Paclitaxel Accord®
Composizione
Principi attivi
Paclitaxelum.
Sostanze ausiliarie
Flaconcino 30 mg/5 ml: Macrogoli glyceroli ricinoleas 2.6 g, Ethanolum anhydricum 2 g.
Flaconcino 100 mg/16.7 ml: Macrogoli glyceroli ricinoleas 8.8 g, Ethanolum anhydricum 6.5 g.
Flaconcino 150 mg/25 ml: Macrogoli glyceroli ricinoleas 13.2 g, Ethanolum anhydricum 9.8 g.
Flaconcino 300 mg/50 ml: Macrogoli glyceroli ricinoleas 26.4 g, Ethanolum anhydricum 19.6 g.
Flaconcino 600 mg/100 ml: Macrogoli glyceroli ricinoleas 52.7 g, Ethanolum anhydricum 39.1 g.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Concentrato per soluzione per infusione.
Flaconcini da 30 mg/5 ml; 100 mg/16,7 ml; 150 mg/25 ml; 300 mg/50 ml; 600 mg/100 ml.
Indicazioni/possibilità d'impiego
Carcinoma ovarico
Per il trattamento di prima linea del carcinoma dell'ovaio in stadio avanzato (stadio FIGO III, IV) o di carcinomi residui (>1 cm) dopo laparatomia, in combinazione con cisplatino.
Trattamento del carcinoma metastatico dell'ovaio quando la terapia standard, di combinazione di chemioterapici contenenti platino, ha fallito.
Cancro del polmone non a piccole cellule
Trattamento di cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in associazione con cisplatino, quando l'intervento chirurgico e/o la terapia radiante non sono indicati.
Carcinoma mammario
In combinazione con trastuzumab per il trattamento del carcinoma metastatico della mammella, nei tumori con iperespressione di HER2 e nelle pazienti che non hanno ancora ricevuto chemioterapia per la loro malattia metastatica.
Trattamento del carcinoma metastatico della mammella nelle pazienti che non hanno risposto ai trattamenti standard contenente derivati antraciclinici o per le quali tale trattamento non è indicato.
Terapia adiuvante in pazienti con carcinoma della mammella e linfonodi locoregionali interessati (linfonodi positivi) dopo un trattamento a base di antracicline con doxorubicina e ciclofosfamide.
Posologia/impiego
Paclitaxel Accord deve essere usato esclusivamente da personale medico con esperienza nella chemioterapia citostatica. Inoltre, devono essere disponibili attrezzature adeguate per trattare eventuali complicazioni.
Posologia abituale
Premedicazione
Prima della somministrazione di Paclitaxel Accord, deve essere effettuata una premedicazione con un corticosteroide, un H1 antagonista e un H2 antagonista (ad esempio secondo lo schema di dosaggio indicato di seguito).
Medicamento | Dose | Somministrazione di Paclitaxel Accord |
Desametasone | 20 mg orale | orale: circa 12 e 6 ore |
| o | |
| 20 mg e.v. | e.v.: 30-60 min. |
Clemastina | 2 mg e.v. | 30-60 min. |
Cimetidina | 300 mg e.v. | 30-60 min. |
o | | |
Ranitidina | 50 mg e.v. | 30-60 min. |
Trattamento di prima linea del cancro dell'ovaio avanzato
La dose consigliata di Paclitaxel Accord è di 175 mg/m2 di superficie corporea, somministrato per infusione endovenosa nell'arco di 3 ore. All'infusione con Paclitaxel Accord segue un trattamento con cisplatino alla dose di 75 mg/m2. Se si sceglie un'infusione di Paclitaxel Accord su 24 ore, la dose è di 135 mg/m2, seguita da cisplatino alla dose di 75 mg/m2. Tra i singoli cicli di applicazione è necessario un intervallo di tre settimane.
Paclitaxel Accord deve essere sempre somministrato prima del cisplatino. Vedere anche «Interazioni».
Per il cisplatino, vedere l'informazione professionale corrispondente.
Trattamento secondario del cancro dell'ovaio metastatico resistente alla terapia standard
La dose consigliata di Paclitaxel Accord è di 175 mg/m2 di superficie corporea, somministrato per infusione endovenosa nell'arco di 3 ore. Tra i singoli cicli di applicazione è necessario un intervallo di tre settimane.
Trattamento del carcinoma bronchiale non a piccole cellule
La dose raccomandata di Paclitaxel Accord è di 175 mg/m2 di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa nell'arco di 3 ore. All'infusione con Paclitaxel Accord segue un trattamento con cisplatino (nello studio EORTC 08925 è stata utilizzata una dose di cisplatino di 80 mg/m2 in combinazione con Paclitaxel Accord). Tra i singoli cicli di applicazione è necessario un intervallo di tre settimane e la terapia deve essere limitata a 6 cicli.
Paclitaxel Accord deve essere sempre somministrato prima del cisplatino. Vedere anche «Interazioni».
