AIPS - Ricerca individuale

Docetaxel Accord^®

Composizione

Principi attivi

Docetaxelum.

Sostanze ausiliarie

Polysorbatum 80, Ethanolum anhydricum, Acidum citricum anhydricum.

1 flaconcino da 20 mg/1 ml contiene 395 mg di etanolo anidro.

1 flaconcino da 80 mg/4 ml contiene 1,58 g di etanolo anidro.

1 flaconcino da 160 mg/8 ml contiene 3,16 g di etanolo anidro.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Flaconcini da 20 mg/1 ml, 80 mg/4 ml e 160 mg/8 ml di concentrato per soluzione per infusione.

Il concentrato per soluzione per infusione è una soluzione limpida, di colore da giallo pallido a giallo bruno.

Indicazioni/possibilità d'impiego

Docetaxel Accord è indicato:

Cancro della mammella

·in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide nella terapia coadiuvante del cancro della mammella con coinvolgimento linfonodale.

·in associazione con trastuzumab dopo trattamento con doxorubicina e ciclofosfamide (AC→TH) o docetaxel in associazione con trastuzumab e carboplatino (TCH) per la terapia coadiuvante di pazienti con cancro della mammella operabile con iperespressione di HER2.

·in associazione con doxorubicina per il trattamento del cancro della mammella localmente avanzato o metastatico (chemioterapia di 1^a linea).

·in monoterapia per il trattamento del cancro della mammella localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di una precedente chemioterapia (chemioterapia di 2^a linea).

·in associazione con trastuzumab per il trattamento di pazienti con cancro della mammella metastatico, con iperespressione tumorale di HER2 e che non hanno ricevuto in precedenza chemioterapia per la malattia metastatica.

·in associazione con capecitabina per il trattamento del cancro della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di una precedente chemioterapia a base di antraciclina.

Cancro del polmone non a piccole cellule

·in associazione con cisplatino per il trattamento del con cancro del polmone non a piccole cellule non operabile, localmente avanzato o metastatico (chemioterapia di 1a linea).

·in monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma bronchiale non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di una precedente chemioterapia (chemioterapia di 2a linea).

Cancro della prostata

In associazione con prednisone o prednisolone nella terapia dei pazienti con cancro della prostata ormono-refrattario metastatico.

Cancro dello stomaco

In associazione con cisplatino e 5-fluorouracile per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma avanzato dello stomaco, compreso l'adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, con o senza resezione gastrica e che non hanno ricevuto in precedenza chemioterapia per lo stato avanzato della malattia.

Cancro a cellule squamose del collo e della testa

In associazione con cisplatino e 5-fluorouracile per il trattamento neoadiuvante dei pazienti con cancro a cellule squamose localmente avanzato del collo e della testa.

Posologia/impiego

La somministrazione di Docetaxel Accord deve essere limitata a medici specializzati in chemioterapia citostatica.

Docetaxel viene somministrato per infusione endovenosa nell'arco di un'ora ogni tre settimane (cfr. la rubrica «Altre indicazioni», Indicazioni per la manipolazione).

Premedicazione

I pazienti devono essere monitorati in particolar modo durante la prima e seconda infusione di docetaxel, a causa dei rischi di reazioni da ipersensibilità (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La premedicazione con un corticosteroide orale può essere utilizzata, se non controindicata, per ridurre l'incidenza e la gravità della ritenzione idrica e la gravità delle reazioni da ipersensibilità.

Cancro della mammella, cancro del polmone non a piccole cellule, cancro dello stomaco e cancro a cellule squamose del collo e della testa: come corticosteroide si può utilizzare, ad esempio, desametasone 16 mg/die (ad es. 8 mg BID) per 3 giorni iniziando il giorno prima dell'infusione del docetaxel.

Cancro della prostata: a causa dell'assunzione concomitante di prednisone/prednisolone, la dose consigliata di desametasone, ad esempio, è di 8 mg per via orale 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell'infusione di docetaxel.

Posologia abituale

Cancro della mammella

Terapia coadiuvante

La dose raccomandata del docetaxel è di 75 mg/m², somministrata 1 ora dopo 50 mg/m² di doxorubicina e 500 mg/m² di ciclofosfamide ogni 3 settimane per 6 cicli.

Per la terapia coadiuvante nelle pazienti con cancro della mammella operabile con iperespressione di HER2, la dose consigliata di docetaxel è la seguente:

·ΑC→ΤΗ: doxorubicina (A) 60 mg/m² per via endovenosa in associazione con ciclofosfamide (C) 600 mg/m² per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 cicli. 3 settimane dopo l'ultimo ciclo con AC, si somministra trastuzumab (H) 4 mg/kg (mediante infusione endovenosa nell'arco di 90 minuti) al giorno 1 del 5^o ciclo, seguito da trastuzumab 2 mg/kg (mediante infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti), tutte le settimane, iniziando l' 8^o giorno del 5^o ciclo, e docetaxel (T) 100 mg/m², somministrato (mediante infusione endovenosa nell'arco di 1 ora) il 2^o giorno del 5^o ciclo, poi al 1^o giorno del ciclo ogni 3 settimane per tutti i cicli successivi (in totale 4 cicli di docetaxel).

·TCH: Docétaxel (T) 75 mg/m² in associazione con carboplatino (C) con AUC 6 mg/ml/min ogni 3 settimane. Si somministra trastuzumab (H) tutte le settimane in base al seguente regime: il giorno 1 del 1^o ciclo, trastuzumab 4 mg/kg viene somministrato come dose di carico, seguito il giorno 2 da docetaxel 75 mg/m² e carboplatino con AUC di 6 mg/ml/min. Successivamente, nei giorni 8 e 15, si somministra trastuzumab 2 mg/kg. Dal 2^o al 6^o ciclo, docetaxel 75 mg/m² seguito da carboplatino con AUC 6 mg/ml/min e trastuzumab 2 mg/kg vengono somministrati il giorno 1. Successivamente, si somministra trastuzumab 2 mg/kg nei giorni 8 e 15.

3 settimane dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia, si somministra trastuzumab 6 mg/kg (mediante infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti) ogni 3 settimane per 1 anno a partire dalla data della prima somministrazione.

Trattamento del cancro della mammella localmente avanzato o metastatico

La dose raccomandata di docetaxel è di 100 mg/m² in monoterapia e di 75 mg/m² come trattamento in associazione con doxorubicina 50 mg/m² ogni 3 settimane.

In associazione con trastuzumab somministrato tutte le settimane, la posologia raccomandata di docetaxel è di 100 mg/m² ogni 3 settimane. L'infusione iniziale di docetaxel è stata iniziata il giorno dopo la prima somministrazione di trastuzumab. Le successive dosi di docetaxel sono state somministrate immediatamente dopo l'infusione di trastuzumab se la precedente dose di trastuzumab era stata ben tollerata.

In associazione con capecitabina la posologia raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m² ogni tre settimane. La capecitabina viene somministrata alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno per via orale (entro trenta minuti dopo il pasto), per 2 settimane, seguite da un intervallo di 1 settimana.

Per il calcolo del numero di compresse di capecitabina, fare riferimento alle informazioni specifiche sulla capecitabina.

Carcinoma bronchiale non a piccole cellule

In pazienti che non hanno mai ricevuto chemioterapia, la dose raccomandata di docetaxel è pari a 75 mg/m² seguita immediatamente da cisplatino 75 mg/m² nell'arco di 30-60 minuti ogni 3 settimane. La somministrazione di cisplatino richiede una premedicazione con antiemetici e sufficiente idratazione. Dopo il fallimento della chemioterapia a base di sali di platino, la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m² in monoterapia ogni 3 settimane.

Cancro della prostata

La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m² ogni 3 settimane. Si somministra prednisone o prednisolone 5 mg per via orale due volte al giorno per tutta la durata del trattamento.

Cancro dello stomaco

La dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m², seguita da 75 mg/m² di cisplatino in infusione della durata da 1 a 3 ore (entrambi solo il 1^o giorno), seguita da 750 mg/m² al giorno di 5-fluorouracile somministrato in infusione continua per 5 giorni, a partire dalla fine dell'infusione di cisplatino. Il trattamento è ripetuto ogni tre settimane. I pazienti devono ricevere una premedicazione con antiemetici e un'adeguata idratazione per la somministrazione del cisplatino. Deve essere fatta prevenzione con G-CSF in modo tale da attenuare il rischio di tossicità ematologiche (cfr. la rubrica «Adeguamento della dose durante il trattamento»).

Cancro a cellule squamose del collo e della testa

I pazienti devono ricevere una premedicazione con antiemetici e un'adeguata idratazione (prima e dopo la somministrazione di cisplatino). La profilassi con G-CSF può essere fatta in modo tale da attenuare il rischio di tossicità ematologiche. Tutti i pazienti degli studi hanno ricevuto una profilassi antibiotica.

Chemioterapia di induzione seguita da radioterapia

La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m², seguita da 75 mg/m² di cisplatino come infusione di 1 ora (entrambi solo il 1^o giorno), seguito da 5-fluorouracile 750 mg/m² al giorno somministrato in infusione continua per 5 giorni, iniziando dopo aver terminato l'infusione di cisplatino. Questo schema posologico viene somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli. A seguito della chemioterapia, i pazienti devono essere sottoposti a intervento chirurgico (laddove possibile) e radioterapia.

Chemioterapia di induzione seguita da chemioradioterapia

Per il trattamento di induzione dei pazienti con cancro a cellule squamose localmente avanzato del collo e della testa (tecnicamente inoperabile, con una bassa probabilità di riuscita chirurgica e nell'ottica di una conservazione dell'organo) la posologia raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m² in infusione endovenosa della durata di 1 ora, seguito da cisplatino 100 mg/m² somministrato in infusione della durata da 30 minuti fino a 3 ore (entrambi solo il 1^o giorno), seguito da 5-fluorouracile 1000 mg/m²/giorno somministrato in infusione continua dal giorno 1 al giorno 4. Questo schema posologico viene somministrato ogni tre settimane per 3 cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti devono ricevere radioterapia e carboplatino, dosato seguendo la formula di Calvert (chemioradioterapia). Per gli adeguamenti posologici di 5-fluorouracile e cisplatino, vedere gli specifici riassunti delle caratteristiche del prodotto.

