Voriconazol Accord® Compresse rivestite
Composizione
Principi attivi
Voriconazolum.
Sostanze ausiliarie
Lactosum monohydricum 63 mg (compressa rivestita con film da 50 mg) risp. 251 mg (compressa rivestita con film da 200 mg), Amylum pregelificatum, Carmellosum natricum conexum corresp. Natrium ca. 0.7 mg (compressa rivestita con film da 50 mg) risp. ca. 2.8 mg (compressa rivestita con film da 200 mg), Povidonum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Triacetinum, Titanii dioxidum (E171).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compresse rivestite con film da 50 mg e 200 mg.
Indicazioni/possibilità d'impiego
Voriconazol Accord (voriconazolo) è un antimicotico triazolico ad ampio spettro indicato nelle infezioni causate da organismi sensibili come:
·Trattamento dell'aspergillosi invasiva.
·Trattamento della candidemia in pazienti non neutropenici (per le sue proprietà – cfr. in particolare «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni» e «Effetti indesiderati» – Voriconazol Accord deve essere utilizzato come prima linea nei pazienti con gravi candidemie).
·Trattamento di gravi infezioni invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei).
·Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp.
Posologia/impiego
Indicazioni generali
Eventuali alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, come ad es. ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia, devono essere corrette prima di un trattamento con voriconazolo a causa dell'aumentato rischio di prolungamento dell'intervallo QTc e di aritmie cardiache (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Per garantire concentrazioni di voriconazolo il più possibile ottimali, si raccomanda un monitoraggio terapeutico dei farmaci (Therapeutic Drug Monitoring, TDM). Le concentrazioni di voriconazolo allo stato stazionario dovranno essere ≥1 µg/ml, senza superare un valore massimo pari a 5 µg/ml. Per indicazioni più dettagliate sulle concentrazioni target da raggiungere, si raccomanda di tenere in considerazione l'attuale letteratura o le linee guida terapeutiche delle associazioni professionali competenti.
La prosecuzione della terapia oltre i 6 mesi deve avvenire solo previa attenta valutazione del rischio-beneficio.
Le compresse rivestite con film di Voriconazol Accord devono essere assunte almeno un'ora prima o 2 ore dopo un pasto.
Posologia abituale
Adulti
Il trattamento deve essere avviato per via endovenosa (con un'altra preparazione di voriconazolo), in modo da raggiungere livelli plasmatici prossimi allo stato stazionario al primo giorno di trattamento. Il trattamento endovenoso deve essere proseguito per almeno 7 giorni prima di passare (in presenza di un miglioramento clinico significativo) al trattamento orale (cfr. «Efficacia clinica»). Data l'elevata biodisponibilità orale, è consigliabile passare dalla forma farmaceutica endovenosa a quella orale, se clinicamente indicato (cfr. «Farmacocinetica»).
Raccomandazioni posologiche dettagliate
| Pazienti con PC pari o superiore a 40 kg | Pazienti con PC inferiore a 40 kg |
Dose di carico
(nelle prime 24 h) | non raccomandata | non raccomandata |
Dose di mantenimento
(dopo le prime 24 h) | ogni 12 h | 100 mg, ogni 12 h |
Se la risposta del paziente è inadeguata, la dose di mantenimento per via orale può essere aumentata da 200 mg ogni 12 h a 300 mg ogni 12 h (o a 150 mg ogni 12 h per i pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg).
Se il paziente non tollera il trattamento con il dosaggio più alto, il dosaggio orale deve essere ridotto a intervalli di 50 mg fino a una dose minima di mantenimento pari a 200 mg ogni 12 h (o 100 mg ogni 12 h per i pazienti di meno di 40 kg).
Durata della terapia
La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica del paziente.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con disturbi acuti della funzionalità epatica. Si raccomanda tuttavia il monitoraggio continuo dell'aumento dei valori epatici.
Nei pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B) si raccomanda di utilizzare la dose di carico di Voriconazol Accord indicata, ma di dimezzare la dose di mantenimento (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).
Il voriconazolo non è stato esaminato in pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C).
Il voriconazolo è stato associato a lesioni epatiche e deve essere utilizzato in pazienti con gravi danni epatici solo se il beneficio è superiore al potenziale rischio. I pazienti con gravi danni epatici devono essere attentamente monitorati per gli effetti indesiderati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non è necessario alcun aggiustamento della posologia orale (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Ciò vale anche per i pazienti emodializzati.
Pazienti anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).
Bambini e adolescenti
Bambini da 2 a <12 anni e adolescenti di età 12-14 anni con peso corporeo <50 kg
Sulla base dei risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»), in questa fascia d'età si raccomanda la seguente posologia:
Dose di carico
(nelle prime 24 h) | non raccomandata |
Dose di mantenimento
(dopo le prime 24 h) | 9 mg/kg ogni 12 h (dose massima 350 mg ogni 12 h) |
Si raccomanda di iniziare la terapia per via endovenosa (con un'altra preparazione di voriconazolo). Una terapia orale deve essere presa in considerazione solo in presenza di un miglioramento clinico significativo. Si deve tenere presente che una dose endovenosa da 8 mg/kg determina un'esposizione al voriconazolo ca. 2 volte più alta rispetto ad una dose orale da 9 mg/kg.
Se la terapia non è sufficientemente efficace, la dose può essere aumentata in incrementi di 1 mg/kg (o in incrementi di 50 mg, se inizialmente è stata somministrata la dose orale massima da 350 mg). Se la terapia non è tollerata, la dose può essere ridotta a intervalli di 1 mg/kg (o a intervalli di 50 mg, se inizialmente è stata somministrata la dose orale massima da 350 mg).
La biodisponibilità orale può essere ridotta nei pazienti pediatrici di età 2-12 anni con malassorbimento e peso corporeo molto basso in relazione all'età. In questo caso si raccomanda una somministrazione endovenosa (con un'altra preparazione di voriconazolo).
Le raccomandazioni posologiche pediatriche per l'uso orale si basano su studi effettuati con una sospensione orale di un'altra preparazione di voriconazolo. La bioequivalenza tra la sospensione orale e le compresse rivestite con film non è stata esaminata nei bambini. L'assorbimento delle compresse potrebbe essere diverso nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti, in ragione del tempo di transito gastrointestinale presumibilmente limitato. Pertanto, nei bambini dai 2 a <12 anni e negli adolescenti di età 12-14 anni con peso corporeo <50 kg si raccomanda l'utilizzo di una sospensione orale di un'altra preparazione di voriconazolo.
L'uso in pazienti di età <12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato esaminato.
Tutti gli altri adolescenti (12-14 anni e ≥50 kg; 15-17 anni, indipendentemente dal peso corporeo)
Posologia come negli adulti.
Bambini di età inferiore a 2 anni
L'efficacia e la sicurezza nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state esaminate (cfr. «Proprietà/effetti»). Pertanto, il voriconazolo non può essere raccomandato nei bambini di età inferiore a 2 anni.
Particolari gruppi di pazienti
Pazienti in terapia con fenitoina
In caso di uso concomitante di voriconazolo e fenitoina, la dose di mantenimento deve essere aumentata (cfr. «Interazioni»). In questo caso, la dose di mantenimento di voriconazolo per via orale è di 400 mg ogni 12 h (o 200 mg ogni 12 h in pazienti con peso corporeo <40 kg).
Pazienti in terapia con efavirenz
In caso di uso concomitante di voriconazolo orale ed efavirenz (in dosi aggiustate, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), la dose di mantenimento di voriconazolo per via orale deve essere aumentata (cfr. «Interazioni»); in questo caso, è pari a 400 mg ogni 12 h.
Controindicazioni
Uso concomitante con (cfr. «Interazioni»):
·carbamazepina.
·substrati del CYP3A4 noti per l'effetto di prolungamento dell'intervallo QTc.
·efavirenz a dosaggio standard (400 mg e superiore, una volta al giorno).
·ritonavir ad alto dosaggio (400 mg o superiore, 2 volte al giorno).
·alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4.
·finerenone.
·preparati a base di erba di San Giovanni.
·fenobarbital e altri barbiturici a lunga durata d'azione.
·rifabutina.
·rifampicina.
·sirolimus.
·determinati psicofarmaci come quetiapina, sertindolo.
·determinati antiaritmici come lercanidipina, ranolazina.
·venetoclax (all'inizio della terapia e durante la fase di titolazione).
Ipersensibilità al voriconazolo o a uno qualsiasi degli altri componenti.
Avvertenze e misure precauzionali
Sistema cardiovascolare
Alcuni azoli, incluso il voriconazolo, sono stati associati ad un prolungamento dell'intervallo QT (cfr. «Proprietà/effetti - Farmacodinamica di sicurezza»). Rari casi di torsioni di punta si sono verificati durante l'uso di voriconazolo in pazienti che presentavano una concomitanza di ulteriori fattori di rischio. Il voriconazolo deve essere impiegato con cautela in pazienti con tali fattori di rischio. Questi comprendono un prolungamento congenito o acquisito dell'intervallo QT, cardiomiopatie (soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca), aritmie sintomatiche preesistenti, bradicardia sinusale nonché terapie concomitanti con medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT.
Prima dell'inizio e durante il trattamento con voriconazolo deve essere monitorato l'equilibrio elettrolitico e, se necessario, devono essere corretti disturbi come ipokaliemie, ipocalcemie e ipomagnesiemie.
Fototossicità
Il voriconazolo può portare a reazioni di fotosensibilità e soprattutto di fototossicità. Pertanto, tutti i pazienti devono essere istruiti ad evitare l'esposizione al sole e ad altri UV (come i solarium) durante il trattamento con voriconazolo e a utilizzare le misure protettive del caso (come creme solari con fattore di protezione elevato e indumenti coprenti). I pazienti che, durante l'uso di voriconazolo, sviluppano modificazioni cutanee come le lentiggini devono continuare ad evitare l'esposizione al sole e a sottoporsi al monitoraggio dermatologico anche dopo l'interruzione del preparato.
Tutte le misure menzionate in questa sede sono particolarmente importanti nei bambini e negli adolescenti e devono essere attuate in modo coerente soprattutto in questa popolazione. Oltre a reazioni fototossiche acute sono state osservate anche altre modificazioni cutanee che possono rappresentare segni di fototossicità, come cheilite, lupus eritematoso cutaneo o pseudoporfiria.