Per il cisplatino, vedere l'informazione professionale corrispondente.
Trattamento di prima linea del carcinoma metastatico della mammella, in combinazione con trastuzumab
La dose consigliata di Paclitaxel Accord è di 175 mg/m2 di superficie corporea, per infusione endovenosa nell'arco di 3 ore. Tra i singoli cicli di applicazione è necessario un intervallo di 3 settimane. L'infusione di Paclitaxel Accord viene somministrata il giorno successivo alla prima dose di trastuzumab o immediatamente dopo la seconda, nel caso sia stata ben tollerata la somministrazione iniziale di trastuzumab. Per trastuzumab consultare l'informazione professionale corrispondente.
Trattamento secondario del carcinoma della mammella metastatico resistente alla terapia standard
La dose consigliata di Paclitaxel Accord è di 175 mg/m2 di superficie corporea, somministrato per infusione endovenosa nell'arco di 3 ore. Tra i singoli cicli di applicazione è necessario un intervallo di 3 settimane.
Terapia adiuvante del carcinoma della mammella
Dopo 4 cicli di doxorubicina 60 mg/m2 e ciclofosfamide 600 mg/m2 vengono somministrati 4 cicli aggiuntivi di Paclitaxel Accord alla dose di 175 mg/m2 (infuso nell'arco di 3 ore). Tra i singoli cicli di applicazione è necessario un intervallo di tre settimane.
I 4 cicli di Paclitaxel Accord devono sempre seguire i 4 cicli di doxorubicina/ciclofosfamide. Vedere anche «Interazioni».
Per doxorubicina e ciclofosfamide, consultare l'informazione professionale corrispondente.
Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati
Un ciclo di trattamento con Paclitaxel Accord non deve essere preso in considerazione fin quando il valore dei neutrofili non ritorni ad almeno 1500/mm3 e quello delle piastrine ad almeno 100'000/mm3.
Per i pazienti nei quali, durante il trattamento con Paclitaxel Accord, si osservi grave neutropenia (neutrofili inferiori a 500/mm3) o grave neuropatia periferica, la dose, nei successivi cicli di terapia, deve essere ridotta del 20%.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
In caso di disfunzioni epatiche lievi il rischio di tossicità (soprattutto depressione midollare di grado III-IV) è aumentato. In caso di insufficienza epatica, la dose deve essere aggiustata secondo la tabella sottostante e i pazienti devono essere monitorati per una grave depressione midollare.
Valori epatici | Dose di Paclitaxel Accord |
Valori di transaminasi | | Valori di bilirubina | Durata dell'infusione
3 ore | Durata dell'infusione
24 ore |
2-<10× ULN | e | ≤1,5 mg/dl | 135 mg/m2 | 100 mg/m2 |
<10× ULN | e | 1,5-5 mg/dl | 90 mg/m2 | 50 mg/m2 |
≥10× ULN | o | >5 mg/dl | - | - |
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di Paclitaxel Accord in bambini e adolescenti non sono state stabilite.
Controindicazioni
Anamnesi grave di reazioni di ipersensibilità al paclitaxel o ad uno qualsiasi degli altri ingredienti di Paclitaxel Accord (in particolare al macrogolglicerolo ricinoleato), Neutropenia <1500/mm3, Gravidanza e allattamento.
Avvertenze e misure precauzionali
Monitoraggio delle funzioni vitali
Il monitoraggio frequente dei segni vitali è raccomandato in tutti i pazienti, specialmente durante le prime ore di infusione di Paclitaxel Accord. Consultare anche «Tossicità cardiovascolare» qui di seguito.
Osservazione del sito di infusione
Vista la possibilità di stravaso, è consigliabile tenere sotto stretto controllo il sito di infusione. Vedere anche «Effetti indesiderati: Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione».
Etanolo
Questo medicamento contiene 0,4 g di alcol (etanolo) in ogni ml, che corrisponde a un massimo di 20 g per infusione secondo il dosaggio raccomandato calcolato su una superficie corporea media di 1,73 m2. Questo è equivalente a 500 ml di birra o 200 ml di vino.
La dose raccomandata di 175 mg/m2 di superficie corporea di questo medicamento somministrato a un adulto di 70 kg comporterebbe un'esposizione a 282 mg/kg di etanolo, che può causare un aumento della concentrazione di alcol nel sangue (BAC) di circa 50 mg/100 ml. Per confronto, in un adulto che beve un bicchiere di vino o 500 ml di birra, è probabile che il BAC sia di circa 50 mg/100 ml.
La quantità di alcol in questo medicamento può alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Questo perché l'alcol può alterare la capacità di giudizio e quanto velocemente si reagisce agli stimoli.
Se è affetto da epilessia o ha problemi di fegato, si raccomanda cautela.
L'alcol in questo medicamento può alterare gli effetti di altri medicinali.
Rischio per la salute dei pazienti che soffrono di alcolismo.