Adeguamento della posologia durante il trattamento

Docetaxel deve essere somministrato unicamente quando la conta dei neutrofili è ≥1500 cellule/mm³. In pazienti che abbiano manifestato neutropenia e febbre durante il ciclo precedente, occorre somministrare una profilassi con G-CSF durante i cicli successivi. Poiché la neutropenia può manifestarsi durante il ciclo 1, la profilassi con G-CSF dovrebbe essere utilizzata considerando il rischio di neutropenia del paziente e le raccomandazioni attuali.

Docetaxel in monoterapia o associato a doxorubicina/(ciclofosfamide)

In pazienti che abbiano manifestato, durante la terapia con docetaxel (in monoterapia o in associazione con doxorubicina/(ciclofosfamide)), neutropenia febbrile, neutropenia con un numero di neutrofili <500/mm³ per più di una settimana, reazioni cutanee gravi o cumulative, o sintomi neurosensoriali gravi, la dose di docetaxel deve essere ridotta rispettivamente da 100 a 75 mg/m² e da 75 a 60 mg/m². Se tali effetti secondari persistono dopo una riduzione a 75 mg/m², la dose deve essere ridotta a 60 mg/m². Se, a 60 mg/m² il paziente continua a manifestare gli effetti secondari, il trattamento deve essere interrotto.

In caso di secondo episodio di neutropenia febbrile o infezione, i pazienti dovranno continuare a ricevere la profilassi con G-CSF e docetaxel sarà ridotto da 100 a 75 mg/m² (per AC→TH). Docetaxel sarà ridotto da 75 a 60 mg/m² per il trattamento TCH.

Nei pazienti che presentano una stomatite di grado 3 o 4, la dose di docetaxel va ridotta da 100 a 75 mg/m² per il trattamento AC→TH e da 75 a 60 mg/m² per il trattamento TCH.

In associazione con cisplatino

Per i pazienti trattati con docetaxel in associazione con cisplatino ed il cui nadir della conta piastrinica nel precedente ciclo di terapia è stato <25 000/mm³, o in pazienti che manifestavano neutropenia febbrile, o gravi tossicità non ematologiche, la dose del docetaxel nei cicli successivi deve essere ridotta a 65 mg/m². Per gli aggiustamenti della dose di cisplatino, vedere la corrispondente informazione professionale.

In associazione con capecitabina

In base al grado di severità degli effetti indesiderati (criteri di tossicità 1-4 del National Cancer Institute of Canada), si consiglia di applicare le seguenti modifiche posologiche per docetaxel (per l'adattamento della dose di capecitabina, vedere la relativa informazione professionale specifica).

Comparsa di tossicità di grado 1: continuare il trattamento con la dose iniziale di docetaxel senza interruzione.

Prima comparsa di tossicità di grado 2: il trattamento deve essere sospeso fino al raggiungimento di un grado 0-1 e successivamente ripreso con il 100% della dose iniziale di docetaxel.

Prima comparsa di una tossicità di grado 3 o 2^a comparsa di una tossicità analoga di grado 2: il trattamento con docetaxel deve essere sospeso fino al raggiungimento di un grado 0-1 e successivamente ripreso con 55 mg/m² di docetaxel.

Prima comparsa di una tossicità di grado 4, 2^a comparsa di una analoga tossicità di grado 3 o 3^a comparsa di una medesima tossicità di grado 2: in tal caso il trattamento deve essere interrotto definitivamente.

In associazione con cisplatino e 5-fluorouracile

Per ridurre il rischio di neutropenia complicata, somministrare G-CSF. Se si verifica un episodio di neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica malgrado l'uso di G-CSF, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². Se si verificano ulteriori episodi di neutropenia complicata la dose di docetaxel deve essere ridotta da 60 a 45 mg/m². Nel caso di trombocitopenia di Grado 4, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². I pazienti non devono essere ritrattati con altri cicli di docetaxel fino a che i neutrofili non tornino a un livello >1500 cellule/mm³ e le piastrine a un livello >100 000 cellule/mm³. Interrompere il trattamento se queste tossicità persistono.

Modifiche posologiche raccomandate a causa della tossicità gastrointestinale in pazienti trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile (5-FU):

Per gli adeguamenti della dose di cisplatino e di 5-fluorouracile, vedere le specifiche informazioni professionali.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Sulla base dei dati di farmacocinetica con docetaxel 100 mg/m² somministrato in monoterapia, nei pazienti con aumento delle transaminasi (ALT e/o AST) maggiori di 1,5 volte il limite superiore normale e fosfatasi alcalina maggiore di 2,5 volte il limite superiore normale, la dose di docetaxel raccomandata è 75 mg/m². Per i pazienti con bilirubinemia oltre il limite superiore normale e/o ALT e AST >3,5 volte il limite superiore normale associate a fosfatasi alcalina maggiore di 6 volte il limite superiore normale, docetaxel in monoterapia deve essere somministrato unicamente nei casi in cui sia strettamente indicato. Non sono disponibili dati sull'utilizzo di docetaxel in combinazione in pazienti con insufficienza epatica. Docetaxel è controindicato in caso di insufficienza epatica grave poiché non ci sono dati clinici per questa categoria di pazienti (cfr. la rubrica «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono disponibili dati per questa categoria di pazienti.

Pazienti anziani

Con riferimento alla farmacocinetica di popolazione, non vi sono speciali istruzioni in merito all'adeguamento della dose per l'uso negli anziani. In ragione della maggior frequenza degli effetti indesiderati, i pazienti anziani trattati con Docetaxel Accord in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile devono essere attentamente monitorati (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di docetaxel non sono state studiate nella popolazione pediatrica.

Controindicazioni

Ipersensibilità grave nota ai tassoidi (docetaxel) o al polisorbato 80.

Pazienti con una conta iniziale di neutrofili <1500/mm³.

Gravidanza, allattamento.

Insufficienza epatica grave.

Tenere in considerazione le controindicazioni degli altri medicamenti ai quali docetaxel è associato.

Avvertenze e misure precauzionali

Una premedicazione con un corticosteroide orale può essere utilizzata, se non controindicata, per ridurre la ritenzione idrica e le reazioni da ipersensibilità (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Reazioni da ipersensibilità

I pazienti devono essere monitorati in particolar modo durante la prima e la seconda infusione di docetaxel a causa dei rischi di reazioni da ipersensibilità. Si sono verificate delle reazioni da ipersensibilità prevalentemente entro pochi minuti dall'inizio dell'infusione di docetaxel. Per questo è necessario che siano disponibili le attrezzature mediche per trattare ipotensione e broncospasmo.

Tali reazioni da ipersensibilità erano generalmente di intensità da lieve a moderata. I sintomi riportati più frequentemente sono stati vampate di calore, eruzioni cutanee con o senza prurito, costrizione del torace, lombalgia, dispnea e febbre dovuta al medicamento o brividi.

Le manifestazioni minori, come arrossamenti o reazioni cutanee localizzate, non giustificano l'interruzione del trattamento.

Le reazioni gravi quali eruzione cutanea/eritema generalizzato, ipotensione con riduzione della pressione sanguigna >20 mm/Hg, broncospasmo o molto raramente anafilassi fatale sono state riferite in pazienti che hanno ricevuto una premedicazione. Tali reazioni impongono la sospensione immediata di docetaxel e l'avvio di un trattamento sintomatico.

Gravi reazioni da ipersensibilità sono state osservate nel 5,3% dei pazienti trattati con docetaxel che hanno ricevuto una premedicazione e nel 22,4% dei pazienti trattati con docetaxel che non hanno ricevuto premedicazione. Tali reazioni sono scomparse dopo la sospensione dell'infusione e l'avvio di un trattamento appropriato. Docetaxel non deve essere somministrato nuovamente a pazienti che hanno manifestato gravi reazioni da ipersensibilità.

I pazienti che hanno avuto una precedente reazione da ipersensibilità a paclitaxel possono essere a rischio di sviluppare una reazione da ipersensibilità a docetaxel potenzialmente fatale.

Reazioni cutanee

A seguito del trattamento con docetaxel sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR - Severe Cutaneous Adverse Reactions) quali Sindrome di Stevens-Johnson (SJS), Necrolisi Epidermica Tossica (TEN) e pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP).

I pazienti devono essere informati su segni e sintomi delle gravi manifestazioni cutanee e monitorati attentamente. Se compaiono segni e sintomi suggestivi di queste reazioni avverse cutanee gravi, si deve considerare l'interruzione di docetaxel.

Ritenzione idrica

Nei pazienti trattati con docetaxel in monoterapia a 100 mg/m², la dose cumulativa mediana alla sospensione del trattamento è stata più di 1000 mg/m² e il tempo mediano di reversibilità della ritenzione idrica è stato di 16,4 settimane (range da 0 a 42 settimane). La comparsa di ritenzione idrica di grado da moderato a grave è ritardata (dose cumulativa mediana: 818,9 mg/m²) nei pazienti che hanno ricevuto la premedicazione rispetto ai pazienti senza premedicazione (dose cumulativa mediana: 489,7 mg/m²); tuttavia, in alcuni pazienti, è stata riportata durante i primi cicli di terapia. La ritenzione idrica non è accompagnata da episodi acuti di oliguria o di ipotensione. Raramente sono stati segnalati casi di edema polmonare dovuto a ritenzione idrica. I pazienti con grave ritenzione idrica, come pleurite, pericardite e ascite, devono essere monitorati attentamente.

Ematologia

La neutropenia è il più frequente degli effetti indesiderati osservati con docetaxel. Tutti i pazienti trattati con docetaxel devono essere sottoposti a un attento monitoraggio della conta ematica. Il trattamento con docetaxel non deve essere ripreso finché la conta dei neutrofili non sia tornata a ≥1500 cellule/mm³. Ai fini di una riduzione della dose nei cicli successivi di terapia o l'uso di appropriate misure sintomatiche vedere la rubrica «Posologia/Impiego».