Durante l'uso di alcuni medicamenti, come in particolare il metotrexato (ma anche alcuni antibiotici fotosensibilizzanti e medicamenti antineoplastici), possono ripresentarsi eritemi indotti dai raggi UV (come l'ustione solare o la dermatite causata da radioterapia) nel quadro della cosiddetta «reazione da richiamo». In caso di uso concomitante di tali medicamenti e voriconazolo, il rischio di reazioni da fototossicità potrebbe essere aumentato. Casi del genere sono stati riportati con l'uso concomitante di metotrexato.
Carcinomi a cellule squamose della cute
L'uso di voriconazolo è associato ad un aumentato rischio di carcinomi a cellule squamose della cute. Casi del genere sono stati osservati anche nei bambini e negli adolescenti. La maggior parte di questi tumori è stata preceduta da reazioni fototossiche acute e lesioni precancerose, come ad es. cheratosi attiniche o malattia di Bowen. In una parte dei pazienti sono stati osservati carcinomi a cellule squamose multipli o crescita aggressiva con infiltrazione locale e/o metastasi a distanza e tendenza alla recidiva, raramente con esito fatale. Mentre le cheratosi attiniche sono risultate parzialmente reversibili dopo l'interruzione del voriconazolo, nei carcinomi a cellule squamose già manifesti ulteriori recidive si sono verificate in alcuni casi anche dopo l'interruzione.
Un forte aumento del rischio è presente soprattutto nei pazienti trapiantati in terapia immunosoppressiva (ad es. dopo trapianto di polmone o di cellule staminali). Il rischio aumenta inoltre con la dose e la durata d'uso del voriconazolo.
Nella valutazione del rischio-beneficio devono essere considerati, oltre ai fattori di rischio menzionati, anche i tumori cutanei maligni e premaligni all'anamnesi e le lesioni precancerose preesistenti.
Anche a causa del rischio di tumori cutanei, durante l'uso del voriconazolo occorre garantire una rigorosa protezione UV, soprattutto nei bambini e negli adolescenti (cfr. sopra).
Tutti i pazienti nei quali viene usato il voriconazolo devono essere sottoposti a monitoraggio dermatologico per il riconoscimento precoce delle reazioni fototossiche e soprattutto delle alterazioni premaligne. Ciò vale soprattutto in presenza di ulteriori fattori di rischio (come ad es. forte immunosoppressione dopo trapianto di polmone o di cellule staminali) nonché ai primi segni di fototossicità. Il tipo e la frequenza delle valutazioni devono essere stabiliti in base alla situazione di rischio individuale del paziente.
Poiché il rischio dipende dalla durata d'uso, il voriconazolo deve essere usato per il periodo più breve possibile, soprattutto in presenza di ulteriori fattori di rischio. In caso di fototossicità acuta, ma soprattutto se si manifestano cheratosi attiniche o si sospetta la presenza di un carcinoma a cellule squamose, devono essere considerate l'interruzione del voriconazolo e la sua sostituzione con un altro antimicotico.
Sono stati inoltre riportati singoli casi di melanomi maligni.
Altre reazioni cutanee gravi
Sia negli studi clinici che dopo l'omologazione, con l'utilizzo del voriconazolo sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee e mucosali (ad es. bollose o esfoliative), come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) o la sindrome DRESS (reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici). Tali reazioni possono comportare un rischio per la vita. I pazienti che sviluppano modificazioni cutanee devono essere attentamente monitorati. La terapia con voriconazolo deve essere definitivamente interrotta in caso di reazioni cutanee gravi oppure di una progressione delle modificazioni cutanee o formazione di vescicole.
Occhio
Sia negli studi clinici sia dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati effetti indesiderati a carico dell'occhio (cfr. «Proprietà/effetti – Farmacodinamica di sicurezza»). Negli studi clinici, fino al 26% dei pazienti ha riportato disturbi visivi (come ad es. visione annebbiata, mosche volanti, variazioni della visione dei colori, cecità notturna, abbagli visivi anormali, oscillopsia, acuità visiva ridotta o scotomi) o fotofobia. Nella maggior parte dei casi, questi disturbi visivi erano spontaneamente e completamente reversibili entro 60 minuti. Tali disturbi potrebbero essere associati all'aumento delle concentrazioni plasmatiche o a dosaggi elevati. Vi sono evidenze di una riduzione della frequenza con l'uso ripetuto di voriconazolo.
Inoltre, sono stati riportati effetti indesiderati persistenti a carico dell'occhio, come neurite ottica e papilledema. Il possibile meccanismo d'azione non è noto. Se durante l'uso di voriconazolo si manifestano disturbi visivi persistenti è necessaria una visita oculistica.
In caso di trattamento prolungato (ossia per più di 28 giorni), devono essere monitorate le funzioni visive, in particolare acuità visiva, campo visivo e percezione dei colori.
Epatotossicità
Negli studi clinici con voriconazolo, nel 18% (319/1768) degli adulti trattati e nel 25.8% (73/283) dei bambini trattati, che hanno ricevuto voriconazolo per la terapia o la profilassi di infezioni micotiche invasive, si sono verificati aumenti >3 volte il limite superiore di normalità [upper limit of normal, ULN]. Le anomalie alle prove di funzionalità epatica potrebbero essere associate all'aumento delle concentrazioni plasmatiche o a dosaggi più elevati. La maggior parte delle alterazioni dei valori epatici è rientrata durante la terapia senza aggiustamenti della dose o dopo una riduzione della dose o l'interruzione della terapia.
Un aumento degli enzimi epatici è stato osservato più comunemente nei bambini rispetto agli adulti (cfr. «Effetti indesiderati»).
Sono stati anche riportati casi di gravi disturbi della funzionalità epatica (incluse epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante), in parte con esito fatale. Una grave epatotossicità è stata osservata soprattutto in pazienti con gravi patologie di base (prevalentemente in presenza di malignità ematologiche). Disturbi temporanei della funzionalità epatica, inclusi ittero ed epatite, si sono invece verificati anche in pazienti senza altri fattori di rischio riconoscibili.
Monitoraggio dei parametri di funzionalità epatica
All'inizio del trattamento con voriconazolo devono essere esaminati i parametri della funzionalità epatica (inclusa la bilirubina); se viene rilevato un aumento dei valori epatici, controlli di routine devono essere effettuati anche durante la terapia con Voriconazol Accord per individuare l'insorgenza di un disturbo della funzionalità epatica più grave. Un'interruzione della terapia con Voriconazol Accord deve essere considerata ai primi sintomi indicativi di una lesione epatica.
Funzionalità renale
Casi di insufficienza renale acuta sono stati osservati durante la terapia con voriconazolo in pazienti gravemente malati. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di disturbi della funzionalità renale (soprattutto attraverso la determinazione della creatinina sierica). Poiché i pazienti trattati con voriconazolo spesso ricevono contemporaneamente medicamenti nefrotossici e/o presentano malattie concomitanti che possono portare ad una riduzione della funzionalità renale, l'eventuale nesso causale non può essere valutato.
Funzionalità pancreatica
Durante il trattamento con Voriconazol Accord, i pazienti (soprattutto i bambini) con fattori di rischio per una pancreatite acuta (ad es. a causa di una precedente chemioterapia o di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche) devono essere monitorati per l'insorgenza di pancreatite.
Funzionalità surrenale
Gli antimicotici azolici inibiscono la sintesi degli steroidi nella corteccia surrenale. Con l'uso di antimicotici azolici sistemici (in particolare con il ketoconazolo, ma anche con il voriconazolo) sono stati riportati casi di insufficienza della corteccia surrenale. I casi con voriconazolo osservati sono risultati reversibili dopo l'interruzione del medicamento.
Si è osservata insufficienza della corteccia surrenale (nonché casi di sindrome di Cushing con o senza conseguente insufficienza della corteccia surrenale) in particolare in pazienti trattati in concomitanza con corticosteroidi. Lo sviluppo di insufficienza della corteccia surrenale in questi casi può essere mitigata mediante inibizione del metabolismo dei corticosteroidi (cfr. «Interazioni») con esposizione aumentata commisuratamente e successiva soppressione della funzionalità della corteccia surrenale.
I pazienti in trattamento a lungo termine a base di corticosteroidi (compresi i corticosteroidi inalatori, come ad es. il budesonide) devono pertanto essere scrupolosamente monitorati per l'insorgenza di un disturbo della funzionalità della corteccia surrenale sia durante il trattamento con voriconazolo che dopo l'interruzione di voriconazolo. I pazienti devono essere informati circa i possibili sintomi della sindrome di Cushing e dell'insufficienza della corteccia surrenale e devono essere istruiti di consultare immediatamente un medico qualora si manifestassero tali sintomi.
Sistema muscoloscheletrico
Casi di periostite sono stati osservati in pazienti trapiantati in terapia a lungo termine con voriconazolo. Se il paziente sviluppa dolore allo scheletro e reperti radiologici compatibili con una periostite, deve essere considerata l'interruzione di voriconazolo.
Ipersensibilità agli azoli
Voriconazol Accord deve essere usato con cautela in pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.
Uso nei bambini
Non sono disponibili dati sull'efficacia e la sicurezza in pazienti di età inferiore a 2 anni. Il voriconazolo può essere impiegato nei bambini a partire dal 2° anno di vita.
La biodisponibilità orale può essere ridotta nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni con malassorbimento e peso corporeo molto basso per la loro età. In questo caso, si raccomanda l'uso endovenoso di voriconazolo (con un'altra preparazione di voriconazolo).
La funzionalità epatica deve essere monitorata nei bambini come negli adulti.
Interazioni rilevanti (cfr. anche la rubrica «Interazioni»)
Ritonavir
La somministrazione concomitante di voriconazolo e ritonavir a basso dosaggio (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rischio-beneficio non giustifichi l'uso di voriconazolo (cfr. «Interazioni»). Per dosi più elevate, cfr. «Controindicazioni».
Fenitoina
L'uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato, a meno che il beneficio terapeutico non sia superiore al potenziale rischio (cfr. «Interazioni»). Se la fenitoina è somministrata in concomitanza con il voriconazolo, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli di fenitoina.
Everolimus
Si deve prevedere un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di everolimus a opera del voriconazolo. Poiché i dati attualmente disponibili non sono sufficienti per formulare le raccomandazioni posologiche del caso, la somministrazione concomitante non è consigliata (cfr. «Interazioni»).