Poiché Paclitaxel Accord contiene etanolo, è necessario valutarne i potenziali effetti sul sistema nervoso centrale ed altri possibili effetti.
Depressione midollare
Poiché la depressione midollare (soprattutto neutropenia) è il fattore limitante la dose, sono necessari controlli regolari dei parametri ematologici durante il trattamento con Paclitaxel Accord.
La depressione midollare è più pronunciata con infusione in 24 ore rispetto a quella di 3 ore. Vedere anche «Effetti indesiderati: mielotossicità».
Sistema nervoso
Sebbene la neuropatia periferica sia un evento relativamente frequente, lo sviluppo di sintomi gravi è raro.
Nei pazienti con carcinoma bronchiale non a piccole cellule e nelle pazienti con carcinoma ovarico (in trattamento di prima linea con paclitaxel), la somministrazione di una terapia con paclitaxel (infusione su 3 ore) in associazione con cisplatino ha determinato una maggiore incidenza di grave neurotossicità rispetto al paclitaxel in monoterapia.
Pazienti con carcinoma della mammella che hanno ricevuto paclitaxel quale terapia adiuvante dopo trattamento a base di antracicline hanno manifestato neurotossicità grave con maggiore frequenza rispetto alle pazienti trattate solo con AC.
Vedere anche «Effetti indesiderati».
Reazioni di ipersensibilità
L'olio di ricino poliossietilato (macrogolglicerolo ricinoleato) contenuto può provocare gravi reazioni allergiche.
Gravi reazioni di ipersensibilità come l'anafilassi sono state osservate durante il trattamento con paclitaxel (rilascio di istamina). Pertanto, tutti i pazienti devono essere premedicati con un corticosteroide, un H1 antagonista e un H2 antagonista (vedere anche «Posologia/impiego»). In rari casi, le reazioni sono state letali nonostante tale premedicazione. In caso di gravi reazioni di ipersensibilità l'infusione di Paclitaxel Accord deve essere sospesa immediatamente e deve essere somministrata una terapia sintomatica. In questi casi non considerare una nuova somministrazione di Paclitaxel Accord.
Tossicità cardiovascolare
Gravi anomalie nella conduzione cardiaca sono state riportate raramente. Qualora si manifesti una significativa anomalia nella conduzione cardiaca durante l'infusione di Paclitaxel Accord, deve essere istituita un'appropriata terapia. In questo caso, un ulteriore trattamento con Paclitaxel Accord dovrebbe essere effettuato solo sotto attento monitoraggio cardiaco.
Ipotensione, ipertensione e bradicardia sono state osservate in corso di trattamento con paclitaxel in pazienti sani di cuore. I pazienti risultavano solitamente asintomatici ed in genere non necessitavano di trattamento.
Eventi cardiaci gravi sono stati osservati più frequentemente in pazienti con carcinoma bronchiale non a piccole cellule che non nelle pazienti con carcinoma dell'ovaio o della mammella.
Durante il trattamento combinato di Paclitaxel Accored con trastuzumab, la funzione cardiaca deve essere monitorata misurando la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF).
Carcinoma bronchiale non a piccole cellule
Per quanto riguarda il carcinoma bronchiale non a piccole cellule, non è disponibile alcuna esperienza sul trattamento con paclitaxel di persone con metastasi al cervello, persone di età >75 anni o persone con malattia cardiovascolare non compensata. Tali pazienti dovrebbero essere trattati solo con particolare cautela.
Funzione epatica limitata
In caso di disfunzione epatica lieve il rischio di tossicità di paclitaxel (soprattutto depressione midollare di grado III-IV) può essere aumentato. In caso di disfunzione epatica da lieve a moderata, la dose deve essere adattata (vedere «Posologia/Impiego»).
In caso di gravi disfunzioni epatiche, l'uso di Paclitaxel Accord non è raccomandato.
Colite pseudomembranosa
Raramente sono stati riportati casi di colite pseudomembranosa durante il trattamento con paclitaxel, compresi casi in pazienti che non erano contemporaneamente in terapia con antibiotici. Questa reazione deve essere tenuta in considerazione nella diagnosi differenziale di casi di diarrea grave o persistente che dovessero manifestarsi durante o subito dopo il trattamento con Paclitaxel Accord.
Vaccini
L'uso concomitante di vaccini vivi in pazienti sottoposti a terapia con Paclitaxel Accord potrebbe accelerare notevolmente la replicazione del patogeno del vaccino e/o aumentare la reazione avversa al patogeno del vaccino in quanto i normali meccanismi di difesa potrebbero essere soppressi da Paclitaxel Accord. L'uso di vaccini vivi in pazienti sottoposti a terapia con Paclitaxel Accord potrebbe provocare gravi infezioni. La risposta anticorpale a tali vaccini potrebbe risultare ridotta. L'uso di vaccini vivi deve essere evitato e si consiglia di chiedere il parere di uno specialista.