In pazienti trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile (TCF), la neutropenia febbrile e l'infezione neutropenica si sono verificate con un'incidenza più bassa quando i pazienti hanno ricevuto G-CSF come profilassi.

Sono stati osservati dei tumori maligni primitivi secondari quando docetaxel è stato somministrato in combinazione con altri trattamenti antitumorali noti per essere associati a tumori maligni primitivi secondari. Per tumori maligni primitivi secondari si intende un nuovo tumore maligno primitivo in una persona che ha già avuto un cancro in passato. I tumori maligni primitivi secondari (incluse leucemia mieloide acuta o AML, sindrome mielodisplastica, linfoma non-Hodgkin e cancro del rene) possono verificarsi diversi mesi o anni dopo la terapia con docetaxel. I pazienti devono essere, quindi, monitorati per tumori maligni primitivi secondari.

Dopo un tempo mediano di follow-up di 83 mesi, l'AML è apparsa in 3 pazienti su 744 (0,4%) trattati con TAC, e in 1 paziente su 736 (0,1%) trattati con 5-FU/doxorubicina/ciclofosfamide.

Potenti inibitori del CYP3A4

Deve essere evitata la co-somministrazione di Docetaxel Accord con potenti inibitori del CYP3A4 quali ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo.

Pazienti anziani

Fra i 221 pazienti trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile (TCF) nello studio clinico del cancro dello stomaco, 54 avevano un'età pari o superiore a 65 anni e 2 un'età pari o superiore a 75 anni. In questo studio, il numero di pazienti con un'età pari o superiore a 65 anni era insufficiente per determinare se la risposta era diversa da quella dei pazienti più giovani. Tuttavia, la frequenza degli effetti indesiderati gravi è stata più elevata nei pazienti anziani in confronto a quelli più giovani. La frequenza dei seguenti eventi avversi (tutti i gradi): letargia, stomatite, diarrea, neutropenia febbrile/infezione neutropenica si è verificata con una frequenza >10% nei pazienti con un'età pari o superiore a 65 anni rispetto ai pazienti più giovani. Gli anziani trattati con TCF devono essere monitorati molto attentamente.

La percentuale di pazienti anziani era rispettivamente del 5,5% e del 6,6% per i trattamenti AC→TH e TCH, troppo limitata per poter giungere a conclusioni sugli effetti indesiderati con insorgenza legata all'età (<65 anni contro ≥65 anni).

Insufficienza epatica

Nei pazienti trattati con docetaxel 100 mg/m² somministrato in monoterapia, con aumento delle transaminasi (ALT e/o AST) maggiore di 1,5 volte il limite superiore normale e fosfatasi alcalina maggiore di 2,5 volte il limite superiore normale, il rischio di sviluppare effetti indesiderati gravi quali morte tossica compresa setticemia ed emorragie gastrointestinali che possono essere fatali, neutropenie febbrili, infezioni, trombocitopenie, stomatiti e astenia è aumentato. Pertanto, in questi pazienti la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m². Per i pazienti con bilirubinemia oltre il limite superiore normale e/o ALT e AST maggiore di 3,5 volte il limite superiore normale associate a fosfatasi alcalina maggiore di 6 volte il limite superiore normale, docetaxel in monoterapia deve essere usato solo se strettamente indicato. I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima di iniziare il trattamento e prima di ogni ciclo.

Non sono disponibili dati relativi a pazienti con insufficienza epatica trattati con docetaxel in associazione. Docetaxel è controindicato in caso di insufficienza epatica grave (cfr. la rubrica «Posologia/Impiego» e «Controindicazioni»).

Occorre considerare la quantità di etanolo nel flaconcino di Docetaxel Accord in caso di somministrazione a pazienti con insufficienza epatica (cfr. la rubrica «Composizione»).

Sistema nervoso

La comparsa di neurotossicità periferica grave richiede riduzione della dose (cfr. la rubrica «Posologia/Impiego»). Segni neurosensoriali di grado da lieve a moderato sono caratterizzati da parestesie, disestesie o dolore, incluso bruciore. Eventi neuromotori sono caratterizzati principalmente da debolezza. Dati di reversibilità sono disponibili nel 35,3% dei pazienti che hanno sviluppato neurotossicità dopo il trattamento con docetaxel 100 mg/m² in monoterapia. Gli effetti sono stati reversibili in maniera spontanea entro 3 mesi. Dopo somministrazione di docetaxel sono stati osservati rari casi di crisi convulsive o perdita temporanea di coscienza. Tali reazioni talvolta compaiono durante l'infusione.

Reazioni gastrointestinali

Si raccomanda cautela nei pazienti con neutropenia, particolarmente a rischio di sviluppare complicanze gastrointestinali. L'enterocolite può svilupparsi in qualsiasi momento e può portare al decesso già dal primo giorno di insorgenza. I pazienti devono essere strettamente monitorati per manifestazioni precoci di grave tossicità gastrointestinale quali dolori e sensibilità addominale precoce, febbre, diarrea con o senza neutropenia. Questi sintomi devono essere valutati e trattati rapidamente.

Cardiotossicità

Insufficienza cardiaca è stata osservata nelle pazienti trattate con docetaxel in associazione con trastuzumab, in particolare dopo chemioterapia contenente antracicline (doxorubicina o epirubicina). Questa è risultata essere da moderata a severa e persino fatale (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

In pazienti trattati con docetaxel in regimi di combinazione che includevano doxorubicina, 5-fluorouracile e/o ciclofosfamide è stata riportata aritmia ventricolare inclusa tachicardia (a volte fatale) (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda una valutazione cardiaca al basale.

Istruire i pazienti affinché segnalino episodi di battito cardiaco irregolare e/o rapido, grave respiro corto, vertigini e/o svenimento.

Patologie dell'occhio

In pazienti trattati con docetaxel e con altri taxani sono stati riportati casi di edema maculare cistoide (EMC). I pazienti con problemi di vista devono essere sottoposti a un tempestivo e completo esame oftalmologico. In caso di diagnosi di EMC, il trattamento con docetaxel deve essere interrotto e iniziato un trattamento più appropriato.

Sindrome da lisi tumorale

Sono stati segnalati casi di sindrome da lisi tumorale dopo trattamento con docetaxel (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti a rischio di sindrome da lisi tumorale (ad esempio con insufficienza renale, iperuricemia o tumore esteso) devono essere attentamente monitorati. Si raccomanda la correzione della disidratazione e il trattamento degli alti livelli di acido urico prima dell'inizio del trattamento.

Altre

Le donne devono adottare un metodo di contraccezione durante il trattamento con Docetaxel Accord e per 2 mesi dopo la fine del trattamento. Gli uomini devono adottare un metodo di contraccezione durante il trattamento con Docetaxel Accord e per 4 mesi dopo la fine del trattamento (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene 0,395 g, 1,58 g o 3,16 g di alcol (etanolo) per flaconcino. La quantità contenuta in un'infusione della dose più comune (dose da 75 mg/m²) di questo medicamento equivale a meno di 71 ml di birra o 29 ml di vino. Per i pazienti che ricevono una dose da 100 mg/m², la quantità equivale a meno di 94 ml di birra o 38 ml di vino.

Una dose massima di 100 mg/m² di questo medicamento somministrata a un adulto di 70 kg comporta un'esposizione a 54 mg/kg di etanolo, che può provocare un aumento del tasso alcolico nel sangue pari a circa 9,4 mg/100 ml.

A titolo di confronto, per un adulto che beve un bicchiere di vino o 500 ml di birra, il tasso di alcol nel sangue dovrebbe essere pari a 50 mg/100 ml. La somministrazione concomitante di medicamenti contenenti ad esempio propilenglicole o etanolo può comportare un accumulo di etanolo e indurre effetti indesiderati, soprattutto nei bambini in tenera età il cui metabolismo è debole o immaturo.

Poiché di regola il medicamento è somministrato lentamente su una durata di più ore, gli effetti dell'alcol potrebbero essere ridotti.

La quantità di etanolo contenuta in Docetaxel Accord concentrato per soluzione per infusione può essere dannosa per i pazienti che soffrono di alcolismo e nei bambini e gruppi di pazienti a rischio elevato, come i pazienti con malattie del fegato o affetti da epilessia.

Devono essere considerati possibili effetti sul sistema nervoso centrale.

Interazioni

Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo di docetaxel può essere modificato dalla somministrazione concomitante di composti che inducono o inibiscono il citocromo CYP3A (ad es. ketoconazolo ed eritromicina) o che vengono da questo metabolizzati (la ciclosporina ad esempio può inibire competitivamente l'enzima).

Trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4

In caso di trattamento combinato con inibitori del CYP3A4, l'insorgenza di effetti indesiderati associati a docetaxel può aumentare come conseguenza di un ridotto metabolismo. Se il trattamento concomitante con un potente inibitore del CYP3A4 (per esempio ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo) non può essere evitato, è necessario uno stretto controllo clinico e si raccomanda un adeguamento della dose di Docetaxel Accord durante il trattamento con un potente inibitore del CYP3A4.

In uno studio di farmacocinetica condotto su 7 pazienti, la co-somministrazione di docetaxel con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha portato a una significativa diminuzione del 49% della clearance di docetaxel.

Capecitabina

Uno studio di fase I non ha mostrato alcun effetto della capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel e viceversa.

Ulteriori interazioni di docetaxel con altri medicamenti non sono stati studiati formalmente nell'ambito di studi clinici.

Altre interazioni

Docetaxel si lega fortemente alle proteine plasmatiche per oltre il 95%. Studi di interazione in vitro con agenti fortemente legati alle proteine plasmatiche (come l'eritromicina, la difenidramina, il propranololo, il propafenone, la fenitoina, i salicilati, il sulfametossazolo e il valproato di sodio) non hanno evidenziato effetti sul legame di docetaxel con le proteine plasmatiche. Il desametasone non ha influenzato il legame con le proteine plasmatiche di docetaxel e docetaxel non ha influenzato il legame della digitossina.

Non è stata evidenziata alcuna interazione tra docetaxel e cisplatino.