Inibitori della tirosin-chinasi (substrati del CYP3A4)
In caso di somministrazione concomitante di voriconazolo e inibitori della tirosin-chinasi (TKI), si deve prevedere un aumento delle concentrazioni plasmatiche di TKI e un conseguente rischio aumentato dei loro effetti indesiderati. L'entità dell'interazione non è la stessa per tutti i principi attivi interessati, per cui occorre tenere conto anche dell'informazione professionale del rispettivo TKI. In generale, l'uso concomitante deve essere evitato. Se tale uso è inevitabile, si raccomandano una riduzione della dose di TKI e un rigoroso monitoraggio.
Efavirenz
Quando voriconazolo è somministrato insieme ad efavirenz, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 h e la dose di efavirenz ridotta a 300 mg una volta al giorno (cfr. «Interazioni»). Al completamento della terapia con voriconazolo deve essere ripristinata la posologia originaria di efavirenz.
Oppiacei
Se il voriconazolo è somministrato in concomitanza con oppiacei a breve durata d'azione metabolizzati tramite il CYP3A4 (come fentanil, alfentanil e sufentanil), deve essere considerata una riduzione della dose dell'oppiaceo (cfr. «Interazioni»). Può rendersi necessario un rigoroso monitoraggio degli effetti collaterali degli oppiacei (ad es. monitoraggio prolungato della funzionalità respiratoria). Lo stesso vale anche per gli oppiacei a lunga durata d'azione metabolizzati tramite il CYP3A4 (come l'idrocodone o l'ossicodone).
Metadone
La somministrazione concomitante con voriconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche di metadone (cfr. «Interazioni»). Pertanto, è necessario un rigoroso monitoraggio degli effetti indesiderati e dei sintomi di tossicità del metadone, in particolare del prolungamento dell'intervallo QT. Può essere indicata una riduzione della dose di metadone.
Fluconazolo
La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha portato ad un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche del voriconazolo (cfr. «Interazioni»). Data la lunga emivita del fluconazolo, si deve prestare attenzione agli effetti collaterali associati al voriconazolo, quando il voriconazolo è utilizzato in maniera sequenziale dopo il fluconazolo.
Sostanze ausiliarie di particolare interesse
Lattosio
Voriconazol Accord compresse rivestite con film contiene lattosio e i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Interazioni farmacocinetiche
Il voriconazolo è un inibitore clinicamente rilevante degli isoenzimi CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 del citocromo P450 ed è inoltre un substrato per questi enzimi. Pertanto il voriconazolo presenta un potenziale significativo per l'aumento delle concentrazioni plasmatiche delle sostanze che vengono metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450, in particolare per le sostanze che vengono metabolizzate dal CYP3A4, poiché il voriconazolo è un inibitore potente del CYP3A4. L'entità delle rispettive variazioni dipende in parte dal substrato. Viceversa, gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono aumentare o ridurre la concentrazione plasmatica del voriconazolo. Non è possibile citare qui tutti i potenziali partner di interazione in dettaglio. Pertanto, in caso di utilizzo concomitante con altri medicamenti, si devono consultare anche le informazioni professionali di questi prodotti, così da informarsi sulle loro vie metaboliche oltre che su eventuali aggiustamenti della dose (o altri provvedimenti). Questo vale in misura maggiore per i pazienti con terapie concomitanti multiple.
Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica del voriconazolo
Il metabolismo del voriconazolo può essere influenzato dall'utilizzo concomitante di induttori o inibitori di CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19, oltre che di medicamenti che vengono altrettanto metabolizzati da questi enzimi. Pertanto, si può avere una riduzione dell'efficacia o un aumento del rischio di effetti indesiderati. È opportuno notare che per alcuni medicamenti che possono influenzare la farmacocinetica del voriconazolo, è possibile che, viceversa, la loro farmacocinetica possa essere influenzata dalla somministrazione concomitante del voriconazolo. Cfr. anche «Influsso del voriconazolo sulla farmacocinetica di altre sostanze».
Induttori di CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19
In studi clinici di interazione, la somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 ha portato a una riduzione dell'esposizione del voriconazolo (AUC) di più del 50%.
La somministrazione concomitante dei seguenti induttori del CYP450 con il voriconazolo è controindicata: barbiturici a lunga durata d'azione (ad es. fenobarbital), carbamazepina, efavirenz a dosaggio standard (400 mg e più, una volta al giorno), erba di San Giovanni (induttore del CYP450), rifabutina, rifampicina, ritonavir ad alto dosaggio (400 mg o più, 2 volte al giorno).
Gli induttori moderati del CYP3A4 e gli induttori di CYP2C9 o CYP2C19 possono altresì portare a una riduzione clinicamente rilevante dell'esposizione del voriconazolo. Se la somministrazione concomitante è inevitabile, durante la terapia concomitante la risposta clinica deve essere scrupolosamente monitorata e in caso di evidenze di efficacia insufficiente, si deve eventualmente aumentare la dose di voriconazolo o prediligere una terapia antimicotica alternativa.
Esempi di principi attivi che possono portare a un'esposizione ridotta del voriconazolo e/o richiedono un aggiustamento della dose di voriconazolo: efavirenz (300 mg una volta al giorno), flucloxacillina, letermovir (induttore di CYP2C9 e CYP2C19), fenitoina, ritonavir a basso dosaggio (100 mg due volte al giorno).
Inibitori di CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19
Gli inibitori di questi isoenzimi possono aumentare la concentrazione plasmatica del voriconazolo. La somministrazione concomitante con il voriconazolo deve avvenire con cautela e il paziente deve essere scrupolosamente monitorato per l'insorgenza di effetti indesiderati.
Esempi di principi attivi che possono portare a un'aumentata esposizione del voriconazolo: fluconazolo (inibitore di CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4), omeprazolo, contraccettivi ormonali combinati.
Influsso del voriconazolo sulla farmacocinetica di altre sostanze
Il voriconazolo è un inibitore potente del CYP3A4 oltre che un inibitore clinicamente rilevante di CYP2C9 e CYP2C19. Il metabolismo dei medicamenti metabolizzati da uno di questi enzimi, in particolare dal CYP3A4, può essere significativamente ridotto in caso di somministrazione concomitante di voriconazolo. In questo modo, le concentrazioni plasmatiche di tali medicamenti possono aumentare e i loro effetti desiderati e indesiderati possono essere rafforzati o prolungati. Le conseguenze che ne derivano dipendono dal rispettivo principio attivo e dal suo indice terapeutico. Pertanto, deve essere valutato un attento monitoraggio e/o un aggiustamento della dose durante la terapia concomitante e anche nelle prime settimane dopo l'interruzione del voriconazolo.
In particolare i substrati del CYP3A4, i quali hanno il potenziale di prolungare la durata dell'intervallo QT, in caso di utilizzo concomitante con il voriconazolo comportano il rischio di tachiaritmie ventricolari, comprese torsioni di punta. La somministrazione concomitante di voriconazolo assieme a tali medicamenti può pertanto essere controindicata (cfr. anche «Controindicazioni»).
L'uso concomitante di voriconazolo e finerenone è controindicato, poiché può portare a un aumento significativo dell'esposizione a finerenone e del rischio di effetti collaterali gravi.
È opportuno osservare anche che, nel caso di medicamenti il cui principio attivo è applicato come pro-farmaco e che viene convertito in sostanza attiva in caso di coinvolgimento sostanziale del CYP3A4 (o CYP2C9/2C19), l'uso concomitante di un inibitore enzimatico come il voriconazolo può portare a una riduzione clinicamente rilevante delle concentrazioni plasmatiche del principio attivo e quindi a una ridotta efficacia (questo vale ad es. per carbamazepina, clopidogrel, primidone o acido valproico).
Dopo il termine del trattamento, le concentrazioni di voriconazolo diminuiscono a velocità diverse a seconda della dose e della durata del trattamento. Di conseguenza, si riducono progressivamente anche i livelli plasmatici dei substrati del CYP3A4 somministrati in concomitanza. In caso di somministrazione concomitante di sostanze con una finestra terapeutica stretta (come ad es. la ciclosporina), si devono pertanto monitorare i relativi livelli plasmatici anche dopo l'interruzione del voriconazolo ed eventualmente aggiustare la dose.
Substrati del CYP34: negli studi clinici di interazione, la somministrazione concomitante di voriconazolo e substrati del CYP3A4 ha portato a un aumento dell'esposizione ai substrati, la cui entità era dipendente dal substrato (cfr. Tabella delle interazioni 2 di seguito).
L'utilizzo concomitante dei seguenti medicamenti con il voriconazolo è pertanto controindicato: substrati del CYP3A4 che prolungano l'intervallo QTc (ad es. amiodarone, chinidina, domperidone, aloperidolo, ivabradina, pimozide), alcaloidi della segale cornuta metabolizzati dal CYP3A4 (ergotamina, diidroergotamina), finerenone, sirolimus.
Tabelle delle interazioni
La seguente tabella (Tabella delle interazioni 1) presenta degli esempi di medicamenti che influenzano la farmacocinetica del voriconazolo, il cui metabolismo è influenzato dal voriconazolo, o con i quali può insorgere un'interazione reciproca. Questa lista non è esaustiva. Pertanto, in linea di principio è necessario tenere conto delle informazioni professionali degli altri medicamenti utilizzati in concomitanza con il voriconazolo. Si possono considerare effetti simili con altri principi attivi non menzionati, anch'essi substrati, inibitori o induttori di CYP3A4, CYP2C2 o CYP2C19.
Le seguenti raccomandazioni sono definite come segue:
·«Controindicato»: substrati di CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 con effetti indesiderati potenzialmente gravi ed eventualmente irreversibili (come ad es. torsioni di punta, rabdomiolisi, ecc.). Il medicamento non deve essere in alcun caso somministrato in concomitanza con il voriconazolo (cfr. «Controindicazioni».