Interazioni
Somministrazione di terapia in associazione con cisplatino
Paclitaxel Accord deve essere somministrato sempre prima del cisplatino, quando usato in associazione. In tal caso il profilo di effetti collaterali di paclitaxel è sovrapponibile a quello tipico dell'uso in monoterapia. Quando paclitaxel è stato somministrato dopo cisplatino, è stata osservata una depressione pronunciata del midollo osseo ed una diminuzione di circa il 20% della clearance di paclitaxel.
Terapia di associazione con doxorubicina/ciclofosfamide
Nella somministrazione sequenziale di 4 cicli di doxorubicina/ciclofosfamide seguiti da 4 cicli di Paclitaxel Accord per la terapia adiuvante del carcinoma mammario, Paclitaxel Accord deve sempre essere somministrato dopo la doxorubicina/ciclofosfamide. Neutropenia e stomatite più pronunciate (dovute alla doxorubicina) sono state osservate quando paclitaxel è stato somministrato prima di doxorubicina/ciclofosfamide e oltre la durata raccomandata della terapia.
Co-medicazione con sostanze che influenzano gli enzimi CYP 2C8 e 3A4
Il metabolismo del paclitaxel è catalizzato, in parte, dagli isoenzimi CYP2C8 e 3A4 del citocromo P450 (vedere anche «Farmacocinetica»).
Pertanto, è necessario prestare attenzione nel somministrare paclitaxel in associazione a medicamenti noti per inibire CYP2C8 o CYP3A4 (ad es. ketoconazolo e altri antimicotici imidazolici, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir) o per la loro induzione di CYP2C8 o CYP3A4 (ad es., rifampicina, carbamazepina, fenitoina, efavirenz, nevirapina).
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
In studi sugli animali, paclitaxel ha dimostrato di essere embriotossico e fetotossico e di ridurre la fertilità.
Non ci sono esperienze sull'uso di paclitaxel in gravidanza. Similarmente ad altri agenti citotossici, paclitaxel può causare danni al feto.
Il medicamento è controindicato in gravidanza (vedere «Controindicazioni»). Raccomandare alle pazienti di non intraprendere una gravidanza durante la terapia con Paclitaxel Accord e di avvertire immediatamente il medico curante, se si verifica comunque una gravidanza.
Allattamento
Non è noto se paclitaxel passi nel latte materno. Pertanto, Paclitaxel Accord è controindicato durante l'allattamento (vedere «Controindicazioni»).
Fertilità
Dato il potenziale mutageno di Paclitaxel Accord, donne e uomini devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi oltre la fine della terapia. Poiché Paclitaxel Accord potrebbe compromettere la fertilità maschile, può essere presa in considerazione la conservazione dello sperma ai fini della successiva paternità (vedere «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Paclitaxel non sembra ridurre la capacità di reazione. Prendere in considerazione la compromissione della capacità di condurre veicoli o utilizzare macchinari a causa dell'etanolo e della premedicazione somministrata.
Effetti indesiderati
A meno che non sia altrimenti riportato, la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati sono generalmente simili nei pazienti che ricevono paclitaxel per il trattamento del carcinoma ovarico, del carcinoma della mammella o del carcinoma bronchiale non a piccole cellule.
La sicurezza del paclitaxel è stata testata in studi clinici su più di 3000 pazienti. I principali effetti indesiderati sono la mielotossicità, la neurotossicità e le reazioni di ipersensibilità.
Gli effetti indesiderati sono aumentati con la terapia combinata con doxorubicina (soprattutto infarto miocardico) e trastuzumab (cardiomiopatia, infezioni [46% vs. 27%]). La somministrazione di trastuzumab in combinazione con paclitaxel in soggetti precedentemente trattati con antracicline ha provocato un aumento della frequenza e gravità della disfunzione cardiaca rispetto a soggetti trattati con paclitaxel in monoterapia (NYHA Classe I/II 10% vs. 0%; NYHA Classe III/IV 2% vs. 1%) e raramente è stata associata a morte. In tutti, tranne che in questi rari casi, i soggetti hanno risposto ad un appropriato trattamento medico.
La frequenza degli effetti indesiderati riportati di seguito è definita usando la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10 000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Infezioni ed infestazioni
Molto comune: infezioni (24%; principalmente infezioni delle vie urinarie, infezioni delle vie respiratorie superiori)
Non comune: shock settico, infezione polmonare, peritonite
Raro: infezione polmonare, sepsi
Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)
Molto raro: leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: neutropenia (28-81%), anemia (78%; Hb <8 g/dl 16%), trombocitopenia (11%), emorragie (14%)
Raro: neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario
Molto comune: reazioni minori di ipersensibilità (circa 34%, principalmente arrossamento ed eruzione cutanea)
Non comune: reazioni di ipersensibilità severe che richiedono trattamento (p. es. ipotensione, edema angioneurotico, dispnea, orticaria generalizzata, edema, dolore dorsale, brividi, polmonite)
Rari: reazioni anafilattiche a volte con esito letale.