I dati provenienti dalla letteratura e i risultati di uno studio di farmacocinetica specifico non hanno messo in evidenza alcuna influenza da parte della doxorubicina sul profilo farmacocinetico di docetaxel.

Non si è osservata alcuna influenza del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel.

Il docetaxel deve essere somministrato attentamente nei pazienti che ricevono in parallelo inibitori della proteasi (ad. es ritonavir) che sono inibitori e substrati del citocromo P450.

La quantità di etanolo può alterare gli effetti di altri medicamenti.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Docetaxel è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento. È stato dimostrato che il docetaxel è genotossico a causa del meccanismo aneugeno.

Non ci sono informazioni sull'uso di docetaxel nella donna in gravidanza. Come per altri medicamenti citotossici, il docetaxel può provocare lesioni fetali se somministrato a donne in gravidanza. Per questo motivo, il docetaxel non deve essere somministrato a donne gravide.

Le donne in età fertile che ricevono docetaxel devono evitare la gravidanza. Gli uomini trattati con Docetaxel Accord non devono concepire un figlio durante il trattamento e devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace per 4 mesi dopo la fine del trattamento. In caso di gravidanza, il medico curante deve essere informato immediatamente. Le donne devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Docetaxel Accord e per 2 mesi dopo la fine del trattamento.

Allattamento

Docetaxel è una sostanza lipofila, ma non è noto se venga escreto nel latte materno. Di conseguenza, data la potenziale insorgenza di effetti indesiderati nel lattante, l'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con docetaxel.

Fertilità

Negli studi preclinici, docetaxel ha dimostrato effetti genotossici e può compromettere la fertilità maschile (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Pertanto, gli uomini trattati con Docetaxel Accord devono chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma prima del trattamento con Docetaxel Accord.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi degli effetti sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Docetaxel Accord può avere un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

A causa dei suoi effetti indesiderati, docetaxel può influenzare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari dopo la somministrazione. Pertanto, i pazienti devono essere avvisati dell'impatto potenziale degli effetti indesiderati del trattamento con docetaxel e deve essere loro consigliato di non guidare o usare macchinari in caso di comparsa di questi effetti indesiderati. La quantità di etanolo contenuta nel flaconcino di Docetaxel Accord può compromettere la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Effetti indesiderati

Tra i pazienti che hanno ricevuto docetaxel in monoterapia, 1312 hanno ricevuto docetaxel alla dose di 100 mg/m² e 121 alla dose di 75 mg/m². In associazione con docetaxel (75 mg/m²), 258 pazienti hanno ricevuto doxorubicina, 406 cisplatino, 92 trastuzumab, 255 capecitabina, 332 prednisone/prednisolone, 744 doxorubicina/ ciclofosfamide e 395 cisplatino/5-fluorouracile. 859 pazienti (carcinoma della testa e del collo) hanno ricevuto cisplatino/5-fluorouracile.

La neutropenia è il più frequente degli effetti indesiderati osservati con docetaxel. Questa neutropenia è reversibile e questa tossicità è non cumulativa. Il nadir dei neutrofili è comparso dopo una durata media di 7 giorni, ma nei pazienti pesantemente pretrattati con agenti citotossici questo intervallo può essere abbreviato. La durata media delle neutropenie severe (<500 neutrofili/mm³) è di 7 giorni.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10 000 a <1/1000), molto raro (<1/10 000) e «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni (11-20%; G3/4; 5-6%, incluse sepsi e infezione polmonare: fatale: 2%).

In associazione con trastuzumab:

Molto comune: rinofaringite (15%).

In associazione con capecitabina:

Comune: candidosi orale, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione dell'apparato uro-genitale, setticemia neutropenica.

<2%: infezioni delle vie respiratorie inferiori, faringite, otite media, setticemia, broncopolmonite.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non nota: tumori maligni primitivi secondari (cfr. la rubrica «Descrizione di alcuni effetti indesiderati»)

In associazione con doxorubicina/ciclofosfamide:

Non comune: leucemia mieloide acuta (LMA), sindrome mielodisplastica.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Monoterapia:

Molto comune: neutropenia (81-97%; G3/4: 54-76%), anemia (90-93%; G3/4: 3,2-11%), neutropenia febbrile (8-12%), trombocitopenia (8-10%; G3/4: 0,2-2%).

Comune: episodi emorragici.

Raro: episodi emorragici associati a trombocitopenia G3/4.

Molto raro: coagulazione intravascolare disseminata (CID).

In associazione con capecitabina, cisplatino/5FU o AC→TH:

Molto comune: trombocitopenia (26-38%; G3/4: 1,2-7,7%).

Comune: diminuzione del rapporto del tempo di protrombina.

TCH:

Molto comune: leucocitopenia (83%; G3/4: 48%), trombocitopenia (63,2%; G3/4: 5,4%).

Disturbi del sistema immunitario

Molto comune: reazioni da ipersensibilità (3-26%; G3/4: 1,4-5%).

Raro: shock anafilattico.

Molto raro: shock anafilattico fatale in pazienti che avevano ricevuto una premedicazione.

AC→TH o TCH:

Comune: rinite.

In associazione con capecitabina:

Comune: mal di schiena 7% (G>3/4: 1%)

In associazione con trastuzumab:

Molto comune: mal di schiena 10% (qualsiasi grado)

Casi isolati: reazione da ipersensibilità

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: anoressia (17-19%; G3/4: 2%).

Casi isolati: iponatremia, ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia

Non nota: sindrome da lisi tumorale

In associazione con doxorubicina/ciclofosfamide:

Molto comune: aumento o calo ponderale (6,6-15%; G3/4: 0,1-0,3%).

In associazione con capecitabina:

Molto comune: iperglicemia (58%; G3/4: 6%).

Comune: disidratazione, calo ponderale.

In associazione con cisplatino e con 5-fluorouracile:

Molto comune: anoressia (15-45%; G3/4: 0,6-10,4%).

Disturbi psichiatrici

In associazione con trastuzumab:

Molto comune: insonnia (11%), anoressia (ΑC→ΤΗ: 19%; G3/4: 0,5%; TCH: 21%; G3/4: 0,5%).

In associazione con capecitabina:

Comune: depressione.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: disturbi neurosensoriali (24-50%; G3: 1-4%), disturbi neuromotori (4-14%; G3/4: fino al 4%).

Comune: disgeusia.

In associazione con doxorubicina/ciclofosfamide:

Comune: disturbi neurocorticali e neurocerebrali.

Non comune: sincope, sonnolenza.

In associazione con trastuzumab:

Molto comune: cefalea (21%), disgeusia (14%).

In associazione con capecitabina:

Molto comune: alterazioni del gusto (18%; G3/4: 1%).

Comune: vertigini, capogiri (senza vertigini), cefalea, neuropatia periferica, insonnia, polineuropatia.

<2%: parosmia, sedazione, atassia, emicrania, sincope, nevralgia.

AC→TH o TCH:

Molto comune: neuropatia sensoriale (30-45%; G3/4: 0,6-1,9%), alterazioni del gusto (27-30%) mal di testa (15-16%; G3/4: 0,3-0,6%).

Comune: vertigini, neuropatia motoria.

Patologie dell'occhio

Raro: lacrimazione con o senza congiuntivite, ostruzione del dotto lacrimale con lacrimazione improvvisa. In pazienti trattati con docetaxel e con altri taxani sono stati riportati casi di edema maculare cistoide (CMO).

Molto raro: disturbi della vista reversibili (lampi di luce, scotomi) durante l'infusione correlati a reazione da ipersensibilità.

In associazione con prednisone/prednisolone, doxorubicina/ ciclofosfamide:

Comune: lacrimazione, congiuntivite con doxorubicina/ciclofosfamide.

In associazione con trastuzumab:

Molto comune: lacrimazione (21%), congiuntivite (12%).

In associazione con capecitabina:

Molto comune: lacrimazione (12%).

Comune: congiuntivite, irritazione oculare.

In associazione con cisplatino e con 5-fluorouracile:

Comune: congiuntivite.

AC→TH o TCH:

Molto comune: lacrimazione (10-21%; G3/4: 0,3%).

Comune: congiuntivite.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: ototossicità, disturbo dell'udito, perdita dell'udito.

In associazione con cisplatino e con 5-fluorouracile:

Comune: alterazione dell'udito.

Patologie cardiache

Sono stati riportati eventi quali edema periferico e meno frequentemente pleurite, pericardite, ascite e aumento di peso. Al suo esordio l'edema periferico interessa generalmente gli arti inferiori per poi estendersi, con un aumento di peso di 3 o più chilogrammi. L'incidenza e la gravità della ritenzione idrica dipendono dalla dose di docetaxel accumulata e dalla premedicazione (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). In totale, 26 pazienti nel gruppo TAC hanno sviluppato CHF (congestive heart failure - insufficienza cardiaca congestizia) durante il periodo dello studio, la maggior parte dei quali nel periodo di follow-up. Gli eventi di CHF hanno comportato 2 decessi tra i pazienti del gruppo TAC e 4 decessi tra i pazienti del gruppo FAC.

Il rischio di sviluppare CHF è più elevato nel gruppo TAC durante il primo anno.

Molto comune: edema (25-64%; grave: 1-7%).

Comune: aritmia cardiaca/tachicardia, ipotensione, ipertensione.

Non comune: insufficienza cardiaca.

Raro: manifestazioni tromboemboliche venose, infarto miocardico.

In associazione con doxorubicina, capecitabina, prednisone/prednisolone, doxorubicina/ciclofosfamide:

Molto comune: insufficienza cardiaca (14%; G3/4: 3%; fatale: 0,5%) con doxorubicina; vasodilatazione (20%; G3/4: 0,9%) con doxorubicina/ciclofosfamide.

Comune: insufficienza cardiaca con prednisone/prednisolone e doxorubicina/ciclofosfamide; rossore, tromboflebite con capecitabina.

Non comune: flebite, linfedema con doxorubicina/ciclofosfamide.

In associazione con trattamenti quali doxorubicina, 5-fluorouracile e/o ciclofosfamide:

Non nota: aritmie ventricolari, comprese tachicardie, talora fatali.