·«Non raccomandato»: substrati di CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 che comportano concentrazioni plasmatiche aumentate o ridotte con un rischio notevolmente aumentato di effetti indesiderati clinicamente rilevanti, oppure per cui una ridotta efficacia rappresenta un rischio rilevante per il paziente. Un utilizzo del relativo medicamento durante il trattamento o nelle prime settimane dopo l'interruzione del voriconazolo si deve evitare, a meno che i benefici non superino i rischi potenzialmente aumentati. Nel caso in cui, a causa di una mancanza di alternative o di intollerabilità ai principi attivi alternativi, una somministrazione concomitante fosse inevitabile, il paziente deve essere scrupolosamente e attentamente monitorato ed eventualmente deve essere aggiustato il dosaggio del medicamento somministrato in concomitanza. Per i principi attivi per cui sono definite concentrazioni target, si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche (cosiddetto «therapeutic drug monitoring», TDM).
·«Utilizzare con cautela»: substrati di CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 per cui concentrazioni plasmatiche aumentate o ridotte possono rappresentare un rischio clinicamente rilevante. Se il medicamento viene utilizzato in concomitanza con il voriconazolo, si raccomanda un monitoraggio scrupoloso. Per i principi attivi per cui sono definite concentrazioni target, si raccomanda un TDM. Eventualmente il dosaggio del medicamento somministrato in concomitanza deve essere aggiustato.
·«Utilizzo possibile»: nessuna interazione clinicamente rilevante. Un utilizzo concomitante del principio attivo assieme al voriconazolo è possibile e un aggiustamento della dose non è necessario.
Tabella delle interazioni 1
Tipo di raccomandazione | Esempi di principi attivi interessati |
| Avanafil Barbiturici a lunga durata d'azione (ad es. fenobarbital) Carbamazepina Efavirenz a dosaggio standard Alcaloidi della segale cornuta metabolizzati dal CYP3A4 (ad es. ergotamina, diidroergotamina) Finerenone Preparati a base di erba di San Giovanni Lercanidipina Quetiapina Ranolazina Rifabutina/Rifampicina Ritonavir ad alto dosaggio Sertindolo Sildenafil nell'indicazione ipertensione idiopatica polmonare Sirolimus Ticagrelor Substrati del CYP3A4 per cui è noto un effetto di prolungamento dell'intervallo QT (ad es. amiodarone, chinidina, domperidone, dronedarone, aloperidolo, lurasidone, ivabradina) |
Non raccomandato | Everolimus (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali») Fluconazolo Flucloxacillina Letermovir Midazolam per via orale Fenitoina (cfr. anche «Posologia/impiego») Ritonavir a basso dosaggio Rivaroxaban Alcuni inibitori della tirosin-chinasi (ad es. bosutinib, ceritinib, cobimetinib, ibrutinib, nilotinib, ribociclib; cfr. anche sotto alla voce «utilizzare con cautela...») Venetoclax (controindicato durante la fase di titolazione!) Diversi principi attivi antineoplastici (ad es. trabectedin) |
Utilizzare con cautela (ed eventualmente con aggiustamento della dose) | Apixaban Aprepitant Benzodiazepine (ad es. midazolam) Ciclosporina Derivati cumarinici Efavirenz a dosaggio ridotto (cfr.«Posologia/impiego») Ivacaftor Corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A4 (ad es. idrocortisone, desametasone o budesonide) Metadone FANS medabolizzati dal CYP2C9 (ad es. diclofenac, ibuprofene) Omeprazolo Oppiacei a breve durata d'azione (ad es. alfentanil, fentanil, sufentanil) Oppiacei a lunga durata d'azione (ad es. ossicodone, idrocodone) Inibitori della pompa proteica metabolizzati dal CYP2C19 Sildenafil nell'indicazione della disfunzione erettile Statine Sulfoniluree Tacrolimus Tadalafil Alcuni inibitori della tirosin-chinasi (ad es. axitinib, cabozantinib, dabrafenib, dasatinib, gefitinib, sunitinib; cfr. anche sopra alla voce «non raccomandato») Vardenafil Venlafaxin Zopiclone Diversi principi attivi antineoplastici (ad es. docetaxel, trastuzumab) Diversi principi attivi antivirali (ad es.delavirdina, nelfinavir, nevirapina, saquinavir) Alcaloidi della vinca |
In caso di utilizzo concomitante di combinazioni antivirali (HIV o HCV), si deve tenere presente che l'effetto netto dell'interazione prevedibile dipende fortemente dalle proprietà farmacocinetiche dei principi attivi contenuti (substrati, induttori, inibitori enzimatici).
Per i medicamenti per cui sono disponibili studi specifici di interazione con il voriconazolo, nella seguente tabella delle interazioni 2 sono indicati i risultati in dettaglio («QD» = una volta al giorno, «BID» = due volte al giorno, «TID» = tre volte al giorno). In generale, gli studi di interazione sono stati condotti su volontari sani di sesso maschile con una somministrazione ripetuta di 200 mg di voriconazolo per via orale ogni 12 h fino al raggiungimento dello stato stazionario.
Il rapporto è stato classificato come segue:
↑: rapporto <2; ↑↑: 2≤ rapporto <5; ↑↑↑: rapporto ≥5; ↓: rapporto >0.6; ↓↓: 0.2< rapporto ≤0.6; ↓↓↓: rapporto ≤0.2; ↔: nessuna variazione rilevante
Tabella delle interazioni 2
Medicamento | Regime di trattamento | Test rapporto/Riferimento
(IC 90% o 95%)a | Raccomandazione |
Alfentanil | Dose singola | Alfentanil: ↑↑↑ AUC0-∞ 5.92 (5.20, 6.71) Emivita 4.39 (4.10, 4.69) | Utilizzare con cautela (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») |
Azitromicina | 500 mg QD con voriconazolo 200 mg BID | Voriconazolo: ↔ Cmax 1.18 (0.99, 1.40) AUCT 1.08 (0.95, 1.22) | Utilizzo possibile |
Ciclosporina (in pazienti stabili con trapianto renale) | 150-375 mg QD con voriconazolo 200 mg BID | Ciclosporina: ↑ Cmax 1.13 (0.90, 1.41) AUCT 1.70 (1.47, 1.96) | Utilizzare con cautela |
Cimetidina | 400 mg BID con voriconazolo 200 mg BID | Voriconazolo: ↑ Cmax 1.18 (1.06, 1.32) AUCT 1.23 (1.13, 1.33) | Utilizzo possibile |
Diclofenac | 50 mg dose singola | Diclofenac: ↑↑ Cmax 214% (128, 300)* AUC0-∞ 178% (143, 212)* Differenza *% (IC 95%) | Utilizzare con cautela |
Digossina | 0.25 mg QD | Digossina: ↔ Cmax 0.96 (0.88, 1.04) AUCT 0.93 (0.87, 1.00) | Utilizzo possibile |
Efavirenz | 400 mg QD con voriconazolo 200 mg BID | Efavirenz (rispetto alla monoterapia 600 mg QD): ↑ Cmax 1.37 (1.29, 1.46) AUCT 1.43 (1.36, 1.51) Voriconazolo: ↓↓ Cmax 0.34 (0.27, 0.43) AUCT 0.20 (0.16, 0.25) | Controindicato |
Efavirenz | 300 mg QD con voriconazolo 400 mg BID | Efavirenz (rispetto alla monoterapia 600 mg QD): ↔ Cmax 0.96 (0.88, 1.03) AUCT 1.17 (1.06, 1.29) Voriconazolo (rispetto alla monoterapia 200 mg BID): ↔ Cmax 1.23 (0.99, 1.53) AUCT 0.93 (0.77, 1.13) | Utilizzare con cautela (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali») |
Efavirenz | 300 mg QD con voriconazolo 300 mg BID | Efavirenz (rispetto alla monoterapia 600 mg QD): ↔ Cmax 0.86 (0.79, 0.93) AUCτ 1.01 (0.92, 1.11) Voriconazolo (rispetto alla monoterapia 200 mg BID): ↓↓ Cmax 0.64 (0.51, 0.79) AUCT 0.45 (0.38, 0.55) | Utilizzare con cautela (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali») |
Eritromicina | 1 g BID con voriconazolo 200 mg BID | Voriconazolo: ↔ Cmax 1.08 (0.91, 1.28) AUCT 1.01 (0.89, 1.15) | Utilizzo possibile |
Fentanil | 5 µg/kg e.v. dose singola | Fentanil: ↑ AUC0-∞ 1.34 (1.12, 1.60) | Utilizzare con cautela (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») |
Finerenone | | Sebbene non sia stato esaminato, è probabile che il voriconazolo aumenti significativamente la concentrazione plasmatica di finerenone. | Controindicato |
Fluconazolo | 200 mg QD con voriconazolo 200 mg QD | Voriconazolo: ↑ Cmax 1.57 (1.20, 2.07) AUCT 1.79 (1.41, 2.28) | Non raccomandato |
Ibuprofene | 400 mg dose singola | S-Ibuprofene: ↑ Cmax 1.20 (1.09, 1.32) AUC 2.01 (1.80 - 2.22) | Utilizzare con cautela |
Indinavir | 800 mg TID | Indinavir: ↔ Cmax 0.91 (0.83, 1.01) AUCT 0.88 (0.77, 1.00) Voriconazolo: ↔ Cmax 1.02 (0.91, 1.14) AUCT 1.07 (0.98, 1.18) | Utilizzo possibile |
Erba di San Giovanni | 300 mg TID, 400 mg di voriconazolo dose unica | Voriconazolo: ↓↓ AUC0-∞ ↓ 59%** **Nessun dato su rapporto e IC 90% | Controindicato |
Letermovir | 480 mg QD | Voriconazolo: ↓↓ Cmax 0.61 (0.53, 0.71) AUC0-12 0.56 (0.51, 0.62) | Non raccomandato |
Metadone | 30-100 mg QD | R-Metadone (activ): ↑ Cmax 1.31 (1.22, 1.40) AUCτ 1.47 (1.38, 1.57) S-Metadone: ↑ Cmax 1.65 (1.53, 1.79) AUCT 2.03 (1.85, 2.24) Il metadone non ha avuto influssi rilevanti sul livello plasmatico del voriconazolo. | Utilizzare con cautela (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») |
Midazolam | 0.05 mg/kg EV dose singola 7.5 mg per via orale dose singola | Midazolam: AUC0-∞ ↑ 3.7 volte Midazolam Cmax ↑ 3.8 volte AUC0-∞ ↑ 10.3 volte | Utilizzare con cautela Non raccomandato |
Acido micofenolico | 1 g dose singola | Acido micofenolico: ↔ Cmax 1.02 (0.91, 1.15) AUCt 1.10 (1.05,1.15) | Utilizzo possibile |
Noretisterone/Etinilestradiolo | 1 mg/0.035 mg (contraccettivo ormonale combinato) | Etinilestradiolo: ↑ Cmax 1.36 (1.28, 1.45) AUCT 1.61 (1.50, 1.72) Noretisterone: ↑ Cmax 1.15 (1.03, 1.28) AUCT 1.53 (1.44, 1.64) Voriconazolo: ↑ Cmax 1.14 (1.03, 1.27) AUCT 1.46 (1.32, 1.61) | Nessun dato |