Per la reazione di ipersensibilità vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali: Reazioni di ipersensibilità».
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto raro: anoressia.
Non nota: sindrome da lisi tumorale
Disturbi psichiatrici:
Molto raro: stato confusionale.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: principalmente: neuropatia periferica, in particolare parestesie (66%; nel regime di terapia di 3 ore con paclitaxel/cisplatino 79%, grado III 11%; nel regime di terapia di 24 ore con paclitaxel/cisplatino 24%, grado III 3%).
Raro: neuropatia motoria (con risultante debolezza distale minore)
Molto raro: neuropatia autonomica risultante in ileo paralitico e ipotensione ortostatica, convulsioni da grande male, altre convulsioni, encefalopatia, leggera confusione mentale, cefalea, atassia.
L'incidenza e la gravità delle manifestazioni neurologiche sono generalmente dipendenti dalla dose. La frequenza della neuropatia periferica è aumentata con la dose totale. Le parestesie si presentano frequentemente sotto forma di iperestesie. Nell'1% dei pazienti, le neuropatie periferiche hanno portato all'interruzione della terapia. Le parestesie generalmente migliorano o scompaiono entro pochi mesi dalla sospensione di paclitaxel. Casi di neuropatia persistente, anche 6 mesi dopo la sospensione di paclitaxel, sono stati riportati dopo l'introduzione sul mercato. Neuropatie preesistenti derivanti da terapie precedenti non sono una controindicazione assoluta alla terapia con paclitaxel.
Patologie dell'occhio
Molto raro: lesioni reversibili del nervo ottico e/o disturbi visivi (scotomi scintillanti), particolarmente in pazienti che hanno ricevuto dosi superiori a quelle raccomandate.
Non nota: edema maculare, lacrimazione aumentata (osservata dopo l’introduzione sul mercato).
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Molto raro: perdita dell'udito e tinnito, vertigini.
Patologie cardiache
Molto comune: modificazioni dell'ECG (circa il 17%).
Comune: bradicardia (di solito è lieve e non richiede un trattamento).
Non comune: cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia con bigeminismo, blocco AV, sincopi, infarto miocardico.
Patologie vascolari
Molto comune: ipotensione (circa 22%).
Non comune: ipertensione, trombosi, tromboflebite.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Raro: dispnea, versamento della pleura, insufficienza respiratoria, polmonite interstiziale, fibrosi polmonare, embolia polmonare.
Molto raro: tosse, polmonite da radiazioni in pazienti sottoposti a contemporanea radioterapia.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea/vomito (43%), diarrea (28%), mucosite (18%, osservata più frequentemente con l'infusione di 24 ore che con quella di 3 ore); questi effetti collaterali gastrointestinali sono di natura da lieve a moderata.
Raro: ostruzione intestinale, perforazione intestinale, colite ischemica, pancreatite
Molto raro: trombosi mesenterica, colite pseudomembranosa, esofagite, stipsi, ascite, enterocolite neutropenica.
Patologie epatobiliari
Comune: gravi aumenti (>5× ULN) di AST (SGOT) e fosfatasi alcalina.
Non comune: grave aumento della bilirubina.
Molto raro: necrosi epatica (ad esito letale), encefalopatia epatica (ad esito letale).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: alopecia (praticamente sempre).
Comune: alterazioni transitorie e lievi delle unghie e della cute.
Raro: prurito, eruzione cutanea, flebite, eritema, cellulite, desquamazione della cute, necrosi e fibrosi, ricomparsa di reazioni cutanee indotte dalle radiazioni («Radiation Recall»).
Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi.
Non nota: sclerodermia, lupus eritematoso cutaneo, eritrodisestesia palmo-plantare (sindrome mani piedi) (osservata dopo l’introduzione sul mercato).
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: artralgia, mialgie (60%, gravi nel 13%).
Pazienti con carcinoma della mammella che hanno ricevuto paclitaxel nella terapia adiuvante hanno manifestato artralgie/mialgie più gravi, rispetto alle pazienti trattate solo con AC.
Non nota: lupus eritematoso sistemico.
Patologie renali e urinarie
Raro: aumento della creatinina.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: reazioni locali nel sito di applicazione sotto forma di edemi localizzati, dolore, eritema, e indurimento
Non comune: cellulite, indurimento e/o desquamazione della cute associati a stravaso, alterazioni del colore della cute
Raro: astenia, malessere, febbre, disidratazione, edema, ricorrenza di reazioni cutanee nel sito di uno stravaso precedente quando paclitaxel viene iniettato in un sito diverso («Recall»)
Le reazioni locali si sono verificate più frequentemente con l'infusione di 24 ore che con quella di 3 ore. Si sono verificate durante un'infusione o ritardate di 7-10 giorni.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non è noto un antidoto in caso di sovradosaggio da paclitaxel. Le principali complicanze previste in caso di posologia eccessiva sono depressione del midollo, neurotossicità periferica e mucosite.