In associazione con trastuzumab:

Molto comune: linfedemi (11%).

Comune: insufficienza cardiaca sintomatica.

AC→TH o TCH:

Comune: disturbi della funzionalità cardiaca ventricolare sinistra (palpitazioni, tachicardia sinusale), ipotensione.

L'incidenza cumulativa in 3 anni di tutti gli eventi cardiaci sintomatici è rispettivamente del 2,36% e dell'1,16% nei bracci AC→TH e TCH (contro lo 0,52% nel braccio di controllo AC-T).

L'incidenza cumulativa in 3 anni degli eventi CHF di grado 3 o 4 è rispettivamente dell'1,9% e dello 0,4% nei bracci ΑC→ΤΗ e TCH (contro 0,3% nel braccio di controllo AC-T).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: dispnea (16%; G3/4: 3%).

Raro: sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite interstiziale, malattia polmonare interstiziale, insufficienza respiratoria, fibrosi polmonare, infezione polmonare, fenomeni «recall» da radiazione possono essere associati ad esito fatale. Infezione polmonare causata da radiazioni in pazienti sottoposti anche a radioterapia.

In associazione con trastuzumab:

Molto comune: epistassi (18%); dolore faringolaringeo (16%); tosse (13%); rinorrea (12%).

In associazione con capecitabina:

Molto comune: infiammazione della gola (11%; G3/4: 2%).

Comune: tosse, epistassi, rinorrea, dolori toracici.

AC→TH o TCH:

Comune: tosse (3-6%; G3/4: 0,2%).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: stomatite (25-42%; G3/4: 2-5%), diarrea (12-41%; G3/4: 2-4%), nausea (30-41%; G3/4: 3-4%), vomito (17-25%; G3/4: 1-3%).

Comune: stipsi, dolori addominali, emorragie gastrointestinali.

Raro: ileo, ostruzione intestinale, disidratazione in seguito a manifestazioni gastrointestinali (compresa perforazione gastrointestinale ed enterocolite), enterocolite (compresa colite, colite ischemica ed enterocolite neutropenica), talora fatale.

In associazione con doxorubicina, cisplatino, doxorubicina/ciclofosfamide:

Molto comune: vomito (43-53%; G3/4: 4-8%).

In associazione con trastuzumab:

Molto comune: stipsi (27%), dispepsia (14%), dolori addominali (12%).

In associazione con capecitabina:

Molto comune: stomatite (67%; G3/4: 18%).

Comune: secchezza orale, flatulenza, dolore del cavo orale, disfagia.

<2%: ileo, enterocolite necrotizzante, ulcera dell'esofago, diarrea emorragica, emorroidi.

In associazione con cisplatino e con 5-fluorouracile:

Molto comune: diarrea (75%; G3/4: 20%), nausea (72%; G3/4: 15%), vomito (61%; G3/4:15%), stomatite (59%; G3/4: 21%).

Comune: esofagite/disfagia/odinofagia.

AC→TH o TCH:

Molto comune: stomatite/faringite (52-65%; G3/4: 1,4-3%), vomito (39-55%; G3/4: 3,0-6,4%), nausea (49-57%; G3/4: 4,6-5,3%), diarrea (45-56%; G3/4: 4,9-5,1%), stipsi (22-27%; G3/4: 0,6-0,9%), dispepsia (19-20%; G3/4: 0,4-1,5%), dolori addominali o crampi (12-13%; G3/4: 0,4-0,5%).

Patologie epatobiliari

Comune: aumento del tasso di bilirubina (G3/4), della fosfatasi alcalina, delle transaminasi AST e ALT.

Molto raro: casi di epatite, talvolta fatali soprattutto in pazienti con disturbi epatici preesistenti.

In associazione con capecitabina:

Molto comune: aumento della bilirubina (22%; G3/4: 8%), aumento delle AST (SGOT; 22%; G3/4: 2%), aumento delle ALT (SGPT; 19%; G3/4: 1%), aumento della fosfatasi alcalina (26%).

<2%: itterizia, insufficienza epatica, coma epatico, epatotossicità.

AC→TH o TCH:

Molto comune: aumento delle ALT (53-54%; G3/4: 1,8-2,4%), delle AST (38-43%; G3/4: 0,8-1,0%), della fosfatasi alcalina (19-20%; G3/4: 0,3%).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Molto comune: alopecia (38-79%), eritema localizzato (eruzioni a livello delle mani, dei piedi [tra cui la sindrome mano-piede], ma anche delle braccia, del viso o del torace) e sensazione di prurito (2,7-57%; G3/4: 1-6%), alterazioni delle unghie caratterizzate da ipopigmentazione o iperpigmentazione, onicolisi, dolore alle unghie (10-28%; G3/4: 1-3%). il 73% di tali effetti erano da leggeri a moderati e comunque reversibili nel giro di 21 giorni. Le reazioni si sono manifestate generalmente entro una settimana dall'infusione di docetaxel.

Molto raro: lupus eritematoso cutaneo, eritema essudativo multiforme, gravi reazioni avverse cutanee quali sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematosa generalizzata acuta e reazioni simili alla sclerodermia.
Non nota: sono stati riportati casi di alopecia permanente.

In associazione con prednisone/prednisolone:

Comune: eruzione cutanea, desquamazione.

In associazione con trastuzumab:

Molto comune: eruzione (24%).

In associazione con capecitabina:

Molto comune: sindrome mano-piede (63%; G3/4: 24%).

Comune: eritema, cute secca, disturbi della pigmentazione, prurito, edema del viso.

<2%: dermatite atopica, arrossamento del viso, pannicolite edemato-fibro-sclerotica, cheratosi solare.

In associazione con cisplatino e con 5-fluorouracile:

Comune: pelle secca.

AC→TH o TCH:

Molto comune: alterazione delle unghie (23-40%), desquamazione, eruzione cutanea (23-26%, G3/4: 0,4-1,3%), arrossamento del viso (18-22%).

Comune: pelle secca.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: mialgia (6-20%; G3/4: fino all'1%).

Comune: artralgia.

Non nota: miosite

In associazione con trastuzumab:

Molto comune: artralgia (27%).

AC→TH o TCH:

Molto comune: mialgia (33-51%; G3/4: 1,4-4,9%), artralgia (22-40%; G3/4: 1,0-3,0%).

Patologie renali e urinarie

<2%: insufficienza renale.

In associazione con cisplatino e con 5-fluorouracile:

Molto comune: ritenzione urinaria (15%).

AC→TH o TCH:

Molto comune: ritenzione idrica (51-52%; G3/4: 1,4-1,5%).

Comune: aumento della creatinina.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

In associazione con doxorubicina/ciclofosfamide:

Molto comune: amenorrea (58%).

AC→TH o TCH:

Molto comune: mestruazioni irregolari (29%; G3/4: 19,9%), ritenzione di liquidi (32%; G3/4: 21,4%).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: astenia/stanchezza (49-62%; G3/4: 11-12%), dolori (11-17%; G3/4: 1-3%).

Comune: reazioni in sede di iniezione come iperpigmentazione, infiammazione, arrossamento e secchezza della pelle, flebite o stravaso e tumefazione della vena, dolore al torace senza complicazioni cardiache o respiratorie.

Raro: fenomeni di «recall» da radiazione (Radiation-Recall-Phenomenon).

Non nota: reazione di «recall» a livello del sito di infusione.

In associazione con doxorubicina, cisplatino, capecitabina, doxorubicina/ciclofosfamide, cisplatino/5-fluorouracile:

Molto comune: febbre (17-43%; G3/4: ≤1%), aumento di peso (12,5%).

Comune: calo ponderale.

In associazione con trastuzumab:

Molto comune: febbre (29%), sindrome simil-influenzale (12%); dolore toracico (11%), brividi (11%).

Comune: letargia.

In associazione con cisplatino e con 5-fluorouracile:

Molto comune: letargia (56%; G3/4: 19%).

AC→TH o TCH:

Molto comune: stanchezza (80-81%; G3/4: 6,6-6,9%), febbre (7-11%; G3/4: 0,3-0,4%).

Comune: dolore osseo (6,3-9,7%; G3/4: 0,1-0,4%), dolori (5,4-8,1%; G3/4: 0,4%), epistassi (G3/4: 0,6%), reazioni in sede di iniezione (4,7-5,8%; G3/4: 0,1-0,2%), bocca secca (2,7-4%), tremori/brividi (5,1-5,9%).

Altre reazioni persistenti

Nello studio TAX316 (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»), gli effetti indesiderati più frequenti che si sono manifestati all'inizio del trattamento e che si sono protratti nel periodo di follow-up nei pazienti del braccio TAC sono descritti qui di seguito (periodo di follow-up medio di 8 anni). La maggior parte di questi eventi persistenti si è risolta nel periodo di follow-up.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Tumori maligni primitivi secondari (frequenza non nota), incluso un linfoma non-Hodgkin e cancro ai reni, sono stati osservati con docetaxel quando somministrazione in combinazione con altri trattamenti antitumorali noti per essere associati a seconde malignità primitive.

Dopo 10 anni di follow-up nello studio TAX316, è stata riportata una leucemia mieloide acuta (AML) in 3 dei 744 pazienti (0,4%) che avevano ricevuto docetaxel con doxorubicina e ciclofosfamide (TAC) e in 1 dei 736 pazienti che avevano ricevuto fluorouracile con doxorubicina e ciclofosfamide (0,1%). Un paziente TAC è deceduto per leucemia mieloide acuta durante il periodo di follow-up (tempo mediano di follow-up di 8 anni). Una sindrome mielodisplastica si è verificata in 2 dei 744 (0,3%) pazienti che avevano ricevuto docetaxel con doxorubicina e ciclofosfamide e in 1 dei 736 (0,1%) pazienti che avevano ricevuto fluorouracile con doxorubicina e ciclofosfamide.