Ossicodone | 10 mg dose singola | Ossicodone: ↑↑ Cmax 1.7** AUC0-∞ 3.6 (2.7, 5.6) Emivita di eliminazione ↑ doppia** **Nessun dato su rapporto e IC 90% | Utilizzare con cautela |
Omeprazolo | 40 mg QD | Omeprazolo: ↑↑ Cmax 2.16 (1.78, 2.64) AUCT 3.80 (3.28, 4.41) Voriconazolo: ↑ Cmax 1.15 (1.05, 1.25) AUCT 1.41 (1.29, 1.55) | Utilizzare con cautela |
Fenitoina | 300 mg QD | Fenitoina: ↑ Cmax 1.67 (1.44, 1.93) AUCT 1.81 (1.56, 2.10) Voriconazolo: ↓↓ Cmax 0.61 (0.50, 0.74) AUCT 0.36 (0.30, 0.43) | Non raccomandato (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali») |
Prednisolone | 60 mg dose singola | Prednisolone: ↑ Cmax 1.11 (0.94, 1.32) AUC0-∞ 1.34 (1.24, 1.44) | Utilizzo possibile |
Ranitidina | 150 mg BID con voriconazolo 200 mg BID | Voriconazolo: ↔ Cmax 1.04 (0.93, 1.15) AUCT 1.04 (0.97, 1.12) | Utilizzo possibile |
Rifabutina | Con voriconazolo 400 mg BID | Rifabutina: ↑↑ Cmax 2.95 (2.19, 3.97) AUCT 4.31 (3.47, 5.36) Voriconazolo: ↑ Cmax 2.04 (1.61, 2.57) AUCT 1.87 (1.47, 2.37) | Controindicato |
Rifabutina | Con voriconazolo 200 mg BID | Voriconazolo: ↓↓ Cmax 0.31 (0.23, 0.43) AUCT 0.22 (0.15, 0.32) | Controindicato |
Rifampicina | 600 mg QD | Voriconazolo: ↓↓↓ Cmax 0.07 (0.05, 0.10) AUCT 0.05 (0.03, 0.07) | Controindicato |
Ritonavir | 400 mg BID | Ritonavir: ↔ Cmax 0.97 (0.82, 1.15) AUCT 0.95 (0.77, 1.17) Voriconazolo: ↓↓↓ Cmax 0.32 (0.27, 0.38) AUCT 0.17 (0.14, 0.20) | Controindicato |
Ritonavir | 100 mg BID | Ritonavir: ↓ Cmax 0.75 (0.60, 0.95) AUCT 0.87 (0.74, 1.03) Voriconazolo: ↓ Cmax 0.76 (0.64, 0.91) AUCT 0.61 (0.48, 0.78) | Non raccomandato |
Sirolimus | 2 mg dose singola (via orale) | Sirolimus: ↑↑↑ Cmax 6.56 (5.73, 7.52) AUCT 11.14 (9.87, 12.6) | Controindicato |
Tacrolimus | 0.1 mg/kg dose singola | Tacrolimus: ↑↑ Cmax 2.17 (1.86, 2.52) AUCt 3.21 (2.69, 3.83) | Utilizzare con cautela |
Warfarin | 30 mg dose singola, con voriconazolo 300 mg BID | Nessun dato sulla farmacocinetica, cfr. di seguito «Interazioni farmacodinamiche» | Utilizzare con cautela |
a Nei casi in cui non sono disponibili dati su test rapporto/riferimento, la variazione del relativo parametro è indicata in percentuale.
Interazioni farmacodinamiche
La somministrazione concomitante di una dose singola di 30 mg di warfarin assieme a 300 mg di voriconazolo ha prodotto un aumento del tempo massimo di protrombina del 93%. Per l'acenocumarolo e il fenoprocumone non sono disponibili relativi studi, tuttavia sono da prevedersi variazioni comparabili. Se il voriconazolo è utilizzato in concomitanza con un derivato cumarinico (antagonisti della vitamina K), si devono attentamente monitorare i parametri della coagulazione ed eventualmente aggiustare la dose di anticoagulanti.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Voriconazol Accord non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi inequivocabilmente il potenziale rischio per il feto.
Gli studi sugli animali indicano una tossicità per la riproduzione a dosi elevate (cfr. «Dati preclinici»).
Il rischio potenziale per l'uomo non è noto.
Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo del voriconazolo in gravidanza.
Allattamento
Il passaggio del voriconazolo nel latte materno non è stato esaminato. All'inizio di un trattamento con Voriconazol Accord, l'allattamento deve essere interrotto.
Fertilità
A concentrazioni paragonabili a quelle delle dosi terapeutiche nell'uomo, la somministrazione di voriconazolo a ratti maschi e femmine non ha comportato alcuna compromissione della fertilità.
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono sempre usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Voriconazol Accord.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Gli effetti del voriconazolo sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine non sono stati esaminati. Tuttavia, il voriconazolo può portare a disturbi visivi (come visione annebbiata, fotofobia o percezione visiva alterata/potenziata), che possono compromettere la capacità di guidare veicoli. Alla comparsa di tali sintomi, il paziente deve evitare di mettersi alla guida o di utilizzare macchine potenzialmente pericolose. Inoltre, durante il trattamento con Voriconazol Accord il paziente deve astenersi dalla guida in condizioni di oscurità.
Effetti indesiderati
Il profilo di sicurezza del voriconazolo negli adulti è stato valutato sulla base dei dati aggregati di un database di sicurezza con oltre 2'000 soggetti valutati (di cui 1'603 pazienti in studi terapeutici). Trattasi di una popolazione eterogenea di pazienti con malignità ematologiche, pazienti con infezioni da HIV con candidosi esofagea o infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.
Di seguito sono riportati, per sistema organico e frequenza, gli eventi osservati in associazione ad un trattamento con voriconazolo a condizione che sia stato ritenuto possibile un nesso causale. Gli effetti indesiderati più comunemente segnalati erano disturbi visivi, febbre, valori epatici patologici, vomito e diarrea. Età, sesso o etnia non hanno mostrato effetti clinicamente rilevanti sul profilo di sicurezza.
Definizione delle categorie di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), frequenza non nota: la frequenza esatta non può essere stimata sulla base delle segnalazioni perlopiù spontanee provenienti dalla sorveglianza post-marketing.
Per maggiori informazioni sugli effetti indesiderati più gravi del voriconazolo, consultare la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».
Infezioni ed infestazioni
Comune: sinusite.
Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)
Frequenza non nota: carcinomi a cellule squamose e alterazioni precancerose della cute (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), in particolare nei pazienti con forte immunosoppressione.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: agranulocitosi, anemia (inclusa anemia macrocitaria, microcitaria, normocitaria, megaloblastica, aplastica), trombocitopenia, pancitopenia, leucopenia.
Non comune: mielosoppressione, linfadenopatia, eosinofilia.
Raro: coagulazione intravasale disseminata.
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: reazioni da ipersensibilità, angioedema (ad es. edema della faccia, lingua tumefatta).
Raro: reazione anafilattoide.
Patologie endocrine
Non comune: insufficienza della corteccia surrenale, ipotiroidismo.
Raro: ipertiroidismo.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: ipokaliemia, ipoglicemia, iponatriemia.
Non comune: colesterolo sierico aumentato.
Disturbi psichiatrici
Comune: allucinazioni, confusione, depressione, ansia, irrequietezza.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: cefalea (14.7%).
Comune: insonnia, vertigini, parestesie, tremore, sonnolenza, ipertonia muscolare, sincope.
Non comune: neuropatia periferica, disgeusia, ipoestesia, encefalopatia, atassia, edema cerebrale, disturbi extrapiramidali.
Raro: crisi convulsiva, sindrome di Guillain-Barré, encefalopatia epatica, nistagmo.
Patologie dell'occhio
Molto comune: disturbi visivi (26.2%) (come visione annebbiata, mosche volanti, variazioni della visione dei colori, cecità notturna, abbagli visivi anormali (c.d. fotopsia), oscillopsia, acuità visiva ridotta, scotoma), fotofobia.
Comune: emorragie retiniche.
Non comune: diplopia, papilledema, sclerite, blefarite, crisi oculogire, atrofia o altre patologie del n. ottico.
Raro: opacità della cornea.
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Non comune: tinnito, ipoacusia.
Patologie cardiache
Comune: tachicardia, bradicardia, aritmia sopraventricolare.
Non comune: tachicardia sopraventricolare, extrasistoli ventricolari, tachicardia ventricolare, prolungamento del QT, fibrillazione ventricolare.
Raro: blocco AV completo, disturbi di conduzione, ritmo nodale, torsione di punta.
Patologie vascolari
Comune: ipotensione, (trombo)flebite.
Non comune: linfangite.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: edema polmonare, sindrome da distress respiratorio.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: vomito (19%), diarrea (18.2%), nausea (17.4%), dolore addominale (13.8%).
Comune: stipsi, dispepsia, gengivite, cheilite.
Non comune: glossite, gastroenterite, duodenite, colite pseudomembranosa, pancreatite, peritonite.
Patologie epatobiliari
Molto comune: prove di funzionalità epatica anormali (25.2%) (come ASAT, ALAT, fosfatasi alcalina, GGT, LDH, bilirubina).
Comune: ittero (incluso ittero colestatico), epatite.
Non comune: epatomegalia, colecistite, insufficienza epatica, colelitiasi.
Frequenza non nota: necrosi epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: eruzione cutanea (12.3%).
Comune: prurito, dermatite esfoliativa, alopecia, esantema maculopapulare.
Non comune: fotosensibilità, porpora, orticaria, eczema, sindrome di Stevens-Johnson.
Raro: eruzione da medicamenti, eritema multiforme, necrolisi tossica epidermica, pseudoporfiria, psoriasi.