Proprietà/effetti
Codice ATC
L01CD01
Meccanismo d'azione
Paclitaxel è un agente antimitotico della classe di sostanze dei taxani. Paclitaxel favorisce l'aggregazione dei microtubuli dai dimeri di tubulina ed opera una stabilizzazione dei microtubuli prevenendone la depolimerizzazione. Questo provoca l'inibizione della normale riorganizzazione dinamica della struttura del microtubulo, essenziale per l'interfase vitale e per le funzioni mitotiche cellulari.
Inoltre, paclitaxel induce la formazione di anormali aggregazioni o fasci di microtubuli durante il ciclo della cellula e di astrosfere multiple di microtubuli durante la mitosi.
Farmacodinamica
Vedere la rubrica «Meccanismo d'azione».
Efficacia clinica
Trattamento di prima linea del carcinoma ovarico
Nel trattamento di prima linea del carcinoma ovarico, l'efficacia e la sicurezza di paclitaxel (Infusione in 3 o 24 ore) sono state valutate in due studi clinici, randomizzati e controllati contro ciclofosfamide 750 mg/m2 in combinazione con cisplatino 75 mg/m2.
Nello studio intergruppo (B-MS CA139-209), sono state arruolate più di 650 pazienti con carcinoma ovarico primario allo stadio FIGO IIb-c, III o IV. Le pazienti hanno ricevuto un massimo di nove cicli di trattamento con paclitaxel (175 mg/m2 in 3 ore) seguito da cisplatino (75 mg/m2) o terapia comparativa ciclofosfamide/cisplatino. Il tempo mediano di progressione («time to progression») era di 15,3 mesi contro 11,5 mesi e la sopravvivenza mediana («survival») era di 35,6 mesi contro 25,9 mesi.
Il secondo studio (GOG-111/BM-S CA139-022) ha valutato oltre 400 pazienti con carcinoma ovarico primario allo stadio FIGO III/IV con carcinoma residuo >1 cm dopo laparatomia o con carcinoma ovarico metastatico. Le pazienti hanno ricevuto un massimo di 6 cicli di trattamento con paclitaxel (135 mg/m2 in 24 ore) seguito da cisplatino (75 mg/m2) o terapia comparativa ciclofosfamide/cisplatino. Il tempo mediano di progressione era di 16,6 mesi contro 13,0 mesi e la sopravvivenza mediana era di 35,5 mesi contro 24,2 mesi.
Nelle pazienti con carcinoma ovarico in fase avanzata trattate con lo schema di infusione in 3 ore di paclitaxel/cisplatino si è osservata un'aumentata neurotossicità e artralgia/mialgia, ma una minore depressione midollare, in confronto alle pazienti trattate con ciclofosfamide/cisplatino.
Trattamento del carcinoma bronchiale non a piccole cellule
L'efficacia e la sicurezza di paclitaxel nel trattamento del carcinoma bronchiale non a piccole cellule sono state studiate in pazienti senza precedente chemioterapia in quattro studi di fase II (n=224) e in due studi randomizzati di fase III (n=931).
Negli studi di fase III, il paclitaxel (in combinazione con cisplatino 75 o 80 mg/m2) è stato più efficace in misura statisticamente significativa del trattamento di confronto (etoposide o teniposide insieme al cisplatino). Il tempo di progressione della malattia variava da 4,3 a 5,1 mesi nel gruppo di paclitaxel, con una sopravvivenza media di 9,3-10,0 mesi e un tasso di sopravvivenza a un anno del 36%-41%. In entrambi gli studi, si è potuto osservare un miglioramento significativo della qualità della vita delle persone in trattamento con paclitaxel.
Trattamento di prima linea del carcinoma metastatico della mammella, in combinazione con trastuzumab
Vedere l'informazione professionale di Herceptin (trastuzumab).
Trattamento secondario del carcinoma della mammella metastatico resistente alla terapia standard
In uno studio multicentrico randomizzato di fase III, i pazienti con recidive dopo una terapia adiuvante o dopo un pre-trattamento con chemioterapia combinata hanno ricevuto paclitaxel alla dose di 175 mg/m2 o 135 mg/m2 (come infusione di 3 ore). La percentuale di risposta globale per i 454 pazienti valutabili è stata del 26% (risposta completa in 17 casi, risposta parziale in 99 casi). La durata mediana della risposta, misurata dal primo giorno di trattamento, è stata di 8,1 mesi. Il tempo mediano di progressione è stato di 3,0 mesi per i pazienti con dosaggio a 135 mg/m2 e di 4,2 mesi per i pazienti con dosaggio a 175 mg/m2. Nel complesso, la sopravvivenza mediana (n=471) era di 11,7 mesi.