Disturbi del sistema immunitario

Con docetaxel sono state segnalate reazioni da ipersensibilità potenzialmente fatali in pazienti che avevano precedentemente manifestato una reazione da ipersensibilità a paclitaxel.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Sono stati riportati casi di squilibrio elettrolitico e casi di iponatremia per lo più associati a disidratazione, vomito o infezione polmonare. Sono state osservate ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia, solitamente in associazione con disturbi gastrointestinali e in particolare con diarrea. Sono stati segnalati casi di sindrome da lisi tumorale (frequenza non nota), a volte fatali.

Patologie gastrointestinali

Sono stati riportati rari casi di enterocolite, inclusa colite, colite ischemica ed enterocolite neutropenica con esito potenzialmente fatale (frequenza non nota).

Sono stati riportati rari casi di disidratazione come conseguenza di disturbi gastrointestinali inclusa l'enterocolite e la perforazione intestinale. Sono stati riportati casi rari di ileo o occlusione intestinale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

La reazione di «recall» in sede di iniezione («Injection site recall reaction») è una recidiva di reazione cutanea nella sede di un precedente stravaso dopo la somministrazione di docetaxel in una sede differente. Questa reazione è stata osservata nella sede di uno stravaso precedente.

Patologie del sistema muscoloscheletrico

Con docetaxel sono stati segnalati casi di miosite.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sono stati riportati alcuni casi di posologia eccessiva.

Trattamento

Non esiste antidoto noto in caso di posologia eccessiva di docetaxel. In caso di posologia eccessiva, il paziente deve essere tenuto in un'unità specializzata e le funzioni vitali devono essere strettamente monitorate. Le complicazioni principali che si aspettano in caso di posologia eccessiva consistono in mielosoppressione, neuropatia periferica e mucosite. I pazienti devono ricevere G-CSF a dosi terapeutiche al più presto dopo evidenza di posologia eccessiva. Devono essere intraprese altre misure sintomatiche appropriate, secondo necessità.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L01CD02

Meccanismo d'azione

Il principio attivo di Docetaxel Accord, docetaxel, appartiene al gruppo dei tassani. Il docetaxel è un medicamento antineoplastico che agisce favorendo la polimerizzazione di tubulina in microtubuli stabili e inibendo contemporaneamente la loro depolimerizzazione con conseguente notevole diminuzione di tubulina libera. Il legame di docetaxel ai microtubuli non altera il numero dei protofilamenti.

Studi in vitro hanno evidenziato che docetaxel spezza il sistema microtubulare cellulare che è essenziale per funzioni vitali della cellula quali la mitosi e l'interfase.

Farmacodinamica

Docetaxel in vitro è citotossico nei confronti di varie linee cellulari tumorali animali e umane e nei confronti delle cellule di tumori umani asportati recentemente nelle prove clonogeniche effettuate.

Il docetaxel raggiunge concentrazioni intra-cellulari elevate e durature. Inoltre docetaxel è risultato attivo anche su alcune linee cellulari, ma non su tutte, codificate dal gene di multiresistenza ai medicamenti (multi-drug resistance).

In vivo, l'attività di docetaxel è indipendente dalla modalità di somministrazione e le sperimentazioni hanno rivelato un ampio spettro antitumorale contro tumori avanzati innestati di origine murina o umana.

Efficacia clinica

Dati clinici sul trattamento del cancro della mammella

Docetaxel in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide (terapia coadiuvante)

In uno studio in aperto di fase III, 1491 pazienti con cancro della mammella linfonodo positivo operabile sono state trattate con docetaxel 75 mg/m², doxorubicina 50 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² (TAC) oppure con 5-fluorouracile 500 mg/m², doxorubicina 50 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² (FAC). Il trattamento è iniziato nei 60 giorni dopo l'operazione e comprendeva 6 cicli TAC o FAC, seguiti da tamoxifene per 5 anni. Le pazienti che sono state sottoposte a lumpectomia (15,9%) o a resezione del quadrante (24,9%) hanno ricevuto radioterapia dopo la chemioterapia. La metà delle pazienti che hanno subito una mastectomia hanno seguito una radioterapia. 5 anni dopo la randomizzazione, il 23,1% delle pazienti nel gruppo TAC (n=745) e il 30,4% delle pazienti nel gruppo FAC (n=746) presentavano una ricaduta o un secondo tumore (11,5% di tasso di ricaduta, di cui n=7 rispetto a 8 con tumore nell'altra mammella). Nella maggior parte dei casi si trattava di metastasi varie a distanza, rapporto di rischio pari a 0,72 (IC al 95% 0,59, 0,88), p=0,001. Le analisi dei sottogruppi hanno mostrato un rapporto di rischio pari a 0,61 (0,46, 0,82) per 1-3 linfonodi positivi e 0,83 (0,66, 1,08) per ≥4 linfonodi positivi. Le pazienti in pre-menopausa esibivano risultati migliori rispetto alle pazienti in post-menopausa; le pazienti con un indice di performance del 100% (Karnofsky) e che avevano ricevuto radioterapia adiuvante risultavano anch'esse avvantaggiate. Sono state condotte due analisi ad interim e un'analisi finale. L'analisi finale è stata condotta quando tutte le pazienti hanno raggiunto la visita di follow-up al decimo anno (tranne un caso di evento DFS o perse prima al follow-up). La sopravvivenza libera da malattia (DFS) era l'endpoint primario di efficacia mentre la sopravvivenza globale (OS) era l'endpoint secondario di efficacia. L'analisi finale è stata condotta con un tempo mediano di follow-up di 96 mesi. È stata dimostrata una sopravvivenza libera da malattia significativamente aumentata nel gruppo TAC rispetto al gruppo FAC. L'incidenza di recidiva a 10 anni è risultata ridotta nelle pazienti che avevano ricevuto TAC rispetto a quelle che avevano ricevuto FAC (rispettivamente 39% contro 45%) ovvero una riduzione del rischio assoluto del 6% (p = 0,0043).

La sopravvivenza globale a 10 anni è risultata anch'essa significativamente aumentata nel braccio TAC rispetto a quello FAC (rispettivamente 76% contro 68%) ovvero una riduzione del rischio di morte assoluto del 7% (p = 0,002).

Docetaxel in associazione con trastuzumab dopo trattamento con doxorubicina e ciclofosfamide (AC→TH) o docetaxel in associazione con trastuzumab e carboplatino (TCH) (terapia coadiuvante di pazienti con cancro della mammella resecabile con iperespressione di HER2)

La sicurezza e l'efficacia di docetaxel in associazione con trastuzumab è stata studiata per la terapia coadiuvante di pazienti con cancro operabile con iperespressione di HER2 (linfonodo positivo e linfonodo negativo ad alto rischio). In totale, 3222 pazienti sono state randomizzate e 3174 sono state trattate con AC-T contro ΑC→ΤΗ o TCH.

·ΑC→ΤΗ: doxorubicina 60 mg/m² per via endovenosa in associazione con ciclofosfamide 600 mg/m² per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 cicli. 3 settimane dopo l'ultimo ciclo con AC, trastuzumab 4 mg/kg è somministrato (mediante infusione endovenosa da 90 minuti) al giorno 1 del 5^o ciclo, seguito da trastuzumab 2 mg/kg (mediante infusione endovenosa da 30 minuti), tutte le settimane, iniziando l'8^o giorno del 5^o ciclo, e docetaxel 100 mg/m², somministrato (mediante infusione endovenosa da 1 ora) il 2^o giorno del 5^o ciclo, poi al 1^o giorno del ciclo ogni 3 settimane per tutti i cicli successivi (in totale 4 cicli di docetaxel).
Iniziando 3 settimane dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia, trastuzumab 6 mg/kg (mediante infusione endovenosa da 30 minuti) viene somministrato ogni 3 settimane per 1 anno a partire dalla data della prima somministrazione.

·TCH: trastuzumab 4 mg/kg come dose di carico in infusione endovenosa da 90 min, il 1^o giorno del ciclo 1, seguito da trastuzumab 2 mg/kg in infusione endovenosa da 30 minuti tutte le settimane partendo dall'8^o giorno fino a 3 settimane dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia.
Docetaxel 75 mg/m² è somministrato il 2^o giorno del 1^o ciclo, successivamente il 1^o giorno dei cicli successivi, in infusione endovenosa da 1 ora, seguito da carboplatino (AUC 6 mg/ml/min) in infusione endovenosa da 30 a 60 minuti, per un totale di 6 cicli di docetaxel e carboplatino. Iniziando 3 settimane dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia, trastuzumab 6 mg/kg in infusione endovenosa da 30 minuti viene somministrato ogni 3 settimane per 1 anno a partire dalla data della prima somministrazione.

·AC-T (braccio di controllo): doxorubicina 60 mg/m² per via endovenosa in associazione con ciclofosfamide 600 mg/m² per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 cicli, seguita da docetaxel 100 mg/m² in infusione endovenosa da 1 ora ogni 3 settimane per 4 cicli.

I risultati della seconda analisi ad interim, con un tempo medio di follow-up di 36 mesi, dimostrano che lo schema AC→TH rispettivamente TCH applicato come terapia coadiuvante a pazienti con cancro della mammella operabile HER-2 positivo prolunga statisticamente la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale rispetto al braccio di controllo (AC-T); DFS: HR 0,61 (0,49-0,77) p<0,001 rispettivamente 0,67 (0,54-0,83) p=0,0003; OS: HR 0,58 (0,40-0,83) p=0,0024 rispettivamente 0,66 (0,47-0,93) p=0,0182.

Il beneficio osservato per la popolazione globale non dipende dallo stato linfonodale ed è mantenuto nel sottogruppo.

Docetaxel in associazione con doxorubicina

È stato condotto un vasto studio randomizzato di fase III su 429 pazienti con malattia metastatica, non pretrattate, che confrontava doxorubicina 50 mg/m² - docetaxel 75 mg/m² ogni 3 settimane con l'associazione di doxorubicina 60 mg/m² - ciclofosfamide 600 mg/m² ogni 3 settimane.

·Il tempo alla progressione è risultato significativamente aumentato nel braccio docetaxel (37,3 settimane) rispetto a quello del braccio di controllo (31,9 settimane), p = 0,0138.