Frequenza non nota: sindrome DRESS, lupus eritematoso cutaneo.
Per le reazioni cutanee gravi menzionate, cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali».
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: dolore dorsale.
Non comune: artrite.
Frequenza non nota: periostite.
Patologie renali e urinarie
Comune: insufficienza renale acuta, creatinina sierica aumentata, ematuria.
Non comune: urea sierica aumentata, proteinuria, nefrite, necrosi tubulare renale.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: febbre (26.2%), edemi periferici (16.9%).
Comune: brividi, dolore toracico, astenia.
Non comune: malattia simil-influenzale.
Pediatria
La sicurezza del voriconazolo è stata esaminata in un totale di 288 pazienti pediatrici (di cui 169 bambini di età compresa tra 2 e <12 anni e 119 adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni) che hanno ricevuto voriconazolo per la terapia (n=105) o la profilassi (n=183) di infezioni micotiche manifeste. Inoltre, sono disponibili dati di un totale di 158 bambini di età compresa tra 2 e <12 anni trattati con voriconazolo nell'ambito di programmi di uso compassionevole. Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è risultato complessivamente paragonabile a quello osservato negli adulti.
Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato
Le segnalazioni nell'ambito della sorveglianza post-marketing indicano una maggiore incidenza di effetti cutanei indesiderati nella popolazione pediatrica rispetto agli adulti. Inoltre, un aumento degli enzimi epatici è stato segnalato come effetto indesiderato più comunemente nei bambini che negli adulti (transaminasi aumentate: 14.2% nei bambini rispetto al 5.3% degli adulti).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti i pazienti erano bambini che hanno ricevuto fino a cinque volte la dose endovenosa raccomandata di voriconazolo. L'unico effetto collaterale osservato è stata una fotofobia protrattasi per dieci minuti.
Trattamento
Non è noto alcun antidoto per il voriconazolo.
Il voriconazolo è emodializzato con una clearance di 121 ml/min. In caso di sovradosaggio, l'emodialisi potrebbe contribuire all'eliminazione del voriconazolo.
Proprietà/effetti
Codice ATC
J02AC03
Meccanismo d'azione
Il meccanismo d'azione principale del voriconazolo si basa sull'inibizione della demetilazione del 14α-sterolo mediata dal citocromo P450 fungino, una delle fasi essenziali della biosintesi dell'ergosterolo. Il voriconazolo possiede una selettività per gli enzimi del citocromo P450 dei funghi maggiore che per i sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.
Farmacodinamica
Microbiologia
Il voriconazolo possiede un ampio spettro di attività antimicotica in vitro, con potenziale antimicotico nei confronti delle specie di Candida (inclusi C. krusei resistente al fluconazolo e ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e attività fungicida nei confronti di tutte le specie di Aspergillus testate. Inoltre, il voriconazolo presenta in vitro un'attività fungicida nei confronti di patogeni fungini rari come Scedosporium o Fusarium.
L'efficacia clinica (con remissione parziale o completa, cfr. «Efficacia clinica») è stata dimostrata in infezioni da Aspergillus spp (inclusi A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), Candida spp. (incluse C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis e in un numero limitato di infezioni da C. dubliniensis, C. inconspicua e C. guilliermondii), Scedosporium spp. (inclusi S. apiospermum, S. prolificans) e Fusarium spp.
Altre infezioni micotiche trattate (spesso con remissione parziale o completa) includevano singoli casi di infezioni da Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. incl. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp., incluse le infezioni da T. beigelii.
L'efficacia in vitro è stata dimostrata nei seguenti isolati clinici: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, con inibizione della crescita della maggior parte dei ceppi raggiunta con concentrazioni di voriconazolo comprese nel range 0.05-2 µg/ml.
È stata dimostrata l'efficacia in vitro nei confronti dei seguenti patogeni, ma non ne è chiara la rilevanza clinica: Curvularia spp. e Sporothrix spp.
Il materiale d'analisi per le colture fungine o altri importanti esami di laboratorio (sierologia, istopatologia) per l'isolamento e la determinazione dei patogeni responsabili dell'infezione deve essere ottenuto prima dell'inizio della terapia. Il trattamento può essere avviato prima di conoscere i risultati delle colture e degli altri esami di laboratorio. Non appena tuttavia tali risultati siano disponibili, la terapia antinfettiva deve essere opportunamente aggiustata.
Valori soglia EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)
Specie di Candida: gli standard per l'interpretazione del voriconazolo contro le specie di Candida valgono solo per i test effettuati secondo il metodo di riferimento della microdiluizione in brodo per la determinazione delle MIC secondo EUCAST e valutati dopo 24 h.
Specie di Candida | Valore soglia di concentrazione minima inibitoria (MIC) (mg/l) |
≤S (sensibile) | >R (resistente) |
Candida albicans1 | 0.06 | 0.25 |
Candida dubliniensis1 | 0.06 | 0.25 |
Candida glabrata | Dati non sufficienti | Dati non sufficienti |
Candida krusei | Dati non sufficienti | Dati non sufficienti |
Candida parapsilosis1 | 0.125 | 0.25 |
Candida tropicalis1 | 0.125 | 0.25 |
Candida guilliermondii2 | Dati non sufficienti | Dati non sufficienti |
1 Ceppi con valori di MIC superiori al valore soglia sensibile/intermediate (S/I) sono rari o non sono stati finora osservati. Con questo tipo di isolati, l'identificazione e i test di sensibilità antifungina devono essere ripetuti e l'isolato deve essere inviato ad un laboratorio di riferimento per la conferma dei risultati. Fino a quando per gli isolati confermati con MIC superiori all'attuale valore soglia di resistenza non sono disponibili evidenze di risposta clinica, tali isolati devono essere considerati resistenti. Una risposta clinica pari al 76% è stata ottenuta nelle infezioni causate dalle specie elencate di seguito quando i valori di MIC erano inferiori o uguali ai cut-off epidemiologici. Pertanto, le popolazioni wild-type di C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis e C. tropicalis sono considerate sensibili. 2 I valori di cut-off epidemiologici (ECOFF) per questa specie sono generalmente più alti di quelli per C. albicans.2 |
L'attività in vitro del voriconazolo nei confronti delle specie di Candida non è uniforme. Soprattutto per C. glabrata, la MIC del voriconazolo per gli isolati resistenti al fluconazolo è proporzionalmente più elevata rispetto agli isolati sensibili al fluconazolo. Pertanto, è assolutamente necessaria l'esatta identificazione della specie patogena di Candida.
Non sempre l'efficacia clinica correla con i valori di MIC.
Specie di Aspergillus
Fatta eccezione per Aspergillus fumigatus e A. nidulans, finora non sono disponibili dati sufficienti. Per il voriconazolo, tuttavia, sono stati determinati, secondo i metodi EUCAST, valori di cut-off (ECOFF) che distinguono tra popolazione wild-type e isolati con resistenza acquisita. Gli ECOFF per le specie in questione (A. flavus, A. niger e A. terreus) corrispondono generalmente a una diluizione due volte superiore a quella di A. fumigatus.
Specie di Aspergillus | Valore soglia di concentrazione minima inibitoria (MIC) (mg/l) |
≤S (sensibile) | >R (resistente) |
Aspergillus fumigatus1 | 1 | 1 |
Aspergillus nidulans1 | 1 | 1 |
1 L'area di incertezza tecnica (area of technical uncertainty, ATU) è pari a 2. I risultati corrispondenti vengono pertanto riportati dal laboratorio come “R”, con il seguente commento: «In alcune situazioni cliniche (infezioni non invasive), il voriconazolo può essere utilizzato se viene garantita un'esposizione adeguata». |
Efficacia clinica
In questo paragrafo, il successo della terapia è definito come remissione parziale o completa.
Infezioni da Aspergillus – Efficacia in pazienti con aspergillosi e prognosi infausta
L'efficacia del voriconazolo in termini di sopravvivenza rispetto all'amfotericina B convenzionale è stata esaminata in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, della durata di 12 settimane sulla terapia di prima linea di un'infezione acuta invasiva da Aspergillus condotto in 277 pazienti immunocompromessi. In questo studio, il voriconazolo è stato somministrato alla dose di carico di 6 mg/kg ogni 12 h per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento da 4 mg/kg ogni 12 h per almeno 7 giorni. Successivamente, la terapia poteva essere cambiata passando alla formulazione orale con 200 mg ogni 12 h. La durata mediana della terapia endovenosa con voriconazolo è stata di 10 giorni (range: 2-85 giorni). Dopo la terapia endovenosa con voriconazolo, la durata mediana della terapia orale con voriconazolo è stata di 76 giorni (range: 2-232 giorni).
Una risposta soddisfacente (risoluzione completa o parziale di tutti i sintomi attribuibili e dei reperti radiologici o broncoscopici rispetto al basale) è stata riscontrata nel 53% dei pazienti trattati con voriconazolo rispetto al 31% osservato con il comparatore. Il tasso di sopravvivenza a 84 giorni è risultato significativamente superiore per il voriconazolo rispetto a quanto osservato per il comparatore e un beneficio clinicamente rilevante e statisticamente significativo a favore del voriconazolo è stato osservato sia per la durata della sopravvivenza sia per il tempo all'interruzione della terapia a causa di intollerabilità.
Questo studio ha confermato i risultati positivi di un precedente studio prospettico condotto in pazienti con fattori di rischio e prognosi infausta, incluse la malattia del trapianto contro l'ospite e, in modo particolare, le infezioni cerebrali.
Le infezioni trattate in questo studio comprendevano aspergillosi cerebrale, sinusale, polmonare e disseminata in pazienti sottoposti a trapianti di midollo osseo e organo, malignità ematologiche, tumori solidi maligni e AIDS.
Gravi infezioni invasive da Candida – Efficacia in pazienti non neutropenici
L'efficacia del voriconazolo rispetto ad uno schema terapeutico con amfotericina B, seguita da fluconazolo, nel trattamento di prima linea della candidemia è stata esaminata in uno studio comparativo in aperto. Sono stati inclusi nello studio 370 pazienti non neutropenici con candidemia documentata (coltura ematica positiva e segni clinici di infezione), 248 dei quali trattati con voriconazolo. I pazienti dello studio erano gravemente malati; al basale, circa il 50% dei pazienti era trattato in terapia intensiva e il 40% era sottoposto a ventilazione artificiale. La durata media del trattamento è stata di 15 giorni in entrambi i gruppi di trattamento. Un successo del trattamento (scomparsa o miglioramento di tutti i sintomi clinici di infezioni, colture ematiche negative per Candida, nessuna evidenza di Candida nei tessuti infettati) è stato osservato 12 settimane dopo la fine del trattamento nel 41% dei pazienti di entrambi i gruppi di trattamento.
