8 ore in modo da mantenere un'adeguata produzione di urina durante e dopo la somministrazione.
Idratazione: vedere «Posologia/impiego».
Lo stravaso può causare infiammazione dolorosa o necrosi. Attorno alla sede di iniezione possono occasionalmente verificarsi dolore o eritema. Per motivi di sicurezza, evitare l'infusione non diluita.
Numero dell'omologazione
66809 (Swissmedic).
Confezioni
Cisplatin Accord concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino da 10 ml di 10 mg [A].
Cisplatin Accord concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino da 25 ml di 25 mg [A].
Cisplatin Accord concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino da 50 ml di 50 mg [A].
Cisplatin Accord concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino da 100 ml di 100 mg [A].
Titolare dell'omologazione
Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.
Stato dell'informazione
Gennaio 2024.