·La percentuale di risposta globale osservata è risultata significativamente più elevata nel braccio docetaxel (59,3%) rispetto al braccio di controllo (46,5%), p = 0,009.

·La mediana del tempo medio fino alla progressione della malattia era significativamente più lunga nel braccio docetaxel (25,6 settimane) rispetto al braccio di controllo (23,7 settimane), p = 0,0479.

Docetaxel in monoterapia

Sono stati condotti due studi randomizzati di fase III su pazienti con cancro della mammella metastatico della mammella, di cui 326 dopo fallimento di un trattamento con alchilanti e 392 dopo fallimento di un trattamento con antracicline. Nelle pazienti nelle quali il trattamento con agenti alchilanti era risultato inefficace, docetaxel (100 mg/m² ogni 3 settimane) è stato confrontato con doxorubicina (75 mg/m² ogni 3 settimane).

Senza variare il tempo di sopravvivenza globale (15 mesi per docetaxel contro 14 mesi per doxorubicina, p = 0,38) o la sopravvivenza libera da progressione (27 settimane per docetaxel contro 23 settimane per doxorubicina, p = 0,54), docetaxel ha aumentato la percentuale di risposta (52% verso 37%, p = 0,01) e diminuito il tempo di risposta (12 settimane contro 23 settimane, p = 0,007).

Nelle pazienti nelle quali la chemioterapia con antracicline era risultata inefficace, docetaxel (100 mg/m² ogni 3 settimane) è stato confrontato con l'associazione di mitomicina e vinblastina (12 mg/m² ogni 6 settimane e 6 mg/m² ogni 3 settimane). Docetaxel ha aumentato la percentuale di risposta (33% verso 12%, p <0,0001), ha aumentato la sopravvivenza libera da progressione (19 settimane verso 11 settimane, p = 0,0004 ed ha aumentato la sopravvivenza globale (11 mesi contro 9 mesi, p = 0,01).

Il profilo di tollerabilità di docetaxel nel corso di questi studi di fase III era in linea con il profilo di tollerabilità riscontrato negli studi di fase II (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Docetaxel in associazione con trastuzumab

Vedere l'informazione su trastuzumab destinata ai professionisti sanitari.

Docetaxel in associazione con capecitabina

In uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizzato, controllato, docetaxel in associazione con capecitabina è stato studiato nel cancro della mammella localmente avanzato o metastatico dopo insuccesso di una chemioterapia citotossica a base di antraciclina. In questo studio, 255 pazienti sono state randomizzate a ricevere docetaxel 75 mg/m² in infusione endovenosa da 1 ora ogni 3 settimane e capecitabina 1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguite da un intervallo senza trattamento di 1 settimana. 256 pazienti sono state randomizzate a ricevere docetaxel da solo (100 mg/m² in infusione endovenosa da 1 ora ogni 3 settimane; 7-8 cicli).

·Il tempo mediano alla progressione (endpoint primario) è stato di 186 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 128 giorni (docetaxel in monoterapia) (p<0,0001).

·La sopravvivenza mediana è stata di 418 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 338 giorni (docetaxel in monoterapia).

·La percentuale di risposta globale riscontrabile nella popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) è stata del 41,6% (docetaxel + capecitabina) rispetto al 29,7% (docetaxel in monoterapia). Questo dato è stato confermato da un comitato di revisione indipendente (32,2% contro 23,1%, (p=0,025)).

Dati clinici sul trattamento del carcinoma bronchiale non a piccole cellule

Docetaxel in associazione con derivati del platino

In uno studio di fase III randomizzato, 1218 pazienti con cancro polmonare non a piccole cellule inoperabile di stadio IIIB o IV, che non avevano ricevuto precedente chemioterapia per questa condizione, sono stati randomizzati nel braccio Tax/Cis (docetaxel 75 mg/m² in infusione da 1 ora seguita da cisplatino 75 mg/m² in 30-60 minuti ogni 3 settimane), nel braccio Tax/Carbo (docetaxel 75 mg/m² in infusione da 1 ora in associazione con carboplatino (AUC 6 mg/ml x min) in 30-60 minuti ogni 3 settimane oppure nel braccio di controllo Vin/Cis (vinorelbina 25 mg/m² somministrata in 6-10 minuti ai giorni 1, 8, 15 e 22 seguita da cisplatino 100 mg/m² somministrato il primo giorno del ciclo e ripetuto ogni 4 settimane).

La sopravvivenza, l'endpoint primario d'efficacia, era più lunga nel braccio Tax/Cis rispetto al braccio di controllo (11,3 contro 10,1 mesi, p = 0,044). La percentuale di sopravvivenza era del 46% contro il 41% a 1 anno e del 21% contro il 14% a 2 anni. La percentuale di risposta osservata è risultata significativamente più elevata nel braccio Tax/Cis rispetto al braccio di controllo (31,6% contro 24,5%, p = 0,029). La differenza tra i due gruppi per quanto riguarda il tempo mediano fino alla progressione della malattia non era statisticamente significativa (22 contro 23 settimane, p = 0,617).

La qualità di vita generale (p = 0,064) è migliorata nel braccio Tax/Cis rispetto al braccio di controllo. I pazienti hanno utilizzato nei due bracci la medesima quantità di analgesici, ma nel braccio Tax/Cis hanno raggiunto un miglior controllo del dolore (p= 0,033), hanno perso meno peso (p <0,001) e hanno raggiunto un miglior indice di performance di Karnofsky (p = 0,028).

L'efficacia nel braccio Tax/Carbo è stata inferiore a quella registrata nel braccio Tax/Cis.

Docetaxel in monoterapia

Uno studio in aperto condotto su 373 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico dopo insuccesso di precedente chemioterapia ha confrontato docetaxel 75 mg/m², docetaxel 100 mg/m² e vinorelbina (o ifosfamide se i pazienti erano stati trattati in precedenza con vinorelbina). Per quanto riguarda gli endpoint di efficacia stabiliti, la sopravvivenza (5,5 contro 5,6 mesi) e la percentuale di risposta (10,5% contro 6,5% contro 0,8%), si è riscontrata una differenza significativa dal basale solo nella percentuale di risposta. Analogamente, non sono emerse differenze significative nella sopravvivenza a un anno, nella durata della risposta e nel tempo alla progressione (analisi ITT). Tuttavia, si è riscontrata una differenza significativa nella sopravvivenza a un anno dopo aver censurato i pazienti che sono passati a un altro trattamento (32% contro 10%). Nella sopravvivenza globale di tali pazienti censurati si è osservata una migliore tendenza alla sopravvivenza con 6,5 contro 5,4 mesi. In questo studio non è emersa alcuna differenza di efficacia significativa tra le due dosi di docetaxel 100 mg/m² e 75 mg/m², ma la dose di 100 mg/m² ha comportato una maggiore incidenza di effetti indesiderati gravi, che hanno portato più frequentemente a un'interruzione anticipata dello studio. Con questa dose si è fatto ricorso molto più frequente alla profilassi con G-CSF.

Dati clinici sul trattamento del cancro della prostata

In uno studio di fase III, 1006 pazienti affetti da cancro della prostata ormono-refrattario metastatico sono stati randomizzati al trattamento con docetaxel 75 mg/m² (somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane per 10 cicli), docetaxel 30 mg/m² (somministrato per via endovenosa ogni settimana per le prime 5 settimane di 5 cicli di 6 settimane) o mitoxantrone 12 mg/m² (somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane per 10 cicli). Tutti e tre gruppi hanno ricevuto inoltre prednisone o prednisolone 5 mg per via orale due volte al giorno in maniera continuativa. I pazienti che hanno ricevuto docetaxel ogni tre settimane hanno dimostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza rispetto ai pazienti trattati con mitoxantrone (18,9 contro 16,5 mesi, p=0,009). Non è stato osservato alcun vantaggio significativo in termini di sopravvivenza nel gruppo trattato con docetaxel settimanalmente (17,4 contro 16,5 mesi, p = 0,362).

Dati clinici sul trattamento del cancro dello stomaco

È stato condotto uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto per valutare la sicurezza e l'efficacia di docetaxel nel trattamento dei pazienti con adenocarcinoma dello stomaco, compreso l'adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che in precedenza non avevano ricevuto resezione gastrica né precedente chemioterapia per lo stato avanzato della malattia. Un totale di 445 pazienti con KPS >70 sono stati trattati (KPS: Karnofsky performance status) con docetaxel (T) (75 mg/m² il giorno 1) in associazione con cisplatino (C) (75 mg/m² il giorno 1) e 5-fluorouracile (F) (750 mg/m² al giorno per 5 giorni) oppure con cisplatino (100 mg/m² il giorno 1) e 5-fluorouracile (1000 mg/m² al giorno per 5 giorni).

La durata di un ciclo di trattamento è stata di 3 settimane per il braccio TCF e di 4 settimane per il braccio CF. Il numero medio di cicli somministrati per paziente è stato di 6 (da 1 a 16 cicli) per il braccio TCF rispetto a una media di 4 cicli (da 1 a 12 cicli) per il braccio CF. Il tempo alla progressione (TTP: time to progression) era l'endpoint primario.

Il tempo alla progressione era aumentato da 3,7 a 5,6 mesi a favore del braccio TCF, HR 1,47 (IC al 95% 1,19, 1,83; p<0,001). La sopravvivenza globale è stata inoltre significativamente più lunga da 8,6 a 9,2 mesi a favore del braccio TCF, HR 1,29 (IC al 95% 1,04, 1,60; p=0,02). Le percentuali di risposta globale sono state del 36,7% per il braccio TCF contro 25,4% per il braccio CF (p=0,01).