In questa valutazione, i pazienti non esaminati 12 settimane dopo la fine del trattamento (end of treatment, EOT) sono stati valutati come fallimenti del trattamento. In base ad una seconda analisi, nella quale i tassi di risposta sono stati confrontati al più tardi al momento rilevante per la valutazione del singolo paziente (EOT oppure 2, 6 o 12 settimane dopo l'EOT), i tassi di risposta per il voriconazolo e lo schema terapeutico con amfotericina B seguita da fluconazolo erano pari rispettivamente al 65% e al 71%.
Gravi infezioni da Candida refrattarie
Lo studio ha incluso 55 pazienti con gravi infezioni da Candida refrattarie (incluse candidemia e infezioni da Candida disseminate o di altro tipo) che non avevano risposto ad un precedente trattamento antimicotico, soprattutto con fluconazolo. Il successo terapeutico è stato raggiunto in 24 pazienti (15 remissioni complete e 9 parziali). Nelle infezioni da specie di Candida resistenti al fluconazolo non appartenenti al gruppo albicans, il successo terapeutico è stato raggiunto in 3 infezioni da C. krusei su 3 (remissioni complete) e 6 infezioni da C. glabrata su 8 (5 remissioni complete, 1 parziale). I dati di efficacia clinica sono stati confermati da dati limitati sulla sensibilità.
Altri gravi funghi patogeni rari
Il voriconazolo si è dimostrato efficace contro i seguenti funghi patogeni rari:
Scedosporium spp.: una risposta positiva alla terapia con voriconazolo è stata riscontrata in 16 (6 remissioni complete e 10 parziali) pazienti su 28 con S. apiospermum e in 2 (entrambe remissioni parziali) pazienti su 7 con S. prolificans. Ha inoltre risposto alla terapia con voriconazolo un paziente su 3 con infezioni causate da più di un organismo, incluso Scedosporium spp.
Fusarium spp.: sette (3 remissioni complete e 4 parziali) pazienti su 17 sono stati trattati con successo con voriconazolo. Di questi 7 pazienti, tre avevano infezioni oculari, uno un'infezione sinusale e tre un'infezione disseminata. Altri quattro pazienti presentavano fusariosi, oltre ad un'infezione da più patogeni; due di loro sono stati trattati con successo.
I pazienti che hanno ricevuto un trattamento con voriconazolo per le suddette rare infezioni nella maggior parte dei casi non avevano tollerato un precedente trattamento antimicotico o le loro micosi erano risultate refrattarie alla terapia.
Durata del trattamento
Negli studi clinici, 561 pazienti hanno ricevuto voriconazolo per più di 12 settimane,136 di questi pazienti per più di 6 mesi.
Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici
Un totale di 53 bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e <18 anni è stato trattato con voriconazolo in due studi prospettici, in aperto, non comparativi, multicentrici. Il primo studio ha incluso 31 pazienti pediatrici con aspergillosi invasiva possibile, confermata o probabile, 14 dei quali, con aspergillosi invasiva confermata o probabile, sono stati inclusi nell'analisi di efficacia della popolazione intent-to-treat modificata (MITT). Il secondo studio ha incluso 22 pazienti con candidemia o candidiasi invasiva (inclusa candidiasi esofagea), 17 dei quali sono stati inclusi nelle analisi di efficacia MITT.
Il tasso di risposta globale (global response) per il voriconazolo alla settimana 6 nell'aspergillosi invasiva è stato del 64.3% (2 bambini di età compresa tra 2 e <12 anni su 5 e 7 adolescenti su 9). Nella candidemia, la risposta globale alla fine della terapia (EOT) è stata dell'85.7% (6/7), nella candidiasi esofagea del 70% (7/10).
Ulteriori informazioni
Carcinomi a cellule squamose della cute
La possibile correlazione tra l'uso di voriconazolo e l'insorgenza di carcinomi a cellule squamose (SCC) della cute è stata esaminata in uno studio osservazionale effettuato su 900 riceventi di trapianti di polmone o cuore-polmone dopo l'introduzione sul mercato. Poco meno della metà dei partecipanti è stato arruolato in Europa (soprattutto in Germania e nei Paesi Bassi). 472 dei pazienti inclusi avevano ricevuto almeno una dose di voriconazolo (solitamente 200 mg) per la profilassi di infezioni micotiche invasive o per la terapia di un'infezione micotica invasiva già manifesta. Alcuni pazienti (durante parte del periodo di osservazione) erano stati trattati anche con altri antimicotici azolici (soprattutto posaconazolo, fluconazolo e itraconazolo). 428 pazienti non avevano ricevuto una profilassi né una terapia con un antimicotico azolico oppure erano stati trattati esclusivamente con antimicotici azolici diversi dal voriconazolo. Per tener conto della modifica del trattamento e del tempo senza esposizione agli antimicotici azolici, l'esposizione è stata analizzata come variabile tempo-dipendente e suddivisa in quattro categorie: 1: esposizione al solo voriconazolo, 2: esposizione solo ad altri antimicotici azolici, 3: esposizione sia al voriconazolo sia ad altri antimicotici azolici e 4: nessuna esposizione ad antimicotici azolici. Inoltre, nelle analisi si è cercato di considerare quanti più potenziali fattori confondenti possibili (ad es. tipo di immunosoppressori somministrati, numero di episodi di rigetto o neutropenia, grado di latitudine come marcatore dell'esposizione al sole).
Complessivamente, nel periodo di osservazione 55 pazienti hanno sviluppato un SCC con un tempo mediano di 3.3 anni tra il momento del trapianto di polmone e la diagnosi di SCC. Il rischio di SCC della cute in caso di esposizione al solo voriconazolo è risultato significativamente superiore dal punto di vista statistico rispetto a quanto osservato nei pazienti senza alcuna esposizione al voriconazolo, con un hazard ratio (HR) di 2.39 (intervallo di confidenza [IC] al 95% 1.31-4.37). Nei pazienti trattati solo con altri antimicotici azolici nel periodo di osservazione, invece, il rischio non è risultato aumentato rispetto ai non esposti (HR 0.80; IC 95% 0.26-2.49).
I dati inoltre evidenziavano una correlazione statisticamente significativa del rischio di SCC con la dose e la durata d'uso del voriconazolo. Con una durata d'uso cumulativa >6 mesi, il rischio di SCC della cute era aumentato di oltre tre volte rispetto ai non esposti (HR 3.52; IC 95% 1.59-7.79).
Diversi altri studi osservazionali pubblicati condotti ciascuno in un massimo di circa 500 pazienti dopo trapianto di polmone, cuore-polmone o cellule staminali ematopoietiche hanno fornito analoghi risultati di un aumento del rischio di SCC della cute con l'uso del voriconazolo.
Farmacodinamica di sicurezza
Intervallo QT
L'effetto di tre dosi singole orali di voriconazolo e di una dose singola di ketoconazolo sull'intervallo QT è stato esaminato nei volontari di uno studio crossover randomizzato, a dose singola, controllato verso placebo. L'aumento massimo del QTc aggiustato per il placebo rispetto al valore basale è stato pari a 5.1, 4.8 e 8.2 msec rispettivamente dopo 800, 1'200 e 1'600 mg di voriconazolo e di 7.0 msec dopo 800 mg di ketoconazolo. In nessun gruppo di trattamento è stato osservato un aumento del QTc ≥60 msec rispetto al valore basale. In nessuno dei volontari è stato superato il limite potenzialmente clinicamente rilevante dell'intervallo QT di 500 msec. In un volontario di sesso maschile è stato osservato un aumento del QTc a 452 msec dopo 1'200 mg di voriconazolo. In una volontaria di sesso femminile è stato riscontrato un aumento del QTc a 470 msec dopo la somministrazione di 1'600 mg di voriconazolo.
Nella fase post-marketing, un prolungamento dell'intervallo QTc fino a 525 ms è stato osservato con dosi elevate di voriconazolo.
Funzionalità della retina
In uno studio condotto su volontari sani per la valutazione degli effetti sulla funzionalità della retina, il voriconazolo ha portato ad una riduzione dell'ampiezza del tracciato all'elettroretinogramma (ERG). Le alterazioni all'ERG non sono aumentate durante i 29 giorni di trattamento e sono completamente rientrate dopo l'interruzione del voriconazolo.
Negli studi clinici e dopo l'omologazione, durante l'uso di voriconazolo sono state riportate diverse variazioni della percezione dei colori (cloropsia, cromatopsia, xantopsia, cianopsia, visione con alone).
Farmacocinetica
La farmacocinetica del voriconazolo non è lineare a causa del suo metabolismo saturabile. A dosaggi elevati sono stati misurati livelli plasmatici più che proporzionali. Si stima che un aumento della dose orale di voriconazolo da 200 mg ogni 12 h a 300 mg ogni 12 h porti in media ad un aumento della AUCτ di circa 2.5 volte.
La variabilità interindividuale della farmacocinetica del voriconazolo è molto ampia.
Le proprietà farmacocinetiche del voriconazolo non si discostano in misura rilevante tra pazienti e volontari sani.
Assorbimento
Il voriconazolo è rapidamente e quasi completamente assorbito dopo assunzione orale e le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) vengono raggiunte dopo 1-2 h. La biodisponibilità assoluta del voriconazolo dopo somministrazione orale è variabile ed è in media dell'85-90% (range circa 60-100%).
A somministrazioni ripetute di voriconazolo insieme a pasti molto ricchi di grassi, la Cmax e la AUCτ delle compresse rivestite con film si sono ridotte rispettivamente del 34% e del 24%.
L'assorbimento del voriconazolo non è influenzato dalle alterazioni del pH gastrico.
Stato stazionario
Con la somministrazione della dose di carico (loading dose) raccomandata, livelli plasmatici prossimi allo stato stazionario vengono raggiunti entro le prime 24 h. Senza dose di carico, livelli plasmatici allo stato stazionario sono stati raggiunti nella maggior parte dei pazienti al 6° giorno di trattamento con dosi di mantenimento ogni 12 h.