Terapia adiuvante del carcinoma della mammella
In uno studio americano intergruppo, randomizzato, in aperto di terapia adiuvante per il carcinoma mammario, 3121 pazienti con linfonodi positivi (stadio da I a III) sono state trattate con 4 cicli di paclitaxel 175 mg/m2 (T) dopo AC (doxorubicina + ciclofosfamide) o con la sola AC. Le pazienti con tumori con recettori ormonali positivi hanno ricevuto anche tamoxifene. L'analisi ad interim di questo studio con un follow-up mediano di 52,2 mesi ha mostrato un risultato significativamente migliore con AC + T. Il vantaggio della terapia aggiuntiva con paclitaxel in DFS («Disease Free Survival») era del 13% (Hazard Ratio 0,87) e in OS («Overall Survival») 14% (Hazard Ratio 0,86). Le percentuali di ricaduta erano 469/1551 (32%) nel braccio di trattamento AC e 432/1570 (27,5%) nel braccio di trattamento AC + T. Solo nelle pazienti con tumori negativi per il recettore degli estrogeni (senza trattamento con tamoxifene) il risultato della terapia aggiuntiva con paclitaxel era altamente significativo, con un hazard ratio di 0,71 nella DFS (95% CI 0,58-0,88; p <0,001). Nelle pazienti con tumori positivi per il recettore degli estrogeni e terapia aggiuntiva con tamoxifene (cioè 2/3 della popolazione dello studio), non è stata osservata alcuna differenza tra AC e AC + T (hazard ratio nella DFS 1,0). Anche nelle pazienti con tumori piccoli (<2 cm, T1) o nelle pazienti ad alto rischio con 10 o più linfonodi positivi (LN) o tumori >5 cm (T3), non sono state osservate differenze significative con la terapia aggiuntiva con paclitaxel.
Farmacocinetica
Assorbimento
I parametri farmacocinetici sono stati determinati dopo infusioni endovenose di 24 e 3 ore con dosi di paclitaxel di 135 mg/m2 e di 175 mg/m2. La variabilità intraindividuale nell'esposizione a paclitaxel è stata minima. Nell'infusione a breve durata la farmacocinetica è prevalentemente determinata dal macrogolglicerolo ricinoleato
Distribuzione
La distribuzione nell'organismo umano non è ancora stata completamente chiarita. Il volume medio di distribuzione di paclitaxel allo steady state è risultato compreso nell'intervallo 198-688 l/m2 a dimostrazione di una marcata distribuzione tissutale e/o di un legame a livello tissutale. Studi di legame in vitro indicano che l'89-98% del principio attivo si lega alle proteine plasmatiche. La presenza di cimetidina, ranitidina, desametasone o difenidramina non influenza il legame alle proteine.
Non c'è stata evidenza di un accumulo del principio attivo a seguito di successivi cicli di trattamento.
Metabolismo
Il paclitaxel è metabolizzato prevalentemente attraverso il sistema isoenzimatico del citocromo P450. I principali metaboliti del paclitaxel identificati erano 6α-idrossipaclitaxel, 3'-p-idrossipaclitaxel e 6α,3'-p-diidrossipaclitaxel, la cui formazione è catalizzata dal CYP2C8 e CYP3A4. Il metabolismo in 6α-idrossipaclitaxel è la principale via metabolica tramite CYP2C8. Vedere anche «Interazioni».
Eliminazione
A seguito della somministrazione endovenosa, paclitaxel mostra una diminuzione bifasica delle concentrazioni nel plasma, con il metabolismo epatico e la clearance biliare che sono i due principali meccanismi di eliminazione. L'emivita terminale media si ritiene compresa nell'intervallo 3,0-52,7 ore ed i valori medi della clearance totale corporea sono risultati compresi nell'intervallo 11,6-24,0 l/h/m2. La clearance corporea totale sembra diminuire con l'aumento dei livelli plasmatici di paclitaxel. I valori medi per la frazione cumulativa di principio attivo invariato escreto nelle urine sono da 1,3 a 12,6%, indicando una marcata clearance non renale.
Linearità/non linearità
Con l'infusione di 3 ore, dosi progressivamente maggiori hanno portato ad un profilo farmacocinetico di tipo non lineare.
Per un'infusione di 24 ore, la cinetica è approssimativamente dose-lineare.
Con l'infusione di 3 ore di 175 mg/m2, i valori di Cmax sono decuplicati mentre l'AUC è triplicata rispetto all'infusione di 24 ore di 135 mg/m2.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disfunzioni renali
Non è stato studiato l'effetto di una ridotta funzionalità renale sulla disponibilità di paclitaxel dopo un'infusione di 3 ore. Il paclitaxel non è dializzabile.
Disturbi della funzionalità epatica
La farmacocinetica di paclitaxel è stata studiata in 35 pazienti con elevati livelli di bilirubina. Un aumento dell'AUC è stato trovato a livelli di bilirubina tra 1 e 2× ULN, ma senza un aumento della tossicità; un aumento della mielotossicità è stato osservato a livelli di bilirubina >2× ULN.