Dati clinici sul trattamento del cancro a cellule squamose del collo e della testa

Chemioterapia di induzione seguita da radioterapia

In uno studio di fase III (Tax 323), 358 pazienti affetti da cancro a cellule squamose del collo e della testa localmente avanzato e inoperabile, con WHO performance status 0-1, sono stati randomizzati a uno dei due bracci di trattamento. I pazienti nel braccio docetaxel hanno ricevuto docetaxel (T) 75 mg/m² il giorno 1, seguito da cisplatino (P) 75 mg/m² il giorno 1, seguito da 5-fluorouracile (F) 750 mg/m² al giorno in infusione continua per 5 giorni. I pazienti nel braccio di confronto hanno ricevuto cisplatino (P) 100 mg/m² il giorno 1, seguito da 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m² al giorno per 5 giorni (CF). Questo trattamento veniva somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli nel caso in cui si fosse osservata almeno una risposta minima. Alla fine della chemioterapia, con un intervallo minimo di 4 settimane e massimo di 7 settimane, i pazienti per i quali la malattia non è progredita ricevono radioterapia (RT) per 7 settimane (PF/RT).

Un totale di 70 Gy è stato suggerito per i regimi accelerati e 74 Gy per gli schemi iperfrazionati.

La resezione chirurgica è stata autorizzata dopo la chemioterapia, prima e dopo la radioterapia. I pazienti del braccio TPF hanno ricevuto come profilassi antibiotica ciprofloxacina 500 mg per via orale, due volte al giorno per 10 giorni, iniziando il giorno 5 di ogni ciclo o equivalente.

L'endpoint primario in questo studio, ovvero la sopravvivenza libera da progressione (PFS), era significativamente più lunga nel braccio TCF che nel braccio CF, p = 0,0042 (PFS mediana: rispettivamente 11,4 contro 8,3 mesi), con un tempo mediano generale di follow-up di 33,7 mesi. Anche la sopravvivenza globale mediana è stata significativamente più lunga nel braccio TCF rispetto al braccio CF (sopravvivenza globale mediana: 18,6 contro 14,5 mesi rispettivamente), con una riduzione del rischio di mortalità del 28%, p = 0,0128. La percentuale di risposta alla chemioterapia è stata del 67,8% per TCF contro 53,6% per CF (p = 0,006).

Chemioterapia di induzione seguita da chemioradioterapia

Nello studio Tax324, 501 pazienti con carcinoma del collo e della testa a cellule squamose localmente avanzato e con indice di performance pari a 0 o 1, sono stati randomizzati ad uno dei due bracci. La popolazione in studio ha compreso anche pazienti con tumore tecnicamente non resecabile, pazienti con una bassa probabilità di riuscita della resezione chirurgica e pazienti destinati alla conservazione dell'organo. L'endpoint primario era la sopravvivenza globale. I pazienti nel braccio docetaxel hanno ricevuto docetaxel (T) 75 mg/m² in infusione endovenosa il giorno 1 seguito da cisplatino (P) 100 mg/m² somministrato in infusione endovenosa di durata da 30 minuti a 3 ore, seguito da 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m²/giorno in infusione endovenosa continua dal giorno 1 al giorno 4. I cicli sono stati ripetuti ogni 3 settimane per 3 cicli. Dopo un intervallo minimo di 3 settimane e non più lungo di 8 settimane, tutti i pazienti senza progressione della malattia dovevano ricevere una radioterapia da 70 Gy per 7 settimane. Durante la radioterapia, il carboplatino (AUC 1,5) è stato somministrato settimanalmente in infusione endovenosa da un'ora per un massimo di 7 dosi. Tutti i pazienti in studio nel braccio con docetaxel hanno ricevuto una profilassi antibiotica. La sopravvivenza globale, endpoint primario, è stata significativamente più lunga nel braccio docetaxel rispetto al braccio PF (70,6 mesi contro 30,1 mesi, p = 0,006, RR = 0,70, intervallo di confidenza a 95% (IC al 95%) = 0,54-0,90) e follow-up mediano di 41,9 mesi. La sopravvivenza libera da progressione, un endpoint secondario, ha mostrato una riduzione del 29% del rischio di progressione o morte e un miglioramento di 22 mesi della PFS mediana (35,5 mesi per TPF e 13,1 mesi per PF). La significatività statistica è stata raggiunta con RR = 0,71; IC al 95% 0,56-0,90; p = 0,004.

Farmacocinetica

Assorbimento

La farmacocinetica di docetaxel è stata studiata in pazienti con tumore dopo somministrazione di 20-115 mg/m² in studi di fase I. Il profilo cinetico di docetaxel non è dose-dipendente e corrisponde a un modello farmacocinetico a tre compartimenti.

Distribuzione

Dopo la somministrazione di una dose di 100 mg/m², tramite infusione da 1 ora, il valore di C_max era di 3,7 µg/ml, con una AUC di 4,6 h x µg/ml. Docetaxel raggiunge concentrazioni intra-cellulari elevate e durature. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario è di 113 l. Docetaxel si lega alle proteine plasmatiche per oltre il 95%.

Metabolismo

Docetaxel viene eliminato mediante metabolismo ossidativo del gruppo alcol butilico terziario. Entro sette giorni dall'infusione di docetaxel, circa il 6% ed il 75% della dose viene escreta rispettivamente attraverso le urine e le feci. Circa l'80% della radioattività riscontrata nelle feci è escreta entro le prime 48 ore sotto forma di metaboliti inattivi (un metabolita maggiore e tre metaboliti minori) e quantità molto piccole del medicamento immodificato (circa 8%). Studi in vitro suggeriscono che nel metabolismo di docetaxel sono implicati isoenzimi della sotto-famiglia del citocromo P450-3A.

Eliminazione

La cinetica di docetaxel corrisponde a un modello a tre compartimenti, con emivite rispettivamente di 4 min, 36 min e 11,1 h per le fasi α, ß e γ (terminale), per campionamenti fino a 24 ore. Un ulteriore studio che ha valutato la farmacocinetica di docetaxel a dosi simili (35-100 mg/m²) nei pazienti, ma in un intervallo di tempo più lungo (più di 22 giorni) ha mostrato un'emivita di eliminazione terminale media più lunga di 91 ore (intervallo medio da 61 a 120 ore). Il valore medio della clearance totale per una dose da 100 mg/m² di docetaxel è pari a 21 l/h/m² (le variazioni interindividuali sono state di circa il 50%).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti (n = 23) che presentavano risultati di laboratorio elevati (ALT, AST ≥1,5 volte il limite superiore normale, associate a fosfatasi alcalina ≥2,5 il limite superiore normale), la clearance totale è diminuita in media del 27% (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Disfunzioni renali

Non ci sono dati disponibili.

La clearance di docetaxel non è modificata nei pazienti con ritenzione idrica lieve o moderata. Non sono disponibili dati in pazienti con ritenzione idrica grave.

Pazienti anziani

La farmacocinetica di docetaxel è indipendente dall'età o dal sesso del paziente.

Dati preclinici

Genotossicità

Docetaxel si è dimostrato genotossico a causa del meccanismo aneugeno nei test del micronucleo e di aberrazione cromosomica in vitro in cellule CHO-K₁ e nel test del micronucleo in vivo nel topo. Tuttavia docetaxel non ha evidenziato un effetto mutageno nel test di Ames o nel test di mutazione genica CHO/HGPRT. Questi risultati sono coerenti con l'attività farmacologica di docetaxel.

Cancerogenicità

Il potenziale carcinogeno di docetaxel non è stato studiato.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sui roditori sono state osservate anomalie testicolari che suggeriscono che docetaxel possa compromettere la fertilità maschile.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Nessuno è noto finora. Tuttavia, Docetaxel Accord non deve essere miscelato con altri medicinali.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo l'apertura

Una volta aperta, la soluzione di base deve essere utilizzata immediatamente per la preparazione della soluzione per infusione.

Da un punto di vista microbiologico, la diluizione deve essere effettuata in condizioni di asepsi.

Per preparare la dose corretta per un paziente possono essere necessari diverse flaconcini di Docetaxel Accord concentrato per soluzione per infusione.

Preparazione della soluzione per infusione

Usando una siringa graduata con ago per iniezione di calibro 21 (21G), aspirare la quantità necessaria di Docetaxel Accord concentrato per soluzione per infusione 20 mg/ml in condizioni asettiche. Non conservare il liquido rimanente e procedere con lo smaltimento del flaconcino.

Iniettare in un'unica volta il volume necessario concentrato per soluzione per infusione in una sacca per infusione da 250 ml in plastica senza PVC (PE/PP) oppure in un flacone per infusione da 250 ml in polietilene contenente una soluzione di glucosio al 5% oppure soluzione di sodio cloruro al 0,9%.

Nel caso in cui sia necessaria una dose di docetaxel superiore a 190 mg, utilizzare un volume maggiore di soluzione da infusione di base, in modo che la concentrazione di docetaxel non superi 0,74 mg/ml.

Mescolare manualmente il contenuto della sacca o il flacone per infusione agitando avanti e indietro.

Stabilità dopo la diluizione

Una volta aggiunta alla sacca per infusione come indicato, la soluzione è stabile per 6 ore (se conservata sotto i 25 °C). La soluzione deve essere utilizzata entro 6 ore, compresa l'ora di somministrazione dell'infusione endovenosa, in normali condizioni di luce.

La stabilità fisico-chimica del concentrato per soluzione per infusione, preparata come da indicazione, è stata dimostrata per 48 ore a 2-8 °C in sacche da infusione che non contengono PVC (PE/PP).

Dato che la soluzione per infusione di docetaxel è supersatura, può cristallizzare nel tempo.

Come per tutti i prodotti per uso parenterale, la soluzione per infusione di Docetaxel Accord deve essere esaminata visivamente prima dell'uso, in modo da poter eliminare le soluzioni che presentano un precipitato.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare Docetaxel Accord a temperatura ambiente (15-25 °C) al riparo dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Manipolazione di agenti citotossici:

Per quanto concerne la manipolazione di Docetaxel Accord, la preparazione del concentrato per soluzione per infusione e lo smaltimento dei rifiuti tossici, rispettare le raccomandazioni per l'utilizzo di agenti citostatici.

Numero dell'omologazione

66815 (Swissmedic)

Confezioni

Flaconcino perforabile da 20 mg/1 ml: 1 (A)

Flaconcino perforabile da 80 mg/4 ml: 1 (A)

Flaconcino perforabile da 160 mg/8 ml: 1 (A)

Titolare dell'omologazione

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stato dell'informazione

Ottobre 2024.