Distribuzione
Il volume di distribuzione del voriconazolo allo stato stazionario è di ca. 2-4.6 l/kg, il che suggerisce un'ampia distribuzione nei tessuti. Il legame alle proteine plasmatiche è di ca. il 58%.
Campioni di liquido cefalorachidiano prelevati da 8 pazienti del programma di uso compassionevole hanno evidenziato concentrazioni misurabili di voriconazolo in tutti i casi.
Metabolismo
Gli studi in vitro hanno dimostrato che il voriconazolo è metabolizzato dagli isoenzimi CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 del citocromo epatico P450.
Gli studi in vivo hanno rivelato che il CYP2C19 partecipa in misura significativa al metabolismo del voriconazolo. Questo enzima presenta un polimorfismo genetico. Si ritiene che il 15-20% della popolazione asiatica presenti una lenta metabolizzazione per i substrati del CYP2C19 (c.d. poor metaboliser). Per la popolazione caucasica e nera, la prevalenza della lenta metabolizzazione è del 3-5%. Da studi condotti su volontari sani caucasici e giapponesi emerge che nei metabolizzatori lenti omozigoti si raggiungono livelli di voriconazolo (AUCτ) in media 4 volte più alti rispetto agli omozigoti metabolizzatori rapidi. Gli eterozigoti mostrano livelli di voriconazolo in media 2 volte più alti rispetto agli omozigoti metabolizzatori rapidi.
Il principale metabolita del voriconazolo è l'N-ossido. Dopo somministrazione di voriconazolo radiomarcato, l'N-ossido rappresenta il 72% dei metaboliti radiomarcati nel plasma. Presentando solo una minima attività antimicotica, probabilmente questo metabolita non contribuisce all'efficacia del voriconazolo.
Eliminazione
Il voriconazolo è eliminato per via epatica. Meno del 2% della dose viene escreto in forma immodificata nelle urine.
Dopo somministrazione ripetuta di voriconazolo radiomarcato, circa l'80% della radioattività è recuperato nelle urine. La maggior parte (>94%) della radioattività totale è eliminata entro le prime 96 h.
L'emivita terminale è dose-dipendente ed è pari a circa 6 h dopo somministrazione di 200 mg per via orale. A causa della farmacocinetica non lineare, l'emivita terminale non può essere utilizzata per stimare l'accumulo o l'eliminazione del voriconazolo.
Correlazioni farmacocinetiche-farmacodinamiche
I dati aggregati provenienti da 10 studi terapeutici indicano valori mediani dei livelli plasmatici medi e massimi pari rispettivamente a 2425 ng/ml (range interquartile di 1193-4380 ng/ml) e 3742 ng/ml (range interquartile di 2027-6302 ng/ml). Negli studi terapeutici non è stata osservata una correlazione positiva tra livelli plasmatici medi, massimi o minimi ed efficacia clinica.
Le analisi farmacocinetiche/farmacodinamiche dei dati raccolti negli studi clinici hanno evidenziato una correlazione positiva tra i livelli plasmatici di voriconazolo e le alterazioni dei valori epatici e i disturbi visivi.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
Dopo somministrazione singola orale (200 mg), la AUCτ è risultata del 233% più alta nei pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Il legame alle proteine del voriconazolo non è risultato influenzato dall'insufficienza epatica.
In uno studio con somministrazione orale ripetuta, la AUCτ è risultata simile in pazienti con cirrosi epatica moderata (Child-Pugh B) trattati con una dose di mantenimento da 100 mg di voriconazolo ogni 12 h e in pazienti con funzionalità epatica normale trattati con 200 mg ogni 12 h. Non sono disponibili dati su pazienti con cirrosi epatica grave (Child-Pugh C).
Disturbi della funzionalità renale
Uno studio con somministrazione singola orale (200 mg) nel quale la farmacocinetica del voriconazolo è stata esaminata in pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado variabile (fino ad una clearance della creatinina <20 ml/min) rispetto a volontari con funzionalità renale normale ha dimostrato che la farmacocinetica del voriconazolo non è influenzata in misura significativa dall'insufficienza renale. Il legame alle proteine plasmatiche del voriconazolo è risultato simile nei pazienti con diversi gradi di insufficienza renale.
Il voriconazolo è emodializzato con una clearance di 121 ml/min. Con un'emodialisi di quattro ore, il voriconazolo non è eliminato in misura sufficiente a giustificare un aggiustamento della dose.
Pazienti anziani
È stata osservata una correlazione tra livelli plasmatici ed età.
In uno studio con somministrazione orale ripetuta, la Cmax e la AUCτ sono risultate rispettivamente del 61% e dell'86% più alte negli uomini sani anziani (≥65 anni) rispetto agli uomini sani giovani (18-45 anni). Tra le donne anziane sane (≥65 anni) e le giovani donne sane (18-45 anni) non sono state osservate differenze significative in termini di Cmax e AUCτ.
Negli studi clinici non sono stati effettuati aggiustamenti della dose specifici per l'età. Il profilo di tollerabilità del voriconazolo è risultato simile nei pazienti giovani e anziani.
Bambini e adolescenti
Il dosaggio orale raccomandato nei bambini e negli adolescenti si basa su un'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati aggregati di 112 pazienti immunocompromessi di età compresa tra 2 e <12 anni e 26 pazienti immunocompromessi di età compresa tra 12 e <17 anni. In 3 studi pediatrici di farmacocinetica sono state esaminate dosi multiple endovenose da 3, 4, 6, 7 e 8 mg/kg due volte al giorno e dosi multiple orali (con una polvere per sospensione orale) da 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg/kg ogni 12 h. In uno studio di farmacocinetica condotto negli adolescenti sono state esaminate dosi di carico endovenose da 6 mg/kg due volte al giorno al 1° giorno, seguite da una dose endovenosa da 4 mg/kg ogni 12 h e 300 mg per via orale sotto forma di compresse rivestite con film ogni 12 h. Nei pazienti pediatrici è stata osservata una variabilità interindividuale maggiore rispetto agli adulti.
Un confronto dei dati di farmacocinetica di popolazione negli adulti e nei pazienti pediatrici ha evidenziato che l'esposizione totale attesa (AUCτ) nei bambini dopo una dose di carico endovenosa da 9 mg/kg è comparabile a quella riscontrata negli adulti dopo una dose di carico endovenosa da 6 mg/kg. L'esposizione totale attesa nei bambini con dosi di mantenimento endovenose da 4 e 8 mg/kg ogni 12 h era comparabile a quella riscontrata con una dose di mantenimento endovenosa da 3 o 4 mg/kg ogni 12 h negli adulti. L'esposizione totale attesa nei bambini con una dose di mantenimento orale da 9 mg/kg (massimo 350 mg) ogni 12 h era comparabile a quella riscontrata con una dose orale da 200 mg ogni 12 h negli adulti. Con una dose endovenosa da 8 mg/kg si prevede un'esposizione al voriconazolo 2 volte più alta rispetto a una dose orale da 9 mg/kg.
La dose di mantenimento endovenosa più alta nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti riflette la maggiore capacità di eliminazione, derivante da un fegato di dimensioni maggiori in rapporto alla massa corporea.
Nella maggior parte dei pazienti di età 12-<17 anni, l'esposizione al voriconazolo è risultata paragonabile a quella osservata negli adulti allo stesso dosaggio. Tuttavia, un'esposizione minore al voriconazolo è stata osservata nei giovani adolescenti con basso peso corporeo rispetto agli adulti. Probabilmente, questi pazienti metabolizzano il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti. Pertanto, sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, gli adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni con peso inferiore a 50 kg devono ricevere il dosaggio per i bambini (cfr. «Posologia/impiego»).
Sesso
In uno studio con somministrazione orale ripetuta, la Cmax e la AUCτ sono risultate rispettivamente del 83% e dell'113% più alte nelle giovani donne sane rispetto ai giovani uomini sani (18-45 anni). Nello stesso studio, non sono state osservate differenze significative tra donne anziane sane e uomini anziani sani (≥65 anni) per quanto riguarda la Cmax e la AUCτ.
Negli studi clinici non sono stati effettuati aggiustamenti della dose basati sul sesso di appartenenza. Il profilo di tollerabilità e i livelli plasmatici sono risultati simili nei pazienti di sesso maschile e femminile. Pertanto, un aggiustamento della dose basato sul sesso non è necessario.
Dati preclinici
Gli studi di tossicità con l'uso ripetuto di voriconazolo hanno indicato che il fegato rappresenta l'organo bersaglio. Come anche per altri principi attivi antimicotici, l'epatotossicità si è verificata a concentrazioni plasmatiche analoghe a quelle osservate con dosi terapeutiche nell'uomo. Nel ratto, nel topo e nel cane, il voriconazolo ha determinato anche disfunzioni minime a livello delle ghiandole surrenali. Gli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, genotossicità e cancerogenicità non hanno evidenziato alcun rischio particolare per l'essere umano.
Tossicità per la riproduzione
Negli studi di riproduzione, il voriconazolo si è dimostrato teratogeno nel ratto ed embriotossico nel coniglio a concentrazioni che si raggiungono anche nell'uomo a dosaggi terapeutici. Nello studio sullo sviluppo pre-natale e post-natale nel ratto, il voriconazolo ha prolungato la durata della gestazione e la durata delle contrazioni dell'utero a concentrazioni inferiori a quelle che si raggiungono nell'uomo a dosaggi terapeutici e ha portato a distocia, con morte della madre e riduzione del tasso di sopravvivenza perinatale dei cuccioli. Gli effetti sul parto dipendono probabilmente da meccanismi specie-specifici, includono una riduzione dei livelli di estradiolo e corrispondono a quanto osservato anche con altri antimicotici azolici.
A concentrazioni paragonabili a quelle che si raggiungono nell'uomo con dosi terapeutiche, la somministrazione di voriconazolo a ratti maschi e femmine non ha comportato alcuna compromissione della fertilità.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare a temperatura ambiente (15-30 °C).
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
66877 (Swissmedic).
Confezioni
Compresse rivestite da 50 mg: 56 [A]
Compresse rivestite da 200 mg: 28 [A]
Titolare dell'omologazione
Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.
Stato dell'informazione
Febbraio 2025