Dati preclinici
Non sono disponibili studi sulla carcinogenicità. A causa del suo meccanismo d'azione, paclitaxel è una sostanza potenzialmente cancerogena e genotossica. Paclitaxel è risultato mutageno in sistemi cellulari di mammiferi sia in vitro che in vivo.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Il macrogolglicerolo ricinoleato può provocare la cessione del plastificante DEHP, [di-(2-etilesil)ftalato], da contenitori in plastica contenenti polivinilcloruro (PVC) (vedere anche «Indicazioni per la manipolazione»).
Contenuto di alcol
0,4 g/ml.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Concentrato nel flaconcino
Non conservare a temperature superiori a 25°C.
Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
La conservazione in frigorifero (2-8°C) e il congelamento del concentrato non ne altera la qualità.
La conservazione in frigorifero può dare luogo ad un precipitato che, dopo averlo riportato a temperatura ambiente, si ridissolve (se necessario mediante leggera agitazione). Se la soluzione rimane torbida e se si osserva un precipitato insolubile, non utilizzare il flaconcino.
Dopo l'apertura del flaconcino, l'eventuale concentrato residuo può essere conservato per non più di 28 giorni a temperatura ambiente (15-25°C) e alla normale luce ambientale.
Stabilità dopo apertura (soluzione per infusione)
La soluzione pronta per l'infusione (cfr. «Indicazioni per la manipolazione» di seguito) è stabile dal punto di vista chimico e fisico a temperatura ambiente (15-25°C) alla luce del giorno o in frigorifero (2-8°C) per 7 giorni quando diluita con soluzione di glucosio al 5%, e per 14 giorni quando diluita con soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente dopo la preparazione, se necessario può essere conservato al massimo per 24 ore a 2-8°C. Dopo la diluizione, il medicamento è destinato al monouso. Il contenuto dei contenitori parzialmente utilizzati deve essere eliminato.
Indicazioni per la manipolazione
Paclitaxel Accord è un concentrato e deve essere diluito ad una concentrazione finale di 0,3-1,2 mg/ml prima dell'infusione. Pertanto, per ciascun ml di soluzione stock sono necessari 4 ml (1,2 mg/ml)-19 ml (0,3 mg/ml) di una delle seguenti soluzioni:
·soluzione di cloruro di sodio 0,9%
·soluzione di glucosio 5%
Sciacquare accuratamente i set di infusione con una delle soluzioni compatibili di cui sopra prima dell'uso.
Paclitaxel Accord deve essere somministrato mediante un filtro in linea con membrana a micropori aventi diametro massimo di 0,22 μm (non è nota alcuna significativa diminuzione dell'efficacia dovuta alla somministrazione mediante sistema per infusione dotato di filtro in linea).
Il macrogolglicerolo ricinoleato contenuto nel preparato può provocare la cessione del plastificante DEHP [di-(2-etilesil)ftalato] che può essere rilasciato da materiale contenente PVC (sacche di plastica e set per infusione o altri presidi medico-chirurgici).
La soluzione per infusione deve pertanto essere preparata in contenitori privi di PVC (vetro, polipropilene, poliolefine) e somministrata mediante un set di infusione in polietilene. L'impiego di filtri (es. IVEX-2) che incorporino brevi dispositivi di entrata ed uscita in PVC non ha finora presentato significative cessioni di plastificanti.
Non deve essere utilizzato il dispositivo Chemo-Pin o strumenti simili con grossi aghi che possano danneggiare il tappo in gomma con conseguente impossibilità di garantire la sterilità del prodotto.
In condizioni d'uso normali, le soluzioni possono presentare una certa torbidità, che è dovuta al solvente (contenuto nel concentrato per soluzione per infusione). La torbidità non viene essere rimossa per filtrazione e non ha effetti negativi sul trattamento.
Precipitazioni
Raramente è stata riportata precipitazione durante l'infusione di paclitaxel, perlopiù alla fine del periodo di infusione di 24 ore. Sebbene la causa di detta precipitazione non sia stata chiarita, è probabilmente da collegare alla sovrasaturazione della soluzione diluita. Se la soluzione presenta precipitazione non può più essere utilizzata. Per ridurre il rischio di precipitazione, la soluzione per infusione deve essere utilizzata subito dopo la diluizione, evitando eccessivi scuotimenti, agitazioni o vibrazioni.
Manipolazione di medicamenti citostatici
Come per tutti i medicamenti citostatici, nella preparazione della soluzione per infusione di Paclitaxel Accord e nello smaltimento devono essere seguite le norme usuali per i medicamenti citostatici.
Numero dell'omologazione
66853 (Swissmedic).
Confezioni
Flaconcino (5 ml) da 30 mg: 1 [A]
Flaconcino (16,7 ml) da 100 mg: 1 [A]
Flaconcino (25 ml) da 150 mg: 1 [A]
Flaconcino (50 ml) da 300 mg: 1 [A]
Flaconcino (100 ml) da 600 mg: 1 [A]
Titolare dell'omologazione
Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.
Stato dell'informazione
Novembre 2023.